Algorytm diagnostyczny u pacjentów z koinfekcją

HIV/HCV/HBV.

SHORT STATEMENT OF THE FIRST EUROPEAN CONSENSUS CONFERENCE ON THE

TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C AND B IN HIV CO-INFECTED PATIENTS

1-2 MARCH, 2005PARIS, FRANCE

ChairsYves Benhamou (France)Dominque Salmon (France)

International Organising CommitteeJean-Michel Pawlotsky (France)Jürgen Rockstroh (Germany)Vincent Soriano (Spain)

Local Organising CommitteePatrice Cacoub (France)Gilles Pialoux (France)

Scientific CommitteeManuel Battegay (Switzerland)Miguel Carneiro de Moura (Portugal)Massimo Colombo (Italy)Michel Dupon (France)Geoffrey Dusheiko (UK)Rafael Esteban (Spain)Brian Gazzard (UK)Angelos Hatzakis (Greece)

Andrzej Horban (Poland)Christine Katlama (France)Joep Lange (Netherlands)Michael Manns (Germany)Patrick Marcellin (France)Stefan Mauss (Germany)Massimno Puoti (France)

HIV/HCV/HBV

• Jakie jest uzasadnienie leczenia wirusowych zapaleń wątroby u zakażonych HIV w dobie HAART?

• Jak diagnozować wirusowe zapalenia wątroby i oceniać ich ciężkość u zakażonych HIV?

• Jakie są aktualne możliwości leczenia?

• Którzy pacjenci powinni być leczeni i kiedy?

HIV/HCV/HBV

• Jak pacjenci ze współzakażeniem powinni być leczeni?

• Jak monitorować leczenie zapalenia wątroby?

• Jak traktować osoby w końcowych stadiach choroby?

• Jakie są najważniejsze zagadnienia do dalszych badań?

Epidemiologia

Osoby HBsAg(+) i HCV RNA(+) stanowią potencjalne źródło zakażenia.

Pokrywające się drogi przenoszenia HIV, HCV, HBV:

- z krwią, stosowanie dożylnych środków odurzających;

- kontakty seksualne; - przenoszenie wertykalne.

Epidemiologia

HCV – głównie towarzyszy zakażeniom krwią, dożylnemu stosowaniu środków odurząjących;

droga seksualna o minimalnym znaczeniu (zwiększa się przy kontaktach homoseksualnych, licznych partnerach, specjalnych praktykach seksualnych)

HBV – głównie w związku z kontaktami seksualnymi.

Prevalence of HBsAg and HCV in HIV Positive Populations by HIV

Risk Group

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Per

cent

age

posi

tive

IDU Transfusion Heterosexual Homosexual

HCV

HBsAg

Salmon-Céron D et al, Med Mal Infect 2003; Denis F et al, Pathol Biol 1997; Sherman et al, CID 2002, Kellerman JID 2003

Among HIV Positives Prevalence of HCV 33.9% and HBsAg 7%

South: 623 = 44,9 %

North: 346 = 24,5 %

Central: 280 = 22,9 %

East: 412 = 47,7 %

Rockstroh J et al., EACS 2003; F12/4

HCV by region

Wpływ zakażenia HIV na przebieg zakażenia HCV i HBV

HBV – zwiększona częstość przechodzenia w proces przewlekły, zmniejszona liczba serokonwersji do antyHBe i antyHBs, nasilenie replikacji

HCV – przyspieszony rozwój choroby proporcjonalnie do stopnia niedoboru odporności

Wpływ zakażenia HIV na przebieg zakażenia HCV i HBV

HBV i HCV – nasilenie włóknienia, zwiększenie ilości przypadków dekompensacji funkcji wątroby, marskości wątroby, raka wątrobowokomórkowego, zgonów związanych z chorobą wątroby.

Niedopuszczenie do znacznego niedoboru odporności >200kom/mm3 spowolnia rozwój chorób związanych z HBV i HCV – leczenie antyretrowirusowe.

Mortality among HIV-infected patients: impact of chronic viral hepatitis

HIV-positive patients who died in 2000 (n = 822)

D. Salmon et al, CROI 2004 (abstract 798)

44 22 38HCV & HBV(n = 35)

31 29 40HCV(n = 235)

22 38 40HBV(n = 64)

60 39No HBV/HCV(n = 437)

0 % 40 % 80 % 100 %

Proportion of death

ESLD AIDS 0ther

Wpływ HBV i HCV na przebieg zakażenia

HIV

• Nie udowodniono.

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV.

• Alkohol – nie pić.

Zwiększa replikację HCV, przyspiesza włóknienie i postęp choroby u zakażonych HCV jak i HBV, pogarsza odpowiedź na leczenie (adherens).

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV.

• Środki odurzające – nie brać.

Nie stwierdzono żeby pogarszały skuteczność leczenia jeżeli pacjent utrzymuje się w nim.

Zalecana jest substytucja opiatowa. Zalecana jest pomoc (np. wymiana igieł i

strzykawek) w celu zmniejszenia ryzyka transmisji.

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV.

• Kontakty seksualne - stosować prezerwatywy.

HBV i w pewnym stopniu HCV mogą być przenoszone droga płciową.

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV.

• Szczepienia.

Pacjenci HIV(+), antyHAV IgG(-), HBsAg(-) i antyHBs(-) powinni zostać zaszczepieni.

Odpowiedź na szczepienie jest uzależniona od stopnia niedoboru odporności kontrola poziomu p/c antyHBs 4 tyg po szczepieniu i ew. powtórne szczepienie, ew. po włączeniu ART i poprawie odporności.

antyHBc(+), antyHBs(-) – ew. 1 dawka przypominająca.

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV.

• Obserwacja w kierunku późnych powikłań zakażeń HBV i HCV.

Pacjenci z marskością wątroby: co 1-2 lata gastroskopia w celu wykrycia ew. żylaków przełyku.

Zaawansowana choroba (F3/F4): USG i AFP co 6 mies. lub częściej w celu wykrycia ew. raka wątrobowokomórkowego.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Każdy zakażony HIV p/c antyHCV

dodatnie

HCV RNA

UjemneWyklucza zakażenie HCV

Chyba, że:-ostre zakażenie(okienko serologiczne);-duży niedobór odporności

dodatnie aktywna choroba

ujemneHCV RNA

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Leczenie antyretrowirusowe:

Rozpoczęcie leczenia wg ogólnie przyjętych zaleceń.

Przy niskich wartościach CD4 włączenie leczenia AR powinno poprzedzać rozpoczęcie leczenia HCV, ze względu na spadek CD4 w trakcie leczenia INF.

Newirapina.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Cel leczenia zakażenia HCV.

Trwała odpowiedź wirusologiczna (sustained virological respons – SVR): niewykrywalne HCV RNA 24 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Oznacza eradykację wirusa w większości przypadków i poprawę histologiczną.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Kiedy rozpocząć leczenie?

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C:

lepiej przed wystąpieniem istotnego niedoboru odporności i koniecznością włączenia ART;

jeżeli odporność już jest niska (bliska 200 kom/m3) najpierw należy uzyskać jej poprawę przez ART.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Kiedy rozpocząć leczenie?

Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C:

jeżeli HCV RNA nie jest wyeliminowane po 3 miesiącach choroby należy włączyć leczenie.

PEG-INF przez 6 miesięcy jest stosowany u osób z monoinfekcją HCV – co do HIV/HCV schemat leczenia nie jest ostatecznie ustalony.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Analiza przed rozpoczęciem leczenia.

Większa możliwość uzyskania SVR: - Genotyp 2 lub 3; - Niska wiremia HCV (<800000IU/ml)- Bez marskości- Wiek <40 rż- Podwyższone wartości AlAT

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

Zalecane jest leczenie bez biopsji pacjentów z genotypem 2 lub 3, z genotypem 1 jeżeli wiremia jest niska, jeżeli nie ma istotnych przeciwwskazań i pacjent jest zmotywowany do leczenia.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• W przypadku wykonania biopsji – niski stopień włóknienia (F0-1): leczenie może być odłożone, niezależnie od genotypu.

• Pacjenci z genotypem 1 i wysoką wiremią, po wykonaniu biopsji powinni rozpocząć leczenie jeżeli stwierdzi się zaawansowanie histologiczne choroby.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Poziomy AlAT utrzymujące się w normie nie powinny skłaniać do decyzji o wstrzymaniu leczenia, ew. wykonanie biopsji.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Substytucja opiatowa nie powinna być argumentem przeciw leczeniu.

• Leczenie powinno być wstrzymane u osób z depresją do chwili uzyskania poprawy.

• Osoby z marskością wątroby nie powinny być leczone INF, ew. przeszczep.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Leczenie.

PEG-INF 2a 180µg 1x w tyg.PEG-INF 2b 1.5µg/kg mc 1x w tyg.Ribawiryna 800mg 1xdz genotyp 2 lub 3,

1000-1200mg 1xdz genotyp 1 lub 4.

Leczenie 48 tygodni niezależnie od genotypu.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Kontrola skuteczności leczenia.

Wczesna odpowiedź wirusologiczna (early virological respons – EVR) – spadek wiremii o co najmniej 2 log10 w 12 tyg. leczenia.

Jeżeli nie uzyskuje się EVR – przerwanie leczenia (brak szans na uzyskanie SVR).

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Ocena w 24 tygodniu leczenia – jeżeli HCV RNA nadal oznaczalny leczenie powinno być przerwane.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Leczenie może być kontynuowane mimo braku skuteczności wirusologicznej u pacjentów z histologicznie (biopsja) potwierdzonym dużym zaawansowaniem choroby.

Ma na celu spowolnienie rozwoju choroby mimo braku szans na eradykację wirusa.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Towarzyszące leczenie antyretrowirusowe.

ddI nie stosować;

d4T, zwłaszcza w połączeniu z ddI – zagrożenie kwasicą mleczanową;

AZT – zwiększone ryzyko anemii i neutropenii.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV

• Kontrola w trakcie leczenia.

Morfologia krwi, transaminazy, bilirubina –

1, 2, 4 tydzień, potem co miesiąc.

CD4 – co miesiąc.

TSH – co 3 miesiące.

wizyty w tygodniach w czasie leczenia wizyty po leczeniu Pacjenci HIV/HCV

Badanie wstępne 0 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 60 72

morf.krwi x x x x x x x x x x x x x x x x x x cukier x mocznik x kreatynina x x x x x kwas moczowy x x x x x elektrolity x cholesterol x bilirubina x AspAT x x x x x x x x x x x x x x x x AlAT x x x x x x x x x x x x x x x x fosf.zas. x x x GGTP x x x wskaźnik protr. x x x x x x x proteinogram x x x x x HBsAg x TSH x x x x x fT4 x x x x x AFP x autoprzeciwciała x PCR HCV RNA x x x x x wiremia HCV x x x genotyp HCV x CD4/CD8 x x x x x x x x x x

biopsja wątroby x

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV• Każdy pacjent HIV(+):

HBsAg i p/c antyHBc.

Wywiad co do szczepienia przeciw HBV.

Jeżeli HBsAg(-), p/c antyHBc(+), to p/c antyHBs. Jeżeli p/c antyHBs(-), to HBV-DNA – możliwość zakażenia utajonego.

Jeżeli HBsAg(+):

Badanie w kierunku HDV (p/c antyHDV).

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

Ocena ciężkości choroby wynikającej z zakażenia HBV.

- Badanie lekarskie w poszukiwaniu objawów choroby wątroby.

- Oznaczenie poziomu transaminaz –

oznaczenia powinny być wielokrotne;

podwyższone wartości = większe prawdopodobieństwo cięższej choroby i szybszej progresji.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

- Oznaczenie HBeAg i p/c antyHBe

HBeAg(+) odpowiada z reguły wysokim wartościom HBV-DNA.

Obecność p/c antyHBe – nie rozstrzyga o replikacji HBV [HBV-DNA (+) lub (-)]

- Oznaczenie HBV-DNA

Liczne wymagania co do metod i laboratorium.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

Ocena zaawansowania choroby i ryzyka progresji.

Biopsja wątroby - gold standard.

Inne metody (FibroScan, FibroTest)

USG - ocena pod kątem marskości, stłuszczenia, raka wątrobowokomórkowego.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Zakażenie utajone.

HBsAg(-), p/c antyHBc(+), p/c antyHBs(-).

Niskie wartości HBV-DNA. Częściej u osób HIV(+). Znaczenie kliniczne niejasne. Nie zaleca się rutynowego poszukiwania i leczenia.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Cele leczenia.1. Optimum: usunięcie HBV i serokonwersja

do antyHBs. Wątpliwe, do osiągnięcia w <10%

przypadków.

2. Skuteczne i długotrwałe stłumienie replikacji HBV, dające zmniejszenie stanu zapalnego i włóknienia.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Leki:

Standardowy INFα 2a i 2b, PEG-INFα 2a, lamiwudyna, adefowir.

Tenofowir, emtricitabina – zarejestrowane do leczenia HIV z aktywnością anty HBV.

Entekawir, clevudyna, telbuwidyna i in.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Kryteria decydujące o włączeniu leczenia.

- Poziom HBV-DNA;

- Aktywność i zaawansowanie choroby;

- Ocena ew. wystąpienia marskości.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

- Poziom HBV-DNA;

U pacjentów HIV/HBV wartość progowa kwalifikująca do leczenia nie jest ostatecznie zdefiniowana – zaleca się przyjąć wartości stosowane u osób HIV(-):

HBeAg(+) >20000IU/ml

HBeAg(-) >2000IU/ml.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV• Bez wskazań do leczenia HIV

HBV-DNA, AlATHBeAg

Łagodny i nie postępującyprzebieg

monitorowanie

Aktywna chorobaWysoki poziom HBV-DNA

Ocena stanu wątroby (biopsja)

Bez cech aktywnej i zaawansowanej choroby

monitorowanie

Cechy aktywnej i zaawansowanej choroby

CD4>500

INF/PEG-INF/adefovir

CD4<500

HAART Teno+lamlub emtri

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Leczenie INF:

HBeAg(+): 5-6 MU/dz lub 16MU 3x w tyg. przez 4-6 mies.

HBeAg(-): 3-6 MU 3x w tyg. przez 12 mies.

Leczenie PEG-INF 2a: 180µg 1x w tyg. przez 48 tyg. niezależnie od statusu w układzie HBe.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Leczenie INF (PEG-INF) jest ograniczone w czasie;

• za zadowalającą odpowiedź na leczenie uważa się: trwałą (utrzymującą się bez leczenia) serokonwersję do antyHBe u uprzednio HBeAg(+) i trwałą (utrzymującą się bez leczenia) normalizację AlAT i supresję HBV-DNA (<2000IU/ml) u HBeAg(-)

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Leczenie adefowirem.

U osób CD4>500kom/mm3 z przeciwwskazaniami do stosowania INF.

Dawka: 10mg 1xdz.

Kontrowersyjne ze względu na możliwość wytworzenia lekooporności HIV. Raczej wskazane leki bez aktywności antyHIV – np. entekawir, telbuwidyna.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Ze wskazaniami do leczenia HIV

Wysoki poziom HBV-DNA

Bez oporności na lamiwudynę

HAARTteno+lamlub emtri

Z opornością na lamiwudynę

Zastąpić 1 NRTIprzez teno lubdodać teno

Niski poziom HBV-DNA

HAARTz wyboru

marskość

HAARTteno+lamlub emtri

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV• Możliwość ciężkiego zaostrzenia zapalenia

wątroby po włączeniu HAART.

Związane z poprawą stanu immunologicznego.Większe zagrożenie u pacjentów CD4<200. Do rozważenia wstępne obniżenie poziomu

HBV-DNA (np. adefovir 10mg/dz), ale ryzyko wytworzenia oporności HIV. Lepsze byłyby leki bez aktywności antyHIV.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Ocena skuteczności leczenia.

Trwała serokonwersja do antyHBe u pacjentów uprzednio HBeAg(+).

Trwała normalizacja transaminaz i trwały spadek (<2000IU/ml) poziomu HBV-DNA u pacjentów uprzednio HBeAg(-).

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV

• Osoby leczone analogami nukleozydowymi: odpowiedź początkowa to spadek HBV-DNA o co najmniej 1 log10 w 1-3 mies. leczenia. Następnie kontrola co 3 mies.

W razie wzrostu HBV-DNA o 1 log10 :

podejrzenie lekooporności. Ew. oznacznie lekooporności.