AKCİĞERİN NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİ

Doç. Dr. Mutlu DEMİRAY Bursa Medical Park Hastanesi

Nöroendokrin tümörlerde 2004 WHO sınıflaması

Tümör Tipi Kriter

Tipik Karsinoid Karsinoid morfoloji, <2 mitoz 10HPF, nekroz yok, >0,5 cm

Atipik Karsinoid Karsinoid morfoloji ve 2-10 mitoz 10HPF veya punktat tarzda nekroz

Büyük Hücreli nöroendokrin karsinom (BHNEK)

Nöroendokrin morfoloji, Yüksek mitotik oran: 11 veya daha fazla mitoz 10 HPF (median 70), Nekroz (geniş alanlar) KHDAK sitolojik özellikleri: büyük hücre boyutu, düşük nükleus/sitoplazma oranı, İmmünohistokimyasal olarak enaz bir pozitif boyanma (nöronspesifik enolaz hariç) veya elektron mikroskobunda nöroendokrin granüllerin görülmesi

Kükük Hücreli Akciğer Karsinom (KHAK)

Nöroendokrin tümörler tüm akciğer kanserlerinin %20-25’ini oluştururlar.

Küçük hücreli akciğer karsinomu (KHAK) %15-20 Büyük Hücreli Nöroendokrin karsinom (BHNEK) %3 Karsinoidler %1-2

En nadir görüleni ise atipik karsinoiddir. Tüm karsinoidlerin %10’unu oluşturur. Bu da tüm akciğer karsinomlarının %0.1’i demektir.

Aynı başlık altında toplanmalarına rağmen klinik, epidemiyolojik ve genetik olarak ciddi farklılıklar gösteren bir gruptur.

BHNEK ve KHAK; İleri yaş Tütün kullanımı Erkek cinsiyet Akciğer kanserinin diğer tipleriyle beraber görülme Agresif klinik seyir ile karekterize iken Tipik ve atipik karsinoidlerde bunlar karekteristik özellikler değildir. Tip I MEN ise karsinoidlere eşlik edebilir.

%96,2

%77,8

%40,3

%35,7

KARSİNOİDLER

•Ortalama yaş 45-55, ancak her yaşta görülebilir

•Cinsiyet ayrımı yok

•%50 hasta klinik olarak asemptomatiktir

•En sık karşılaşılan semptomlar;

Dispne, hemoptizi postobstrüktif pnömonidir ve sıklıkla

santral lezyonlarda görülür. Periferik lezyonlar genellikle

insidental olarak saptanır.

•Paraneoplastik sendromlar nadiren görülür. Cushing sendromu,

akromegali gibi. %5 hastada MEN Tip I eşlik edebilir.

TC ve AC patolojik özellikleriyle birbirlerinden ayrılır.

Mitoz sayısının 2-10 arasında olması ve punktat tarzda nekroz

Atipik karsinoid olduğunu gösterir.

Frozen değerlendirme oldukça problemlidir.

Bir çalışmada olguların %11’I yassı epitel hücreli karsinom, %30’u

Lenfoma %13’ü de metastatik meme kanseri olarak yorumlanmıştır.

En sık karıştığı durumda bunlardır.

Ayırıcı tanıda en yararlı markırlar;

kromagranin, CD56 ve synaptofizindir.

Ayırıcı tanıda özellikle TC (AC çok nadirdir) nin BHNEK, KHAK ve KHDAK’den ayrılması önemlidir. Özellikle Ki-67 ve mitoz oranı bu konuda çok yardımcıdır. TK de Ki-67 %5 den azdır. TC’de Ki-67 %5-20 arasındadır. Diğer tümörlerde bu oran çok daha yüksektir.

Karsinod tümörlerin evrelemesi TNM ye göre yapılması önerilmezken

günümüzde 7. versiyon TNM ye göre evreleme IASLC tarafından

önerilmektedir.

1990-2002 arasında IASLC veri bankasında 513 ve SEER verilerinden

1619 hasta değerlendirmeye alınmış. 1437 hasta opere. Patolojik

Örnekler tekrar incelenmemiş.

EVRELEME

IASLC in KHDAK için önerdiği 7. TNM evrelemesi

Bronkopulmoner karsinoidler için kullanılabilir.

Alt kategoriler arasında fark olmadığı için (IA vs IB, IIA vs IIB gibi)

ana kategorileri değerlendirmek yeterlidir. (I vs II vs III/IV gibi)

Akciğerde birden fazla nodüler tutulum??? (%90-100 5 yıllık sağkalım) Difüz idiopatik nöroendokrin hücre hiperplazisinden kaynaklanan multisentrik tipik karsinoidler. 5-7 cm lezyon ??? (ortalama lezyon boyutu 3 cm)

Tipik, atipik karsinoid ayrımı yok Hastalığa spesifik sağkalım verisi yok 1999 öncesi bazı merkezlerde karsinoid benign tumor olarak kabul edilmekteydi

TEDAVİ VE PROGNOZ

Temel tedavi cerrahidir. Prognoz çok iyidir. Hastalar nadiren hastalığa bağlı olarak hayatlarını kaybederler.

Lobektomi çoğunlukla seçilecek tedavidir. Ancak uygun olgularda segmentektomi, wedge rezeksiyon, endoskopik rezeksiyon da yeterli olabilir???? Akciğer kanseri evrelemesi kullanılması önerildiği için Lenf nodu örneklemesi yapılması önerilmektedir.

KEMOTERAPİ

Karsinoidler kemoterapi ve radyoterapiye relatif olarak dirençlidir.

Bu nedenle metastatik hastalarında öncelikle cerrahi olarak

tedavi edilmelidir. Ancak cerrahi yapılamayacak olgularda kemoterapi

deneyimi oldukça yetersizdir.

Çalışmalarda cisplatin+etoposid, VAC, kullanılmıştır. Ancak cevap

oranları sınırlıdır.

Hormon sekresyonuna bağlı semptomatik hastalarda alfa-interferon ve

somatostatin semptomlarda rahatlama ve hastalık stabilizasyonu sağlar.

Metastatik hastalarda radyonüklid tedavi ile kısmi yanıt elde edilebilmiştir.

177Lutetyum DOTATATE kullanıldığında %20 kısmi cevap, %60 stabil

hastalık elde edilmiştir.

İyi cevap alınan grup;

Düşük tümör yükü

İndium 111 octreotid sintigrafisinde yoğun tutulum

Karsinoidlerde adjuvan tedavi:

5 yıllık sağkalım AC de (%61-88) TC ye (%92-100) oranla belirgin olarak farklıdır.

Tipik karsinoidde 5 yıllık sağkalımın %100’e yakın olması nedeniyle Adjuvan tedavi önerilmemektedir. Ancak AC lerde N2 hastalık adjuvan tedavi adayı olarak düşünülmektedir. Hangi ajanlar???? Nasıl?????

Karsinoidlerin tanımlanma süreçleri ve

değerlendirme eksikleri nedeniyle

doğru evreleme ve tedavi kararları için yeni

verilerin olgunlaşması beklenmelidir.

BÜYÜK HÜCRELİ NÖROENDOKRİN KARSİNOM

Lanec 1831 de ilk kez bronkopulmoner nöroendokrin tümörü tanımlamıştır Büyük hücreli nöroendokrin tümör ise 1991 de Travis tarafından tanımlanmıştır.

Erkek cinsiyet

Ağır tütün kullanımı

Median yaş 62 (33-87)

Sıklıkla periferal kitle, (santralde olabilir)

Ektopik hormon üretimi ve paraneoplastik sendrom nadir

Klinik bulguları akciğer kanseri ile benzer (hemoptizi, dispne gibi)

Ayırıcı tanıda ; AC’den mitotik aktivite oranı >10 ve nekroz paterniyle ayrılır. KHAK Büyük hücreli karsinoma Büyük hücreli karsinoma+NE diferensiasyon Büyük hücreli karsinom NE morfoloji Rutin çalışmada; Kromogranin (%55-82) CD56/NCAM (%73-100) Sinaptofizin (%40-91) mutlaka çalışılmalıdır.

Yapılan İİAB ve Core biyopsilerde kötü diferansiye KHDAK olarak yorumlanan vakaların %13-18’inin BHNEK olduğu gösterilmiştir. Akciğer kanseri patolojisinde deneyimli 5 patoloğun yaptığı bir değerlendirmede de BHNEK ların %18’I KHAK, %4’ü AC olarak olarak değerlendirilmiştir. Ancak KHAK’nun BHNEK olarak yorumlanması %4’tür. Klinik seyri KHDAK den farklı olduğu için ayrıcı tanı çok önemlidir.

TEDAVİ:

Küçük Hücreli kanserle klinik ve biyolojik olarak benzerdir.

TC AC BHNEK KHAK

Japon çalışması %93.6 %77.8 %40.3 %35.7

İspanyol çalışması %96 %72 %21 %14

Akciğer nöroendokrin tümörlerinin 5 yıllık sağkalım sonuçları

Battafarano ve ark. opere akciğer kanserli 2000 hastayı analiz ettiklerinde; Hastaların %4’ü BHNEK Tüm hastaların 5 yıllık ortalama sağkalım %47.1 BHNEK’lu hastaların 5 yıllık ortalama sağkalımı %30.2 Büyük hücreli karsinomda 5 yıllık ortalama sağkalımı %71.3

Evre I BHNEK hastalarda 5 yıllık sağkalım %32.5

Veronesi ve ark. larının cerrahi yapılmış 144 hastalık BHNEK retrospektif değerlendirmesinde; %50 hasta evre I 21 hastaya (%15) indüksiyon kemoterapisi uygulanmış cevap oranı %80 24 hastaya (%17) adjuvan tedavi uygulanmış Preoperatif veya postoperatif kemoterapi alan grupta sağkalım Avantajı görülmüştür.

Lung Cancer (2006) 53, 111—115

%52

%59

%20

KHDAK lerinde cerrahi sonrası evre I hastalarda 5 yıllık sağkalım %71 bildirilmiştir.

70 hasta patolojik evre I. Kemoterapilerin yaklaşık yarısı CDDP+VP-16, diğerleri KHDAK rejimleri.

%100

%58

p<0.007

Saji ve ark retrospektif değerlendirmesinde de sadece cerrahiye

karşılık cerrahi+adjuvan kemoterapi alan hastalarda anlamlı

sağkalım avantajı elde edilmiştir (p<0.04).

Iyoda ve ark. değerlendirmesinde Cisplatin bazlı kemoterapi

alan hastaların median 5 yıllık sağkalımını %88.9 olarak bulmuşlar ve

Cisplatin bazlı kemoterapinin uygulanmasının bağımsız prognostik faktör

olduğunu göstermişlerdir. (KHAK de kullanılan kemoterapilerdir.)

Hangi kemoterapi sorusu sorulduğunda ise Rossi ve ark.

retrospektif çalışmasında sisplatin+etoposid rejiminin diğer

KHDAK de kullanılan platin+taxan veya gemcitabin veya

vinorelbinden üstün olduğunu belirlemişlerdir.

J Clin Oncol 23:8774-8785. © 2005 by American Society of Clinical Oncology

BHNEK klinik olarak küçük hücreli karsinom

şeklinde davrandığı için erken evrede dahi

cerrahi yeterli değildir. Adjuvan kemoterapi

gereklidir.

BHNEK da erken evrede Cerrahi rezeksiyon+adjuvan CDDP+VP-16 en iyi yaklaşımdır İndüksiyon kemoterapisi-cerrahi rezeksiyon-adjuvan kemoterapi

Radyoterapinin yeri ????? yararını gösteren veri yok Proflaktik kranial ışınlama???? Standart yaklaşım değil. Kranial nüks oranı küçük hücreli karsinoma göre belirgin az In111 (+) hastalarda octreotid tedavisi??? Bir çalışmada yararlı olabileceğine ait veri olmasına karşın yeterli veri yok. Metastatik hastalarda optimum tedavi yaklaşımı?

NÖROENDOKRİN DİFERENSİASYON GÖSTEREN KHDAK

Işık mikroskobunda nöroendokrin morfoloji görülmezken

immünohistokimyasal olarak nöroendokrin özellikler

gösteren tümörlerdir.

KHDAK’lerinde %10-20 oranında görülür. Ensık adenokarsinomlarda.

Klinik önemini gösteren çalışma yoktur. Klinik yaklaşım

KHDAKlerinden farklı değildir.

NÖROENDOKRİN MORFOLOJİDE BÜYÜK HÜCRELİ KARSİNOMA

1999 da tanımlanmıştır. Büuük hücreli karsinomların bir kısmında nöroendokrin morfoloji tespit edilirken nöroendokrin markırlarla positif boyanma yoktur. Klinik özellikleri hakkında çok kısıtlı bilgi vardır. Iyodanın değerlendirmelerinde BHNEK ile benzer klinik davranış gösterdiği bildirilmiştir.