Akutna Inflamacija II

Hemijski medijatori inflamacije

Poreklom iz plazme Cirkuliui prekursori Moraju da budu aktivisanielijskog poreklaSekvestrirani intracelularno Sintetiu se de novo

Hemijski mediatori

Veina mediatora se vezuje zao receptore na elijskoj membrani, ali neki imaju i direktnu enzimsku ili toksinu activnost

Figure 2-9 Kumar p 34

Oteenje tkivaHemotaksijski faktori (npr. C5a)

Akutna InflamacijaRegrutacija Inflamacijskih elija

Vazoaktivni medijatori(npr. histamin)PMNHronina InflamacijaMononoklearne elijePoveavaju vaskularni permeabilitetEdem

Vazoaktivni aminiHistaminNalazi se u mast elijama, bazofilima i TrOslobadja se u odgovoru na oteenje tkiva, delovanjeC3a i C5a, s IL-1 i IL-8. Stimulie dilataciju arteriola i Kontrakciju endotela venula (posredstvom H1 receptora)Dovodi do irenja interendotelnih prostora sa poveanjem vaskularnog permeabiliteta

Vazoactivni aminiSerotonin

Nalazi se u Tr Oslobadja se pri agregaciji TrVazoaktivni efekti sl. histaminu

Fig 2-10Plasma Proteases

Plazma Proteaze1. Factor XII (Hageman Factor)Activisani Faktor XII (XIIa)KallikreinBradikininFibrinPlazmin 5. Komplement kaskada2. Kininsaka kaskada3. kaskada Zgruavanja krvi4. Fibrinolizni SistemKlju za sve1. Faktor XII (Hagemanov Faktor)

Kininska kaskadaDovodi do formaranja bradikininaBradikinin uzrokuje poveanje vaskularnog permeabilitetaDilataciju arteriola Kontrakciju glatkih miia Vaskularni efekti sl. Histaminu

Bradikinin ima kratak poluivot

Sistem koagulacije

Klju aktivacije je FAKTOR XIIKrajnji resultat je FIBRIN

Sistem komplementaUloga u imunosti (C5-9 kompleks)Kompleks koji napada membranu (MAC C5-9)MAC napadBui rupu u membrani

Sistem komplementaUloga u inflamaciji (c3a and c5a)Vaskularni efekti vaskularnog permeabiliteta i vazodilacijaSlino HistaminuAktivacija lipoksigenaznog puta metabolizma AA (c5a)

Sistem komplementaAktivacija Le, adhezija i hemotaksa (c5a)Fagocitozac3b deluje kao opsonin i indukuje fagocitnu aktivnost elija koje imaju receptor za c3b

Rekapitulacija

Arahidonska kiselina (AA)Gde je lokalizovana?AA je komponenta fosfolipida elijskemembrane Metabolizmom AA nastaje razlini metaboliti koji uzrokuju razliite bioloke efekte

AA metabolitiMetaboliti AA - lokalni hormoniAA metaboliti deluju lokalno na mestu nastankaBrzo propadanje ili razgradnjaAgain, too dangerous to be left lying around

AAAA se oslobadja iz elijske membrane pod dejstvom fosfolipaza koje aktiviu razliiti stimulusi i/ili inflamatorni mediatorimetabolizam AA se odvija putem dva glavna puta oznaena prema enzimima koji iniciraju reakcije; lipooksigenaza i ciklooksigenaza

Arahidonska kiselinaPete & HeteLeukotrijeniVazokonstrikcijaBronhospazamPoveavaju Vaskularni PermeabilitetProstaglandiniPGFosfolipaza A2Steroidi inhiuAspirinNSAIDCyclooxygenaseCiklooksigenaze

Putevi metabolizma arahidonske kiseline LipoksigenazniHETEhemotaksaPETEStvaranje leukotrijenaLeukotrijeniVazokonstrikcijaBronhospazamPovean vaskularni permeabilitet

CiklooksigenazniProstaglandiniVazodilatacijaPovean vaskularni permeabilitetProstacikliniVazodilatacijaInhibiu agregaciju TrTromboksan A2Vasokonstrikcijastimulie agregaciju Tr

Metabolizam AALipoksigenazaHETE, PETE, LeukotrijeniSpazam (Vazo, Bronho)

CiklooksigenazaProstaglandini EDEM PGD2, PGE2, PGF2 su Vazodilatatori Prostaciklini vs. TXA2Vazodilatacija vs .VazokonstrikcijaAgregaciju Tr inhibie vs. indukuje

Metabolizam AALipoksini su nedavno otkriveni produkti metabolizma AA koji nastaju kao rezultat interakcije Tr sa Le.

Metaboliti Arahidonske kiselineUestvuju u svim aspektima akutne inflamacije Anti-inflamatorni agensi deluju na metabolizam AA Aspirin i Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) - Ciklooksigenazni putSteroidi, delimino, inhibiui fosfolipazu A2

FAKTOR AKTIVACIJE TROMBOCITA, engl. Platelet-Activating Factor (PAF)Medijator koji takodje fosfolipaze oslobadjaju iz fosfolipidaIndukuje agregaciju TrIzaziva vazokonstrikciju i bronhokonstrikciju100 to 1,000 puta potentniji od histamina u indukciji vazodilatacije i vaskularne permeabilnostiPoveava adheziju leukocita, hemotaksu, degranulaciju i oksidativni prasakIT DOES EVERYTHING!

CitokiniPolipeptidi koje sekretuju elijeReguliu ponaanje elijaAutokrini, parakrini ili endokrini efektiOvi modifikatori biolokog odgovora se intezivno ispituju za terapijsku upotrebu u kontroli inflamatornog odgovora.

These also do everything

IL-1IL-1 & IL-1 indukuje sintezu TNF, IL-6 i drugih medijatora inflamacije.

IL-1 Receptori

Postoje dva tipa receptora (RI and RII). IL-1RI je nadjen na T i B limfocitima, fibroblastima, keratinocitima, elijama endotela, hondrocitima, hepatocitima, sinovijskim elijama. IL-1RII je nadjen na B limfocitima, neutrofilima, elijama kostne sri. Iako oba tipa receptora vezuju oba IL-1, smatra se da oni mogu da posreduju u razliitim biolokim funkcijama. Postoji i trei nesignalni receptor, koji verovatno ima regulatornu ulogu.

RI

IL-6IL-6

Stimulie mnoge tipove elijeStimulie sintezu proteina akutne faze u jetriEndogeni pirogen.

TNF FAMILIJALimfotoksin- (LT) = TNFjedan od glavnih medijatora akutne inflamacije. (U velikim koliinama glavni uzronik sistemskih komplikacija, kao to je ok.)

Glavne funkcije TNF:

Stimulie elije endotela da produkuju selektine i ligande za leukocitne integrine tokom dijapedeze Stimulie elije endotela i makrofage da produkuju hemokineStimuliu makrofage da sekretuju IL-1Aktivie neutrofile Indukuje sintezu proteina akutne faze u jetriKahektii faktor (indukuje proteolizu i katabolizam lipida u miiima) Citotoksian za elije nekih tumora Deluje na hipotalamus (groznica i pospanost)

TNF produkuju monociti, makrofage, dendritske elije, TH1 elije. TNF se sekretuje, ali je takodje aktivan u membranski-vezanoj formi.

2 tipa receptora:

*Jedan ima Death Domain i odgovoran je za citotoksinost;*Drugi deluje preko NF-B i uestvuje u procesima elijske aktivacije/diferentiovanja

CitokiniCitokini produkovani od strane monocita/makrofaga: TNF, IL-1, IL-6. Indukuju sistemski inflamatorni odgovor i smatraju se odgovornim za nastanak sledeih simptoma i znakova:Groznica broj leukocitaSinteza proteina akutne faze Gubitak apetitaZamor i pospanostBol u miiima i zglobovima

CitokiniPrekomerna produkcija inflamatornih citokina moe da dovede do razvoja sindroma sistemskog inflamacijskog odgovora [System Inflamatory Response Sindrom, SIRS]:

vaskularnog permeabiliteta, koji vodi do smanjenja volumena krviVazodilatacija sa smanjenim krvnim pritiskom i perfuzijom tkiva, to sve vodi do razvoja disfunkcije organa (MODS), oka i smrt.

NO

NO je solubilni slobodni radikal u gasovitom stanju

irok spektar funkcija (mnoge nisu vezane za inflamaciju)Vazodilatacija Toksian za infektivne mikroorganizmeSmanjuje migraciju leukocita na mesto inflamacije i tako smanjuje inflamacijski odgovorSmanjuje agregaciju i adheziju Tr

Sintetiu ga magrofage i endotelne elije (sinteza se poveava pod uticajem IL-1, TNF i IFN)

Ima kratak poluivot

Efekti su kratkog dometa

ROSOdgovorni za nastanak oteenja tkivaDirektno oteuju endotelne elijeOteuju ekstracelularni matriks aktivacijom proteazaOteuju druge tipove elija (npr., eritrocite, elije tumora)

Lizozozomni konstituentiNeutralne Proteaze - Elastaze, kolagenaze itd.Razlau komponente ekstracelularnog matriksa uzrokuju destruktivna, deformiua tkivna oteenja

PREGLED MEDIJATORA PREMA EFEKTIMA KOJE IZAZIVAJU vaskularnog permeabiliteta: histamin, C3a, C5a, PAF, bradikinin, LTC, LTD, LTEHemotaksa: C5a, LTB4, hemokiniVazodilatacija: NO, PGI2Sistemski znaci: TNF, IL-1, IL-6Bol: bradikinin, prostaglandiniDestrukcija tkiva: leukocitni lizozomni enzimi, NO, O2.-

Ishod akutne inflamacijeOzdravljenje ad integrum (lobarna pneumonija)Fibroza (oiljavanje) (infarkt srca)Formiranje abscesaAbsces = Omedjenja kolekcija gnojaProgresija u hroninu inflamaciju