Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno (10 mg per dose) • E’ un potente analgesico • E’ in grado di indurre nausea

Analgesici o anti-nocicettivi

Con questo termine vengono generalmente classificati quei farmacicapaci di alleviare il dolore

Tra i farmaci capaci di esercitare un simile effetto si ritrovano:

inibiscono la trasmissione del doloreattraverso azioni non mediate darecettori, sulle membrane delle cell.nervose

(etanolo, barbiturici) riducono lapercezione del dolore

Il cui sito d’azione è periferico.Utilizzati per dolori di lieve intensità


Utilizzati per il trattamento del doloreacuto e/o cronico il cui sito di azione èa livello dei neuroni efferenti il dolore.

Il loro nome deriva dal fatto che il primo farmacocapace di esercitare l’effetto analgesico di questotipo è stato il lattice di papaver somniferum (oppio)che contiene circa il 10% di morfina, assieme adaltri alcaloidi


Sono composti di natura proteica, prodottidall’organismo (endogeni)

esercitano effetti farmacologici simili a quellidella morfina e dei farmaci simili ad essacorrelati, detti oppioidi esogeni.

I precursori sono dei pro-oppioidi proteiciche vengono sintetizzati nel nucleo e vengonotrasportati ai terminali delle cellule nervose dacui vengono rilasciati

I peptidi attivi vengono distaccati daiprecursori proteici per idrolisi da parte diproteasi specifiche

PROOPIOMELANOCORTINA (POMC)

PROENCEFALINA A

PROENCEFALINA B (PRODINORFINA)

H2N- -COOHPre

β-ENDORFINA

Terminazione βMET-ENK + coda di

26 aa

H2N- -COOHPre

MET-ENK LEU-ENK

MET-ENK-

Arg-Gly-Leu

MET-ENK-

Arg-Phe

LEU-ENK

H2N- -COOHPre

α-NEOENDORFINAβ-NEOENDORFINA

DYN A DYN B

Met-encefalina = Tyr Gly Gly Phe Met

Leu-encefalina = Tyr Gly Gly Phe Leu

β-endorfina = Tyr Gly Gly Phe Met -Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-

Val-Thr-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-

-Gly-Gly

Dinorfina B = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Arg-Ile

Dinorfina = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp

Dinorfina A = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp-Asp-

-Asn-Gln

α-Neoendorfina = Tyr Gly Gly Phe Leu -Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys

β-Neoendorfina = Tyr Gly Gly Phe Leu -Pro-Lys

Gli oppioidi endogeni esercitano la loro azione analgesica a livello dei siti spinali esovraspinali

Gli oppioidi endogeni esercitanoun’azione inibitoria sui neuroniafferenti il dolore, situati:

Nel cervello l’area delperiacquedotto e l’area talamicasono particolarmente ricche direcettori oppioidi e sono siti dovegli oppioidi esercitano un’azioneanalgesica

Sono membri della famiglia direcettori accoppiati alle proteine G econdividono significative omologienella loro sequenza amminoacidica

Sono state identificate tre classi maggiori di recettori pergli oppioidi in diverse regioni: • Sistema Nervoso Centrale

• Sistema Nervoso Periferico

• altri tessuti

Le tre classi sono rappresentate dai recettori

µµ κκ δδ

Sono state identificate tre classi maggiori di recettori pergli oppioidi in diverse regioni:

µµ κκ δδ

• Sistema Nervoso Centrale


• altri tessuti


Ciascun tipo recettoriale hadei sottotipi

Ciascun tipo recettoriale hadei sottotipi

µµ11

µµ22

δδ11

δδ22

κκ11

κκ22

κκ33

Sono state identificate tre classi maggiori di recettori pergli oppioidi in diverse regioni:

µµ κκ δδ

• Sistema Nervoso Centrale


• altri tessuti


A livello molecolare i recettori per gli oppioidi, essendo collegati a proteine G,sono in grado di condizionare:

• L’ingresso di ioni all’internodella cellula

• la distribuzione del calciointracellulare

• la fosforilazione delleproteine

Ca2+

Recettore µ

Gli oppioidi hanno due ben caratterizzate azioni sui neuroni:

Possono produrre i loro effettiattraverso una riduzione dell’afflusso diioni Ca++ nei terminali nervosi terminali nervosi presinapticipresinaptici

Rilascio dineurotrasmettitori

-Morfina

Attivitàpresinaptica

Attivitàpresinaptica

Possono produrre i loro effettiattraverso una iperpolarizzazione einibizione dei neuroni neuroni postsinapticipostsinaptici aprendoi canali del K+

Attivitàpostsinaptica

Attivitàpostsinaptica

Gli oppioidi hanno due ben caratterizzate azioni sui neuroni:

IperpolarizzazioneIperpolarizzazione

della membranadella membrana

Una sostanza oppioide può funzionarecon differente potenza come:

EFFETTI FARMACOLOGICIEFFETTI FARMACOLOGICIDIFFERENTI TRA LORODIFFERENTI TRA LORO

encefaline

β-endorfinadinorfina

AgonistiAgonisticodeina

metadonemorfinasufentanile

Agonisti-AntagonistiAgonisti-Antagonistibuprenorfinapentazocina

AntagonistiAntagonisti

AgonistaAgonista AgonistaAgonista

AgonistaAgonista AgonistaAgonista

Agonista deboleAgonista debole AgonistaAgonista

Agonista deboleAgonista debole Agonista deboleAgonista debole

AgonistaAgonistaAgonistaAgonista Agonista deboleAgonista deboleAgonista deboleAgonista deboleAgonistaAgonista

Agonista parzialeAgonista parzialeAntagAntag./Ag. parziale./Ag. parziale

naloxone AntagonistaAntagonista AntagonistaAntagonista AntagonistaAntagonista

Peptidi Peptidi oppioidioppioidi

Sottotipo recettorialeSottotipo recettorialeCompostoComposto µ µ ((mumu)) δ δ (delta)(delta) κ κ ((kappakappa))

Attività sui diversi sottotipi recettoriali di alcuni composti oppioidi

EffettoEffetto CentraleCentrale PerifericoPeriferico TolleranzaTolleranza

AnalgesiaAnalgesia

Depressione RespiratoriaDepressione Respiratoria

Sistema cardiovascolareSistema cardiovascolare

ImmunosoppressioneImmunosoppressione

Sistema endocrinoSistema endocrino

Muscolatura liscia e transitoMuscolatura liscia e transitointestinaleintestinale

AntitosseAntitosse

MiosiMiosi

Nausea e vomitoNausea e vomito

Il numero di “++” indica l’importanza della componente centrale o perifericaIl numero di “++” indica la suscettibilità alla tolleranza0 = Assenza della componente centrale o periferica; assenza di tolleranza

++++ ++ ++++++++ 00 ++++++ ++ ++

++ ++ 00

++++ 00 ++

++ ++++ ++

++++ 00 ++++

++++ 00 00++++ 00 ++

Questi farmaci possono essere classificati attraverso due criteri principali:

Secondo l’intensità dell’attività analgesica:

Secondo la durata di azione analgesica:

O

HO

OH

N CH3

H

Morfina

• La morfina si trova nell’oppio assieme alla

CODEINA (O-metil derivato)

O

H3CO

OH

N CH3

H

TEBAINA (dimetil derivato)

O

H3CO

OCH3

N CH3

PAPAVERINA (derivato isochinolinico)

N

MeO

MeO

OMe

OMe

NARCOTINA (derivato isochinolinico parzialmenteridotto)

NO

O

O

O

OMe

Me

MeOOMe

O

HO

OH

N CH3

H

Morfina

• E’ costituita da un sistema fenantrenicoparzialmente ridotto, congiunto ad un anellodiidrofuranico e un ciclo piperidinico

• La via biogenetica di sintesi della morfinaparte dalla tirosina e passa attraverso ladopamina, che è anche un mediatore centrale

• La tebaina (convulsivante ad attività stricnino-simile) e la codeina (bechico-antitosse) sono intermedi della sequenza biosintetica

• La morfina è stata isolata come prodotto endogeno, in piccolissima quantità,dal cervello di mammiferi

• L’isomero naturale è quello levogiro, mentre la forma destrogira è inattiva

• E’ selettiva per i recettori µ

O

HO

OH

N CH3

H

Morfina

• Si somministra per via parenterale 2-3 volte algiorno (10 mg per dose)

• E’ un potente analgesico

• E’ in grado di indurre nausea e vomito

• pazienti sofferenti di asma

• pazienti con insufficienza epatica

• Il sovradosaggio di morfina, come la maggior parte degli agonisti µ puòessere efficacemente contrastato con il naloxone

O

HO

OH

N CH3

HA B

CE

Morfina

Al fine dell’attivitàAl fine dell’attivitàanalgesica è fondamentaleanalgesica è fondamentalela presenza dell’ossidrilela presenza dell’ossidrile

in 3in 3

La sostituzione con unLa sostituzione con un--OMeOMe o con un -H o con un -H

attività analgesica diattività analgesica dicirca 10 voltecirca 10 volte

La sostituzione con unLa sostituzione con un--OMeOMe o con un -H o con un -H

attività analgesicaattività analgesica

La sostituzione conLa sostituzione congruppi alchilicigruppi alchilici

ingombranti produceingombranti produceantagonismoantagonismo

La sostituzione con unLa sostituzione con ungruppo gruppo allilico allilico portaporta

l’azione da l’azione da stimolantestimolantea a bloccantebloccante

Rappresenta lo scheletro baseRappresenta lo scheletro base che mima la che mima la tirosina tirosina

della della MetMet- o Leu-- o Leu-encefalinaencefalina

N

Metabolismo della morfina

O

HO

O

N CH3

H

glucuronide

• solfato

• ac. glucuronico

Glucuronidazionein posizione 6

O

O

OH

N CH3

H

coniugaz.

coniugazione inposizione 3

MetabolitaAttivo

O

HO

OH

N CH3

H

morfinamorfina

N-demetilazioneCit. P450

O

HO

OH

N H

H

normorfinanormorfina(attività ridotta)

Codeina

O

H3CO

OH

N CH3

H

• E’ un debole agonista µ

• E’ ampiamente usata per il trattamento deldolore da lieve a moderato

• Circa il 10% di una dose orale èmetabolizzata a morfina

Contribuisce all’effettoContribuisce all’effettoanalgesico in modoanalgesico in modo

significativosignificativo

• L’emivita plasmatica dopo somministrazioneorale è di circa 3 ore

Non è normalmente somministrata per viaparenterale a causa dell’alto dosaggio richiesto

per gli effetti secondari che sisviluppano in seguito ad un rilascioeccessivo di istamina (ipotensione,

reaz. allergiche, prurito)

per produrre un apprezzabileeffetto analgesico

Metabolismo della codeina

N-demetilaz.Cit. P450

codeinacodeina

O

HO

OH

N CH3

H

morfinamorfina

O-demetilazCit. P450

O

H3CO

OH

N H

H

O

H3CO

OH

N CH3

H

Metabolita attivo

• N-demetilazione

• Coniugazione inposizione 3

• Glucuronidazione inposizione 6

Derivati strutturalmente correlabili alla morfina

Idromorfone

O

HO

O

N CH3 E’ un potente agonista µµ

E’ circa otto volte più potente della morfina

E’ usato per il trattamento del dolore intenso

Ha un’emivita plasmatica dopo dosaggio orale o parenterale rispettivamente di 4e 2-3 ore

Intramuscolare

endovenosa

orale

rettale


E’ un potente agonista µµ

E’ usato per il trattamento del dolore intenso

Dopo somministrazione intramuscolare questo farmaco ha un’emivita plasmaticadi 3 o 4 ore

Intramuscolare

endovenosa

sottocutanea

rettale

Ossimorfone

O

HO

O

N CH3

OH

A causa della presenza del gruppo idrossilico inposizione 14-β questo farmaco ha una scarsaATTIVITA’ ANTITUSSIVAATTIVITA’ ANTITUSSIVA

Preparazioni inassociazione con il

paracetamolo

Idrocodone


E’ utilizzato per il trattamento del doloremoderato

Viene somministrato generalmente per via orale

Il farmaco ha una buona biodisponibilità oraleOH

VIENE METABOLIZZATO A IDROMORFONE per demetilazione in posizione 3

O

H3CO

O

N CH3

Ossicodone


E’ circa equipotente alla morfina

Il farmaco viene utilizzato oralmente per iltrattamento del dolore da intenso a moderato

OHOH

VIENE METABOLIZZATO A OSSIMORFONEVIENE METABOLIZZATO A OSSIMORFONE per demetilazione in posizione 3

O

H3CO

O

N CH3

OH

A causa del gruppo 3-OCH3 ha unrapporto dose orale/parenterale molto

più basso

Può essere utilizzato in associazione ad altri analgesici

La sua emivita plasmatica è di 4-6 ore

Sintesi dell’ossicodone

OH3CO O

NCH3

OH

ossicodone

H2O2 /AcOH

Cr2O72- /H+

OH3CO OCH3

NCH3

TebainaOH3CO O

NCH3

OH

14-idrossicodeidone

H2 /Pd

OHO

NR

H

OH

H

Morfina

Strutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perStrutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute perprogressiva semplificazione della molecola della morfinaprogressiva semplificazione della molecola della morfina

HO

NR

H

Morfinani

HO

NR

R'

R''

BenzomorfaniN

R

XHO

Fenilpiperidine

NR

Y

R'

Fenilpropilammine

• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra leproprietà analgesiche e quelle narcotiche

• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesichecentrali

N N

N

N

N

Derivati del morfinano

E’ un potente agonista µ

Simili a quelliSimili a quellidell’OSSICODONE dell’OSSICODONE eedell’IDROMORFONEdell’IDROMORFONE

Levorfanolo

HO

N CH3

E’ circa 6 volte più potentedella morfina

Usi

Capacità di indurre dipendenza fisica

Effetti collaterali

può essere somministrato:• per via orale

• per via sottocutanea

• per via endovenosa

La durata dell’effetto analgesico è di 4-6 ore, mentre l’emivita di eliminazioneè di circa 11 ore

Sintesi del levorfanolo

OCN

N

OCH3

N

OCH3

CH3

NH

OCH3

O

N

OCH3

HO

segue

CN

COOH+

COOH

CNBenzene

AcOH / AcONH2

AcONH4

(Cope)

∆

NH2

H2

Ni Raney

POCl3o H3PO4

1) H2 / Pd / BaSO4

2) HCHO / HCOOH

MeO

Cl

O

+

Sintesi del levorfanolo

N

OCH3

CH3H3CO

N CH3

1) HI

2) H3PO4

HBr 48%

Risoluzione

(ac. tartarico)

Levorfanolo

(-)

Destromorfano

(+)

HO

N CH3

Racemorfano (±)

Caratterizzato da:


Buprenorfina

HO

N

HOMe

Me

Me

Me

MeO

δδ E’ un antagonista

E’ un agonista parziale µµ κκ

effetto analgesico massimo più bassorispetto a quello indotto dall’agonista

depressione respiratoria meno severarispetto a quella indotta dall’agonista

In Europa è disponibile come PREPARATOSUBLINGUALE

Viene somministrato tre volte al giorno per via intramuscolare alla dose tipicache va da 0.3 a 0.6 mg

La durata dell’effetto analgesico è di 4-6 ore

Generano un profilo unico tragli oppioidi di tolleranza, diassuefazione e di sintomi di

astinenza

Buprenorfina


Le caratteristiche di questo farmaco di:

Agonista parziale Agonista parziale

HO

N

HOMe

Me

Me

Me

MeO

Elevata affinità per i recettori Elevata affinità per i recettori oppioidioppioidi

Elevata Elevata lipofilialipofilia



Buprenorfina


La buprenorfina scatena sintomi di astinenza inindividui fortemente dipendenti, ma li sopprime inindividui che stanno sospendendo l’uso di oppioidi

HO

N

HOMe

Me

Me

Me

MeO

La buprenorfina BLOCCAEFFICACEMENTE gli effettidi alte dosi di eroina

utilizzata in programmi di disassuefazione

dagli oppioidi

Subisce una considerevole 3-O-glucuronidazione di primopassaggio che rende inutile la sua somministrazione orale

Dopo somministrazione parenterale, circa il 70% del farmaco è escreto nellefeci ed il restante appare nelle urine sottoforma di metaboliti N-dealchilati econiugati




E’ un antagonista µµ

E’ un agonista κκ

Butorfanolo

HO

N

OH

risulta cinque volte piùpotente della morfina

come analgesico

Se viene somministrato aduna persona dipendente da

un agonista µ

Induce IMMEDIATAMENTEl’insorgere di una sindrome di

astinenza

Un agonista κ presenta un effetto analgesicoMASSIMO più basso di quello degli agonisti µ puri

Non sono efficaci nel trattamento del dolore intenso

Butorfanolo


E’ un antagonista µµ E’ un agonista κκ

HO

N

OH Causa DEPRESSIONE RESPIRATORIA

L’effetto massimo èminore rispetto aquello indotto dagli

agonisti µ

SedazioneSedazione

Nausea Nausea

Sudorazione Sudorazione

Disforia (allucinazioni) Disforia (allucinazioni)

Generalmente non èletale

A causa del suo metabolismo di primo passaggio,questo farmaco non viene usato per via orale

Somministrato per via parenterale ha un’emivitaplasmatica ed una durata dell’effetto analgesico di3-4 ore

I metaboliti principali vengono escreti con le urine

OHO

NR

H

OH

H

Morfina


HO

NR

H

Morfinani

HO

NR

R'

R''

BenzomorfaniN

R

XHO

Fenilpiperidine

NR

Y

R'

Fenilpropilammine



N N

N

N

Derivati del benzomorfano

E’ un debole antagonista µµ E’ un agonista κκ

Per somministrazione parenterale presenta unsesto della potenza analgesica della morfina

Le sue proprietà di antagonista m sono sufficienti per produrre segni di astinenzanelle persone dipendenti da oppioidi

Può essere somministrata anche per via orale

E’ normalmente utilizzata per il trattamento delDOLORE MODERATO

battito cardiaco battito cardiaco

pressione sanguigna pressione sanguigna

Provoca episodi Provoca episodi disforicidisforici

Pentazocina

HO

N

H

CH3CH3

CH3H3C

Pentazocina

Derivati del benzomorfano

Subisce un forte metabolismo di primo passaggio

Scarsa biodisponibilitàdopo somministrazione

orale

La pentazocina è estesamente metabolizzata nel fegato ed escreta per viaurinaria

Metaboliti principali: derivati 3-O-coniugati derivati 3-O-coniugati

derivati derivati idrossilati idrossilati a livello dei gruppi metilicia livello dei gruppi metiliciterminali del sostituente sull’azototerminali del sostituente sull’azoto

CH2OHHO

N

H

CH3CH3

CH3H3C

OHO

NR

H

OH

H

Morfina


HO

NR

H

Morfinani

HO

NR

R'

R''

BenzomorfaniN

R

XHO

Fenilpiperidine

NR

Y

R'

Fenilpropilammine



N N

N

N

Derivati fenilpiperidinici

E’ un agonista µµ Ha una potenza circa 10 volte < a quella della

morfina somministrata per via intramuscolare

Rispetto ad altri agonisti µ :

Come altri agonisti µ provoca:

Subisce un significativo Subisce un significativometabolismo di primo passaggiometabolismo di primo passaggio

Meperidina

NH3C

O O CH3 analgesia

depressionerespiratoria

euforiaInduce una

minorecostipazione

Non inibisce latosse

La biodisponibilità ècompresa tra il 40 al

60%

Ampiamente utilizzato in ostetricia

mancanza di attività antiossitocica

breve durata d’azione

rapida insorgenza d’azione

Meperidina


L’uso prolungato di questo farmaco può causareaccumulo di NORMEPERIDINA

NH3C

O O CH3

Causa eccitazione del SNC

Può dare inizio a convulsionidi tipo “grande male”

Ha una emivita di 3-4 ore ma può raddoppiare in pazienti con disfunzioniepatiche

La meperidina causa forti reazioni sfavorevoli se viene somministrata apazienti trattati con un inibitore delle monoamminoossidasi (MAO)

Sintesi della meperidina

H+ / ∆NaNH2

tolueneCN

CN

N

COOEt

COOH

N

H

N

COOEt

ClCl

+

COOEt

N

H

EtOHHCl cat.

HCHO

HCOOH

COOEt

N

MeMeperidina

OHO

NR

H

OH

H

Morfina


HO

NR

H

Morfinani

HO

NR

R'

R''

BenzomorfaniN

R

XHO

Fenilpiperidine

NR

Y

R'

Fenilpropilammine



N N

N

N

Derivati fenilpropilamminici

E’ un agente sintetico che ha circa la stessapotenza oppioide µ della morfina

Metadone

NO

H3C

CH3

CH3

CH3 E’ utilizzato in terapia come racemo ma l’attivitàsembra essere dovuta all’isomero (-)

Potenza

Durata d’azione

Superiori rispetto a quelle della maggioranza

degli agonisti µ

Metadone

Derivati fenilpropilamminici

E’ un agente sintetico che ha circa la stessapotenza oppioide µ della morfina

NO

H3C

CH3

CH3

CH3 E’ utilizzato in terapia come racemo ma l’attivitàsembra essere dovuta all’isomero (-)

E’ utilizzato come analgesico in pazienti malati dicancro

E’ utilizzato per la soppressione dei sintomi di astinenza in tossicomanidipendenti da oppiacei

Ha una lunga durata d’azione (24 ore) dovuta allaformazione di prodotti metabolici ancora attivi.

Per poter sopprimere i sintomi diastinenza deve esseresomministrato una volta al giorno

In qualche programma ditrattamento è stato sostituito conil LAAMLAAM (levo-α-acetilmetadolo)che risulta più potentepiù potente delmetadone e con una durata d’azionedurata d’azionemaggioremaggiore (fino a 3 giorni)

N

CH3

CH3

CH3O

OCH3

CH3

LAAM

NO

H3C

CH3

CH3

H

Normetadone

NHO

H3C

CH3

H

CH3

Normetadolo

NHO

H3C

CH3

H

H

Dinormetadolo

NH3C

CH3

CH3

Pirrolidina

Cyt P450

spontaneo

Alcoldeidrogenasi

Cyt P450

Cyt P450

Metadone

NO

H3C

CH3

CH3

CH3

NHO

H3C

CH3

CH3

CH3

Metadolo

NHO

H3C

CH3

CH3

CH3

Metadolo

NHO

H3C

CH3

H

CH3

Normetadolo

NHO

H3C

CH3

H

H

Dinormetadolo

Cyt P450

Cyt P450

N

CH3

CH3

CH3O

OCH3

CH3

LAAM

esterasi N

CH3

H

CH3O

OCH3

CH3

Nor-LAAM

N

CH3

H

HO

OCH3

CH3

Dinor-LAAM

Sintesi del metadone

NO

H3C

CH3

CH3

CH3

Metadone

NMeMe

Me

Cl-

Br2

AcOHCN

CNCN

Br

NaNH2

CN

N

Me

Me

Me

AlCl3 Cl

Me

NMe

Me

+

CN

NMe

MeMe

+

regioisomero

1) EtMgBr

2) H+ / ∆

Dezocina(DALGAN®)

HO

H NH2

CH3

La dezocina è classificata come un AGONISTA-AGONISTA-ANTAGONISTAANTAGONISTA misto

Sembra essere un agonista parziale µµ

E’ utile nel trattamento del dolore da moderato a forte

A livello dei recettori l’azione èscarsa

κκ

E’ indicato nel trattamento del dolore post-operatorio e per quello indottoda cancro

Può essere somministrato per via intramuscolare

per via endovenosa

Dezocina(DALGAN®)

HO

H NH2

CH3

I metaboliti che si formano sono inattivi evengono escreti prevalentemente per via urinaria

Subisce glucuronidazione a livello dell’ossigenofenolico

Subisce N-ossidazione

Depressione respiratoria (contrastabile col naloxone)

senso di vertigine

vomito

euforia / disforia

mal di testa

sudorazione

prurito

nervosismo

Usato da solo o in associazione con i FANSper il trattamento del dolore leggero o moderato

Propossifene

N OH3C

CH3 CH3

O

CH3

E’ un debole agonista µµ

L’isomero attivo è il destrogiro (+)

E’ disponibile in commercio solo in formefarmaceutiche per la somministrazione orale

La potenza analgesica è paragonabile a quella dell’aspirina

Le dosi richieste per raggiungere un effetto simile a quello della morfina sonotossiche

Ha una potenza circa 80 volte superiorea quella della morfina

E’ un agonista µµ

E’ stato utilizzato nella neuroleptoanalgesiain associazione al droperidolo

Viene utilizzato nelle procedure anestetiche

Fentanile

NN

O

CH3

H

breve durata d’azione (1 o 2 ore)

non causa rilascio di istamina periniezione endovenosa

E’ dovuta ad unaridistribuzione del farmaco a

livello dei diversi tessuti

Sono disponibili in commercio cerotti transdermici per il trattamento del dolorecronico acuto (durata d’azione fino a 10 ore)

DELL’ATTIVITA’OPPIOIDE µ FINOA 10 VOLTE

La modifica della struttura del fentanile

E’ un agonista µµ

Sufentanile

NN

O

CH3S

H3CO con la sostituzione con la sostituzione bioisosterica bioisosterica deldelfenile con un gruppo 2-fenile con un gruppo 2-tienilicotienilico

con un gruppo 4- con un gruppo 4-metossimetilicometossimetilico

Ha una potenza analgesica e sedativa dalle600 alle 800 volte maggiore della morfina

E’ disponibile sottoforma di dosaggioendovenoso ed è utilizzato per procedure dianestesia

A dosi anestetiche efficaci produce unaminore depressione respiratoria

La durata d’azione è più breve rispetto al fentanile a causa della ridistribuzione delfarmaco dal cervello ai tessuti

DELLA POTENZADEL FARMACO

Questo farmaco ha una pKa più bassadel sufentanile

E’ disponibile in commercio come preparato endovenoso per procedure anestetichebrevissime.

Alfentanile

NN N

O

CH3

N

NN

H3COO

CH3

La sostituzione del ciclo tiofenico delsufentanile con un gruppo tetrazol-5-onico

della percentuale difarmaco ionizzato apH fisiologico

Penetra attraversola barriera

ematoencefalica piùvelocemente

rapidainsorgenzad’azione

breve duratad’azione


Gli agonisti oppioidi che agiscono sui recettori µ e δ hanno sull’intestino unaforte azione di INIBIZIONE DEL RIFLESSO PERISTALTICO

Effetto dovutoall’innervazione dellaparete intestinale da

parte di tratti oppioidiendogeni che entrano incontatto con i neuroni

colinergici

NeuroneColinergico

Ach Attivazionedella peristalsi

Oppioidiendogeni

Rallentamentodella peristalsi


Gli agonisti oppioidi che agiscono sui recettori µ e δ hanno sull’intestino unaforte azione di INIBIZIONE DEL RIFLESSO PERISTALTICO

Effetto dovutoall’innervazione dellaparete intestinale da

parte di tratti oppioidiendogeni che entrano incontatto con i neuroni

colinergici

Tutti gli agonisti µ usati in medicina causanocostipazione come effetto secondario

La maggioranza degli agonisti µ non è usatacome agente antidiarroico a causa delpotenziale di abuso e dipendenza

I farmaci utilizzati a questo scopo sono delle combinazioni strutturali diMEPERIDINA e METADONE

DifenossilatoLoperamide


Utilizzato per il trattamento sintomaticodella diarrea

Difenossilato(Lomotil®)

N

O O CH3

NC

E’ in commercio sottoforma di compresse inassociazione all’atropina

del blocco dellaperistalsistimolata

dall’acetilcolina

Il difenossilato presenta una bassa attività oppioide agonistaµµ

L’elevata polarità della difenossina ne limita la sua penetrazione nel SNC egiustifica il basso potenziale di abuso di questo farmaco

E’ metabolizzato rapidamente per idrolisi dell’estere ad acido carbossilico(DIFENOSSINA) che è circa 5 volte meno potente del difenossilato doposomministrazione orale.

COOH

DIFENOSSINADIFENOSSINA


Utilizzato per il trattamentosintomatico della diarrea

E’ in commercio sottoforma di capsuleo preparazioni liquide

Loperamide(Immodio®)

N

OH

NO

H3C

CH3 Cl

E’ un prodotto molto lipofilo e subisceuna lenta dissoluzione

Limitazione dellabiodisponibilità a circa

il 40% della dosesomministrata

bassa velocità di assorbimento

scarsa biodisponibilità

metabolismo di primo passaggio

Documents

Analgesici o anti-nocicettivi · Morfina • Si somministra per via parenterale 2-3 volte al giorno (10 mg per dose) • E’ un potente analgesico • E’ in grado di indurre nausea