23.03.2017

1

Lars A. Akslen Årsmøte DNP, Tromsø, 23.3.17.

Aktuelt nytt fra Faggruppe for mammapatologi

ccbio.no

• Lars A. Akslen, HUS (leder)• Marianne Brekke, St. Olav• Ying Chen, AHUS• Jon Lømo, OUS• Elin Mortensen, UNN

23.03.2017

2

ccbio.no

• DNP Mammagruppe• NBCG (Handlingsprogrammet HDir)• NBCR (Årsrapport)• Mammografiprogrammet• SG for Mammografiprogrammet (Hdir)

Gruppens funksjoner

ccbio.no

• nye HER2-retningslinjer (2016)• terminologi for invasive karsinomer• rapportering av mitoser • rapportering av ekstra-nodal vekst• oppdatert veileder

Nyheter (2016-2017)

23.03.2017

3

ccbio.noHER2

HER2 status ved brystkreft - oppdatering 2016 Patologigruppen i NBCG

Undersøkelse av HER2 status utføres på primære mammakarsinomer og i tillegg på recidiver og metastatiske lesjoner etter rekvisisjon fra kliniker. Undersøkelsen gjøres primært på nålebiopsier men bør gjentas på operasjonspreparatet dersom det er tvil om tolkningen.

Patologigruppen tilknyttet NBCG utarbeidet nasjonale retningslinjer for undersøkelse av HER2 status sist i 2012.

I tråd med dominerende internasjonal praksis anvender nesten alle nasjonale miljøer en todelt algoritme: først undersøkelse ved immunhistokjemi (IHC), deretter in situ hybridisering (ISH). ISH kan som alternativ også anvendes primært.

IMMUNHISTOKJEMI: Det anbefales å benytte en standardisert metode (kit), og en anmodes om å delta i eksternt kvalitetssikringsprogram i tillegg til at interne kontroller inkluderes. Ved IHC 0 eller 1+ regnes prøven som negativ. Ved 2+ regnes prøven som usikker, og det gjøres ISH. Ved 3+ regnes prøven som positiv, og dette kan utløse behandling direkte. Eventuelt kan også 3+ verifiseres ved ISH.

Terskel for kategorien 3+ er at kraftig komplett membranfargning foreligger >10% av tumorcellene. Terskel for kategorien 0 er ingen eller svak inkomplett membranfarging i <10% av tumorcellene. Terskel for verdien 1+ er svak/moderat/sterk inkomplett membranfarging i >10% av tumorcellene. Terskel for 2+ er svak/moderat komplett membranfarging fokalt eller i alle tumorcellene (>10%), eller sterk komplett farging i <10% av tumorcellene.

Ved grenseverdier (10-30%) kan en overveie ISH i tillegg.

IN SITU HYBRIDISERING: Det anbefales å benytte en standardisert metode (kit), og at en deltar i eksterne kvalitetssikringsprogram. Probe for både HER2 og Kromosom 17 (K17) anvendes, og mange benytter nå dobbelfargning der begge prober fremstilles på samme snitt. Ulike metoder kan anvendes (FISH, CISH, SISH).

Den observerte verdi (etter telling av minst 20 celler) rapporteres eksakt til kliniker, som vurderer resultatet videre i forhold til behandling.

ccbio.noHER2

• ASCO 2013, UK 2015• todelt algoritme• IHC: 10% cut-off• ISH: ratio 2.0 cut-off• grensekasus (e.g. lavgradig amplifisering)• tvil: begge metoder, CNB og oper.prep.

23.03.2017

4

ccbio.noHER2Patologigruppen i NBCG anbefaler at en nå forholder seg til følgende retningslinjer i henhold til oppdatering fra ASCO (Wollf m.fl, JCO 2013) og nye britiske retningslinjer (Rakha m.fl, Journal of Clinical Pathology 2015):

I grensetilfeller, både for IHC og ISH, bør en være ekstra oppmerksom angående optimal kvalitet, og usikre fargninger bør repeteres, eventuelt med begge teknikker. Dersom operasjonspreparater må anvendes, er det mulig at ISH er en noe mer pålitelig teknikk som er mindre følsom for suboptimal fiksering.

ValidertIHCkit-invasivprimærtumorellerresidiv

Score0/1+HER2negativ

Ingenmembranfargingellerinkomplettmembranfargingi<10%avtumorcelleneellersvak/såvidtsynliginkomplettmembranfargingi>10%avtumorcellene

Score2+usikkerHER2status(borderline)

Svaktilmoderatkomplettmembranfargingimerenn10%avtumorcelleneellersterkkomplettmembran-fargingi<10%avtumorcellene

Score3+HER2positiv

Sterkkomplettmembranfargingi>10%avtumorcellene

Insituhybridisering(FISHellerannenISH)

HER2Negativ

DualprobeHER2/CEP17ratio<2OGgjennomsnittligantallHER2signalerpercelle<4

HER2Borderline/ikkeamplifisert

DualprobeHER2/CEP17ratio<2,0medgjennomsnittligantallHER2signalerpercelle4-6ELLERratio1,80-1,99

HER2Positiv

DualprobeHER2/CEP172ellerhøyereELLERgjennomsnittligantallHER2signalerpercelle6ellerhøyere

Tellflerecellerellerretestpåenannenblokkevtpåoperasjons-preparatetdersomundersøkelsenerutførtpånålebiopsi

ccbio.noHER2

Patologigruppen i NBCG anbefaler at en nå forholder seg til følgende retningslinjer i henhold til oppdatering fra ASCO (Wollf m.fl, JCO 2013) og nye britiske retningslinjer (Rakha m.fl, Journal of Clinical Pathology 2015):

I grensetilfeller, både for IHC og ISH, bør en være ekstra oppmerksom angående optimal kvalitet, og usikre fargninger bør repeteres, eventuelt med begge teknikker. Dersom operasjonspreparater må anvendes, er det mulig at ISH er en noe mer pålitelig teknikk som er mindre følsom for suboptimal fiksering.

ValidertIHCkit-invasivprimærtumorellerresidiv

Score0/1+HER2negativ

Ingenmembranfargingellerinkomplettmembranfargingi<10%avtumorcelleneellersvak/såvidtsynliginkomplettmembranfargingi>10%avtumorcellene

Score2+usikkerHER2status(borderline)

Svaktilmoderatkomplettmembranfargingimerenn10%avtumorcelleneellersterkkomplettmembran-fargingi<10%avtumorcellene

Score3+HER2positiv

Sterkkomplettmembranfargingi>10%avtumorcellene

Insituhybridisering(FISHellerannenISH)

HER2Negativ

DualprobeHER2/CEP17ratio<2OGgjennomsnittligantallHER2signalerpercelle<4

HER2Borderline/ikkeamplifisert

DualprobeHER2/CEP17ratio<2,0medgjennomsnittligantallHER2signalerpercelle4-6ELLERratio1,80-1,99

HER2Positiv

DualprobeHER2/CEP172ellerhøyereELLERgjennomsnittligantallHER2signalerpercelle6ellerhøyere

Tellflerecellerellerretestpåenannenblokkevtpåoperasjons-preparatetdersomundersøkelsenerutførtpånålebiopsi

23.03.2017

5

ccbio.noTerminologi Retningslinjer for Mammapatologi Terminologi ved invasiv brystkreft Betegnelsen infiltrerende duktalt karsinom har lange tradisjoner og er godt innarbeidet i

kliniske miljøer og blant patologer. Faggruppen for Mammapatologi anbefaler nå at

klassifikasjonogterminologifølgerWHOsanbefalinger(fra2012).Herharmangåttbortfra

betegnelsen ”infiltrerende duktalt karsinom” og erstattet dennemed termen infiltrerendekarsinomNST(«nospecialtype»).DissekarsinomeneantasåutgåfracelleriTDLU(terminal

duktulolobulærenhet)ogviserdessutenulikemorfologiskeuttrykk.

DetanbefalesatviogsåiNorgegårovertilåbrukenyterminologi,sometterhvertbegynner

åbligodtinnarbeidetinternasjonaltoginyerelitteratur.Nårmerenn90%avengitttumor

viserenslikuspesifisertmorfologivilkarsinometbetegnes«infiltrerendekarsinom».

Øvrige karsinomer er spesifiserte karsinomer (special types). Den vanligste blant disse erinfiltrerendelobulærtkarsinom.Dersometkarsinomskalklassifiseressomenspesifiserttype,

måmerenn90%avtumorvevetvisedenspesifisertemorfologien.Dersom50—90%viser

enspesifisertkarsinomtype,betegneskarsinometsomblandetuspesifisertogspesifiserttype.

Eteksempelkanvære«karsinomavblandetuspesifisertoglobulærtype».

Detgjøresingenendringeriterminologinårdetgjelderinsitukarsinomer.ItrådmedWHOs

retningslinjerbenevnesdisseduktaltkarsinominsitu(DCIS)oglobulærtkarsinominsitu(LCIS)

somtidligere.

DNP´sFaggruppeforMammapatologi20.2.2017.

ccbio.noTerminologi

• infiltrerende duktalt karsinom utgår• infiltrerende karsinom (> 90%)• special types (> 90%)• blandet type (50-90%)

23.03.2017

6

ccbio.noMitoser Retningslinjer for Mammapatologi Vurdering og rapportering av mitosetall ved brystkreft PågrunnavvariasjoniKi67-talletmellomulikeavdelinger,ogmanglendestandardiseringavmetoder, samt det faktum at det internasjonalt ikke er konsensus om hvordan Ki67 skalbrukes, er det nå vedtatt at patologene også skal rapporteremitosetall ved alle invasivekarsinomer.DetkantenkesatdetteerminstlikeverdifulltsomKi67.Mitosetallerdetantallmitosersomfinnesnårdetgjørestellingiforbindelsemedhistologiskgradering(ogdetvisestiltidligereretningslinjerforhvordandettegjøres).Deteraltsåsammetallet,menomregnettilantallmitoser(medendesimal)permm2,slikatdetjusteresforulikstørrelse av x400-feltet i ulikemikroskoper. Det omregnedemitosetallet angis separat idiagnoseformuleringen,foreksempelrettetterangivelseavhistologiskgrad.DNP´sFaggruppeforMammapatologi20.2.2017.

ccbio.no

Side 37 av 123

Årsrapport 2015 – Nasjonalt kvalitetsregister for brystkreft

3.3.2.6 Ki67 immunhistokjemisk analyse for HER2 negative invasive karsinomer Ki67 skal vurderes for alle HER2 negative brystkreftsvulster (invasiv), og i noen tilfeller også for de HER2 positive svulstene der Ki67 kan gi nødvendig tilleggsinformasjon for hvilken behandling pasienten trenger, se Handlingsprogrammet12.

Figur 15: Ki67 for HER2 negative invasive karsinomer, fordelt på sykehus, 2014 og 2015.

12http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/brystkreft/4-diagnostisering-og-utredning/4.5-utredning-og-diagnostikk/4.5.3-patologidiagnostikk-av-betydning

34%

36%

35%

28%

35%

40%

29%

59%

29%

27%

33%

31%

31%

37%

31%

26%

45%

22%

36%

30%

33%

33%

34%

35%

33%

34%

26%

19%

35%

43%

30%

24%

35%

23%

29%

45%

35%

63%

38%

48%

33%

43%

31%

36%

38%

16%

28%

20%

33%

14%

37%

33%

34%

41%

33%

39%

37%

17%

29%

38%

N Ukjent2340 15%

2332 13%148 8%

162 9%177 16%

175 9%313 13%

336 13%172 9%

145 5%

236 9%266 3%

96 16%93 5%

101 4%70 18%

147 5%

119 9%44 8%

29 6%

Norge 20152014

SØ, Fredrikstad 20152014

Ahus, Lørenskog 20152014

OUS 20152014

SI, Hamar 20152014

VV, Drammen 20152014

SiV, Tønsberg 20152014

ST, Porsgrunn 20152014

SS, Kristiansand 20152014

Helse-Fonna, Haugesund 20152014

0 20 40 60 80 100Andel (%)

34%

19%

41%

14%

43%

37%

41%

39%

62%

21%

34%

33%

32%

35%

38%

28%

37%

35%

44%

23%

32%

36%

33%

49%

23%

49%

30%

26%

24%

17%

15%

47%

31%

30%

14%

23%

8%

41%

38%

25%

22%

9%

30%

34%

33%

35%

42%

31%

30%

30%

42%

38%

36%

42%

26%

37%

51%

35%

62%

30%

32%

33%

41%

55%

28%

40%

N Ukjent2340 15%2332 13%

203 3%189 3%162 36%186 28%

37 23%39 5%54 4%44 4%65 28%79 28%

138 19%125 24%

18 25%37 16%13 7%11 21%66 20%88 20%

121 16%96 21%

Norge 20152014

Stavanger US 20152014

Haukeland US 20152014

Helse-Førde 20152014

Helse M&R, Molde 20152014

Helse M&R, Ålesund 20152014

St. Olavs Hospital 20152014

HNT, Levanger 20152014

HNT, Namsos 20152014

NLSH, Bodø 20152014

UNN, Tromsø 20152014

0 20 40 60 80 100Andel (%)

Lav ekspresjon(<15%)

Intermediær ekspresjon(15-30%)

Høy ekspresjon(>30%)

23.03.2017

7

ccbio.no

Side 39 av 123

Årsrapport 2015 – Nasjonalt kvalitetsregister for brystkreft

3.3.2.7 Median verdi Ki67 for HER2 negative invasive karsinomer

Figur 16: Median verdi for Ki67 og tilhørende konfidensintervall (95%) for HER2-negative invasive karsinomer, fordelt på sykehus i 2015.

Median verdi Ki67 for HER2 negative invasive karsinomerKrefttype: Bryst, kun kvinner

År: 2015

Antall: n=2340 og viser totalt antall HER2 negative invasive

karsinomer

Ordforklaringer/forkortelser:x KI: Konfidensintervall: Et intervall rundt den

estimerte verdi av en parameter der vi med stor

(95 %) at den sanne sikkerhet kan si verdien

befinner seg. Metoden for beregning av KI: Sykehus kan sammenligne

seg med landsgjennomsnittet, ikke med andre sykehus, jf.

kap.5.8.

Figur 16 viser median verdi for Ki67 og et tilhørende konfidensintervall/KI (95%) for HER2-negative

invasive karsinomer, fordelt på sykehus i 2015. Median verdi for Ki67 og tilhørende KI (95%) for Norge

er i figuren vist med henholdsvis heltrukken og stiplet linje. Median verdi er 21% med et KI (95%) hvor

nedre og øvre grense er henholdsvis 20% og 22%. For kommentar om Ki67, se kapittel 3.3.2.6.

N

2340

148

177

313

172

236

96

101

147

44

203

162

37

54

65

138

18

13

66

121

Norge

SØ, Fredrikstad

Ahus, Lørenskog

OUS

SI, Hamar

VV, Drammen

SiV, Tønsberg

ST, Porsgrunn

SS, Kristiansand

Helse-Fonna, Haugesund

Stavanger US

Haukeland US

Helse-Førde

Helse M&R, Molde

Helse M&R, Ålesund

St. Olavs Hospital

HNT, Levanger

HNT, Namsos

NLSH, Bodø

UNN, Tromsø

0 10 20 30 40

Verdi (%)

ccbio.noMitoser

• telle mitoser ifm. gradering • regne om til mitoser per mm2

• angi mitosetall separat i diagnosen

23.03.2017

8

ccbio.noPerinodal vekstRetningslinjer for Mammapatologi

Vurdering av perinodal vekst ved lymfeknutemetastaser fra brystkreft Dethariendelårværtdiskuterthvorvidtdetergoddokumentasjonforåmålestørrelsenpåekstra-nodaleområdervedlymfeknutemetastaser,ogdetteernokfortsattikkeheltavklart.IfølgeHandlingsprogrammet fraHelsedirektoratet kan størrelseavperinodal vekstpåvirkekliniskhåndteringavpasienten(f.eks.omengårviderefrasentinelnodetilkompletterendeaksilledisseksjon, og hvorvidt det gis aksillær stråling). Det foreligger ingen internasjonalkonsensuspåhvordanekstra-nodalvekstskalmåles.Anbefaling: Dersom det foreligger perinodal vekst (ekstra-nodal infiltrasjon, gjennomlymfeknutekapsel), anbefales det nå at man beskriver dette, angir om det er flere foci,eventueltihvormangeknuter,ogdessutenangirstørrelsenavdetstørstefocusvedåmåleutbredelsenpådetperinodaleområdetlangslymfeknutekapselen(circumferentdiameter)ogitilleggperpendiculærtpåkapselen(perpendikulærdiameter,avstandmåltfrakapseltildet”ytterste” punkt for tumorvev). Største mål observert for disse to parametre angis idiagnoseformuleringen.DNP´sFaggruppeforMammapatologi20.2.2017.Referanse:AzizS,WikE,KnutsvikG,KlingenTA,ChenY,DavidsenB,AasH,AasT,AkslenLA.Extra-nodalextensionisasignificantprognosticfactorinlymphnodepositivebreastcancer.PLoSOne.2017Feb15;12(2):e0171853.

ccbio.noPerinodal vekst

• klinisk nytte• måle CD og PD• angi mål for begge i diagnosen

23.03.2017

9

ccbio.no

Circumferential diameter (CD) Perpendicular diameter (PD)

Aziz et al. PLoS One 2017

ccbio.no

Aziz et al. PLoS One 2017

23.03.2017

10

ccbio.noOppdatert veileder (DNP 4.0)

ccbio.noDiverse

• Handlingsprogrammet 2017 (Hdir) (kommer snart)• Kvalitetsmanual for MP (oppdatering pågår)• Rapporter fra NBCR• TNM 8 ed. (TNM Prognostic Stage Groups)• Handlingsprogrammet Thyr 2017 (Hdir) (kommer snart)