Slajd 12. Plazmocyty w szpiku >30% 2. Biako w surowicy w
mniejszym steniu
1. Biako monoklonalne: IgG w surowicy > 35 g/l IgA w surowicy > 20 g/l acuchy lekkie w moczu > 1g/l
3. Ogniska osteolityczne w kociach
4. IgG < 6 g/l, IgA < 1 g/l, IgM < 0,5 g/l
Rozpoznanie: 1 kryterium due + 1 kryterium mae 3 kryteria mae, w tym 1 + 2
Kryteria rozpoznania MGUS, SMM i MM wg Rajkumara i wsp.
Jednostka Kryteria MGUS 55% wród 921 pts z gammapati monoklonaln
• biako monoklonalne <3g/dl • odsetek plazmocytów<10% • brak objawów CRAB
SMM 3% wród 57 pts • biako monoklonalne ≥3g/dl • odsetek plazmocytów≥10% • objawy CRAB
MM 16,5 % wród 276 pts
• odsetek plazmocytów≥30% • objawy CRAB • chorzy z amyloidoz i ≥30% plazmocytów
Anna Dmoszyska Wisa – 18.04.2009
immunofiksacja (okrelenie typu biaka monoklonalnego)
oznaczenie wolnych acuchów lekkich
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
rola predykcyjna w nawrocie
specyficznym znacznikiem nowotworowym
wtroby
MRI – rezonans magnetyczny identyfikuje, a 50% w przypadku negatywnych radiogramów
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Anna Dmoszyska Wisa – 18.04.2009
Midzynarodowa klasyfikacja prognostyczna (ISS)
r. przeycie 62 miesice
Stadium 2 β2m< 3,5 mg/l Alb < 3,5 g/dl lub β2m 3,5-5,5 g/dl
r. przeycie 44 miesice
Klasyfikacja prognostyczna wg. Greckiej Grupy Szpiczakowej
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Wysoki sFLC lub ISS 3 96 82 56
Wysoki sFLC + ISS 3 90 37 24  
Anna Dmoszyska Wisa – 18.04.2009
Zaburzenia chromosomowe delecja 13q monosomia 13 t (4;14); (14;16) t (11;14);(6;14) translokacja 14q32
Wiek > 65 r. Stenie β2m ≥ 3 mg/L Stenie albumin < 3,5 g/dl Dehydrogenaza kwasu mlekowego ≥ 190 U/L Typ acucha cikiego IgA Liczba krwinek pytkowych < 130 000/μl Indeks znakowanej tymidyny – Li > 3%
Biako Bence-Jonesa obecne
Obecno CR + prawidowy wskanik FLC, nieobecno klonalnych komórek w szpiku metod immunohistochemiczn lub immunofluorescencyjn
Remisja cakowita (CR) Negatywna immunofiksacja w surowicy i moczu Nieobecno monoklonalnych plazmocytów w
tkance pozaszpikowej i mniej ni 5% plazmocytów w szpiku
Bardzo dobra remisja czciowa (VGPR)
Biako monoklonalne wykrywalne w immunofiksacji, niewykrywalne w elektroforezie lub 90% lub wiksza redukcja biaka M w surowicy
Biako M w moczu < 100 mg/24 h Czciowa remisja (PR) Redukcja biaka M w surowicy ≥50%
Redukcja biaka M w moczu ≥90% lub poniej 200 mg/24h. Jeli biako M jest niemierzalne to co najmniej 50% rónica pomidzy wolnymi acuchami lekkimi lub co najmniej 50% redukcja odsetka plazmocytów przy infiltracji szpiku wikszym ni 30%
Pojcie stabilnej choroby (SD) moe by uyte w przypadku nie spenienia wyej wymienionych kryteriów i braku objawów progresji choroby
• sCR - stringent complete response • CR - complete response • VGPR - very good partial response • PR - partial response • FLC – free light chains – wolne acuchy lekkie
Co lekarz powinien wiedzie przed rozpoczciem leczenia?
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Czy chory wymaga leczenia natychmiast? Czy chory jest kandydatem do autotransplantacji? Czy chory ma zaburzenia genetyczne?
hipodiploidia delecja chr 13 translokacja t (4;14)
t (14;16)
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Eradykacja masy nowotworowej nowe leki w kombinacji z lekami cytostatycznymi i HDC + PBSCT
Zarezerwowanie nowych leków dla postaci opornych i nawrotowych
Uwaga
doczy talidomid
proponowa udzia w badaniach klinicznych z
nowymi lekami
wysokodawkowej chemioterapii + PBSCT
Barlogie TT3 +THAL 345 19 41 60
Walter- Croneck
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
TAL, LEN, BOR DEX BOR Antracyklina
Kaspaza 8 Mitochondria NFKB
Schemat CTD Lek Dawka i droga
podania Dzie podania uwagi
cyklofosfamid 500 mg/m2 i.v. 1 Cykle podawa co 3 tygodnie
talidomid 100 mg p.o. a la longue
deksametazon 20 mg p.o. 1-4, 8-11
Schemat powtorzyc cztery razy
Schemat mobilizacyjny Cyklofosfosfamid 3g/m2
Schemat mieloablacyjny Melfalan 200mg/m2
Leczenie podtrzymujce Talidomid 100mg a la longue lub w sposób przerywany
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Lek Dawka Dni
Deksametazon 40 mg p. o. 8 - 11
ORR 95,6% (CR 26% vGPR 13%)
Protokó ThaDD wg Offidani i wsp. u chorych powyej 65 roku ycia
nowozdiagnozowanych i opornych
Deksametazon 40 mg/m2 1 – 4 9 – 12
Nowy schemat mieloablacyjny w MM
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
 
 6   5   4   3  2 1 0 1 2 3 4  dni terapii
V V
Due ryzyko Standardowe ryzyko
Hiperdiploidia t ( 11; 14 )
Cytogenetyczna hipodiploidia
Stratyfikacja leczenia szpiczaka wg Mayo Clinic (1)
Chorzy nie kwalifikujcy si do PBSCT
Due ryzyko
MP + bortezomib
Stratyfikacja leczenia szpiczaka wg Mayo Clinic (2)
Chorzy kwalifikujcy si do PBSCT 3 – 4 cykle lenalidomid + deksametazon
lub ukady kombinowane z bortezomibem
Due ryzyko
maksymalnej odpowiedzi
Standardowe ryzyko
VGPR
Obserwacja
chemioterapii i PBSCT Autor Lek Liczba
chorych CR
Facon /IFM 99-06/
MPT 125 51 33 84
Ludwig Thal+DEX 125 37 15 52 Palumbo MPT 129 37 40 76
Offidani Thal+DEX 50 58 30 88
Hussein Thal Dvd 53 49 34 83
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
powyej 70 roku ycia
Niekorzystna genetycznie MPV1
Z polineuropati LEN + DEX4
1 – melfalan + prednizon + bortezomib (Velcade) 2 – melfalan + prednizon + talidomid 3 – bortezomib + deksametazon 4 – lenalidomid + deksametazon Anna Dmoszyska
Wisa 18.04.2009
Badanie VISTA (1) San Miguel i wsp.
Velcade w skojarzeniu z MP jako pocztkowa standardowa terapia w MM w porównaniu do MP
Rami A VMP - cykle 1- 4 bortezomib 1.3mg/m2 1,4,8,11,22,25,29,32 melfalan 9 mg/m2
prednizon 60 mg/m2 1- 4
cykle 5 - 9 bortezomib 1,8,22,29 melfalan i prednizon jak w cyklach 1- 4
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Badanie VISTA (2) San Miguel i wsp.
Rami B cykle 1- 9 melfalan 9 mg/m2 1- 4 prednizon 60 mg/m2 1- 4
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
San Miguel i wsp. Porównanie skutecznoci VMP vs MP (VISTA 3)
Typ odpowiedzi VMP MP P n=336 n=331
ORR 82% 50% <0,00001 CR 35% 5% <0,000001
VMP przeduenie OS przeduenie TTP
Tolerancja VMP podobna do MP
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
VISTA – Wyniki (4)
VMP MP Czas do odpowiedzi 1,4 4,2 Czas do CR 4,2 5,3 Czas trwania odpowiedzi 19,9 13,1 Czas trwania CR 24 12,8
U 14% chorych zaprzestano leczenia z powodu AEs.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Wnioski (5)
VMP znaczco wydua przeycie chorych szybka i trwaa remisja cakowita (35%) dobra tolerancja nowy standard dla chorych nie bdcych kandydatami do PBSCT
Protokó Palumbo i wsp. Dla chorych powyej 65 roku ycia - nowozdiagnozowanych
MPT
stosowania Uwagi
Melfalan 4 mg/m2 p.o. 1 - 7 Cykle powtarzane co 4 tygodnie (do 6)
Prednizon 40 mg/m2 p.o. 1 - 7
Talidomid (TAL)
Porównanie z klasycznym ukadem MP (melfalan + prednizon)
• OR 76% vs 48% w MP • CR 28% vs 7% w MP • PFS 33 miesice vs 14 miesicy w MP
Etapy leczenia szpiczaka
interferon klarytromycyna
steroidy resveratrol
bortezomib 1 x w tygodniu przez 4 tygodnie
* U chorych z delecj 17 p stosowanie talidomidu jest niewskazane (krótsze PFS, OS)
Leczenie podtrzymujce po PBSCT wg grupy francuskiej IFM
Anna Dmoszyska Warszawa – 25.04.2008
szpiczaka mnogiego Schemat Odsetek cakowitych
odpowiedzi (ORR) Autor
LEN + BOR 58 Richardson i wsp. LEN + BOR + DEX 73 Anderson i wsp. LEN + DEX + ADM 75 Baz i wsp. LEN+MEL+TAL+PDN 91 Palumbo i wsp. BOR + VOR 24 - 43 Badros i wsp.
Weber BOR + PER 56 Richardson i wsp.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Peryfozyna jest syntetycznym alkilofosfolipidem,
Hamuje aktywno Akt kinazy biakowej, która ma
waciwoci antyapoptotyczne.
i indukuje apoptoz w komórkach szpiczaka.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Leki aktualnie stosowane w leczeniu szpiczaka mnogiego opornego na leczenie -
zmodyfikowane zalecenia NCCN
Leczenie ratunkowe powtórzenie terapii indukcyjnej (w przypadku nawrotu po > 6 miesicach)
due dawki cyklofosfamidu
lenalidomid deksametazon
cyklofosfamid - VAD
i analogów purynowych i nie wykazuje krzyowej
opornoci z innymi lekami alkilujcymi.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
wg Kriegera i wsp.
Dni leczenia Uwagi
Bendamustyna 90 mg/m2
i.v. 1,2 Cykle
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
wg Gisslingera i wsp. (1)
Lek Dawka i droga podawania
Dni leczenia Uwagi
Cykle 28 dniowe
Deksametazon 16 mg p.o. 1 x ~ tyg.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
wg Gisslingera i wsp. (2)
Lek Dawka i droga podawania
Dni leczenia Uwagi
powtarzane co 28 dni
Deksametazon 16 mg p.o. 1 x ~ tyg.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
wg Pönisha i wsp. (1)
Lek Dawka i droga
powtarzane co 21 dni
Prednizon 100 mg 1,2,4,8,11
Bortezomib 1,3 mg/m2 1,4,8,11
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
wg Pönisha i wsp. (2)
Lek Dawka i droga
powtarzane co 28 dni
Talidomid 50 mg p.o. 1 - 28
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
– zmodyfikowane zalecenia NCCN
Sytuacje kliniczne Zalecenie
Podawa dwufosfoniany 1x w miesicu iv
Brak zmian litycznych w rtg ale stwierdza si osteopeni lub osteoporoz
j.w.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Uwaga
Czas leczenia dwa lata po tym okresie przerwa, ale jeli chory wymaga dalszego leczenia to w odstpach 3 miesicy.
Przed podaniem dwufosfonianów naley skierowa chorego do stomatologa celem oceny stanu uzbienia. Wane przestrzeganie higieny j. ustnej.
Przed interwencj chirurgiczno - stomatologiczn zrobi miesiczn przerw w terapii dwufosfonianem.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
interferon klarytromycyna
steroidy resweratrol
statyny
* U chorych z delecj 17 p stosowanie talidomidu jest niewskazane (krótsze PFS, OS)
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
pojedyncze badanie obserwacyjne z grup kontroln
opisy pojedynczych badanie podstawowe przypadków wyjaniajce patofizjologi
choroby
Stopnie rekomendacji
Interpretacja
1 A Zalecenie silne – dane postpowanie mona stosowa bez zastrzee u wikszoci chorych. Spójne dane z randomizowanych bada.
1 B Zalecenie silne – dane postpowanie mona stosowa u wikszoci chorych bez zastrzee. Dane z bada randomizowanych nie w peni spójne.
1 C Zalecenie silne moe zosta zmienione jeli pojawi si nowe dane. Porednie dowody skutecznoci.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Stopnie rekomendacji
Interpretacja
2 A Zalecenie sabe, najlepsze postpowanie moe by róne w zalenoci od sytuacji, preferencji. Efekty podane zbalansowane z dziaaniami niepodanymi
2 B Zalecenie sabe, redniej jakoci dowody. Dane z prób randomizowanych ale niespójne.
2 C Zalecenie bardzo sabe. Przynajmniej jedno badanie krytyczne randomizowane bd obserwacyjne.
Anna Dmoszyska Wisa 18.04.2009
Schemat leczenia Rekomendacja MPT 1 A
zaburzenia
bez zaburze
1 C
2 B Bortezomib w opornej chorobie 2 A Bortezomib + deksametazon 2 C Lenalidomid w postaci opornej, nawrotowej
1 B
CR, PR Brak odpowiedzi
Brak odpowiedzi
CR CR
PBSCT* Leczenie paliatywne, objawowe
Przebieg szpiczaka mnogiego
Kryteria rozpoznania MGUS, SMM i MM wg Rajkumara i wsp.
Badania biakowe
Slide Number 11
Dwie strategie leczenia MM nowymi lekami
Uwaga
Uzasadnienie do stosowania skojarzonej terapii w szpiczaku
Propozycja leczenia indukujcego przed PBSCT
Schemat PADLeczenie pierwszej linii (Terpos i wsp.)
Protokó ThaDD wg Offidani i wsp. u chorych powyej 65 roku ycia nowozdiagnozowanych i opornych
Nowy schemat mieloablacyjny w MM
Stratyfikacja leczenia wg Mayo Clinic
Stratyfikacja leczenia szpiczaka wg Mayo Clinic (1)
Stratyfikacja leczenia szpiczaka wg Mayo Clinic (2)
Leczenie indukujce chorych, którzy nie s kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii i PBSCT
Leczenie pierwszoliniowe dla chorych niekwalifikujcych si do HDT + PBSCT powyej 70 roku ycia
Badanie VISTA (1)San Miguel i wsp.
Badanie VISTA (2)San Miguel i wsp.
San Miguel i wsp. Porównanie skutecznoci VMP vs MP (VISTA 3)
VISTA – Wyniki (4)
Wnioski (5)
Protokó Palumbo i wsp.Dla chorych powyej 65 roku ycia - nowozdiagnozowanych MPT
Etapy leczenia szpiczaka
Propozycje leczenia podtrzymujcego
Etapy leczenia szpiczaka
Slide Number 39
Slide Number 40
Leki aktualnie stosowane w leczeniu szpiczaka mnogiego opornego na leczenie - zmodyfikowane zalecenia NCCN
Leczenie ratunkowe cd.
Slide Number 43
Schematy leczenia z bendamustyn u ciko przeleczonych chorych wg Kriegera i wsp.
Schematy leczenia z bendamustyn u ciko przeleczonych chorych wg Gisslingera i wsp. (1)
Schematy leczenia z bendamustyn u ciko przeleczonych chorych wg Gisslingera i wsp. (2)
Schematy leczenia z bendamustyn u ciko przeleczonych chorych wg Pönisha i wsp. (1)
Schematy leczenia z bendamustyn u ciko przeleczonych chorych wg Pönisha i wsp. (2)
Etapy leczenia
Leczenie antyosteolityczne wg dowiadczenia Mayo Clinic
Uwaga
Klasyfikacja stopni rekomendacji wg EBM (2)
Wybrane schematy leczenia, a rekomendacji oparte na EBM
Zalecenia PGSz