Analiza preživljavanja i Koksov PH model · Web viewAnaliza preživljavanja sa osnovnim pojmovima, se definiše pre svega, kako bi se upoznali sa tematikom. Onda se uvodi notacija,

UNIVERZITET U NOVOM SADU PRIRODNO-MATEMATIČKI FAKULTET

SEMINARSKI RAD

PREDMET: STATISTIČKO MODELIRANJE

TEMA: ANALIZA PREŽIVLJAVANJA I KOKSOV PH MODEL

profesor: studenti:

dr Zagorka Lozanov Crvenković Buda Bajic 119/07

Milena Kresoja 91m/10

Novi Sad, April 2011.

Analiza preživljavanja i Koksov PH model

SADRŽAJ:

1. UVOD U ANALIZU PREŽIVLJAVANJA

Analiza preživljavanja generalno predstavlja skup procedura za koje je promenljiva od interesa vreme dok se događaj ne pojavi. Pod vremenom podrazumevamo godine, mesece, nedelje ili dane koji prođu od početka posmatranja nekog subjekta, pa do momenta pojavljivanja događaja.

Ova analiza se prvo razvila u medicini i biologiji, a kasnije u ekonomiji, društvu i inžinjerstvu. Kada govorimo o živim bićima, koji su predmet posmatranja u medicini i biologiji, tada događaj predstavlja najčešće smrt, oboljenje ili povratak neke bolesti. U slučaju kada su mašine posmatrani subjekti, tada je događaj uglavnom njihov kvar. U analizi društva ima veoma interesantnih primera, kao što su vreme “preživljavanja” brakova ili vreme do napuštanja škole. Još jedan primer modela gde je promenljiva od interesa vreme dok se događaj ne pojavi, može biti vreme do izvršavanja zločina. U ekonomiji se može posmatrati “preživljavanje” neke delatnosti ili vreme “preživljavanja” nekog proizvoda.

Veoma bitan pojam za analizu preživljavanja je i cenzurisanje. Ono se javlja kada imamo neku informaciju o vremenu pojavljivanja događaja, ali ne znamo tačno vreme njegovog pojavljivanja.

Tokom jedne analize pretpostavljamo da je samo jedan događaj, nad posmatranim subjektima, nama od interesa, ali može se posmatrati i više od jednog. To može biti, na primer, smrt usled nekoliko različitih uzroka ili pojavljivanje bolesti usled različitog načina života itd. Kada se posmatra više događaja tada se statistički problem karakteriše kao problem višestrukog rizika, koji je izvan domena ove prezentacije.

Mnogi koncepti u analizi preživljavanja se objašnjavaju novorazvijenom teorijom prebrojavanja. Ona ovde takođe neće biti prezentovana, ali je od značaja pa je treba spomenuti. Fleksibilnost procesa prebrajanja je to što dozvoljava modeliranje višestrukog pojavljivanja događaja. Ovaj tip modeliranja se veoma dobro uklapa u mnoge situacije, kao na primer, ljudi koji idu u zatvor iznova, alkoholičari koji prestaju i počinju da piju uvek ispočetka ili ljudi koji se venčavaju pa razvode više puta.

Analiza preživljavanja sa osnovnim pojmovima, se definiše pre svega, kako bi se upoznali sa tematikom. Onda se uvodi notacija, koja je se koristi u radu, ali koja je uglavnom i standardna za date pojmove. Prikazuju se takođe i osnovni podaci koji su potrebni za kompjutersko izračunavanje.

Zatim sledi grafički prikaz krivih preživljavanja pomoću Kaplan – Meier-ovog metoda.

Statističko modeliranje Strana 2


Glavni deo predstavlja opis kako da se uporede dve ili više krivih preživljavanja. Nama je od posebnog značaja upoređivanje krivih da bismo utrvdili njihovu ekvivalentnost ili različitost. Upoređivanje vršimo koristeći Log-rank test za testiranje nulte hipoteze o jednakosti krivih. Kada se radi o dve grupe podataka nije nam problem da sami izračunamo potrebnu Log-rank vrednost, ali kada je slučaj sa više grupa, račun postaje izuzetno komplikovan pa se koristi samo računar. Test statistika je približno χ2−¿raspodela sa G−1 stepenom slobode.

Alternativni test je Peto test koji se koristi kada želimo da damo veći značaj informacijama na početku krive preživljavanja. Ovaj test je takođe veliki uzorak χ2−¿ testa sa G−1 stepenom slobode.

Na osnovu P−¿ vrednosti procenjujemo da li se nulta hipoteza odbacuje ili ne, i tako dolazimo do željenog zaključka o ekvivalenciji ili različitosti krivih preživljavanja za date grupe podataka. Upotreba Log-rank i Peto testa zavisi od toga koji deo krive preživljavanja nam je značajniji.

2. ANALIZA PREŽIVLJAVANJA

2.1 Osnovni pojmovi

Uopšteno, analiza preživljavanja je skup statističkih procedura za analizu podataka za koje je rezultujuća promenljiva od interesa vreme dok se događaj ne desi. Pod događajem podrazumevamo smrt, bolest, povratak bolesti, ili bilo koje određeno iskustvo koje je od interesa za posmatranje, a koje se može desiti nekoj osobi.

START DOGAĐAJ

Kod analize preživljavanja vremenska promenljiva se obično odnosi na vreme preživljavanja (vreme pojavljivanja događaja). Pojavljivanje događaja naravno smatramo neuspehom.

Ključni analitički problem je takozvano cenzurisanje. U suštini, cenzurisanje se pojavljuje kada imamo delimičnu informaciju o pojavi događaja ali ne znamo tačno vreme pojavljivanja. Ako npr. ispitujemo vreme prezivljavanja brakova, na kraju vremena posmatranja neki parovi ce ostati u braku, njima se nije desio događaj. Takvi parovi predstavljaju cenzurisana posmatranja. Uopšteno, postoje tri razloga zbog kojih se pojavljuje cenzurisanje:

1. kod osobe se nije pojavio događaj pre završetka posmatranja;

2. osoba je izgubljena tokom procesa posmatranja;

3. osoba se povlači zbog smrtnog ishoda ili nekog drugog razloga.


VREME


2.2 Notacija

Slovo T koristimo za proizvoljnu promenljivu koja označava vreme preživljavanja osobe (vreme dok se ne desi događaj). Dalje, malim slovom t označavamo bilo koju specifičnu vrednost koja je od interesa za promenljivu T.

T = vremedok sedogađ ajne desi

t = specifič navrednost za t

Na primer, ako nas zanima da li je vreme prezivljavanja veće od 5 godina, onda je t=5.

Grčkim slovom δ∈(0 ,1) označavamo statusnu promenljivu koja predstavlja ili cenzurisanje ili neuspeh. Kada je δ=1 onda se događaj pojavio tokom perioda posmatranja, odnosno imamo neuspeh, a kada je δ=0 onda je vreme pojave događaja cenzurisano ili tokom ili na kraju posmatranog perioda.

δ={ 1 , ako jeneuspeh0 , ako je cenzurisanje

Funkcija preživljavanja je označena sa S(t ) i predstavlja verovatnoću da proizvoljna promenljiva T prekorači specifično vreme t .

S ( t )=funkcija pre ž ivljavanja=P(T >t)

Teoretski gledano, kako se t kreće od do , funkcija preživljavanja se grafički predstavlja kao opadajuća

glatka kriva koja polazi iz S (t )=1 za t=0 i opada ka nuli kada t teži ka (za t=∞ S(t) je verovatnoća da je vreme preživljavanja veće od ∞ a ta verovatnoća je jednaka nuli), što i pokazuje Grafik 1.

Grafik 1

U praksi, koristeći podatke, obično se dobijaju grafici funkcije preživljavanja kao stepenaste funkcije (kao što je prikazano na Grafiku 2) , pre nego glatke krive.



Grafik 2

Funkcija rizika je označena sa h( t) i predstavlja trenutni potencijal po jedinici vremena da se događaj pojavi, ako se zna da se nije pojavio do momenta t (tj. osoba je preživela do momenta t).

Funkcija rizika data je formulom:

Suprotno od funkcije preživljavanja, koja se fokusira na pozitivan događaj, tj. da se događaj ne pojavi, funkcija rizika se fokusira na neuspeh, tj. da se događaj pojavi. Drugim rečima, kada S(t ) raste onda h( t) opada, i obrnuto. Rizik je stopa, a ne verovatnoća i funkcija rizika se ponekad naziva i uslovna stopa preživljavanja (uslovna zbog toga što je brojilac razlomka u formuli kojom je zadata funkcija rizika uslovna verovatnoća da vreme preživljavanja bude izmedju t i t+ ∆t ako je vreme preživljavanja veće ili jednako od t; stopa jer se deli sa

∆t). Vrednost funkcije rizika se nalazi između i .

Bez obzira na to koja funkcija se preferira, S(t ) ili h( t), postoji jasna veza između njih. Ako se zna forma od S(t ) tada se može izvesti odgovarajuće h( t), i obrnuto. Veza izmedju ovih funkcija je data formulama:

2.3 Prikaz podataka

Osnovni cilj analize preživljavanja da uporedi vremena preživljavanja dve ili više grupa i otkrije da li se statistički značajno ta vremena preživljavanja razlikuju. U tabeli ispod prikazani su opšti podaci za analizu preživljavanja. U prvoj kolini tabele su predstavljene osobe koje se posmatraju (subjekti iz svih grupa). Druga



kolona daje informaciju o posmatranom vremenu pojavljivanja događaja. Treća kolona je promenljiva δ koja označava status cenzurisanja. Ostatak tabele predstavljaju vrednosti za promenljive od interesa koje ih objašnjavaju ( npr. starosno doba, pol, rasa, ... ). Promenljiva od interesa je ono po čemu se grupe međusobno razlikuju. Ako na primer želimo da ispitamo da li se vremena preživljavanja pacijenata lečenih od leukemije lekovima dve različite farmaceutske kompanije razlikuju, onda imamo samo jednu promenljivu od interesa i to je farmaceutska kompanija čije su lekove pili pacijenti, ili npr. ako nas interesuje razlika u vremenima prezivljavanja muškaraca i žena onda bi promenljiva od interesa bio pol.

Tabela opštih podataka:

Posmatrane osobe t δ X1 X2 ... X p

1 t 1 δ 1 X11 X12 ... X1 p

2 t 2 δ 2 X21 X22 ... X2 p

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .n t n δ n X n1 X n2 ... X np

Ispod je prikazan drugi način za predstavljanje redosleda podataka. Ovaj redosled je baza nad kojom se izvode Kaplan – Meier-ove krive preživljavanja. Prva kolona u tabeli daje vremena pojavljivanja događaja po redu, od najkraćeg do najdužeg, označena sa t( j ) (dakle u ovu tabelu unosimo samo vremena onih događaja koji su se desili, ne i cenzurisana vremena). U drugoj koloni su date frekvencije pojavljivanja događaja za svako različito vreme pojavljivanja događaja, označene sa m j. U trećoj koloni su frekvencije pojavljivanja cenzurisanih osoba u intervalu (t j , t j+1), njih označavamo sa q j ( treba napomenuti da prilikom računanja broja cenzurisanih osoba u intervalu (t j , t j+1) se ubrajaju osobe čije je vreme cenzurisanja bilo tj a ne ubrajaju one čije je vreme cenzurisanja bilo tj+1). Poslednja kolona predstavlja skup rizika, R (t j ), čiji su elementi osobe kod kojih se najmanje do momenta t( j ) nije pojavio događaj. Svaka osoba u R (t j ) je imala vreme do pojavljivanja događaja koje je veće ili jednako od t j. Napomenimo da R (t j ) nije broj, R (t j ) je skup.

Alternativna (uređena) tabela podataka:

Vreme za koje se desio događaj

t j

Frekvencija pojavljivanja

događajam j

Broj cenzurisanih u intervalu(t j , t j+1)

q j

SkuprizikaR (t j )

t 0=0 m0=0 q0 R (t 0 )t 1 m1 q1 R (t 1). . . .. . . .. . . .t k mk qk R (t k )

Da bi se izračunala verovatnoća preživljavanja u datom momentu, koristi se rizični skup da bi se uključila informacija koju imamo o cenzurisanim osobama do momenta cenzurisanja, a ne da se samo odbace sve informacije o cenzurisanim osobama. Za izračunavanje takve verovatnoće koristimo Kaplan – Meier-ov metod.



3. KAPLAN MEIER-OVE KRIVE

Sa Kaplan – Meier-ovim metodom upoznaćemo se preko primera. Posmatramo istraživanje nad 24 para blizanaca obolelih od srčane bolesti, tzv. CHD (coronary heart disease). Podaci su dobijeni iz studije o vremenu remisije, dati u mesecima, za dve grupe blizanaca. U prvoj grupi je 12 blizanaca koji su muškog pola, a u drugoj 12 blizanaca ženskog pola. Osnovno pitanje od interesa tiče se upoređivanja iskustava preživljavanja u ove dve grupe, tj. da li postoje statistički značajne razlike u vremenima preživljavanja između grupa.

Primer

Vreme trajanja remisije, u mesecima, za dve grupe blizanaca obolelih od CHD-a

Grupa 1 ( n=12 )Blizanci

Grupa 2 ( n=12 )Bliznakinje

49+ 50 56 52 58 63+61 67 68 69+ 70+ 70+69+ 70+ 74+ 70+ 72 73+74+ 75+ 81 74+ 75+ 81+

Tabela 1

+ označava cenzurisanje

negativan događaj cenzurisan UKUPNOGrupa 1 6 6 12Grupa 2 3 9 12



Tabela 2

Podaci koji su dati u gornjoj tabeli još uvek nisu prikazani u odgovarajućoj formi za kompjutersku obradu.

Vrednosti u tabeli date za svaku grupu predstavljaju vreme izraženo u mesecima za pacijente u remisiji, pa sve do njihovog izlaska iz remisije ili cenzurisanja. Izlazak iz remisije tretiramo kao negativan događaj (neuspeh). Kako remisija predstavlja period nakon nestanka laboratorijskih i fizickih znakova bolesti, izlazak iz remisije označava povratak bolesti.

U prvoj grupi 6 blizanaca je imalo negativan događaj, tj. vratila im se bolest do kraja perioda posmatranja, i isto toliko je cenzurisano, a u drugoj grupu je samo 3 bliznakinje imalo negativan događaj, a ostalih 9 je cenzurisano.

Na osnovu uzorka možemo izračunati prosečno vreme pojavljivanja događaja i prosečnu stopu rizika. Za to koristimo sledeće statistike: T i h. Prosečno vreme pojavljivanja događaja (T ) se dobija sabiranjem svih vremena pojavljivanja događaja za jednu grupu (tu uključujemo i vremena cenzurisanja i ta činjenica implicira da su prosečna vremena preživljavanja za neku grupu veća nego ona koja dobijamo na ovaj način) i zatim podeli sa brojem osoba koje se posmatraju u toj grupi. Prosečna stopa rizika (h) se dobija kao količnik broja neuspeha u grupi i zbira svih vremena pojavljivanja događaja u toj grupi. Odnosno pomoću formula:

T=∑j=1

n

t j

n

h=brojneuspeha

∑j=1

n

t j

Deskriptivna statistika za podatke iz Tabele 1 :

T 1=66.17 , h1=0.0080

T 2=68.92 , h2=0.0036

Na osnovu ovih podataka možemo zaključiti da druga grupa ima bolju prognozu preživljavanja nego prva grupa (jer je njeno prosečno vreme preživljavanja veće od prosečnog vremena preživljavanja prve grupe i prosečna stopa rizika joj je manja u poređenju sa prvom grupom). Medjutim, pitanje je da li su razlike koje postoje statistički značajne da bismo mogli da tvrdimo da je vreme preživljavanja bliznakinja zaista veće. Činjenicu da postoje razlike u vremenima preživljavanja potvrdiće nam i Kaplan- Meier- ove krive preživljavanja koje cemo u nastavku skicirati na osnovu dobijenih podataka.

U Tabelama 3 i 4 su prikazana vremena pojavljivanja događaja poređana rastućim redom za svaku grupu, kao i osnovne informacije za izračunavanje KM krivih.

Primer

Grupa 1 (blizanci):

t j n j m j q j0 12 0 1

50 11 1 056 10 1 061 9 1 067 8 1 068 7 1 581 1 1 0



Tabela 3

Grupa 2 (bliznakinje):

t j n j m j q j0 12 0 0

52 12 1 058 11 1 572 5 1 4

Tabela 4

Svaka tabela počinje sa nultim vremenom pojavljivanja događaja, čak iako se nijednoj osobi nije pojavio događaj u tom periodu jer je dozvoljena verovatnoća da neka osoba bude cenzurisana pre prvog vremena pojavljivanja događaja.

Takođe, svaka tabela ima kolonu označenu sa n j koja predstavlja broj osoba u rizičnom skupu na početku intervala. Pretpostavlja se dan j uključuje one osobe kojima može da se pojavi događaj u trenutku t j, tj. čije je vreme preživljavanja veće ili jednako sa t j.

Za crtanje Kaplan – Meier-ovih kriva potrebno je u tabele dodati još jednu kolonu, označenu sa S (t j ), koja sadrži ocene verovatnoća preživljavanja. Ove verovatnoće su Kaplan – Meier-ove verovatnoće za svaku od grupa.

Verovatnoća preživljavanja daje verovatnoću za koju se kod posmatranog subjekta nije pojavio događaj posle specifičnog vremena, tj. subjekat koji preživi do specifičnog vremena. Dakle, posmatrajući podatke iz svake od grupa, verovatnoća da je vreme pojavljivanja događaja veće od 0 jeste 1, odnosno skoro sigurno, a to će inače biti za bilo koji skup podataka.

Računanje verovatnoće preživljavanja je mnogo jednostavnije kada u posmatranoj grupi nema cenzurisanih subjekata. Tada, za P(T >t j), se S(t j) računa po formuli:

S (t j )=broj pre ž ivelih poslet j

n, j=0,1 ,…,n

Ako posmatramo takvu grupu, bez cenzurisanih subjekata, tada se q kolona sastoji sastoji samo od nula. Ako je neka q- ta vrednost različita od nule, potrebna je neka alternativna formula za računanje verovatnoće preživljavanja. Ova alternativna formula se naziva Kaplan – Meier-ov pristup i može da se koristi čak i kada su vrednosti q sve jednake nuli.

Verovatnoće preživljavanja bez cenzurisanih vrednosti, računate pomoću KM formule, predstavljaju proizvod razlomaka od kojih je svaki uslovna verovatnoća. Odnosno, svaki razlomak u proizvodu je verovatnoća prevazilaženja specifičnog vremena t j, datog tako da osoba nije imala događaj do tog vremena.



Uopšteno gledano, bilo koja KM formula za verovatnoću preživljavanja je ograničena proizvodom razlomaka sve do specifičnog momenta bez događaja. Zbog toga se KM formula često označava kao granična vrednost proizvoda.

KM formula=granič navrednost proizvoda

Osnovna formula za Kaplan – Meier-ovu analizu preživljavanja u vremenu pojavljivanja događaja t j data je sa:

S (t j )= S (t j−1 )×P ¿

Primer:

Grupa 1 (blizanci):

t j n j m j q j S (t j )0 12 0 1 1

50 11 1 0 1× 1011

=0 .9091

56 10 1 0 0.9091× 910

=0 .8182

61 9 1 0 0.8182× 89=0 .7273

67 8 1 0 0.7273× 78=0 .6364

68 7 1 5 0.6364× 67=0 .5454

81 1 1 0 0.5454×0=0Tabela 5

Grupa 2 (bliznakinje):

t j n j m j q j S (t j )0 12 0 0 1

52 12 1 0 1× 1112

=0 .9167



58 11 1 5 0.9167× 1011

=0 .8333

72 5 1 4 0.8333× 45=0 .6667

Tabela 6

U tabelama 5 i 6 su prikazane ocenjene verovatnoće preživljavanja dobijene pomuću KM formule.

Prva ocena preživljavanja u koloni je S (0 )=1 , u obe grupe, jer ona daje verovatnoću preživljavanja posle nultog vremena. Ostale ocene preživljavanja su izračunate množenjem ocena (razlomaka) za preživljavanje.

Na primer, za grupu 2, razlomak 1112 je preživljavanje posle 52 meseca, jer 12 pari bliznakinja ostaje sve do

52 meseca i 1 od svih pari bliznakinja je imao događaj posle 52 meseca. Razlomak 1011 je preživljavanje posle

58 meseci, jer 11 pari bliznakinja ostaje sve do 58-og meseca i jednom paru se desio događaj posle 58-og meseca. A da bi dobili ocenu preživljavanja još množimo taj razlomak sa ocenom iz predhodnom vremenskog trenutka. Ostali razlomci su slično izračunati.

Kaplan – Meier-ove krive preživljavnanja za Grupu 1 i Grupu 2 prikazane su na sledećim graficima:

Grafik 3 – Blizanci



Grafik 4 – Bliznakinje

Znamo kako izgledaju krive preživljavanja za obe grupe pojedinačno, a od velikog značaja je i njihovo poredjenje. Kada su obe krive prikazane na istom grafiku možemo jasno da vidimo koliko se poklapaju ili ne, a kasnije to i možemo potvrditi ispitivanjem hipoteza.

Primer



KM krive za podatke remisije:

Grafik 5

Grafik 5 prikazuje KM krive za grupu 1 i grupu 2. Može se lako primetiti da je KM kriva za grupu 2 konzistentno viša od KM krive za grupu 1. To ukazuje da grupa 2, tj. bliznakinje, ima bolje ocene preživljavanja nego grupa 1, tj blizanci.

Prikazan KM grafik se može lako dobiti iz većine kompjuterskih programa koji predstavljaju analizu preživljavanja. Sve što korisnik treba da uradi jeste da obezbedi KM kompjuterski program sa osnovnom bazom podataka i da obezbedi odgovarajuće komande za dobijanje grafika.

4. OSNOVNE KARAKTERISTIKE KM KRIVIH

Op š ta KM formula : S (t j )= S (t j−1 )×P ¿

Ova formula daje verovatnoću preživljavanja posle prethodnog vremena pojavljivanja događaja t j−1 pomnožena sa uslovnom verovatnoćom preživljavanja posle vremena t j , dajući verovatnoću preživljavanja najmanje do vremena t j.



Gornja KM formula takođe može biti predstavljena kao granična vrednost proizvoda ako umesto verovatnoće preživljavanja S (t j−1 ) stavimo proizvod svih razlomaka koji ocenjuju uslovne verovatnoće u momentu t j−1 i ranije. Opšti izraz za graničnu vrednost proizvoda za KM ocenu preživljavanja dat je sa:

S (t( j−1))=∏i=1

j−1

P¿¿

Na primer, verovatnoća preživljavanja posle 72 meseca je za Grupu 2 u Tabeli 6 data kao

0.8333× 45=0.6667, ali broj 0.8333 može biti zapisan kao proizvod razlomaka

1011 i

1112 . Prema tome,

granična vrednost proizvoda preživljavanja posle 72 meseca je data preko prizvoda tri razlomka.

Primer

S (58 )=0 .9167× 1011

=0 .8333=1112× 10

11

S (72 )=0 .8333× 45=0 .6667=11

12× 10

11× 4

5

Opšti izraz za graničnu vrednost proizvoda za KM ocenu preživljavanja je ekvivalentan sa opštom KM formulom. Odnosno, važi:

S (t( j ))=∏i=1

j

P ¿¿

Jednostavan matematički dokaz za KM formulu može biti izveden u izrazima verovatnoće. Jedna od osnovnih osobina verovatnoće jeste da je verovatnoća preseka dva događaja, npr.A i B, jednaka proizvodu verovatnoće jednog od događaja, npr. događaja A, i uslovne verovatnoće drugog događaja, odnosno događaja B, ako se desio događaj A. Odnosno:

P(A∩B)=P(A)×P(B∨A)

Ako uzmemo za događaj A da osoba nije imala pojavu posmatranog događaja najmanje do vremena t j i uzmemo B kao događaj da osoba nije imala pojavu tog događaja posle vremena t j, tada važi:

A= T ≥ {t} rsub {j}

B= T > {t} rsub {j}

A∩B=B

P(A∩B)= P(B)= S(tj)



Takođe, zbog toga što je t j sledeće vreme pojavljivanja događaja nakon t j−1 , zo znači da nema neuspeha posle t j−1, a pre t j. Zato, verovatnoća događaja A je ekvivalentna sa verovatnoćom preživljavanja posle ( j−1 )- og vremena pojavljivanja događaja.

Nemadogađaja

t j−1<T< t jP (A )=P (T >t j−1 )=S (t j−1 )

u intervalu:

Dalje, uslovna verovatnoća da se desi događaj B ako se prethodno desio dogašaj A je ekvivalentna uslovnoj verovatnoći iz KM formule. Odnosno, važi:

P (B|A )=P ¿

Prema tome, koristeći osnovna pravila verovatnoće možemo izvesti KM formulu:

S (t j )=S (t j−1 )×P ¿

5. LOG RANK TEST ZA DVE GRUPE

Kada posmatramo podatke za više grupa pacijenata, od velike nam je važnosti da možemo da ih uporedimo. Interesuje nas kako oceniti da li su ili ne KM krive za dve ili više grupa statistički ekvivalentne. Za početak posmatramo samo dve grupe. Najpopularniji test-metod je tzv. Log - rank test.

Kada se uspostavi da su dve KM krive “statistički ekvivalentne“ misli se da, bazirano na proceduri testiranja koja poredi dve krive u nekom globalnom smislu, nemamo dokaza kojim bismo pokazali da su krive preživljavanja različite.



Log - rank test je veliki uzorak χ2- testa, koji koristi kao svoj kriterijum za testiranje statistiku koja obezbeđuje globalno poređenje KM krivih, koje se posmatraju. Ova statistika, kao i mnoge druge statistike koje se koriste u χ2 - testovima, koristi razlike između posmatranih i očekivanih (teorijskih) frekvencija. Frekvencije za Log - rank test statistiku su definisane pojedinačno preko vremena pojavljivanja događaja, za ceo skup podataka koji se analizira.

Kao primer potrebnih informacija za Log - rank test, ponovo posmatramo poređenje blizanaca (Grupa 1) i bliznakinja (Grupa 2) koji su u fazi remisije kao 24 subjekta obolela od CHD-a.

PrimerPodaci remisije za n=24

Neuspesi Skup rizikat j m1 j m2 j n1 j n2 j

0 0 0 12 1250 1 0 11 1252 0 1 10 1256 1 0 10 1158 0 1 9 1161 1 0 9 1067 1 0 8 968 1 0 7 972 0 1 4 581 1 0 1 1

Tabela 7

Ovde, za svako određeno vreme pojavljivanja događaja t j u čitavom skupu podataka, pokazujemo broj subjekata (mij) kojima se desio događaj u tom trenutku, za grupu i, i broj subjekata (nij) u skupu rizika u datom trenutku, za grupu i.

Prema tome, na primer u 50-om mesecu se jednom subjektu iz grupe 1 desio događaj, a u isto vreme se nijednom subjektu iz grupe 2 nije desio događaj. Takođe u 50-om mesecu, skup koji posmatramo sadrži 11 subjekata u grupi 1, dok u grupi 2 ima 12 subjekata.

Slično u 72-om mesecu, nijedan subjekat iz grupe 1 nije imao događaj, dok iz grupe 2 jedan jeste, a skupovi rizika za svaku grupu sadrže 4 i 5 subjekta, respektivno.

Sada proširujemo prethodnu tabelu uključujući elemente očekivanih frekvencija i razliku posmatranih i očekivanih vrednosti za svaku grupu za svako vreme pojavljivanja događaja, poređanih rastućim redosledom.

Očekivane frekvencije obeležavamo sa e ij za svaku grupu i, i računamo ih po formuli:

e ij=( nijn1 j+n2 j

)×(m1 j+m2 j)

↑ proporcija broj neuspeha u skupu ruzika u obe grupe

Za grupu 1, ova formula izračunava očekivane vrednosti u momentu j, označene sa e1 j, kao proporciju broja subjekata iz grupe 1 i ukupnog broja subjekata u obe grupe u datom momentu pojavljivanja događaja,



pomnožena sa ukupnim brojem subjekata, iz obe grupe, kojima se desio događaj u tom momentu. Za grupu 2, e2 j, izračunava se na isti način.

Neuspesi Skup rizika Očekivanoregistrovano-

očekivano

t j m1 j m2 j n1 j n2 j e1 j e2 j m1 j−e1 j m2 j−e2 j

0 0 0 12 12 ¿¿)×0 ¿¿)×0 0 050 1 0 11 12 ¿¿)×1 ¿¿)×1 0.5217 −0.521752 0 1 10 12 ¿¿)×1 ¿¿)×1 −0.4545 0.454556 1 0 10 11 ¿¿)×1 ¿¿)×1 0.5238 −0.523858 0 1 9 11 ¿¿)×1 ¿¿)×1 −0.45 0.4561 1 0 9 10 ¿¿)×1 ¿¿)×1 0.5263 −0.526367 1 0 8 9 (8/17)×1 (9/17)×1 0.5294 -0.529468 1 0 7 9 (7/16)×1 (9/16)×1 0.5625 -0.562572 0 1 4 5 (4/9)×1 (5/9)×1 -0.4444 0.444481 1 0 1 1 (1/2)×1 (1/2)×1 0.5 0.5

Total

6 34.1852 4.8147 1.8148 -1.8148

Tabela 8

Kada se porede dve grupe, Log - rank statistika se formira pomoću sume registrovanih minus očekivanih frekvencija za sva vremena pojavljivanja događaja za jednu od te dve grupe. U ovom primeru, ta suma je 1.8148 za grupu 1 i -1.8148 za grupu 2. Koristićemo vrednost grupe 1 za nastavak testa, ali kao što može da se primeti, osim znaka minus, vrednost je ista za obe grupe.

Oi−E i=∑j=1

10

(mij−eij) , i=1 ,2

Primer:

O1 –E1 = 1.8148O2 –E2 = -1.8148

Za slučaj sa dve grupe, Log - rank statistika se izračunava kao količnik kvadrata sume registrovanih minus očekivanih frekvencija za jednu grupu, i ocene varijanse za sumu registrovanih minus očekivanih frekvencija. Npr. za grupu 2, formula je:

log−rank statistika=(O2−E2)

2

Var (O2−E2)



Za dve grupe, formula varijanse je ista za svaku grupu. Ova formula uključuje broj subjekata iz skupa rizika u svakoj grupi (nij) i broj subjekata kod kojih se pojavio događaj u svakoj grupi (mij) u momentu j. Sumiranje se vrši po svim vremenima pojavljivanja događaja. Izraz za ocenu varijanse je:

Var (Oi−Ei )=∑jn1 j n2 j¿¿¿

Uzimamo za nultu hipotezu da nema razlike između krivih preživljavanja. Pod nultom hipotezom (H 0), Log - rank statistika je približno χ2−¿ statistika sa jednim stepenom slobode. Prema tome, P−¿ vrednost za log - rank test je određena tabelom za χ2−¿ raspodelu.

H 0=ne postojirazlika izme đ ukrivih pre ž ivljavanja

Za izračunavanje Log - rank statistike imamo nekoliko odgovarajućih kompjuterskih programa. Na primer, paket SPIDA sadrži proceduru “km”koja računa deskriptivne informacije o KM krivama, zatim Log-rank statistiku i alternativnu statistiku zvanu Peto statistika, koja će biti opisana kasnije, ili paketi poput SAS i BMDP, koji imaju procedure koje daju rezlultate slične onima iz SPIDA paketa, ili program STATISTIKA, koji je korišćen u ovom radu.

Primer

Log-Rank Test (uporedjivanje.sta)WW = 1.8148 Sum = 8.0284 Var = 2.0944

Test statistic = 1.254007 p = .02098

Log-rank = 1.254

Gore prikazani podaci remisije su dobijeni pomoću programa Statistika, Log - rank testa za dve grupe. Log - rank statistika je 1 .254 i odgovarajuća P−¿ vrednost je data na pet decimala. Ova P−¿ vrednost pokazuje da bi trebalo da odbacimo nultu hipotezu. Na osnovu toga zaključujemo da grupa blizanaca i grupa bliznakinja imaju različite KM krive preživljavanja.

Iako je pomoću računara bolje i lakše izračunati log - rank statistiku, pokazaćemo i neke dalove računa. Od ranije znamo da je: O1 – E1= 1.8148. Ocena varijanse od O1−E1 je izačunata pomoću formule varijanse i iznosi 2.2358. Log- rank statistika se tada dobija kao količnik kvadrata broja 1.8148 i broja 2.2358, što daje 1.4729, što je približno jednako onome što je Statistica dala kao rezultat.

Primer

O1 –E1 = 1.8148

Var (O1 –E1) = 2.2358

Log- rank statiskika =1.4729



Postoji aproksimacija za log-rank statistiku koja se može izračunati pomoću registrovanih i očekivanih vrednosti za svaku grupu bez izračunavanja formule za varijansu. Približna formula je klasična χ2 forma koja sumira, za svaku grupu koja se poredi, kvadrat registrovane minus očekivane vrednosti, podeljen sa očekivanom vrednošću. Odnosno:

Aproksimaciona formula : X2=∑i

(Oi−Ei)2

Ei

Primer

Za naš primer aproksimaciona f-la daje: X2 ≈ 1.471 što je približno jednako sa 1.4729.

6. LOG RANK TEST ZA VIŠE GRUPA

Log - rank test se može koristiti i za upoređivanje tri ili više krivih preživljavanja. Nulta hipoteza, za ovaj opštiji slučaj, glasi da su sve krive iste. Iako se može koristiti isti tabelarni prikaz da se sprovedu izračunavanja kada ima više od dve grupe, test statistika je matematički komplikovanija, uključujući i varijanse i kovarijanse sumiranih razlika registrovanih i očekivanih vrednosti za svaku grupu.

Detalje za izračunavanje log - rank statistike nema potrebe ovde opisivati jer kompjuterski program može da izvede računanje iz osnovnog skupa podataka. Umesto toga, ilustrujemo upotrebu ovog testa na podacima iz više grupa.

Ako uzmemo da je broj grupa koje se porede G , (G≥2), tada log - rank statistika ima približno raspodelu velikih uzoraka sa G−1 stepenom slobode. Prema tome, odluka o značajnosti je doneta pomoću χ2 tabela sa odgovarajućim stepenima slobode.



Aproksimacija postoji i u slučaju kada ima više od dve grupe. Približna formula, opisana ranije, koja obuhvata samo registrovane i očekivane vrednosti bez računanja varijanse i kovarijanse, takođe se može upotrebiti prilikom poređenja više grupa. Ipak, praktično govoreći, upotreba ove približne formule nije potrebna dokle god je kompjuterski program u mogućnosti da izračuna tačnu log-rank statistiku.

Sledećim primerom ilustrujemo upotrebu log-rank statistike za poređenje više od dve grupe. Dat je skup podataka koji predstavlja vremena pojavljivanja događaja izraženih u danima za 137 pacijenata veterana obolelih od kancera pluća. Status preživljavanja je definisan preko status promenljive (kolona 11).

Primer

Vreme pojavljivanja događaja u danima

n=137

Vetran’s Administration Lung Cancer TrialKolona 1: Standardni tretman = 1 , test tretman =2Kolona 2: Tip ćelije 1 ( veći = 1 , ostali = 0 )Kolona 3: Tip ćelije 2 ( adeno = 1 , ostali = 0 )Kolona 4: Tip ćelije 3 ( mali = 1 , ostali = 0 )Kolona 5: Tip ćelije 4 ( squamos = 1 , ostali = 0 )Kolona 6: Vreme pojavljivanja događaja ( u danima )Kolona 7: Prikaz stanja pacijenata ( najgori = 0 , ... , najbolji = 100 )Kolona 8: Trajanje bolesti ( u mesecima )Kolona 9: Starosno dobaKolona 10: Prioritetna terapija ( nijedna = 0 , neka = 1 )Kolona 11: Status ( cenzurisani = 0 , preminuli = 1 )

Tabela 9

Među nabrojanim promenljivima, mi se fokusiramo na predstavljanje status pomenljive (kolona 7). Ova promenljiva je interval promenljiva, pa pre nego što dobijemo KM krive i log- rank test, treba kategorizovati ove promenljive.

Ako za promenljivu koja prikazuje stanje pacijenta izaberemo kategorije: 0−59, 60−74, 75−100, dobijamo tri grupe obima: 52 ,50i 35, respektivno.

Primer

Kategorije koje prikazuju stanje pacijenta

Grupa Kategorija Obim1 0−59 522 60−74 503 75−100 35

Tabela 10

Upotrebom programa Statistika dobijamo deskriptivne informacije o ove tri KM krive, zajedno sa log-rank testom i Peto testom.



Kako se porede tri grupe, G=3, broj sepeni slobode za log-rank statistiku je tada G−1 ili 2. Kompjuterski izračunata Log-rank statistika je 29 .181, koja ima P−¿ vrednost nula datu na tri decimale. Prema tome, na osnovu Log-rank testa zaključujemo da postoji značajna razlika između tri krive preživljavanja za predstavljene status grupe.

Važno je primetiti, da je u ovom primeru i Peto-test veoma značajan.

7. PETO TEST

Peto test su predložili Prentice i Marek kao alternativu za log - rank test.

U opisivanju razlike između ova dva testa, podsetimo se da log - rank test koristi razliku sume registrovanih i očekivanih vrednosti O−E za svaku grupu, radi formiranja test statistike. Ova jednostavna suma daje istu težinu svakom vremenu pojavljivanja događaja kada kombinujemo registrovana minus očekivana preživljavanja u svakoj grupi.

log−rank :Oi−Ei=∑j

(mij−e ij) ,



i=indeks grupe , j= j−¿ vreme pre ž ivljavanja

Nasuprot tome, Peto test ocenjuje razliku registrovanih i očekivanih vrednosti u vremenu t j , pomoću broja iz skupa rizika, n j , svih grupa u vremenu t j. Prema tome, umesto jednostavne sume, Peto test koristi težinsku srednju vrednost razlike registrovanih i očekivanih vrednosti, što je prikazano ispod.

Peto test :

te ž ina=n j=∑i=1

G

nij

te ž inska srednjavrednost=∑jn j(mij−eij )

∑jn j

Ove formule nisu kompjuterski zaista važne jer kompjuterski program može sve jednostavno da izračuna. Peto test statistika kao i Log - rank statistika ima približno veliki uzorak χ2 raspodele sa G−1 stepenom slobode, gde je G broj krivih preživljavanja koje se upoređuju.

Ipak, različite formule koje smo opisali navode da Peto test ističe informacije na početku krive preživljavanja, gde je broj iz skupa rizika veliki. Prema tome, raniji događaji dobijaju veću težinu (značaj) nego događaji na kraju krive preživljavanja.

Obrnuto, Log - rank test ističe događaje na kraju krive preživljavanja, gde broj osoba u skupu rizika opada tokom vremena, a jednaka težina je data svakom vremenu pojavljivanja događaja.

Uprkos toj razlici između Log - rank i Peto testa, Peto test nije obavezno konzervativan test, kada se poredi sa Log - rank testom, jer njegova numerička vrednost može biti ili manja ili veća od Log - rank testa, u zavisnosti od podataka koji se analiziraju.

Kada se bira između Log - rank testa i Peto testa preporučuje se upotreba Peto testa ako želimo da damo veći značaj prvom delu krive preživljavanja, gde se nalazi veći broj osoba iz skupa rizika. U suprotnom, treba korititi Log - rank test. Ovaj izbor naglašavanja ranijih vremena pojavljivanja događaja potiče iz kliničkih odlika jedne studije. Raspravu o relativnim vrednostima ovih testova kao i njihovih alternativa opisali su Harris i Albert u radu “Survivorship Analysis for Clinical Studies”.

Ilustujemo Peto test preko primera. U prvom primeru, za podatke remisije, gde se porede grupa od 12 blizanaca sa grupom od 12 bliznakinja, dobili smo Log - rank test ranije, a sada i Peto test. Oba testa su veoma značajna, iako Peto test daje manju χ2 vrednost u ovom primeru.

Primer

Peto & Peto Wilcoxon Test (uporedjivanje.sta)WW = 1.4373 Sum = 5.6860 Var = 1.4833

Test statistic = 1.180172 p = .023793



Sada posmatramo drugi primer, koji je opisan ranije, gde se posmatraju osobe obolele od kancera pluća. Upoređivanjem Log-rank testa i Peto testa, za tri grupe promeljivih koje prikazuju stanje pacijenata, dobijamo da je Peto statistika 32 .558, što je malo veće od Log-rank statistike koja iznosi 29 .181.

8. PRIMER 1

U cilju utvrđivanja efikasnosti hemoterapije nakon odstranjivanja raka pluća hirurškim putem pacijenata obolelih od ove bolesti, posmatrane su dve grupe od po 12 pacijenata. Prva grupa pacijenata je primala

hemoterapiju neposredno nakon operacije, a druga grupa nije primala hemoterapiju. Negativnim događajem smatramo ponovno pojavljivanje bolesti odnosno pojavu metastaze. Osnovni cilj nam je da utvrdimo da li su

vremena preživljavanja za ove dve grupe jednaka ili se razlikuju. U navedenoj tabeli su data vremena preživljavanja po grupama:


Prva grupa- primali hemoterapija Druga grupa- nisu primali hemoterapiju

8 , 9 , 13 , 15 , 17 , 20 , 24, 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 7 , 10 , 11 , 12 , 14 , 16 , 18

7+ , 11+ , 12+ , 14+ , 16+


+označava cenzurisanje

Primetimo da u drugoj grupi nema cenzurisanih pacijenata, tj. da se svakom od 12 pacijenata iz date grupe pojavila metastaza. Ova informacija nam je od značaja prilikom izračunavanja ocenjenih verovatnoća preživljavanja potrebnih za nalaženje Kaplan- Meier- ovih krivih. Podsetimo se da se u slučaju kada nema cenzurisanja date verovatnoće izračunavaju prema formuli:

S (t j )=broj pre ž ivelih poslet j

n,gde je n veličina uzorka.

Dobijene podatke najpre predstavimo pomoću tabela:

Prva grupa:

Broj osobe Vreme pojavljivanja

δ X

1. 7 0 1

2. 8 1 1

3. 9 1 1

4. 11 0 1

5. 12 0 1

6. 13 1 1

7. 14 0 1

8. 15 1 1

9. 16 0 1

10 . 17 1 1

11. 20 1 1

12. 24 1 1

Druga grupa:

Broj osobe Vreme pojavljivanja

δ X

1. 1 1 2

2. 2 1 2

3. 3 1 2

4. 4 1 2

5. 5 1 2

6. 7 1 2

7. 10 1 2

8. 11 1 2



9. 12 1 2

10 . 14 1 2

11. 16 1 2

12. 18 1 2

A zatim pomoću tabela sa podacima neophodnih za nalaženje Kaplan- Meier- ovih krivih:

Prva grupa:

tj mj qj R(tj) nj S (t j )

0 0 1 Osobe cije je vreme prež. ≥0 12 1

8 1 0 Osobe cije je vreme prež. ≥8 11 1×

1011 = 0.91

9 1 2 . 10 0.91×9

10= 0.82

13 1 1 . 7 0.82×67 =0.7

15 1 1 . 5 0.7×45 =0.56

17 1 0 3 0.56×23 =0.37

20 1 0 2 0.37×12 =0.187

24 1 0 1 0.187×01= 0

Druga grupa:

tj mj qj R(tj) nj S (t j )

0 0 0 Osobe cije je vreme prež. ≥0 12 1

1 1 0 Osobe cije je vreme prež. ≥2 12

1112= 0.92

2 1 0 . 111012= 0.83

3 1 0 . 109

12= 0.75

4 1 0 . 98

12= 0.66

5 1 0 8712= 0.58



7 1 0 7612= 0.5

10 1 0 6512= 0.42

11 1 0 54

12= 0.33

12 1 0 4312= 0.25

14 1 0 32

12= 0.17

16 1 0 21

12= 0.083

18 1 0 1 0

Na osnovu dobijenih podataka mozemo naći prosečna vremena preživljavanja i prosečne stope rizika prema ranije pomenutim formulama:

T=∑j=1

n

t j

n i

h=brojneuspeha

∑j=1

n

t j

Za podatke iz tabele:

T 1=13.83 , h1=0.042

T 2=8.583 , h2=0.1165.

Vidimo da je prosečno vreme preživljavanja prve grupe veće nego prosečno vreme preživljavanja druge grupe, kao da je i prosečna stopa rizika za prvu grupu manja. I Kaplan- Meier- ove krive govore u prilog tome da je vreme preživljavanja prve grupe veće nego vreme preživljavanja druge grupe, tj. da hemoterapija pozitivno utiče na izlečenje bolesti u smislu produženja vremena u kom su pacijenti zdravi.

Kaplan- Meier- ove krive preživljavanja su za obe grupe prikazane na sledećem grafiku:



Testirajmo sada hipotezu H0 (krive preživljavanja se ne razlikuju) protiv alternativne hipoteze H1 (krive preživljavanja se razlikuju) najpre pomoću log- rank statistike koja ima hi- kvadrat raspodelu sa jednim stepenom slobode. Prikažimo najpre podatke tabelarno kako bismo sračunali neophodne delove:

Podaci za obe grupe:

tj m1j m2j n1j n2j e1j e2j m1j- e1j m2j- e2j

1 0 1 12 12 1224

1224

−1224

1224

2 0 1 12 11 1223

1123 −12

23

1223

3 0 1 12 10 1222

1022 −12

22

1222

4 0 1 12 9 1221

921

−1221

1221

5 0 1 12 8 1220

820

−1220

1220

7 0 1 12 7 1219

719

−1219

1219

8 1 0 11 6 1117

617

617

−617

9 1 0 10 6 1016

616

616

−616

10 0 1 9 6 915

615

−915

915



11 0 1 9 5 914

514

−914

914

12 0 1 8 4 812

412

−812

812

13 1 0 7 3 710

310

310

−310

14 0 1 6 3 69

39

−69

69

15 1 0 5 2 57

27

27

−27

16 0 1 4 2 46

26

−46

46

17 1 0 3 1 34

14

14

−14

18 0 1 2 1 23

13

−23

23

20 1 0 2 0 1 0 0 024 1 0 1 0 1 0 0 0total -5.716 5.716

Iz tabele vidimo da je O1- E1 = -5.716. Na osnovu formule za ocenu varijanse dobijamo da je var (O1- E1)=

3.8878, te je konačno registrovana vrednost log- rank statistike jednaka log−rank=(−5.716)2

3.8878=8.4038

Iz tablica za hi- kvadrat raspodelu sa jednim stepenom slobode nalazimo da je dogovarajuća p- vrednost približno jednaka 0.0025 odakle vidimo da se nulta hipoteza odbacuje (p< 0.05), tj. prihvata se alternativna tj. da krive preživljavanja na nivou značajnosti od 95% nisu iste.

Statistica daje sledeći rezultat:

Log-Rank TestWW = -5.716 Sum = 15.772 Var = 4.1145 Test statistic = -2.81797 p = .00483

I na osnovu p- vrednosti dobijene u njoj vidimo da se nulta hipoteza odbacuje.

Peto test daje sledeće rezultate:

Peto & Peto Wilcoxon TestWW = -4.000 Sum = 7.5031 Var = 1.9573 Test statistic = -2.85913 p = .00425 I on isto odbacuje nultu hipotezu.



Ako uvedemo i trecu grupu pacijenata od 12 koji su primali terapiju zračenja nakon operacije. Neka su vremena pojavljivanja data u tabeli

Prva grupa (hemoterapija)

Druga grupa (nikakva terapija)

Treća grupa (zračenje)

8 , 9 , 13 , 15 , 17 , 20 , 24,

1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 7 , 10 , 11 , 12 ,

7 , 7 , 10 , 11 , 11 , 12 , 13

7+ , 11+ , 12+ , 14+ , 16+

14 , 16 , 18 8+ , 8+, 9+, 10+, 10+

Nađimo najpre krive preživljavanja a zatim testirajmo pomoću programskog paketa Statistica da li se krive preživljavanja razlikuju.

Kaplan Meier- ove krive izgledaju:

Sa grafika vidimo da je vreme preživljavanja pacijenata koji su primili hemoterapiju (prva grupa) najveće, pa vreme preživljavanja pacijenata koji su išli na zračenje (treća grupa) i da je vreme preživljavanja pacijenata koji nakon operacije nisu primali nikakvu terapiju (druga grupa).



9. KOKSOV PH MODEL

Posebno mesto u klasi statističkih modela preživljavanja imaju modeli sa proporcionalnim rizikom. Modele preživljavanja analiziramo posmatrajući dve fundamentalne stavke, a to su osnovna funkcija rizika koja opisuje kako se menja rizik tokom vremena i efekat parametara koji opisuju kako rizik varira u odnosu na nezavisne promenljive. Dejvid Koks je uocio da ukoliko pretpostavimo da je rizik proporcionalan moguće je oceniti efekat parametara bez određivanja same funkcionalne forme rizika. Ovaj pristup analizi podataka preživljavanja se zove primena Koksovog modela sa proporionalnim rizikom li skraćeno Koksov model ili Model sa proporcionalnim rizikom.

Koksova proučavanja iz 1972 godine promenila su pristup standardnoj parametarskoj analizi preživljavanja i proširila metode nepapametarskih Kaplan Mejerovih ocena na argumente oblika regresije za analizu životnih tablica. Koks je unapredio predviđanje vremena preživljavanja pojedinanca bez pretpostavki o osnovnoj fukicji rizika pojedinaca ali pretpostavljajuci da funkcija rizika različitih subjekata ostaje proprocionalna i konstantna tokom vremena.

Mi cemo pristupiti proučavanju ovog popularnog matematičkog modela na sledeći način. U desetom poglavlju kroz primer i kompjuterske rezultate obrade podataka pokušaćemo da dočaramo sam model bez direktnog uvođenja same forme modela. U poglavlju 11 uvodimo formulu modela dok u dvanaestom objasnjavamo razloge zbog kojih je model atraktivan istražvačima. Poglavlje 13 posvećeno je ocenjivanju parametara modela. Fokus u poglavljima 14, 15 i 16 je na hazard količniku i krivama preživljavanja. Posle teorijskog razmatranja rad završavamo sa implementacijom u paketu Statistica 10.



10. KOMPJUTERSKA UPOTREBA KOKSOVOG PH MODELA

Priču o Koks-om modelu započinjemo na neuobičajen način, bez uvođenja same forme modela, koristeći kompjuterske rezultate dobijene iz analize remisije vremenskih podataka za sledeći problem. Posmatramo problem čiji skup podataka, prikazan u tabeli, uključuje dve grupe pacijenata koji boluju od leukemije. Svaka grupa broji po 21 pacijenta. Grupe su stratifikovane prema tome da li su se pacijenti podvrgli medicinskom tretmanu (tretman grupa-grupa 1), ili takozvanim tobožnjim lekovima (placebo grupa-grupa 2). Takodje, skup podataka sadrži i promenljivu logWBC, (broj belih krvnih zrnaca pacijenata) koja je jedan od najboljih prognostičkih indikatora preživljavanja za pacijente koji boluju od leukemije.

Podaci o remisiji leukemijeTretman grupa (n=21) Placebo grupa (n=21)

Vreme (u nedeljama) logWBC Vreme (u

nedeljama) logWBC

6 2.31 1 2.806 4.06 1 5.006 3.28 2 4.917 4.43 2 4.4810 2.96 3 4.0113 2.88 4 4.3616 3.60 4 2.4222 2.32 5 3.4923 2.57 5 3.97

6+¿ 3.20 8 3.529+¿ 2.80 8 3.05

10+¿ 2.70 8 2.3211+¿ 2.60 8 3.2617+¿ 2.16 11 3.4919+¿ 2.05 11 2.1220+¿ 2.01 12 1.5025+¿ 1.78 12 3.0632+¿ 2.20 15 2.3032+¿ 2.53 17 2.9534+¿ 1.47 22 2.7335+¿ 1.45 23 1.97

+ označava cenzurisano posmatranje

Osnovno pitanje koje nas interesuje se odnosi na upoređivanje iskustava preživljavanja ove dve grupe pacijenata prilagođavanjem nekom mogućem ometanju i/ili efektima interakcije promenljive logWBC .

Promenljive u našem modelu su:



T - vreme (izraženo u nedeljama) do izlaska iz remisije,X1- status grupe (E)X2=logWBC.

Dakle, razmatramo problem koji uključuje dve nezavisne promenljive kao predskazivače vremena preživljavanja T. Ukoliko želimo da ocenimo mogući efekat interakcije promenljive logWBC na status grupe, onda posmatramo još jednu promenljivu:

X3=X1× X2

Postoji nekoliko programskih paketa pomoću kojih se mogu uraditi analize preživljavanja ovih grupa koristeći Koks-ov model i to su: SPIDA, SAS I BMDP. Mi ćemo u našem posmatranju koristiti rezultate dobijene pomoću programskog paketa SPIDA.

Analiziraćemo tri modela koji imaju isti skup podataka za ova 42 subjekta, istom zavisnom promenljivom ali su nezavisne promenljive različite za svaki model. Tako model 1 sadrži samo promenljivu koja označava da li je subjekat u tretman ili placebo grupi, model 2 sadrži dve promenljive: status grupe i logWBC, a treći model pored ove dve sadrži i promenljivu datu kao proizvod statusa grupe i logWBC, a označava delovanje logWBC na status grupe.

U sledećoj tabeli su dati rezultati obrade sva tri modela pomoću koji ćemo izračunati mogući efekat tretman statusa, prilagođenog potencijalnom ometanju i interakcijske efekte promjenjive

Model 1:Promenljive koeficijenti standardna

greškap-vrednost HR

Rx 1.509 0.410 0 4.523n:42 %Cen:28.571 -2logL:172.759

Model 2: Promenljive koeficijenti standardna


Rx 1.294 0.422 0.002 3.648logWBC 1.604 0.329 0.000 4.975

n:42 %Cen:28.571 -2logL:144.559

Model 3:Promenljive koeficijenti standardna


Rx 2.355 1.681 0.161 10.537log WBC 1.803 0.447 0.000 6.067

Rx×logWBC -0.342 0.520 0.510 0.710n:42 %Cen:28.571 -2logL:144.131



Za svaki od modela predstavili smo prvih pet kolona iz rezultata koje daje SPIDA. Prva kolona prikazuje promenljive koje učesvuju u modelu, u drugoj koloni su prikazani odgovarajući koeficijenti regresije za svaku od promenljivih u modelu, u trećoj su standardne greške koeficijenata regresije, u četvrtoj p-vrednosti za testiranje značajnosti svakog koeficijenta i konačno u petoj koloni koja je označena sa HR dat je hazard količnik za efekat svake promenljive uskladjene sa ostalim promenljivim u modelu. Ako se izuzme poslednja kolona analiziranje rezultata Koks-ovog modela je analogno analiziranju modela linearne regresije.

Analizirajmo prvo rezultate kompjuterske obrade dobijene za model 3.

Promenljive koeficijenti standardna greška

p-vrednost HR

Rx 2.355 1.681 0.161 10.537log WBC 1.803 0.447 0.000 6.067

Rx×logWBC -0.342 0.520 0.510 0.710n:42 %Cen:28.571 -2logL:144.131

Za dobijanje ocena koeficijenata u ovom modelu se koristi metoda maksimalne verodostojnosti.

Cilj nam je da ispitamo da li je efekat promenljive koja predstavlja interakciju značajan. U ocenama metode maksimalne verodostojnosti najčešće se koriste sledeća dva testa, a to su Wald test i Test količnika verodostojnosti.

Wald test

Ako ocenu koeficijenta koji odgovara promenljivoj koja označava interakciju Rx×logWBC označimo sa β a odgovarajuću grešku sa s β testiranje izvršavamo na sledeći način.

Testiramo nultu hipotezu da koeficijent interakcije nije značajan H 0(β=0) protiv alternativne da je koeficijent značajan H A( β≠0). Test statistika koju koristimo je

Z= βs β

Reč je o Z promenjivoj, odnosno promenljivoj koja ima standardizovanu normalnu raspodelu. Registrovana vrednost test statistike se dakle dobija kao količnik ocene koeficijenta -0.342 i njegove standardne greške 0.520, što iznosi -0.66. Ostaje da izračunamo p-vrednost

p=PH 0{Z>zreg }=PH 0

{Z>−0.66 }=0.510

Za nivo poverenja α odluka se donosi na sledeći način:

Ako je p≤α, H 0 se odbacuje; Ako je p≥α, H 0 se ne odbacuje.

Za α=5% sledi da se H 0 ne odbacuje, odnosno da efekat interakcije nije značajan.



Test količnika verodostojnosti ili LR test

Test količnik verodostojnosti ili LR test uzima u obzir vrednost logaritma funkcije verodostojnosti. Ona je data izrazom −2 logL i njena vrednost za model 3 je 144.131.

Da bi izvršili ovaj test moramo da pogledamo i rezultate kompjuterske obrade za model 2 koji sadrži dve promenljive. Promenljiva od interesa je R x i ona označava status postupka. Druga promenljiva je logWBC i ona će biti razmatrana kao eventualni ometač. Naš cilj je da opišemo efekat statusa postupka prilagođenog za logWBC .

promenljive koeficijenti standardna greška

p-vrednost HR

R x 1.294 0.422 0.002 3.648logWBC 1.604 0.329 0.000 4.975

n :42 %Cen28.571 -2logL:144.559

Odavde vidimo da je vrednost logaritma verodostojnosti za model 2 data sa −2 logL=144.559. Ovu vrednost zajedno sa −2 logL vrednosti iz modela 3 koristimo za dobijanje LR statistike za testiranje značaja interakcijskog izraza u modelu 3:

H 0 (nemainterakcije umodelu3 ) vsH A( postoji interakcijaumodelu)

Test statistika je

LR (interakcijaumodelu3 )=−2 logLmodel2Lmodel3

=−2 (log Lmodel 2−log Lmodel 3 ): χ 12

Ova test statistika ima χ2

raspodjelu sa jednim stepenom slobode sa nultom hipotezom da interakcijski efekat ne postoji.

Registrovana vrednost test statistike je

−2 (log Lmodel 2−log Lmodel3 )=144.559−144.131=0.428

P vrednost za ovaj test je u intervalu (0.40, 0.50), što pokazuje da ne postoji značajna interakcija.

Kako je za Wald test je p-vrednost 0.510, što znači da p-vrednosti za Waldov i LR test nisu iste ali nas dovode do istih zaključaka. Zbog boljih statističkih osobina češće se koristi LR test.

Pošto smo zaključili da je značaj interakcijskog dejstva zanemarljiv za analizu ćemo uzeti model 2.



Promenljive Koeficijenti standardna greška

p-vrednost HR

Rx 1.294 0.422 0.002 3.648logWBC 1.604 0.329 0.000 4.975n :42 %Cen28.571 −2 logL :144.559

Prilikom razmatranja ovog problema postoje tri statistička cilja koja treba ispuniti:

1. izvršiti test za značajnost promenljive za status tretmana prilagođenog za logWBC,

2. oceniti efekta statusa tretmana prilagođenog za logWBC

3. odrediti interval poverenja za ovaj efekat.

Ove tri bitne vrednosti još uvek možemo dobiti koristeći rezultate kompjuterske obrade, bez uvođenja eksplicitne Koks-ove formule.

Iz tabele se vidi da je test za značaj efekta tretmana, p-vrednost dobijena Wald statistikom 0.002, što je veoma značajno.

Bitna ocena efekta tretmana je data u HR koloni sa 3.648. Ova vrednost daje ocenjeni hazard količnik (HR) za efekat tretmana, a računa se kao e1.294=3.648 .

Za pojam hazard količnika vezuje se interval poverenja. Da bismo opisali interval poverenja, koristimo proširenu tabelu kompjuterski dobijenih rezultata za model 2.

Model 2:Kolona koeficijenti standardna

greškap-vrijednost

HR 0.95 CI P(PH)

Rx 1.294 0.422 0.002 3.648 1.505 8.343

0.944

logWBC 1.604 0.329 0.000 4.975 2.609 9.486 0.917n:42 %Cen:28.571 -2logL:144.559

Odavde se vidi da se 95% interval poverenja nalazi između 1.505-8.343. Ovo je interval poverenja za hazard količnik i on je ustvari okolina od ranije opisane bitne ocene 3.648. Vidimo da je interval poverenja prilično širok, što ukazuje na to da je ocena prilično nepouzdana. Zbog niske p-vrednosti od 0.002, interval poverenja za hazard količnik ne sadrži 1 kao početnu vrijednost.

Kako računamo interval poverenja ako nam programski paket ne pruža odmah informaciju?



Prvo računamo 95% intervala povjerenja za koeficijent regresije promenljive R x (β1), a to je

1.294±1.96×0.422,

gde je 1.96 kvantil, 97.5% normalne ili Z raspodjele. 95% intervala povjerenja za hazard količnik (HR) je

e1.294±1.96× 0.422

Programski paket SPIDA obezbeđuje traženi interval poverenja direktno, a ostali paketi obezbeđuju samo koeficijente regresije i njihove standardne greške.

Ostalo je još da analiziramo model 1. U odnosu na modele 2 i 3, model 1 sadrži samo jednu promenljivu koja označava status postupka i zbog toga se on često naziva “grub“ model jer ignoriše efekat potencijalne promenljive od interesa kao što je logWBC.

Zbog toga se on najčešće koristi za neka upoređivanja.

Model 1:Promenljive Koeficijenti Standardna

greškap-vrijednost HR

Rx 1.509 0.410 0 4.523(grub model)n:42 %Cen:28.571 -2logL:172.579Model 2:Promenljive Koeficijenti Standardna


Rx 1.294 0.422 0.002 3.648logWBC 1.604 0.329 0.000 4.975n:42 %Cen:28.571 -2logL:144.559

Model 1 može biti iskorišten da u poređenju sa modelom 2 izračunamo potencijalni efekat ometanja promjenjive logWBC.

Primetimo da je vrednost u HR koloni za promenljivu koja označava status postupka 4.523 za model 1 i 3.648 za model 2. Prema tome grubi model ima ocenjeni hazard količnik koji je nešto viši nego odgovarajući koji je



dobijen kada prilagodimo logWBC. Ako su grube i prilagođene ocene značajno različite možemo reći da imamo ometanje usled logWBC. Kada jednom uočimo da postoji ometanje mi moramo kontrolisati ometača-u našem slučaju je to logWBC-da bi smo dobili validne ocjene efekta. Iz tog razloga koristimo model 2 koji kontroliše logWBC, a ne model 1.

Čak iako ne postoji značajno ometanje, mi ipak želimo kontrolisati logWBC da bi dobili, što precizniju ocjenu hazard količnika. Tako, ako je interval povjerenja za hazard količnik uži kod modela 2 nego kod modela 1, koristimo model 2 da bi postigli precizniju ocjenu.

Posle analize sva tri modela možemo zaključiti da je najbolji model 2 i da koristeći model 2 dobijamo statistički značajan hazard količnik od 3.648 za efekat postupka sa intervalom poverenja koji se kreće između 1.5 i 8.3.

Sve ove zaključke do sada smo izveli bez korištenja Koksove formule, a analize koje smo uradili su vrlo slične analiziranju logističkog regresionog modela i klasične linearne regresije.

Spomenimo još i krive preživljavanja za ovaj model.

Prilagođene krive preživljavanja za logWBC (model 2):

Kriva za svaku od grupa prilagođenu za efekat od logWBC je bazirana na rezultatima kompjuterske obrade za model 2. Naročito je bitno da se uporede obe krive u periodu posmatranja. Upoređivanjem krivih vidimo da grupa pacijenata koji su na tretmanu ima veću verovatnoću preživljavanja od placebo grupe nakon prilagođavanja za logWBC. Razlika izmedju krivih se povećava kako vrijeme odmiče.

Bitno je još napomenuti da se ove krive matematički razlikuju od Kaplan-Mejerovih krivih. Kaplan-Mejerove krive nisu prilagođene promenljivima pa se i ne dobijaju korištenjem rezultata prilagođenog Koksovog PH modela,ali su ipak slične ovim krivama.



Još jedan podatak koji obezbeđuju programski paketi koji koriste Koksov model je P(PH) vrednost. Ova vrednost nam omogućava da uočimo da li je zadovoljena pretpostavka o proporcionalnom hazardu tj da li je ispunjena PH pretpostavka.

Model 2:

Kolona P(PH)Rx 0.944logWBC 0.917

P-vrijednost, recimo veća od 0.10 pokazuje da je PH pretpostavka zadovoljena, a mala p-vrijednost, recimo manja od 0.05 pokazuje da testirana promenjiva ne zadovoljava ovu pretpostavku.

Kompjuterski dobijena vrednost P(PH) za model 2, za obe promenjive, pokazuje da je PH pretpostavka zadovoljena u oba slučaja.



11. FORMA KOKSOVOG MODELA

Koksov PH model se obično zapisuje u obliku sledeće formule:

h (t , X )=h0 ( t )e∑i=1

p

βi X i

, X=(X 1,⋯, X p)

Koksov model nam daje izraz za rizik u vremenu t subjekta sa skupom nezavisnih promenljivih X. X predstavlja kolekciju ( “vektor“) nezavisnih promenivih koje su modelirane da predvide pojedinačan rizik.

Odmah uočavamo da je rizik u trenutku t proizvod dve veličine. Prva od tih veličina h0( t) predstavlja funkciju osnovnog rizika. Druga veličina je eksponencijalni izraz. Bitno svojstvo formule, a tiče se PH pretpostvke (pretpostavke o proporcionalnom riziku), je to da je osnovni rizik funkcija od t, ali ona ne uključuje X-eve. Suprotno tome, eksponencijalni izraz uključuje X-eve ali ne uključuje t. Ovakve promenljive se nazivaju još i vremenski-nezavisni X-evi.

Moguće je, ipak, razmatrati i vremenski-zavisne promenljive. I u tom slučaju Koksov model je i dalje moguće koristiti samo što takav model ne zadovoljava PH pretpostavku i tada govorimo o proširenom Koksovom modelu.

U ovom radu bavićemo se isključivo sa vremenski-nezavisnim X-evima.

Vremenski-nezavisna promenljiva je definisana kao promenljiva čija se vrednost za datog subjekta ne menja kroz vreme. Primeri takvih promenjivih su pol i pušački status. Iako se pušački status može menjati kroz vrijeme, za ciljeve naše analize je uzeto da se jednom utvrđen status neće menjati.

Takođe primećujemo da se promenljive kao što su starosna dob i težina menjaju kroz vreme, ali može biti veoma zgodno tretirati takve promenljive kao vremenski-nezavisne, ukoliko se njihova vrednost ne menja drastično kroz vreme ili ako efekat takvih promenljivih na rizik preživljavanja u biti zavisi od jednom utvrđene vrednosti tih promenjivih.

Koksova formula ima osobinu da ukoliko su sve nezavisne promenljive jednake nuli, da se ona svodi na funkciju osnovnog rizika, jer je e0=1.

X1 ,⋯, X p=0 ⇒h ( t , X )=h0 (t ) e∑i=1

p

β iX i

=h0( t)e0=h0(t)

.

Ova osobina Koksovog modela jeste i razlog zašto je h0( t) zove osnovna funkcija.

Drugačije rečeno Koksov model se svodi na funkciju h0( t) osnovnog rizika kada u modelu nema nezavisnih promenljivih. Tako, može biti smatrana kao osnovna verzija hazard funkcije pre uključivanja i razmatranja nezavisnih promenljivih.

Druga važna osobina Koksovog modela je ta da je osnovna funkcija, h0( t) neodređena funkcija. Ova osobina čini Koks-ov model neparametarskim modelom.



Nasuprot tome, parametarski model, je onaj čija je funkcionalna forma potpuno određena, osim vrednosti nepoznatih parametara. Jedan od najpoznatijih parametarskih modela je Veilbulov hazard model:

h( t , X )=λ t α−1e∑i=1

p

βi X i

gde su nepoznati parametri su λ, α i β i. Posmatrajući ovaj model primećujemo da je h0( t) dato saλ tα−1.



12. ZAŠTO JE KOKSOV MODEL POPULARAN?

Ključni razlog za popularnost Koksovog modela leži u cinjenici da iako je funkcija osnovnog rizika neodređena, dobre ocene koeficijenata regresije, hazard količnici i prilagođene krive preživljavanja se mogu izvesti za širok spektar podataka. Drugim rečima, Koksov model je “čvrst“ model. Rezultati dobijeni upotrebom Koksovog modela su veoma približni rezultatima tačnog parametarskog modela. Na primer, ako je Veibulov model ispravan parametarski model, onda korišćenjem Koksovog modela dobijamo rezultate približne onim koji su dobijeni korišćenjem Veibulovog modela.

U principu, uvek koristimo parametarski model ukoliko smo sigurni u pravilnost modela. Postoje različite metode da za procenu prednost korišćenja parametarskog modela, ali nikada ne možemo biti potpuno sigurni da je dati parametarski model prikladan. Baš iz tog razloga što često dolazimo u nedoumicu, biramo Koksov model jer on daje dovoljno pouzdane rezultate i možemo ga smatrati sigurnim izborom.

Generalno gledano “čvrstina“ Koksovog modela i njegov specifičan oblik je atraktivan iz nekoliko razloga.

Kao što znamo formula za Koksov model je proizvod osnovne hazard funkcije koja sadrži t i eksponencijalnog izraza koji sadrži X-ove a ne sadrži t. Eksponencijalni deo ove formule je privlačan jer obezbeđuje nenegativne ocene prilagođenog modela. Pošto se po definiciji vrednost bilo koje funkcije rizika mora kretati između 0 i +∞ želimo da i drugi deo formule bude nenegativan. Ukoliko bi umesto eksponencijalnog dela imali linearnu funkciju po X, mogli bi dobiti negativne ocjene rizika što nije dozvoljeno.

Još jedna bitna osobina Koksovog modela je to što iako funkcija osnovnog rizika nije određena možemo oceniti β parametre u eksponencijalnom delu modela, koji su nam kako ćemo kasnije videti, potrebni da bi procenili efekat promenljivih od interesa. Mera efekta, koja se zove hazard količnik, se takođe računa bez ocene osnovne hazard funkcije.

Primetimo da hazard funkcija h( t , X ) i odgovarajuća kriva preživljavanja S(t , X) mogu biti ocenjene za Koksov model čak iako osnovna hazard funkcija nije određena. To znači da sa Koksovim modelom, uz minimum pretpostavki možemo dobiti primarne informacije iz analize preživljavanja a to su hazard količnik i kriva preživljavanja.

Još jedna bitna cinjenica zbog koje je Koksov model popularan je upravo to što on ima prioritet nad logističkim modelom kad imamo informaciju o vremenu preživljavanja i kada postoje cenzurisanja. Koksov model koristi više informacija - vreme preživljavanja- nego logistički model, koji razmatra samo opcije (0,1) i ignoriše vreme preživljavanja i cenzurisanje.



13. OCENJIVANJE PARAMETARA KOKSOVOG MODELA

U ovom poglavlju opisaćemo postupak za dobijanje ocena parametara Koksovog modela. Kao što znamo formula za Koksov model ima oblik:

h (t , X )=h0 (t )e∑i=1

p

βi X i

a parametri koje ocenjujemo su koeficijenti β i. Odgovarajuće ocene ovih parametara zovu se ocene

maksimalne verodostojnosti i označavamo ih sa β i.

Još jednom ćemo pogledati rezultate kompjuterske obrade za model 2 i na tom primeru objasniti izvođenje ovih ocena.

Model 2:Promenljive Koeficijenti standardna


Rx 1.294 0.422 0.002 3.648logWBC 1.604 0.329 0.000 4.975

n:42 %Cen28.571 -2logL:144.559

Koksov model za ovaj primer uključuje dva parametra, jedan koji je koeficijent promenljive koja označava status grupe (R x) a drugi je koeficijent uz promenjivu logWBC . Dakle, model je:

h (t , X )=h0 ( t )e β1Rx+β2 logWBC.

Koristimo ocene koeficijenata iz tabele i dobijamo ocenjeni model

h ( t , X )=h0(t )e1.294Rx+1.604 logWBC.

Kao i kod logističke regresije, ocene parametara metodom maksimalne verodostojnosti za Koksov model dobijaju se maksimiziranjem funkcije verodostojnosti koja se obično označava sa L ili L(β) gde β označava skup nepoznatih parametara.

Matematički izraz za ovu formulu je veoma komplikovan, a kako je sama formula ugrađena u kompjuterski program, način dobijanja MV ocena ne može videti.

Funkcija verodostojnosti za Koksov model se često naziva i parcijalna funkcija verodostojnosti jer ona razmatra samo verovatnoće za one subjekte kod kojih se desio događaj i ne razmatra verovatnoće za subjekte koji su cenzurisani.

Takva parcijalna funkcija verodostojnosti se može zapisati kao proizvod nekoliko funkcija verodostojnosti, jedna za svaki od recimo k neuspeha:



L=L1×⋯×Lk=∏j=1

k

L j

Indeksi od 1 ,... , k označavaju intervale u kojima se desio događaj. Tako je L j funkcija verodostojnosti za j-to vreme neuspeha, a subjekti kod kojih postoji rizik da se desi događaj u vremenu j čine grupu rizika i označavaju sa R(t ( j)). Jasno, skup - grupa rizika se smanjuje kako se vreme povećava.

Već smo rekli da funkcija verodostojnosti ne razmatra cenzurisane subjekte, ali ako je subjekat cenzurisan nakon vremena j, onda je on deo grupe rizika koju koristimo za računanje L j.

Dakle ako imamo k intervala neuspeha t(1)<t(2)<⋯<t (k ), tako da se tačno jedan neuspeh desi u svakom t(i) , i=1 ,⋯ , k . Sa [ i ] označimo subjekta kome se desio događaj u intervalu t(i). Koksova funkija verodostojosti je tada data sa:

L=∏j=1

k e∑i=1

p

βiX [ i ] j

∑l∈ R (t( j) )

eβi X li

Nakon formiranja funkcije verodostojnosti za dati model, sledi maksimiziranje te funkcije. Maksimiziranje vršimo izjednačavanjem parcijalnih izvoda funkcije L po svakom parametru u modelu sa 0. Tako dobijamo sistem jednačina oblika:

∂ L∂ βi

=0 , i=1 ,⋯ , p

Sistem se rešava iterativnim postupkom, gde se na početku uzima neka pretpostavljena (nagađana) vrednost i onda se postepeno modifikuje dok se ne dobije konačno rješenje.

Da sumiramo: ocene koeficijenata Koksovog modela dobijamo izvršavanjem sledećih koraka:

formirati L(β )

maxL(β ) ili maxlnL( β)

rešiti sistem ∂ L∂ βi

=0 , i=1 ,⋯ , p

Rešenje se dobija iteracijom, počinje pretpostavljanjem vrednosti rešenja i onda se ta vrednost sukcesivno modifikuje dok se ne dobije rešenje.



14. HAZARD (RIZIK) KOLIČNIK

Hazard količnik se definiše kao količnik rizika dva subjekta. Individualci koji se porede se razlikuju po vrednostima nezavisnih promenljivih koje ih karakterišu.

Ocenu količnika rizika možemo stoga zapisati kao:

HR=h (t , X¿ )h (t , X )

gde vektori

X ¿=(X ¿1 ,⋯ , X

¿p ) i X=(X1,⋯ , X p),

označavaju skupove predviđajućih promenljivih, X-eva, koji karakterišu jedinku.

Kao i sa količnikom verovatnoća, lakše je predstaviti količnik rizika koji ima vrednost veću od 1 nego količnik rizika koji je manji od jedan a to će se desiti ako je brojilac veći od imenioca, odnosno ako je:

h (t ,X ¿)≥h ( t , X )

Stoga, X-evi su najčešće kodirani tako da grupi sa većim rizikom – obično neizloženoj grupi odgovaraX ¿ a grupi sa manjim rizikom odgovara X .

Na našem primeru, placebo grupa je kodirana sa X ¿1=1, a tretman grupa sa X1=0, to jest:

X ¿=( X¿1=1 ,⋯ , X ¿

p ), gde X ¿1=1 označava placebo grupu,

a X=(X1,⋯ , X p), gdeX1=0 označava tretman grupu.

Sređivanjem izraza za količnik rizika, HR, dobijamo:

HR=h (t , X ¿ )h (t , X )

=h0 (t ) e

∑i=1

p

βiX i¿

h0 (t ) e∑i=1

p

βi Xi=e

∑i=1

p

β i(X ¿¿ i¿¿¿−X i)¿¿

odnosno:

HR=e∑i=1

p

β i(X¿¿ i¿¿¿−X i)¿¿.

Sada ćemo na primerima pokušati da se što više približimo ovoj formuli.

Pretpostavimo da postoji samo jedna promenljiva od interesa, X, koja uzima vrednosti 0 ili 1 i p=1. Ocena hazard količnika je tada:



HR=e∑i=1

p

β i(X¿¿ i¿¿¿−X i)=eβ1(1−0)=e β1 ¿¿.

Prisetimo se sada podataka remisije iz modela 1 koji sadrži samo jednu promenljivu R x.



R x 1.509 0.410 0 4.523

Ocenjeni količnik rizika je

HR=e1,509=4.523.

Za model 2 situacija je sledeća:



Rx 1.294 0.422 0.002 3.648logWBC 1.604 0.329 0.000 4.975

X ¿=(1 , logWBC ) , X=(0 ,logWBC )

Hazard količnik za efekat promenljive status grupe prilagođen za logWBC je

HR=e β1( X¿¿1¿¿ ¿−X1 )+ β2( X¿¿2¿¿ ¿−X2 )=e1.294 (1−0)+1.604 (logWBC−logWBC )=e1.294 ¿¿ ¿¿

Ovaj primer ilustruje osnovno pravilo da je hazard količnik, za efekte (0,1) date promenljive usklađene za ostale promenljive, dobijen kao eβ gde je β koeficijent date promenljive. Ovo pravilo ima uslov da model ne sme sadržati izraz u obliku proizvoda.

Pogledajmo još šta se dešava ako model sadrži izraz u obliku proizvoda, to jest na primeru modela 3:

Model 3:Kolona Koeficijenti Standardna


Rx 2.355 1.681 1.161 10.537log WBC 1.803 0.447 0.000 6.067Rx×logWBC -0.342 0.520 0.510 0.710

Model sadrži tri promjenjive. Vektor X ¿ koji označava placebo subjekat, ima komponente:



X ¿=(1 ,logWBC ,1×logWBC)

a vektor X , koji označava subjekat na tretmanu ima komponente:

X=(0 ,logWBC ,0×logWBC )

Zamenjujući vrednosti dobijene kompjuterskom obradom i vrednosti vektora X* i X dobijamo da je ocena za HR jednaka

HR=e β1( X¿¿1¿¿ ¿−X1 )+ β2(X¿¿2¿¿ ¿−X2 )+ β3 (X¿¿3 ¿¿ ¿−X 3)=e2.355 (1−0 )+1.803 (logWBC− logWBC )−0.342(logWBC−0)=e2.355−0.342 logWBC¿ ¿¿¿ ¿¿

Da bismo dobili konkretnu numeričku vrednost za HR moramo odrediti vrednost za logWBC . Tako za logWBC=2, ocjena HR-a je 5.32, a za vrijednost logWBC=4, ocjena HR-a je 2.68. Kako za različite vrednosti logWBC dobijamo različite vrednosti za ocenu količnika rizika, što ima smisla jer je logWBC modifikacioni efekat u modelu 3.

Ovaj primer upravo ilustruje pravilo za određivanje hazard količnika u modelu koji sadrži izraz u obliku proizvoda promenljivih koje učestvuju u modelu, a to je:

HR=e β+∑ δ jW j

gdje je β ocena koeficijenta od E, a δ j od promenljive E×W j.

Koristeći ovu formulu dobijamo isti rezultat za model 3:

HR=e β+ δ1logWBC=e2.355−0.342logWBC,

gde je E=Rx a W 1=logWBC



15. PRILAGOĐENE KRIVE PREŽIVLJAVANJA

Dve osnovne veličine koje nas zanimaju iz analize preživljavanja su:

ocena količnika rizika ocene kriva preživljavanja

Kako smo upravo opisali postupak za računanje ocene količnika rizika, preostaje nam da kažemo nešto o ocenjivanju kriva preživljavanja koristeći Koksov model.

Podsetimo se, ukoliko nemamo model za fitovanje podataka preživljavanja, onda se krive preživljavanja dobijaju Kaplan-Mejerovom metodom. To su su stepenaste funkcije. Međutim, kada se Koksov model koristi za fitovanje podataka preživljavanja, krive preživljavanja se dobijaju tako da budu prilagođene nezavisnim promenljivim u modelu. Otuda i potiče naziv prilagođene krive preživljavanja. Kao i KM krive i one su stepenastog oblika.

Formula funkcije rizika za Koks-ov model

h (t , X )=h0 (t )e∑i=1

p

βi X i

može biti pretvorena u odgovarajuću formulu za funkciju preživljavanja:

S(t , X)=S0(t)e∑i=1

p

βi X i

Ova formula je osnova za određivanje prilagođenih krivih preživljavanja..

Ocenjena funkcija preživljavanja je:

S(t , X)=S0(t)e∑i=1

p

βiX i

Ocene S0(t ) i β i se dobijaju pomoću kompjuterskih programa koji imaju ugrađenu funkciju za Koks-ov model, gde vrednosti za X i moraju biti određene od strane istraživača, kako bi program mogao da izračuna ocene za funkcije preživljavanja.

Objasnimo ovo na ranije razmatranom modelu 2.

h (t , X )=h0(t )e1.294Rx+1.604 logWBC

S(t , X)=S0(t)e1.294 Rx+1.604 logWBC

.



Ovdje vidimo izraze za hazard funkciju i odgovarajuću funkciju preživljavanja. Ako unesemo konkretne vrijednosti za vektor X , čije su komponente Rxi logWBC , na primjer, ako uzmemo da je Rx=1 i logWBC=2.93, dobijamo konkretnu funkciju preživljavanja.

S(t , X)=S0(t)e1.294∗1+1.604∗2.93

=S0(t)e5.99

= S0(t)400.9

Primetimo da je vrednost 2.93 od logWBC artmetička sredina logWBC na čitavom skupu od 42 subjekta.

Slično je i za Rx=0 i logWBC=2.93.

S(t , X)=S0(t)e1.294∗0+1.604∗2.93

=S0(t )e4.70

=S0(t)109.9

Svaki od ova dva izraza daje prilagođene krive preživljavanja, gde je prilagođavanje za vrednosti vektora X .

Primetimo još iz ovih izraza da verovatnoća preživljavanja može biti dobijena za bilo koju vrijednost t .

Ovako dobijene krive preživljavanja nam omogućuju da uporedimo krive preživljavanja za različite tretman grupe, prilagođene promjenjivoj logWBC .

Obe krive opisuju ocenjene verovatnoće preživljavanja pod pretpostavkom da je sve vreme vrednost promjenjive logWBC jednaka,a u našem slučaju je to 2.93.

Kada računamo krivu preživljavanja, vrednost koja se bira za promenjivu kojoj se prilagođavamo je srednja vrijednost. U našem primjeru srednja vrednost za logWBC , za svih 42-ije promjenjive u skupu je 2.93.

Ako želimo uporediti krive preživljavanja na dva nivoa (za tretman i za placebo grupu) date promenjive i želimo ih prilagoditi za nekoliko promenljivih u modelu, možemo koristiti posebne formule za svaku od tih krivih:

S(t , X1)= S0(t)eβ1∗1+∑

i≠ 1β i X i

S(t , X0)=S0(t )eβ 1∗0+∑

i ≠1βi X i

Ako želimo dobiti prilagođenu krivu koja se prilagođava svim promenivim u modelu, opšta formula koja koristi srednju vrednost za svaku promenjivu je:

S(t , X)=S0(t)e∑i =1

p

βiX i

Ova formula daje jedinstvenu prilagođenu krivu preživljavanja.

Ilustrujmo to na sledećem primeru:

Rx=0.5, logWBC=2.93

S(t , X)=S0(t)eβ 1Rx+ β2logWBC

= S0( t )e1.294∗0.5+1.604∗2.93

=S0(t)210.6



Iz ovakvog izraza za krivu preživljavanja, verovatnoća preživljavanja može biti izračunata za bilo koje t. Ako krivu preživljavanja crtamo koristeći neki programski paket vrijednost od t će biti birana automatski izmedju vremena dok se događaj ne desi, određenih za svaki subjekat u posmatranju koji je imao događaj.

Grafik prilagođenih krivih preživljavanja dobijen iz prilagođenog Koksovog modela nacrtan kao stepenasta funkcija.

Vidimo stepenaste funkcije za dvije prilagođene krive preživljavanja dobijene za 0 ili 1 tretman status i uzevši da je prosječna vrednost za logWBC 2.93.


S (t )

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

t

[ S0 ( t ) ]109 .9

[ S0 (t ) ]400. 9


16. PH PRETPOSTAVKA

PH pretpostavka zahteva da je HR konstantan u vremenu, to jest da je rizik jednog subjekta proporcionalan riziku drugog subjekta, gdje je konstanta proporcije nezavisna od vremena.

Da bismo bolje razumjeli PH pretpostavku, vratimo se na formulu za HR, gde se porede dve jedinke koje karakterišu vektori X ¿ , X.

HR=h (t , X ¿ )h (t , X )

=h0 (t ) e

∑i=1

p

βiX i¿

h0 (t ) e∑i=1

p

βi Xi=e

∑i=1

p

β i(X ¿¿ i¿¿¿−X i)¿¿

Konačni izraz za hazard količnik dakle uključuje ocene koeficijenata β i i vrednosti koje primaju promenljive X¿ i X .

Kao što vidimo osnovna hazard funkcija se poništila i konačni izraz ne zavisi od t. Pošto je konačna vrednost hazard količnika konstantna označimo je sa θ i onda dobijamo :

θ=e∑i=1

p

βi(X¿¿ i¿¿ ¿−Xi )¿ ¿

h (t ,X ¿ )=θ h (t , X ).

Ovo je matematički izraz koji određuje proporcionalnu hazard pretpostavku.

Drugim rečima:h (t ,X ¿)=θ h (t , X )

Ovaj izraz nam govori da je hazard funkcija za jednog subjekta proporcionalna hazard funkciji za nekog drugog subjekta, gdje je θ konstanta proporcionalnosti koja ne zavisi od vremena.



Da bi smo bolje objasnili hazard pretpostavku ponovo ćemo razmotriti Koks-ov model za podatke remisije koji uključuje dvije promenjive Rx ilogWBC .

h ( t , X )=h0(t )e1.294Rx+1.604 logWBC.

HR=h (t , Rx=1 ,logWBC=2.93 )h (t , Rx=0 ,logWBC=2.93 )

=e1.294=3.65

h (t , Rx=1 ,logWBC=2.93 )=3.65 h (t , Rx=0 , logWBC=2.93 )

U ovom modelu, hazard količnik je ocenjen poređenjem placebo (Rx=1) sa tretiranim (Rx=0) subjektom, kontrolišući logWBC i njegova vrednost je 3.65. Prema tome hazard količnik za placebo grupu je 3.65 puta veći od hazard količnik za tretman grupu, a vrednost 3.65 konstatnta proporcionalnosti.

U cilju još boljeg objašnjenja hazard pretpostavke razmotrićemo situaciju kada proporcionalna hazard pretpostavka nije zadovoljena.

Posmatrajmo studiju u kojoj su pacijenti koji boluju od kancera nasumično izabrani za operaciju ili radijaciju bez operacije. Tako imamo (0,1) zadatu promjenjivu koja označava status operacije i to tako što 0 označava da pacijent ide na operaciju, a 1 da ne ide. Pretpostavimo dalje da je to jedina promjenjiva od interesa, pa će tako Koks-ov model za analizu ovih podataka sadržati samo jednu promjenjivu E, koja ozačava zadatu promjenjivu.

h ( t , X )=h0 ( t )e βE

Pitanje koje se ovde postavlja je to da li je Koks-ov model koji sadrži promjenjivu E prikladan model za ovakvu situaciju?

Da bi odgovorili na ovo pitanje, primijetimo prvo da kad se pacijent podvrgne delikatnoj operaciji, kao što je uklanjanje kancerogenog tumora, on je izložen riziku da dodje do komplikacija tokom operacije, rane smrti tokom rehabilitacionog toka i tak kada pacijent prođe određeni kritični period korist operacije, ukoliko postoji, može biti primećena.

Prema tome, u studiji koja poredi ove dvije mogućnosti, operacija ili ne, možemo očekivati da hazard funkciju grafički izgleda:



E=0 (operacija)

E=0 (bez operacije)

E=1

E=0

3 t (dani)

h(t,X)

Primećujemo da se ove dve funkcije seku približno na treći dan i da pre trećeg dana rizik grupe koja se podvrgne operaciji je veći nego rizik grupe koja se leči bez operacije, dok nakon trećeg dana rizik grupe koja se podvrla operaciji je niži nego rizik grupe bez operacije.

Pažljivije posmatrajući grafik vidimo da drugi dan, kada je , količnik rizika grupe koja se leči bez operacije (E=1) i grupe koja se leči sa operacijom (E=0) ima vrednost manju od jedan:

HR= h(t=2 ,E=1 )h (t=2 ,E=0 )

<1

Nasuprot tome, kada je količnik rizika grupa bez i sa operacijom ima vrednost veću od jedan:

HR= h(t=5 , E=1 )h (t=5 ,E=0 )

<1

Ako je opis funkcije rizika za svaku od grupa tačan količnici rizika nisu konstantni u toku vremena. Tačnije, količnik rizika je neki broj koji je manji od jedan pre trećeg dana, i veći od jedan nakon tri dana, zbog toga je neprikladno koristiti Koksov PH model u ovoj situaciji jer ovaj model pretpostavlja konstantan količnik rizika a u ovom slučaju on varira u toku vremena.

Ako koristimo Koksov model u ovoj situaciji ocenjeni količnik rizika koji poredi dve grupe pacijenata je dat konstantnom vrednošću e β.

Ovaj primer pokazuje opšte pravilo da ako se rizici presecaju PH pretpostavka ne može biti zadovoljena tako da je Koksov PH model neprikladan.

Prirodno je zapitati se, ako je Koksov model neprikladan, kako bi trebalo izvesti analizu?

Za studiju operacije postoji nekoliko opcija za analizu. To uključuje:



analiziranje stratifikovanjem promenljive, to jest, ne prilagođavati je nijednom modelu i umesto toga dobiti Kaplan – Meier-ove krive za svaku grupu te promenljive posebno;

početi analizu za tri dana i primeniti Koks-ov PH model na trodnevno preživljavanje;

prilagoditi Koks-ov model za manje od tri dana i drugačiji Koks-ov model za više od tri dana da

bismo dobili dve različite ocene količnika rizika, po jednu za svaki od perioda(dobijemo (< 3

dana) i (> 3 dana));

prilagoditi modifikovani Koks-ov model koji uključuje vremenski zavisnu promenljivu koja meri interakciju promenljive sa vremenom. Ovaj model se naziva prošireni Koks-ov model.

Dalja diskusija ovih opcija je izvan domena teme ovog rada, međutim, istaći ćemo da različite opcije mogu dovasti do različitih zaključaka, tako da bi istražitelj morao da proceni relativne vrline svake opcije u smislu podataka koji su dobijeni pre nego što odluči da je bilo koja opcija najbolja.

17. PRIMER 2

Posmatramo dve grupe pacijenata obolelih od melanoma, od ukupno 65 pacijenata. Grupe su stratifikovane prema tome da li imaju normalnan i abnormalan broj trombocita na dijagnozi. Osnovni skup podataka pored statusa grupe sadrži i promenljive: starosna dob i pol. Ukoliko želimo još da ocenimo efekat interakcije starosne dobi ili pola na status grupe posmatraćemo još dve promenljive u obliku proizvoda.

Cilj posmatranja ove dve grupe je upoređivanje iskustava preživljavanja prilagođavanjem nekom mogućem ometanju ili efektima interakcije promenljive starosna dob i pol.

Promenljive koje se pojavljuju u ovom posmatranju su:

T – vreme dok se ne izađe iz remisije

X1 - status grupe ¿ {0 , ako je broj trombocita abnormalan1 , ako je broj trombocitanormalan

X2 – starosna dob (izražena u godinama)

X3 - pol ¿ { 1 , ukoliko je pacijent muskog pola2,∧ukoliko je pacijent ž enskog pola

X 4=X1× X2

X5=X1× X3



model 1:

promenljive koeficijenti st. greška p-vrednost HR

trombociti 0.470 2.854 0.869 1.600

starosna dob 0.000 0.037 0.998 1.000

pol 0.183 0.725 0.801 1.200

trom x stdob -0.008 0.041 0.850 0.992

trom x pol -0.503 0.804 0.532 0.605

-2 ln L: 306.080

model 2


trombociti -0.725 0.401 0.071 0.484

starosna dob -0.005 0.016 0.740 0.995

pol -0.221 0.311 0.478 0.802

-2 ln L:306.505

model 3


trombociti -0.706 0.401 0.078 0.493

starosna dob -0.003 0.015 0.828 0.997

-2 ln L: 307.018

model 4


trombociti -0.705 0.397 0.076 0.494



pol -0.204 0.307 0.506 0.815

-2 ln L: 306.616

model 5


trombociti -0.694 0.397 0.080 0.500

-2 ln L: 307.065

Sada uočavamo razlike među rezultatima ovih pet prikazanih modela. Svaki od ovih modela obrađuje isti skup podataka, međutim, nezavisne promenljive su različite za svaki model. Tako, model 1 sadrži promenljivu koja označava da li je broj trombocita u dijagnozi normalan ili abnormalan, starosnu dob, pol, kao i promenljive koje su proizvod promenljivih – trombociti starosna dob, i trombociti pol. Model 2 sadrži tri promenljive – status trombocita, starosnu dob i pol. Model 3 sadrži dve promenljive, broj trombocita i starosnu dob, model 4 broj trombocita i pol, dok model 5 sadrži samo jednu promenljivu i to je broj trombocita.

Posmatramo rezultate modela 1. Metod koji se koristio za dobijanje koeficijenata je ocena metodom maksimalne verodostojnosti (ML)

model 1:


trombociti 0.470 2.854 0.869 1.600

starosna dob 0.000 0.037 0.998 1.000

pol 0.183 0.725 0.801 1.200

trom stdob -0.008 0.041 0.850 0.992

trom pol -0.503 0.804 0.532 0.605

-2 ln L: 306.080

Dobijena p-vrednost za promenljivu koja je proizvod broja trombocita i starosne dobi je 0.850 i rezultat je deljenja koeficijenta -0.008 sa njegovom standardnom greškom 0.041, što daje -0.195 i onda pretpostavimo da ova promenljiva ima približno standardnu normalnu raspodelu, tj. da je standardna normalna ili Z promenljiva. Ova Z statistika je poznata kao Wald statistika koja je jedna od dve test statistike koje se koriste za ocenu metodom maksimalne verodostojnosti. Druga test statistika zvana količnik verodostojnosti ili LR statistika koristi vrednost logaritma verodostojnosti. Ovo je dato izrazom -2 ln L i ta vrednost za model 1 je 306.080. isti



postupak se primenjuje i na promenljivu koja je u obliku proizvoda broja trombocita i pola. p-vrednost te promenljive jednaka je 0.532 i dobijena je deljenjem koeficijenta -0.503 standardnom greškom 0.804 i rezultat je -0.626 i onda pretpostavljamo da ta promenljiva ima približno normalnu raspodelu. Takođe, i za ovu promenljivu je druga test statistika količnik verodostojnosti i koristi vrednost logaritma verodostojnosti.

Sada gledamo rezultate modela 2 koji sadrži tri promenljive. Promenljiva koja označava status broja trombocita je promenljiva od interesa. Druga i treća promenljiva su starosna dob i pol, i posmatraju se kao smetnja. Naš cilj je da opišemo efekat broja trombocita prema starosnoj dobi i polu.

Model 2


trombociti -0.725 0.401 0.071 0.484

starosna dob -0.005 0.016 0.740 0.995

pol -0.221 0.311 0.478 0.802

-2 ln L:306.505

Najpre primetimo da je vrednost logaritma verodostojnosti za model 2 data sa -2 ln L = 306.505 i tu vrednost možemo koristiti zajedno sa vrednošću -2 ln L iz modela 1 da dobijemo LR statistiku za testiranje značaja promenljive koja predstavlja interakciju promenljivih u modelu 1. Nju dobijamo

tako što od 306.505 oduzmemo 306.080 i dobijemo 0.425. Ova test statistika ima raspodelu sa dva stepena slobode i sa nultom hipotezom da ne postoji efekat interakcije. p-vrednost za ovaj test je između 0.4 i 0.5 što ukazuje na to da ne postoji značajna interakcija u modelu 1. Iako p-vrednosti za Wald test i LR test nisu potpuno iste dovode do istog zaključka. Uopšteno, Wald i LR statistika mogu dati različite rezultate. Statističari su pokazali da od te dve test procedure LR statistika ima bolja statistička svojstva tako da ako smo u nedoumici treba da se odlučimo za LR test.

Postoje tri statistička cilja koji se obično uzimaju u obzir. Prvi je da testiramo značaj promenljive koja označava status broja trombocita prilagođen starosnoj dobi i polu, drugi je da dobijemo ocenu efekta broja trombocita, prilagođenog starosnoj dobi i polu, i treći je da dobijemo interval poverenja za ovaj efekat. Ovo možemo postići koristeći dobijene rezultate bez direktnog korišćenja formule za Koks-ov model.

Za testiranje značaja broja trombocita, p-vrednost u tabeli za Wald statistiku je 0.071 što je veoma značajno.



Alternativno, količnik verodostojnosti može biti izveden poređenjem statistike logaritma verodostojnosti za model 1 sa logaritmom statistike verodostojnosti za model koji ne sadrži promenljivu koja predstavlja stanje broja trombocita. Ovaj drugi model koji bi trebao da sadrži samo drugu promenljivu ovde nije prikazan pa ćemo samo primetiti da je LR test takođe veoma značajan. Stoga, ovi rezultati pokazuju da upotreba modela 2, promenljiva koja označava broj trombocita je značajna, nakon prilagođavanja za starosnu dob i pol.

Procena efekta promenljive broja trombocita je obezbeđena u koloni HR sa vrednošću 0.484. Ova vrednost je

ocena količnika rizika za efekat broja trombocita a računa se kao 0.484. Za pojam količnika rizika vezuje se interval poverenja.

Da bismo opisali interval poverenja za efekat broja trombocita posmatramo rezultate za proširenu tabelu datu za model 2 koji je prikazan ranije.

Model 2promenljive koeficijenti st. greška p-vrednost HR 0.95 CI P(PH)trombociti -0.725 0.401 0.071 0.484 0.221 1.063 0.863

st.dob -0.005 0.016 0.740 0.995 0.965 1.026 0.405Pol -0.221 0.311 0.478 0.802 0.436 1.476 0.487

-2 ln L: 306.505

Iz tabele se vidi da je 95% interval poverenja za efekat broja trombocita između 0.221 i 1.063. Ovo je interval poverenja za količnik rizika (HR) koji okružuje tačku 0.484, koja je prethodno opisana.

Ostaje još da analiziramo modele 3, 4 i 5.

model 3

promenljive koeficijenti st. greška

p-vrednost

HR

trombociti -0.706 0.401 0.078 0.493

starosna dob

-0.003 0.015 0.828 0.997

-2 ln L: 307.018

model 4


p-vrednost

HR

trombociti -0.705 0.397 0.076 0.494

pol -0.204 0.307 0.506 0.815

-2 ln L: 306.616



model 5


p-vrednost

HR

trombociti -0.694 0.397 0.080 0.500

-2 ln L: 307.065

Model 5 sadrži samo jednu promenljivu koja označava status broja trombocita i zbog toga se često naziva „grub“ model, jer ignoriše efekat moguće promenljive od interesa kao što je starosna dob ili pol.

Vrednost HR za promenljivu koja označava status broja trombocita je nešto veći nego odgovarajući koji se dobije kada prilagodimo starosnu dob i pol. Ako su grube i prilagođene ocene različite možemo reći da postoji ometanje zbog starosne dobi i pola. Ako jednom ustanovimo smetnju moramo je kontrolisati da bismo dobili važeće ocene efekta. Zbog toga koristimo neki od modela 2, 3, 4 ili 5 a ne 1. Čak iako ne postoji značajno ometanje ipak ga kontrolišemo da bismo dobili što tačniju ocenu količnika rizika. Tako da, ako je interval poverenja za količnik rizika kod nekig modela uži nego kod nekog drugog koristićemo model sa užim intervalom poverenja da bismo dobili što precizniju ocenu.

Opštevažeći količnik rizika je 0.484, koji je dobijen u modelu 2. primetimo da model 2 ne sadrži promenljive koje predstavljaju interakciju i kontroliše obe promenljive od interesa. Kada su ili pol ili starosna dob izbačeni iz modela količnik rizika (za broj trombocita) se ne menja primetno. Stoga, izgleda da ni pol ni starosnu dob ne treba tretirati kao smetnju, odnosno ne treba ih kontrolisati.

Modeli 2, 3, 4 I 5 su dosta slični, buduči da svi u suštini daju isti količnik rizika i interval poverenja za promenljivu broj trombocita.

Nakon analize svih pet modela zaključujemo da je najpodesniji model 2 i da koristeći njega dobijamo statistički značajan količnik rizika od 0.484 za status broja trombocita sa intervalom poverenja od 0.221 do 1.063 i kontrolišemo obe promenljive, i starosnu dob i pol.



18. PRILOG

Analiza preživljavanja

Rešavanje KM krivih, Log - rank testa i Peto testa na primerima iz rada, pomoću kompjuterskog programa Statistika.

Grupa 1 - Blizanci

Za date podatke iz grupe 1, predstavljen je niz koraka kojima se dolazi do odgovarajuće KM krive preživljavanja.







Grupa 2.

Podaci remisije za 24 para blizanaca

Predstavljen je niz koraka za dobijenje odgovarajućih KM krivih, Log-rank test i Peto test.









Koksov PH model

Rad završavamo prilgom rezultata koje nam daju različiti programski paketi za naš početni primer o pacijentima koji boluju od leukemije iz dela o Koksovom modelu. Dacemo uputstvo kako se obrađuju podaci u paketu SPIDA i programu Statistica10. U dodatku vezanom za Statistiku pokazaćemo i razliku između kriva preživljavanja koje se dobijaju Kaplan Majerovim metodom i prilagođenoh kriva preživljavanja.

SPIDA

Za unete podatke o vremenu preživljavanja i broju krvih zrnaca za svih 42 pacijenta i funkcijom označenom kod svakog modela dobijamo sledeće vrednosti.

Za





Statistica 10

Unesemo podatke:

Statistics → Advanced models → Survival → Regression models



Sada upoređujemo krive koje odgovaraju grupama:

Statistics → Advaced models → Survival→ Comparing multiple samples



Statistica 10 ima u sebi i odvojenu rubriku za Cox Proportional Hazards Regression pod odeljkom Statistics → Advanced models koja crta prilagođene krive prilagođavanja.





19. ZAKLJUČAK

Statistika kao nauka je sama po sebi značajna zbog toga što nalazi široku primjenu u realnom životu. Mnoge životne situacije i procjene se rade upravo pomoću različitih statističkih metoda, što smo uostalom i vidjeli kroz ovaj rad, gdje je Koks-ova metoda primijenjena na analizu preživljavanja. Neke od tih metoda su matematički veoma složene, ali razvojem računara i stvaranjem programskih paketa koji imaju ugrađene funkcije za određene postupke, to više nije problem.

Statistika je oblast matematike koja se bavi sakupljanjem, analizom, interpretacijom, objašnjavanjem i prezentacijom podataka. Ima svoje primene u širokom spektru akademskih disciplina, od fizike do ekonomije i sociologiije. Predmet statističkog istraživanja su masovne pojave koje su po svojoj prirodi promenljive i nastaju pod uticajem nekih faktora.

Danas statistika prevazilazi svoje nekadašnje okvire - opisivanje pojava, i koristi se za davanje procena, odmeravanje rizika, istražuje tendencije, analizira odnose i faktore koji određuju pojavu. Statistika se danas koristi praktično u svakoj profesiji. Ekonomisti je koriste da testiraju različite tehnike proizvodnje; poslovni ljudi je koriste da testiraju dizajn proizvoda koji daje maksimalnu prodaju; sociolozi koriste statističke testove da testiraju rezultate programa rehabilitacije alkoholičara; industrijski psiholozi da provere uticaj fabričkog okruženja na radnike; političari je koriste da predvide rezultate izbora; hemičari da bi proizveli jeftinije đubrivo, lekari da odrede efikasnost novog leka itd. Mnoge životne situacije i procene se vrše upravo pomoću statističkih metoda, što smo videli i kroz ovaj rad gde je Koks-ova metoda primenjena na analizu preživljavanja. Neke od metoda su veoma složene ali razvojem računara i programskih paketa koji imaju ugrađene funkcije za određene postupke to više ne predstavlja problem.

Koksova metoda ima veoma široku primjenu u različitim sferama života i nauke uopšte, a ovdje smo vidjeli njenu primjenu u medicinskim naukama.

20. LITERATURA



1. David G. Kleinbaum, “Survival Analysis“, Springer-Verlag, New York, 1996.

2. Survival Analysis Using SAS : Practical Guide“ , Paul D. Allison

3. SPIDA manual, Sydney, Australia, 1991; i Krall et al., „A step-up procedure for Selecting Variables Associated with Survival Data“, Biometrics, vol.31, pp 49-57, 1975.

4. www.bmj.com

5. www.ncbi.nlm.nih.gov > Journal List > Crit Care > v.8(5); 2004

6. Medical College of Wiskoncin: www.mcw.edu


http://www.mcw.edu/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

http://www.bmj.com/

Documents

Analiza preživljavanja i Koksov PH model · Web viewAnaliza preživljavanja sa osnovnim pojmovima, se definiše pre svega, kako bi se upoznali sa tematikom. Onda se uvodi notacija,