ANOMALII (ABERATII CROMOZOMIALE)

Aberaii numerice

Aberaiile numerice pot fi mprite n dou mari categorii i anume:

aneuploidia - datorat pierderii sau dobndirii unuor cromozomi suplimentari; poliploidia datorat adiiei unuia sau a dou seturi haploide complete 1. AneuploidiaCele mai frecvent ntlnite aneuploidii sunt: trisomiile datorate apariiei unui cromozom suplimentar;

tetrasomiile datorate existenei n celule a doi cromozomi suplimentari pentru o anumit pereche de cromozomi omologi;

monosomiile rezultate ca urmare a pierderii unui cromozom.

Originea aneuploidiei Principalele cauze ale aneuploidiei sunt:

non-disjuncia;

pierderea de cromozomi datorit retardrii anafazice;

endoreduplicarea selectiv;

mitozele multipolare.Non-disjuncia este procesul prin care cromozomii omologi (sau cromatidele aceluiai cromozom) nu se separ pentru a se distribui n mod egal celulelor fiice, ci migreaz mpreun n una din aceste celule. Acest proces poate avea loc att n timpul gametogenezei ct i n primele stadii ale clivrii

Procesul de non-disjuncie poate aprea n meioza I, meioza II sau (mai rar) n ambele diviziuni meiotice. Vorbim despre non-disjuncie primar cnd celulele germinale sunt normale i non-disjuncie secundar ce opereaz pe celule germinale anormale (de ex. 47, xxx).Consecinele non-disjunciei sunt diferite la barbai i la femei, deosebire determinat de particularitile gametogenezei la cele dou sexe.

la barbat dintr-un spermatocit primar rezult 4 spermatozoizi funcionali;la femeie dintr-un ovocit primar rezult un singur ovul funcional, fiecare diviziune meiotic fiind nsoit de eliminarea unui globul polar.

Din acest motiv la brbai non-disjuncia n decursul meiozei I va determina apariia unor spermatozoizi disomici i nulisomici n timp ce non-disjuncia n meioza II va produce i gamei normali alturi de gamei disomici i nulisomici.

La femeie ns non-disjuncia survenit fie n decursul primei, fie a celei de-a doua meioze nu poate produce dect ovule anormale: disomice sau nulisomice.

Posibilitatea ca un zigot anormal s fie consecina unei anomalii survenite n timpul ovogenezei este deci mai mare dect cea a unei anomalii similare aprute n decursul spermatogenezei.

Studiile au artat c cea mai mare parte a copiilor cu trisomii autosomale au motenit cromozomul suplimentar de la mam

Procesul de retardare anafazic reprezint o alt cauz a pierderii de cromozomi. In decursul anafazei, unul sau civa cromozomi nu se deplaseaz spre polii celulei astfel nct dup ce membrana celular se reface n telofaz ei sunt exclui din nucleu, pierzndu-se n citoplasm.Endoreduplicarea selectiv a fost definit ca o replicare dubl a unei pri din genom (un cromozom ntreg sau o parte de cromozom).Mitozele multipolare sunt o cauz a aneuploidiilor n special n celulele canceroase. Ele sunt consecina formrii unui fus multipolar datorat unor diviziuni succesive ale centrosomului i duc la repartizri inegale ale cromozomilor n celulele fiice.

Un procent relativ mic din numrul de aneuploizi ar putea fi atribuit i altor factori precum:tulburarilor autoimune parentale (anticorpi antitiroidieni la mam);aciunea mutagen a iradierilor medicale;infeciile virale materne.

Poliploidia Organismele poliploide conin n celule un multiplu al numrului haploid de cromozomi.

La om, formele triploide conin 69 de cromozomi n celule i au fost ntlnite n special n cazul analizelor citogenetice a produilor de concepie avortai.

Zigoii triploizi pot lua natere fie prin fecundarea unui ovul de ctre doi spermatozoizi (dispermie), fie, prin fuziunea ovulului cu un globul polar (diginie).

Tetraploizii au la om 92 de cromozomi i apar cu o frecven foarte mic, tetraploidia fiind cosiderat incompatibil cu viaa. Astfel de constituii genetice au fost identificate n urma realizrii analizei cromozomiale a unor produi de concepie avortai spontan.

Se apreciaz c aceste forme apar, cel mai probabil, ca urmare a unei supresii a primei diviziuni de clivare a unui zigot diploid, dup separarea cromozomilor dar naite de diviziunea citoplasmei.

Poliploidizarea poate aprea i n decursul vieii adulte datorit unor accidente mitotice (endomitoza sau endoreduplicarea).

Celule poliploide au fost evideniate n proporie foarte redus n mduva osoas i n culturile de limfocite, fiind ns foarte frecvente n celulele tumorale.

In cazul endomitozei cromozomii se comport normal pn n profaza trzie cnd membrana nuclear nu se dezintegreaz iar fusul de diviziune nu se formeaz.

Endoreduplicarea se caracterizeaz prin dou duplicri succesive a cromozomilor n interfaz astfel c n profaz i metafaz se observ un numr dublu de cromozomi. Procesul de separare a cromozomilor se desfoar n mod normal dar el opereaz pe o garnitur cromozomial dubl i va duce n final la apariia a dou celule tetraploide.

Aberaii structurale Aberaiile structurale ale cromozomilor rezult ca urmare a apariiei unor rupturi urmate fie de pierderea segmentului lipsit de centromer, fie de realipirea fragmentului rupt ntr-o configuraie diferit.

Aberaiile cromozomiale pot fi balansate sau nebalansate.

In cazul celor balansate complementul cromozomial rmne complet deoarece nu a avut loc o pierdere sau un ctig de material genetic. Ca urmare acest tip de aberaii cromozomiale nu are n general urmri mai puin rarele situaii n care unul din punctele de ruptur este localizat la nivelul unei gene funcionale importante. Purttorii unor aberaii cromozomiale balansate prezint un risc de a avea copii cu un complement cromozomial anormal. In cazul aberaiilor cromozomiale nebalansate, se produce o modificare a cantitii de material genetic iar urmrile asupra organismului sunt cel mai adesea severe.

Rupturile

Constau n ntreruperi ale continuittii cromatidelor sau cromozomilor nsoite de o deplasare lateral a fragmentelor distale. Ele pot avea trei consecine:reunirea fragmentelor cu refacerea structurii iniiale a cromozomilor (restituie);reunirea cu modificare rezultnd diferite tipuri de aberaii cromozomiale;lipsa reunirii cu pierderea fragmentului rupt.

Agenii care provoac rupturi cromozomiale (ageni clastogeni) sunt destul de variai. Ei pot fii clasificai n factori externi (radiaii, substane chimice, virusuri) i interni (afeciuni ereditare, mbtrnirea). Expunerile la doze mari de radiaii pot fi accidentale sau datorate iradierilor profesionale sau medicale. In grupa agenilor chimici intr substane extrem de numeroase utilizate pe scar larg (chimioterapicele antitumorale, unele antibiotice, pesticide, detergeni i aditivi din industria cosmetic sau alimentar

In unele afeciuni ereditare precum Sindromul Bloom sau anemia Fanconi exist n mod spontan un nivel crescut de rupturi cromozomiale. Persoanele care sufer de aceste boli prezint o inciden crescut a anumitor tipuri de cancer.

Deleiile

Deleiile (lipsurile) constau n piederea unui fragment de cromatid sau de cromozom.

Ele pot fi terminale sau interstiiale i sunt cauzate de rupturi care apar la nivelul cromozomului.

Dac ruptura a avut loc nainte de faza S a ciclului celular va genera o deleie cromozomial, iar dup aceast faz o deleie cromatidic. n urma unor deleii izocromatidice suprafeele de ruptur de la capetele cromatidelor pot fuziona, iar n faza urmtoare a diviziunii, cnd cei doi centromeri rezultai prin clivare migreaz spre cei doi poli ai fusului de diviziune, cromatidele ramn unite prin zona de fuzionare realiznd o punte anafazic.

In anafaz, fragmentele telomerice acentrice nu se pot deplasa spre unul dintre polii celulei datorit faptului c sunt lipsite de centromer. Din aceast cauz se pierd i rezult o lips terminal simpl.

Dac se produc rupturi simultane la ambele capete ale unui cromozom, zonele acentrice se pierd, iar fragmentul cu centromeri formeaz un cromozom circular (inelar) prin unirea capetelor lipsite de telomere care devin instabile i au tendina de a se uni.

Duplicaiile Duplicaia const n dublarea unui fragment cromozomial sau cromatidic

Apariia unei duplicaii este consecina unei rupturi urmate de anexarea segmentului rezultat la cromozomul sau cromatida omoloag. Fragmentul anexat poate avea o orientare identic cu cea a cromozomului normal, rezultnd o duplicaie n tandem. Uneori nainte de anexare segmentul se rotete cu 180o rezultnd o duplicaie invers sau palindrom.

Duplicaiile pot rezulta i prin crossing-over inegal ntre cromatidele unui bivalent.

Inversia

Inversia const n ruperea unui fragment cromozomial urmat de sudarea acestuia n punctele de ruptur, dup ce a suferit o rotaie de 180.

In funcie de poziia segmentului inversat, inversiile pot fi terminale sau intercalare. Acest din urm tip presupune producerea a dou rupturi.

In funcie de poziia rupturilor inversiile intercalare pot fi: pericentrice, dac punctele de ruptur sunt situate pe brae cromozomiale diferite, de o parte i de alta a cetromerului, i intercalare sau paracentrice, cnd cele dou puncte de ruptur sunt pe acelai bra.

Un individ care prezint o inversie pericentric poate produce gamei neechilibrai genetic dac crossing-overul are loc pe poriunea segmentului inversat. Ca urmare vor rezulta doi cromozomi omologi

Translocaiile

Translocaiile constau n transferul unui segment dintr-un cromozom la un alt cromozom neromolog. Atunci cnd are loc un schimb reciproc de segmente cromozomiale se realizeaz o translocaie reciproc

Schimbul dintre doi cromozomi neomologi poate fi egal sau inegal, iar detectarea segmentelor implicate se face prin tehnici de bandare.

Translocaie robertsonian (fuziune centric) Translocaia robertsonian rezult ca urmare a clivrii a doi cromozomi acrocentrici (13, 14, 15, 21 sau 22) la nivelul centromerului sau n apropierea sa, urmat de fuziunea braelor lungi. Urmarea unei translocaii robertsoniene este reducerea numrului de cromozomi la 45. Deoarece nu se pierde i nici nu se ctig material genetic de importan major, translocaia robertsonian este considerat o restructurare balansat. Incidena translocaiilor robertsoniene n populaie este estimat la 1/1000, cea mai frecvent fuziune centric fiind cea ntre braele lungi ale cromozomilor 13 i 14.