Upload
others
View
7
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
และ
แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลง
ดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและ
แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
และ
แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลง
ดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
บรรณาธการ วชชดา จรยะพนธ
ฉตรทพย เครอหงษ
พมพครงท 1 พฤษภาคม 2561
จ�านวน 150 เลม
จดพมพโดย กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
พมพท บรษท บยอนด พบลสชง จ�ากด
ISBN 978-616-11-3684-0
สารบญ
หนา
บทสรป
ค�าศพท
I. ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด 1
II. ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลง 9
III. แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ 15
ของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
IV. เอกสารอางอง 29
กยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ค�านยม
ยาชววตถเพอการรกษาโรคทเปนปญหาสาธารณสขทส�าคญสวนใหญมราคาแพง โดยเฉพาะอยางยง
ยากลมโมโนโคลนอลแอนตบอด ท�าใหผปวยมโอกาสเขาถงยาไดจ�ากด เมอยาดงกลาวหมดสทธบตรท�าใหผผลต
สนใจทจะพฒนาและผลตยาชววตถคลายคลงทมตนทนต�ากวามากขน เนองจากยาชววตถดงกลาวเปนโมเลกล
โปรตนทมโครงสรางซบซอนกวายาทผลตจากสารเคม หนวยงานควบคมก�ากบภาครฐของประเทศตางๆ จงตอง
มการก�าหนดแนวทางการรบรองและขนทะเบยนทสามารถพสจนไดถงความคลายคลงกบยาอางองทงดานคณภาพ
ความปลอดภยและประสทธภาพ และในการทจะสามารถผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลงทมคณภาพ
ประสทธภาพ และความปลอดภยไดดนน ผผลตจงตองมความเขาใจเกยวกบคณลกษณะและคณภาพของโปรตน
ดงกลาวทมผลตอความปลอดภยและประสทธภาพ การออกแบบการผลตทดและการควบคมกระบวนการผลต
อยางเขมงวดจะท�าใหไดยาทมคณลกษณะตามทตองการและมคณภาพสม�าเสมอ การทจะมยาคลายคลงทดใชใน
ประเทศ ผเกยวของทงภาครฐและผผลตจงตองมความรความเขาใจตรงกน
หนงสอเลมนเขยนจากประสบการณของผ เขยนจากการท�างานในหองปฏบตการควบคมคณภาพ
ยาชววตถภาครฐและเปนผเชยวชาญในการประเมนทะเบยนต�ารบยาชววตถมาเปนเวลานาน รวมทงประสบการณ
จากการท�างานกบองคการอนามยโลก ตลอดจนไดรวบรวมความรจากแหลงตางๆ เกยวกบหลกการและแนวทาง
การประเมนความคลายคลงดานคณภาพของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด ซงเปนหลกการสากลและเปนแนวทาง
ส�าหรบการรบรองความคลายคลงของยาชนด Biotherapeutic products ทเปน recombinant DNA-derived
products อนๆ ดวย หวงเปนอยางยงวาผอานจะไดรบความรจากหนงสอเลมน และน�าไปประยกตใชในงาน
ทเกยวของสมตามความมงหมายของผเขยน
ธรนารถ จวะไพศาลพงศ
ผทรงคณวฒดานวจยและพฒนาวทยาศาสตรการแพทย (ชววทยา)
กรมวทยาศาสตรการแพทย
กระทรวงสาธารณสข
ข ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ค�าน�าผเขยน
เทคโนโลยชวภาพทพฒนาอยางรวดเรวในปจจบน ท�าใหอตสาหกรรมยาสามารถออกแบบและผลตโมเลกล
ของยาทจ�าเพาะตอโรคและใหผลการรกษาโรคไดอยางมประสทธภาพกวาเดมมาก และเทคโนโลยดานการวเคราะห
กพฒนาอยางมากเชนกน ท�าใหสามารถผลตยาไดคลายคลงกน สงทยากและทาทายคอการตรวจสอบความคลายคลง
ของโมเลกลซงโครงสรางซบซอน มความหลากหลายของโมเลกลทจะไดจากการผลตแตละรน การเปรยบเทยบ
ความคลายคลงมไดหมายความยาจะตองเหมอนกนทกประการเพยงแตมความคลายคลงกนมาก ดงนนเนอหา
ดานคณภาพจงเพมมากขนกวาเดม ในขณะทการศกษาทไมใชในมนษยและในมนษยจะสามารถลดลงได
ปจจบนนอกจากประกาศของส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาทใหหลกเกณฑและแนวทาง
การขนทะเบยนต�ารบยาคลายคลงส�าหรบประเทศไทยแลว ยงไมมหนงสอทใหรายละเอยดแนวทางการเปรยบเทยบ
ความคลายคลงดานคณภาพเพอความเขาใจทตรงกนทงภาครฐและภาคผผลต หนงสอเลมนเปนหนงสอภาษาไทย
เลมแรกทสรปความรเกยวกบยาโมโนโคลนอลแอนตบอด และการพฒนายาคลายคลง รวมทงสอสารถงหลกการสากล
ในการควบคมก�ากบและแนวทางการพจารณาความคลายคลงของยาโมโนโคลนอลแอนตบอดดานคณภาพ ซงเปน
หวใจส�าคญของการพสจนความคลายคลงทผผลตตองด�าเนนการกอนเปนขนแรกกอนการเปรยบเทยบความคลายคลง
ดานอน ความรนเปนประโยชนส�าหรบผผลตและบรษทผน�าเขายากลมนใหมความเขาใจในหลกการซงจะท�าให
สามารถเตรยมเอกสารขอมลการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพเพอการขนทะเบยนยาไดอยางเหมาะสม
และมความเขาใจแนวทางการประเมนของภาครฐตามหลกเกณฑสากลในการใหการรบรองยาคลายคลง และเปน
ประโยชนแกบคลากรภาครฐอนๆ ทเกยวของ บคลากรดานการแพทยและสาธารณสข รวมถงนกวชาการและ
ผทสนใจเกยวกบการประเมนความคลายคลงของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
ขอขอบคณผทรงคณวฒดานวจยและพฒนาวทยาศาสตรการแพทย (ชววทยา) ของกรมวทยาศาสตร
การแพทย นางธรนารถ จวะไพศาลพงศ ทไดสนบสนนใหจดท�าหนงสอนดวยเลงเหนประโยชนทจะเปนรายละเอยด
ประกอบกบประกาศหลกเกณฑและแนวทางการขนทะเบยนต�ารบยาคลายคลงของส�านกงานคณะกรรมการ
อาหารและยา ขอขอบคณ คณน�าเพชร ทาชาต และคณน�าฝน นอยประเสรฐ บรรณารกษหองสมดกรมวทยาศาสตร
การแพทยในการจดหาเอกสารบทความตางๆ และตรวจสอบเอกสารอางอง
วชชดา จรยะพนธ
ผเชยวชาญเฉพาะดานชววตถ (นกวทยาศาสตรการแพทย)
กรมวทยาศาสตรการแพทย
กระทรวงสาธารณสข
คยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
บทสรป
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด (therapeutic monoclonal antibody: mAb) เปนยาแผนปจจบน
ชนดยาชววตถ (Biologics/Biological products) ทใชรกษาโรคตดเชอและไมตดเชอไดอยางมประสทธภาพเนองจาก
มความจ�าเพาะตอโรค ปจจบนมการพฒนาเทคโนโลยการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดตางๆ ใหไดโมเลกล
ใหมๆ ยาเหลานเปนยาตนแบบ (originator/innovator) ซงมการจดสทธบตรและมราคาสง การทผปวยตองใชยา
อยางตอเนองท�าใหมปญหาดานคาใชจายสง หากอยในบญชยาหลกภาครฐตองรบภาระการจดซอยา หรอผปวย
ตองรบผดชอบคาใชจายในการรกษา จงมความตองการยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทมราคาถกลง ดงนนเพอเปน
การแกไขปญหาดงกลาว ไดมความพยายามในการพฒนาการผลตยาทมประสทธภาพดเชนเดม แตราคาถกลง
จงท�าใหมการพฒนาการผลตยาชนดคลายคลง (Biosimilars / similar biotherapeutic products: SBP)
การพฒนาการผลตยาชววตถคลายคลงมตนทนการผลตต�ากวายาตนแบบ เนองจากไมตองท�าการศกษา
วจยเกยวกบโมเลกลของยาทเปนตวยาส�าคญนน และสามารถลดขนาดการศกษาในมนษยได แตจะศกษาเพอให
สามารถผลตยาคลายคลงไดโดยมการด�าเนนการอยางเปนขนตอน (stepwise approach) เรมจากการรวบรวม
รายละเอยดคณลกษณะของยาตนแบบทจะน�ามาเปนยาอางอง (reference product) จากแหลงตางๆ เชน
จากบทความ ผลงานวจย จากนนจดหายาอางองหลายๆ รน น�ามาศกษาวเคราะหคณลกษณะดานตางๆ เพอใหได
ขอมลของยาอางองมากทสด ท�าความเขาใจกบคณลกษณะทแตกตางเลกๆ นอยๆ ระหวางรน (batch - to- batch
variation) ซงเปนสงทพบไดในยาโปรตนและยอมรบได ขอมลทไดจะน�ามาใชในการออกแบบกระบวนการผลต
ใหสามารถผลตยาทมคณลกษณะใกลเคยงกบยาอางองมากทสด แตยงมขอมลการผลตจ�านวนมากทไมม
การเปดเผยจากผผลตยาอางอง ดงนนยาทผลตไดจงมความคลายคลงแตไมเหมอนกบยาอางองทกประการ
ยงมจดทแตกตาง เมอผลตยาคลายคลงไดแลวกจะท�าการวเคราะหคณภาพโดยละเอยดทงเอกลกษณ ความบรสทธ
และการออกฤทธทางชวภาพ โดยเปนหนาทของผผลตทจะท�าการวเคราะหเปรยบเทยบกบยาอางองในการศกษา
เดยวกน (head-to-head comparison) โดยใชยาอางองจ�านวนหลายๆ รนทเพยงพอทจะแสดงแนวโนมของ
ความคลายคลงได โดยการเปรยบเทยบคณลกษณะดานคณภาพเปนขนแรก ไดแก โครงสรางทงระดบตนและ
ระดบสง (primary and higher order structure) สวนประกอบตางๆ บนโมเลกลของยา เชน ชนดของหมน�าตาล
(glycosylation) charge variants และอนๆ เชน ชนดและปรมาณสารปนเปอน การออกฤทธทางชวภาพ หากไมม
ความแตกตางใดทกระทบตอคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภยกจะด�าเนนการศกษาเปรยบเทยบในขนตอไป
คอ non-clinical study หากขอมลแสดงความคลายคลงอยางเพยงพอกจะท�าการศกษาในมนษย (clinical study)
เพอดความปลอดภยและประสทธภาพตอไป
ง ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
ภาครฐมหนาทพจารณารบรองการขนทะเบยนยาชววตถคลายคลงซงมหลกเกณฑและแนวทางสากล
โดยการก�าหนดชนดของยาอางอง (reference product) ของประเทศ ซงอาจเปนยาตนแบบหรอเปนยาชนดนน
ทขนทะเบยนเปนชนดแรกอยางเตมรปแบบในประเทศ เพอใหผผลตยาคลายคลงน�ามาใชในการเปรยบเทยบ
ความคลายคลง ซงหลกการเปรยบเทยบความคลายคลง คอ การวเคราะหเพอพสจนความคลายคลงกนในดานคณภาพ
ความปลอดภย และประสทธภาพของยาส�าเรจรป (drug product / finished product) ในการทดสอบเดยวกน
กบยาอางองโดยเปรยบเทยบใน dosage form, strength และ route of administration เดยวกบยาอางอง
ในขอบงใชนน พจารณาความคลายคลงและจดทแตกตางเทานน หากมความแตกตางและพบวากระทบตอคณภาพ
ประสทธภาพหรอความปลอดภย กจะไมพจารณาวาเปนยาคลายคลง ซงเปนการพจารณาตดสนในภาพรวม
(totality-of-evidence approach) โดยการน�าเอาขอมลทกดานทไดจากการศกษาเปรยบเทยบระหวาง
ยาคลายคลงกบยาอางองมาพจารณารวมกนทงหมดไมแยกพจารณาขอมลเปนสวนๆ โดยใชหลกการประเมน
ความเสยง (risk-based approach) ดงนนขอมลดานคณภาพจงมความส�าคญมาก หากแสดงถงความคลาย
อยางมาก (highly similarity) จงจะสามารถลดขนาดของการศกษาทาง non-clinical study และ clinical
study ได ขณะเดยวกนหากพบความแตกตางกบยาอางองดานคณภาพใดๆ และผผลตไมสามารถแสดงไดวา
ไมมผลกระทบตอความปลอดภยหรอประสทธภาพของยาคลายคลงน กจะไมไดรบการรบรองขนทะเบยนเปน
ยาคลายคลง ผลการศกษาเปรยบเทยบโดยละเอยดทงหมดนจะตองแสดงไวในต�ารบยาในการขนทะเบยนยา
คลายคลง
จยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
นยามศพท
ยาชววตถ (Biological products) หมายถง ยาแผนปจจบนซงผลตจากสงมชวตโดยกระบวนการเพาะเลยงจลนทรย
หรอเซลลชนสง (Eukaryotic cells) การสกดสารจากเนอเยอสงมชวตทงมนษย สตว และพช [Extraction of
substances from biological tissues including human, animal, and plant tissues (Allergens)]
เทคนคดเอนเอสายผสม (Recombinant DNA or rDNA techniques) เทคนคการผสมตางพนธ (Hybridoma
techniques) การขยายพนธจลนทรยในตวออนหรอในสตว (Propagation of microorganisms in embryo or
animals) การสกดหรอแยกจากเลอดและพลาสมา (Derived from blood and plasma) หรอกระบวนการอน
ทรฐมนตรก�าหนดเพมเตมโดยประกาศในราชกจจานเบกษา
ยาชววตถคลายคลง (Biosimilars) หมายถง ยาชววตถทมลกษณะคลายคลงกนในแงคณภาพ ความปลอดภย
และประสทธภาพ เมอเปรยบเทยบกบยาชววตถอางองทไดรบการขนทะเบยนแลวอยางเตมรปแบบ
ยาชววตถตนแบบ (Originator product) หมายถง ยาชววตถทไดรบการขนทะเบยนภายใตเงอนไขการขนทะเบยน
ดวยเอกสารอยางเตมรปแบบทงดานคณภาพ ความปลอดภย และประสทธภาพ โดยเปนผลตภณฑแรกในโลก
ยาชววตถอางอง (Reference biological medicinal product: RBP) หมายถง ยาชววตถทน�ามาใชอางอง
ในการศกษาเปรยบเทยบความคลายคลงกบยาชววตถคลายคลงโดยตรง และเปนยาชววตถมการขนทะเบยน
ในประเทศไทยอยางเตมรปแบบ หรอตามทส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศก�าหนด
การเปรยบเทยบความคลายคลงกน (Comparability exercise) หมายถง การน�ายาชววตถคลายคลงมา
เปรยบเทยบโดยตรงกบยาชววตถอางอง เพอพสจนความคลายคลงกนในดานคณภาพ ความปลอดภย และ
ประสทธภาพ โดยเปนการเปรยบเทยบในการศกษาเดยวกน ดวยวธการศกษาทเหมอนกน
การเปรยบเทยบโดยตรง (Head-to-head comparison) หมายถง การเปรยบเทยบคณสมบตของยาชววตถ
คลายคลงกบยาชววตถอางองโดยตรงในการศกษาเดยวกน
ความคลายคลงกน (Similarity) หมายถง ไมมความแตกตางอยางมนยส�าคญในตวแปรทศกษา
การกระตนภมคมกน (Immunogenicity) หมายถง ความสามารถของสารในการเหนยวน�าหรอกระตนใหเกด
การตอบสนองทางระบบภมคมกนหรอปฏกรยา เชน การเกดแอนตบอด (Antibody) ทเฉพาะเจาะจง การตอบสนอง
ของเซลลเมดเลอดขาวชนดทเซลล ปฏกรยาภมแพหรอแอนาฟแลกซส (Anaphylaxis)
การพจารณาขอมลในภาพรวม (Totality of evidence) หมายถง การพจารณารบรองยาคลายคลงโดยน�าเอา
ขอมลดานคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย ทไดจากการศกษาเปรยบเทยบระหวางยาคลายคลงกบยาอางอง
มาพจารณารวมกนทงหมดและตดสนวารบรองหรอไม โดยไมแยกพจารณาขอมลเปนสวนๆ
ฉ ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
1ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด (therapeutic monoclonal antibody: mAb) เปนยาแผนปจจบนชนด
ทเปนยาชววตถ (biological products) ความหมายของ “ยาชววตถ” ตามประกาศกระทรวงสาธารณสข
เรอง การรบรองรนการผลตยาแผนปจจบนทเปนยาชววตถ พ.ศ.2553 หมายถง ยาทผลตโดยวธการอยางใดอยางหนง
ดงตอไปน
การเพาะเลยงจลนทรย หรอเซลลชนสง (eukaryotic cells)
การสกดสารจากเนอเยอสงมชวต ทงมนษย สตว และพช
เทคนคดเอนเอสายผสม (recombinant DNA หรอ rDNA)
เทคนคการผสมตางพนธ (hybridoma techniques)
การขยายพนธจลนทรยในตวออนหรอในสตว
หรอวธการอน ๆ ตามทส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศ
ดงนนยาชววตถจงหมายถงผลตภณฑทไดจากสงมชวตหรอจากการสงเคราะหทน�ามาใชโดยตรงตอ
รางกายมนษยหรอสตว ในการวนจฉย บ�าบด บรรเทา รกษาหรอปองกนโรคของมนษยหรอสตวซงสวนใหญเปน
life-saving products ไดแก สารกอภมแพ (allergens) แอนตเจน ไซโตไคน วคซน ฮอรโมน เอนไซม รวมทง
ผลตภณฑทไดจากเลอดและพลาสมาของมนษย (human whole blood and plasma derivatives) เชน
อลบมน (human albumin) อมมโนโกลบลน (immunoglobulin) และจากเซรมของสตว (immune sera)
เชน เซรมแกพษสนขบา (rabies antiserum) รวมถงผลตภณฑทผลตโดย DNA-derived technology ซงเปน
ยาโปรตนชนดตางๆ เชน ฮอรโมน เอนไซม และยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดตางๆ (therapeutic monoclonal
antibodies) เปนตน ยาชววตถเหลานอาจเรยกเปน Biopharmaceutical products และหากไมรวมวคซน
ยาชววตถทเหลอจดเปนยาชววตถทใชเพอการรกษา (biotherapeutic products: BTP)
ตงแตป 1985 ทยาโมโนโคลนอลแอนตบอดตวแรก (muromomab) ไดรบการรบรองจากองคการ
อาหารและยา ประเทศสหรฐอเมรกา กเรมมการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดออกสตลาดอยางตอเนอง รวมถง
มการคนควาวจยเพอพฒนาการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดใหมๆ เพอใชส�าหรบการรกษา ทงโรคตดเชอ
และไมตดเชอทเปนโรคเรอรง โรคทไมพบบอยหรอโรคทเปนอนตรายถงชวต เชน โรคมะเรง โรคขออกเสบรมาตอยด
และโรคปลอกประสาทสวนกลางอกเสบ เปนตน โดยการออกฤทธอาศยความจ�าเพาะของโมโนโคลนอลแอนตบอด
ทมตอเซลลเปาหมาย เชน การรกษาโรคมะเรง ยามความจ�าเพาะตอเปาหมายของเซลลมะเรง เชน HER2, CD20,
I
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
2 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
VEGF และ EGFR เปนตน การวจยพฒนายารกษาโรคกลม autoimmune disease เชน โรคขออกเสบรมาตอยด
(Rheumatoid Arthritis: RA) ในปจจบนมอย 4 ชนดคอ ยาในกลม tumor necrosis factor inhibitor ซงไดแก
Etanercept และ Infliximab ยาทออกฤทธเปน Interleukin 6 receptor antagonist ไดแก Tocilizumab
และยาในกลม anti-CD20 ไดแก Rituximab โรคอนๆ เชน โรคขออกเสบสะเกดเงน (Psoriatic arthritis)
เปนโรคทมความรนแรงสามารถท�าลายขอจนเกดภาวะทพพลภาพ ยาทออกฤทธยบยง TNF-alpha ไดแก
Etanercept, Infliximab และ Adalimumab สามารถควบคมการอกเสบและปองกนการท�าลายขอในผปวย
กลมนได และเทคโนโลยการผลตโดยวธไฮบรโดมา (hybridoma) ในปจจบน ท�าใหผลตไดโมโนโคลนอลแอนตบอด
ในปรมาณมากขนและมคณภาพดขน และการรกษาโรคดวยโมโนโคลนอลแอนตบอดยงมผลขางเคยงตอเซลล
ปกตนอยกวาการใหเคมบ�าบด ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดจงมประสทธภาพด คมคาในการรกษาโรค จากการ
พฒนาเทคโนโลยการผลต BTP อยางรวดเรวจงมยาออกสตลาดจ�านวนมากในชวงกวา 20 ปน ในอดตรายการ
ของยา 10 ชนดแรกทมการจ�าหนายมากทสด สวนใหญเปนยาเคม (pharmaceutical products) แตปจจบน
รายการยาสวนใหญเปนยาชววตถและมแนวโนมเพมขนแสดงถงความกาวหนาและความตองการของวงการแพทย
ขณะเดยวกนกเปนความรบผดชอบของภาครฐทจะตองก�าหนดแนวทางการควบคมก�ากบยา BTP ใหเหมาะสม
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทมการผลตและไดรบการรบรองจากหนวยงานภาครฐของยโรป (European
Medicinal Agency: EMA) และสหรฐอเมรกา (US Federal Drug Administration) (ตารางท 1)
ตารางท 1 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทไดรบการขนทะเบยนในสหภาพยโรปและสหรฐอเมรกา
(ขอมลเดอน มนาคม 2017)
Trade nameInternational
Non-proprietary Name (INN)
CompanyYear of first EU EMA approval
Year of first FDA approval
Amjevita® Adalimumab Amgen Europe 2017 2016
Zinplava™ Bezlotoxumab Merck Sharp &
Dohme Limited
2017 2016
Bavencio® Avelumab Merck Sharp &
Dohme Limited
Not approved 2017
Dupixent® Dupilumab Regeneron
Pharmaceuticals Inc.
Not approved 2017
Imfinzi® Durvalumab Astrazeneca UK Not approved 2017
Ocrevus™ Ocrelizumab Genentech (Roche) Not approved 2017
3ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Trade nameInternational
Non-proprietary Name (INN)
CompanyYear of first EU EMA approval
Year of first FDA approval
Siliq Brodalumab Valeant Pharmaceuticals
international
Not approved 2017
Cinqair™ Reslizumab Teva Pharmaceuticals
Limited
2016 2016
Lartruvo Olaratumab Eli Lilly 2016 2016
Darzalex® Daratumumab Janssen-Cilag 2016 2015
Empliciti Elotuzumab Bristol-Myers Squibb 2016 2015
Portrazza Necitumumab Eli Lilly 2016 2015
Inflectra Infliximab Hospira UK Limited 2013 2016
Anthim® Obiltoxaximab Elusys Therapeutics INC Not approved 2016
Tecentriq® Atezolizumab Genentech (Roche) Not approved 2016
Cosentyx™ Secukinumab Novartis Europharm 2015 2015
Nucala Mepolizumab GlaxoSmithKline 2015 2015
Opdivo Nivolumab Bristol-Myers Squibb
Pharma
2015 2015
Praluent Alirocumab sanofi-aventis groupe 2015 2015
Praxbind® Idarucizumab Boehringer Ingelheim
International GmbH
2015 2015
Repatha® Evolocumab Amgen 2015 2015
Unituxin Dinutuximab United Therapeutics
Europe
2015 2015
Blincyto® Bevacizumab Amgen Europe 2015 2014
Keytruda® Pembrolizumab Merck Sharp &
Dohme Limited
2015 2014
Cyramza Ramucirumab Eli Lilly 2014 2014
Entyvio® Vedolizumab Takeda Pharma 2014 2014
4 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Trade nameInternational
Non-proprietary Name (INN)
CompanyYear of first EU EMA approval
Year of first FDA approval
Sylvant® Siltuximab Janssen-Cilag International 2014 2014
Lemtrada® Alemtuzumab Sanofi 2013 2014
Kadcyla® Trastuzumab emtansine
Roche 2013 2013
Perjeta® Pertuzumab Roche 2013 2012
Remsima® Infliximab Celltrion Healthcare 2013 Not approved
Gazyvaro® Obinutuzumab Roche Not approved 2013
Adcetris® Brentuximab Seattle Genetics 2012 2011
ABthrax® Raxibacumab HGS (Human Genome Sciences Inc.)
Not approved 2012
Benlysta® Belimumab HSG, GSK 2011 2011
Vervoy® Ipilimumab BMS 2011 2011
Xgeva® Denosumab Amgen 2011 2011
Prolia® Denosumab Amgen 2010 2010
Arzerra® Ofatumumab Genmab and GSK 2010 2009
Scintimun® (Diagnostic)
Besilesomab CIS Bio 2010 Not approved
RoActemra® Tocilizumab Chugai (Roche) 2009 2010
Ilaris® Canakinumab Novartis 2009 2009
Simponi® Golimumab Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson)
2009 2009
Stelara® Ustekinumab Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson)
2009 2009
Cimzia® Certolizumab pegol
UCB 2009 2008
Removab® Catumaxomab Fresenius 2009 Not approved
Soliris® Eculizumab Alexion Pharmaceuticala 2007 2007
5ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Trade nameInternational
Non-proprietary Name (INN)
CompanyYear of first EU EMA approval
Year of first FDA approval
Lucentis® Ranibizumab Genentech (Roche) 2007 2006
Vectibix® Panitumumab Amgen 2007 2006
Tysabri® Natalizumab Biogen Idec and Elan 2006 2004
Proxinium® Catumaxomab Viventia (Eleven Biotherapeutics)
2005 2005
Avastin® Bevacizumab Genentech (Roche) 2005 2004
Xolair® Omalizumab Genentech (Roche) and Novartis
2005 2003
Erbitux® Cetuximab ImClone (Eli Lilly), Merck Serono and BMS
2004 2004
Raptiva® Efalizumab Merck Serono, Genentech (Roche)
2004 2003 (2)
Zevalin® Ibritumomab tiuxetan
Biogen Idec 2004 2002
NeutroSpec® (Diagnostic)
Fanolesomab Palatin Not approved 2004
Humira® Adalimumab Abbott 2003 2002
Bexxar® Tositumomab and iodine 131 tositumomab
Corixa and GSK Not approved 2003
Campath® Alemtuzumab Millennium Pharmaceuticals and Genzyme
2001 2001
Herceptin® Trastuzumab Genentech(Roche) 2000 1998
Mylotarg® Gemtuzumab ozogamicin
Wyeth Not approved 2000 (3)
Remicade® Infliximab Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson)
1999 1998
Synagis® Palivizumab MedImmune, Abbott 1999 1998
6 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Trade nameInternational
Non-proprietary Name (INN)
CompanyYear of first EU EMA approval
Year of first FDA approval
Daclizumab Necitumumab Roche 1999 1997
Simulect® Basiliximab Novartis 1998 1998
Rituxan® MabThera®
Rituximab Biogen Idec, Genentech (Roche)
1998 1997
Humaspect® (Diagnostic)
Votumumab Organon Teknica 1998 Not approved
LeukoScan® (Diagnostic)
Sulesomab Immunomedics 1997 Not approved
CEA-scan® (Diagnostic)
Arcitumomab Immunomedics 1996 1996
MyoScint® (Diagnostic)
Imiciromab Centocor Not approved 1996
ProstaScint® (Diagnostic)
Capromab Cytogen Not approved 1996
Verluma® (Diagnostic)
Nofetumomab Boehringer Ingelheim, NeoRx
Not approved 1996
ReoPro® Abciximab Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson), Elli Lily
1995 1994
OncoScint® Satumomab Cytogen Not approved 1992
Orthoclone OKT3®
Muromonab-CD3 Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson)
1986 1986
(ทมาและดขอมลเพมเตมไดท: http://www.actip.org/products/monoclonal-antibodies-approved-by-the-
ema-and-fda-for-therapeutic-use/)
ส�าหรบประเทศไทยมการขนทะเบยนยาโมโนโคลนอลแอนตบอดกบส�านกงานคณะกรรมการอาหารและ
ยาหลายชนด (ตารางท 2)
7ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ตารางท 2 ตวอยาง Biotherapeutic products ชนดยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทขนทะเบยนในประเทศไทย
ระหวางป พ.ศ. 2542-2558
ชอตวยาส�าคญ รกษาโรค / การน�าไปใช
Tocilizumab, Adalimumab, Infliximab, Canakinumab
รมาตอยด
Bevacizumab, Trastuzumab, Cetuximab, Alemtuzumab, Rituximab, Gemtuzumab ozogamicin, Nimotuzumab
มะเรงชนดตางๆ
Basiliximab, Daclizumab ปลกถายอวยวะ
Abciximab ปองกนภาวะแทรกซอนจากการขาดเลอดไปเลยงหวใจ
Ranibizumab จดรบภาพเสอมตามอาย
Abciximab สารยบยงการจบกลมของเกลดเลอด
Ustekinunab, Natalimumab, Alemtuzumab, Daclizumab
โรคปลอกประสาทอกเสบ
Palivizumab โรคตดเชอจาก respiratory syncytial virus
Omalizumab, Efalizumab โรคหอบหดทเกดจากภมแพ (allergic asthma)
(แหลงทมา:ขอมลการขนทะเบยนต�ารบยาสถาบนชววตถกรมวทยาศาสตรการแพทยกระทรวงสาธารณสขป2559)
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดเปนยาโปรตน ผลตดวยเทคโนโลยชวภาพจาก recombinant-DNA
technology ทกระบวนการผลตมความซบซอน มลกษณะโครงสรางเปน Y shape (ภาพท 1) ทประกอบดวยโปรตน
สายสน (light chain) 2 สาย และสายยาว (heavy chain) 2 สาย เชอมตอกนดวยพนธะไดซลไฟด สวนบนเรยกวา
Fab (antigen binding fragment) และสวนลางคอ Fc (crystallisable fragment) โดย Fab ของแอนตบอด
จะมความจ�าเพาะตอแอนตเจนของเซลลเปาหมาย สวน Fc เปนสวนของแอนตบอดทจบกบ Fc receptor
ของ immune effector cell ของ host เชน T-cell, natural-killer cell และ macrophages เปนตน
ซงการเตมหมน�าตาล (glycosylation) ของสวน Fc น จะกระตน antibody dependent cell-mediated
cytotoxicity (ADCC) ซงเปนการยอยสลายเซลลแปลกปลอมโดยอาศยการจบอยางจ�าเพาะบนผวเซลลแปลกปลอม
เหลานน
เมอเปรยบเทยบขนาดระหวางยาเคมกบยาชววตถกลมโปรตน ยาเคมจะมขนาดเลกประมาณ 50-1,000
Dalton (Da) ในขณะทยากลมโปรตนทมขนาดใหญ โมเลกลมความซบซอน และมความหลากหลายของน�าหนก
ตงแตขนาด 5-200 kilodalton (kDa) เชน อนซลน ประมาณ 5.8 kDa, growth hormones 22 kDa และ
epoetin 34 kDa เมอเปรยบเทยบกระบวนการผลต ยาโปรตนมขนตอนและการทดสอบจ�านวนมาก ม critical step
หลายขนตอน นอกจากนยาโปรตนมความไวตอการเปลยนแปลงของสภาพแวดลอม เกดความหลากหลายของ
โมเลกลของยาจากรนสรนได แมวาจะผลตโดยวธการเดม และการเปลยนแปลงสารตงตนมผลตอคณภาพ ดงนน
คณภาพยาจงมผลกระทบจากเซลลทเลอกใชและกระบวนการผลต นอกจากนยาโปรตนยงอาจสลายตวระหวาง
8 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ขบวนการผลต เชน ระหวางการท�าใหบรสทธ การเกบแชแขง การเตรยมสตรต�ารบ การกรอง การท�าใหแหง และ
การตรวจสอบ เปนตน
นอกจากนยาโปรตนยงสามารถกระตนภมคมกนของรางกายได ซงเปนคณสมบตทไมตองการในยากลมน
มปจจยหลายอยางทมผลตอความสามารถของยาใหเกดฤทธกระตนภมคมกน เชน สารปนเปอน วธการท�าให
บรสทธ ผลจากแสง excipients การบรหารจดการยาภายใตลกโซความเยนรวมทงวธการและความถของการใหยา
เปนตน
การผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดในอดตไดจากการใชยนของหนทงหมด ตอมามการพฒนาการผลต
โดยอาศยเทคนคไฮบรโดมา (hybridoma) ในการตดตอยนผสมระหวางยนของหนและคน ดงนนการตงชอของ
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดจะบงบอกทมาของยนทใช (ภาพท 2) ถาเปนโครงสรางจากหนทงหมดจะใชชอยา
ทเปน -omab- เชน Blinatumomab หากโครงสรางจากผสมระหวางหนกบคนจดเปนแบบผสม (chimeric
antibody) โดยมสดสวนของคนรอยละ 65 ขนไป ชอของยาจะลงทายดวย –ximab เชน Infliximab
สวนโมโนโคลนอลแอนตบอดทมสวนจากยนของคนมาก (humanized antibody) มสดสวนของคนมากกวา
รอยละ 90 ชอยาจะลงทายดวย -zumab และ-xizumab ไดแก Trastuzumab, Palivizumab สวนชนดทยนมา
จากคนทงหมด (fully human antibody) ชอของยาลงทายดวย –umab เชน Adalimumab
ภาพท 1 โครงสรางของแอนตบอดของมนษย
ภาพท 2 เกณฑการตงชอยาโมโนโคลนอลแอนตบอดจากทมาของโครงสราง (ทมา: https://www.quora.com/How-are-fully-human-antibodies-developed-using-transgenic-
mouse-and-hybridoma-technology)
9ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ในอดตชนดของยาทมการจ�าหนายมากทสดเปนยาเคม แตปจจบนแนวโนมเปนยา BTP มากขน เนองจาก
ระยะเวลากวา 20 ปมาน มการพฒนาเทคโนโลยการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดตางๆ ใหไดโมเลกลใหม
ทจ�าเพาะตอโรคจงมประสทธภาพในการรกษาดขน ขอมลในป พ.ศ. 2560 ยาทมการจ�าหนายมากทสด 10 อนดบ
เปนยาเคม 3 ชนด เปนยา BTP 7 ชนด ซงเปนยาโมโนโคลนอลแอนตบอดถง 5 ชนด (ตารางท 3) ขอมลใน
ป พ.ศ. 2558 ในประเทศสหรฐอเมรกาพบวา 10 อนดบของยา BTP ทจ�าหนายมากทสดเปนยาโมโนโคลนอล
แอนตบอดถง 8 ชนด (ตารางท 4) ยาเหลานเปนยาตนแบบ (originator/innovator) ซงมราคาสงและมการจด
สทธบตร ผปวยตองใชยาอยางตอเนองในการรกษาในหลายๆ โรค หากอยในบญชยาหลกภาครฐตองรบภาระ
การจดซอยา หรอไมผปวยตองรบผดชอบคาใชจายในการรกษาโรค จงมความตองการยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
ทมราคาถกลง ดงนนเพอเปนการแกไขปญหาดงกลาว จงไดมความพยายามในการพฒนาการผลตใหไดยาทม
ประสทธภาพดเชนเดมแตราคาถกลง
ตารางท 3 ชนดของยาทจ�าหนายมากทสดในป พ.ศ. 2560
ล�าดบท ชอการคา (ตวยาส�าคญ) ล�าดบท ชอการคา (ตวยาส�าคญ)
1 Humira (adalimumab) 6 Eliquis (apixaban)
2 Rituxan (rituximab) 7 Remicade (infliximab)
3 Revlimid (lenalidomide) 8 Avastin (bevacizumab)
4 Enbrel (etanercept) 9 Xarelto (rivaroxaban)
5 Herceptin (trastuzumab) 10 Eylea (aflibercept)
(ทมา:https://www.statista.com/statistics/258022/top-10-pharmaceutical-products-by-global-sales-2011/)
ตารางท 4 ชนดของยาชววตถทจ�าหนายมากทสดสหรฐอเมรกาในป พ.ศ. 2558
ล�าดบท ชอการคา (ตวยาส�าคญ) ล�าดบท ชอการคา (ตวยาส�าคญ)
1 Humira (adalimumab) 6 Avastin (bevacizumab)
2 Remicade (infliximab) 7 Herceptin (trastuzumab)
3 Rituxan (rituximab) 8 Neulasta (pegfilgrastim)
4 Enbrel (etanercept) 9 Leucentis (ranibizumab)
5 Lantus (insulin glargine) 10 Avonex (interferon beta-1a)
(ทมา:https://www.thebalance.com/top-biologic-drugs-2663233)
II
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลง
และการควบคมก�ากบ
10 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ดวยความรดานเทคโนโลยในดานการผลตและการวเคราะหตางๆ พฒนาอยางรวดเรว ประกอบกบ
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดตนแบบหลายชนดเรมหมดสทธบตรจงมการพฒนาการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
ชนดคลายคลง (Biosimilars/Similar biotherapeutic products: SBP) เพอใหผปวยไดมโอกาสเลอกใชยาทม
คณภาพดในราคาทถกลง และเพอลดการศกษาวจยซ�าซอนในมนษย ปจจบนจงมการผลตยากลมนออกสตลาด
มากขนเรอยๆ BTP ชนดคลายคลงชนดแรกทไดรบการขนทะเบยนในประเทศสหรฐอเมรกา และสหภาพยโรป คอ
insulin, epoetins และ granulocyte colony stimulating factor (GCS-F) เปนตน ปจจบนมยาโมโนโคลนอล
แอนตบอดชนดคลายคลงจ�าหนายแลว
ตารางท 5 ชนดของตวยาส�าคญทไดรบการผลตเปนยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลงและปทขนทะเบยน
ในสหภาพยโรปและสหรฐอเมรกา
สหภาพยโรป ป 2013: Infliximab
ป 2017: Adalimumab, Rituximab, Trastuzumab
ป 2018: Bevacizumab
สหรฐอเมรกา ป 2016: Infliximab, Adalimumab
ป 2017: Bevacizumab, Trastuzumab
(ทมา:www.fda.govและwww.ema.europa.eu/ema)
ตารางท 6 Biotherapeutic products ชนดคลายคลงทขนทะเบยนในประเทศตางๆ
(ทมา:UhligTandGollGL.Rheumatology(Oxford).2017;(1):5(suppl_4):iv49-iv62.)
11ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ปจจบนมยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลง 5 ชนด ทไดรบการขนทะเบยนแลวในสหภาพยโรป
และสหรฐอเมรกา (ขอมลเดอนธนวาคม พ.ศ. 2560) ชนดแรกคอ infliximab (ตารางท 5) ซงมหลายยหอ (brand)
ผลตจากหลายปรษทไดแก Pfizer, Hospira, Amgen และจากเอเชย คอ Samsung Bioepis และ Celltrion เปนตน
(ตารางท 6)
การพฒนาการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลงและการควบคมก�ากบ
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดทผลตเปนโมเลกลแรกของโลกส�าหรบรกษาโรคนนๆ เรยกเปนยาตนแบบ (originator/innovator) สวนยาอางอง (reference product) หมายถง ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทน�ามาใช อางองในการศกษาเปรยบเทยบความคลายคลงซงเปนยาทขนทะเบยนแลวในประเทศอยางเตมรปแบบทงดานคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย ซงยาทงสองตองเปนยาทมคณภาพ ประสทธภาพ และความปลอดภย รวมทงสตรต�ารบ วธการใหยา ความเขมขน ในขอบงใชเดยวกน ปจจบนยงมความแตกตางในการก�าหนดชนด และความหมายของยาอางองในแตละประเทศ เชน ตามความหมายของยาอางองของยโรปและประเทศญปน ระบวาจะตองเปนยาทขนทะเบยนในประเทศแลวเทานน สวนประเทศสหรฐอเมรกา แคนาดา เกาหลและ องคการอนามยโลกระบวาเปนยาทขนทะเบยนในขอบเขตของกฎหมาย สวนประเทศไทยก�าหนดวาตองเปนยา ทขนทะเบยนแลวในประเทศอยางเตมรปแบบหรอตามประกาศของส�านกงานคณะกรรมอาหารและยา
ภาพท 3 การเปรยบเทยบโครงสรางระหวางยาโมเลกลขนาดเลกทผลตโดยการสงเคราะหทางเคม
และ BTP ชนดโมโนโคลนอลแอนตบอดทมโครงสรางของโมเลกลใหญและมความซบซอน (DA=Daltons;
EPO=erythropoietin; GCS-F=granulocyte colony-stimulating factor; HGH=human growth hormone;
mAbs=monoclonal antibodies.(ทมา:http://www.amgenbiosimilars.com)
12 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
เมอผผลตก�าหนดชนดของตวยาส�าคญทตองการผลตแลว การพฒนาการผลตยาคลายคลงเรมจากการรวบรวมรายละเอยดคณลกษณะของยาอางองจากแหลงตางๆ เชน จากบทความ ผลงานวจยตางๆ จากนนจดหายาอางองหลายๆ รน น�ามาศกษาวเคราะหคณลกษณะดานตางๆ เพอใหไดขอมลของยามากทสด ท�าความเขาใจกบ ความแตกตางของโมเลกลยาหลายๆรน (batch-to-batch variation) ซงเปนสงทเกดขนและยอมรบได โดยมเกณฑก�าหนดไว ขอมลทไดเหลานจะถกน�ามาใชในการออกแบบการผลตยาคลายคลงใหสามารถผลตยาทมคณลกษณะ ใกลเคยงกบยาอางองมากทสด เมอผลตยาคลายคลงไดแลวกท�าการวเคราะหคณภาพโดยละเอยดทงเอกลกษณ ความบรสทธ การออกฤทธทางชวภาพและเปรยบเทยบกบยาอางอง ดงนนยาคลายคลงจงผลตดวยกระบวนการ ทไมสามารถยนยนไดวาเหมอนกระบวนการผลตของยาอางองทกประการ แมวาจะสามารถหาขอมลตางๆ ไดแตกเปนเพยงสวนหนง เนองจากยงมขอมลการผลตจ�านวนมากทไมมการเปดเผยจากผผลตยาอางอง ทงสารตงตน เชน เซลล เวคเตอร สารพนธกรรมทคดเลอกน�ามาตดตอ และขนตอนตางๆ ในกระบวนการผลต รวมทงร นของ เครองมอทใชและสถานทผลตไมใชแหงเดยวกน มยาคลายคลงบางชนดทไมผานการรบรองเปนยาคลายคลง ในสหภาพยโรป
เนองจากยาโมโนโคลนอลแอนตบอดมโครงสรางทซบซอนโมเลกลขนาดใหญเมอเทยบกบยาอนๆ (ภาพท 3) มกระบวนการผลตทซบซอน อาศยเทคโนโลยชวภาพและใชสารตงตนจากสงมชวต เชน เซลลจากแบคทเรย ยสตและเซลลของสตวเลยงลกดวยนมเพอใหผลตโปรตนทตองการ ผผลตยาคลายคลงไมสามารถทจะไดขอมล การผลตและคณลกษณะของยาตนแบบทงหมด เนองจากเปนความลบแมวาสารพนธกรรมทตดตอสวนใหญจะ เหมอนกน แตเวคเตอรมกตางกน เซลลอาจจะเหมอนหรอตางกนแตวธการเลยงเซลลและขนตอนการท�าใหบรสทธมกแตกตางกน สตรต�ารบยาและการบรรจอาจจะเหมอนกน ความแตกตางในกระบวนการผลตเพยงเลกนอย อาจมผลใหไดโมเลกลยาทตางจากยาอางองและสงผลถงคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภยตอผปวยได ดงนนจงจ�าเปนทจะตองมแนวทางควบคมก�ากบอยางเหมาะสมและเปนมาตรฐานสากล
ในป ค.ศ. 2005 หนวยงานควบคมยาของสหภาพยโรป (the European Medicines Agency : EMA)
เปนหนวยงานควบคมก�ากบของรฐแหงแรกทไดมการวางแนวทางเกยวกบยาชววตถคลายคลงโดยไดจดท�าเปน
กรอบแนวทางการควบคมและจดท�าคมอส�าหรบดานคณภาพแบบภาพรวม ตอมา EMA ไดออกคมอเฉพาะเรอง
เชน การศกษาในมนษยและทไมใชในมนษยและการศกษาฤทธภมคมกนของ BTP และยาโมโนโคนอลแอนตบอด
รวมทงมแนวทางเฉพาะส�าหรบยาแตละชนด เชน insulin, epoetins, growth hormone สวนองคการอนามยโลก
ไดจดท�าคมอเกยวกบยาคลายคลงในป 2009 ชอ “Guideline on evaluation of similar biotherapeutic
products (SBPs)” และในป 2013 มคมอวาดวยเรองคณภาพความปลอดภยและประสทธภาพของยา BTP ทผลต
โดยเทคโนโลยชวภาพ (Guideline on the quality safety and efficacy of biotherapeutic protein products
prepared by recombinant DNA technology) และลาสดก�าลงจดท�าคมอฉบบรางเรอง Risk assessment
for biotherapeutic products นอกจากนยงมค มอของประเทศตางๆ รวมทงประเทศไทย (ตารางท 7)
ซงส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาไดจดท�าคมอแนวทางการก�ากบดแลยาชววตถคลายคลงฉบบแรก
ป พ.ศ. 2556 (ป 2013) และฉบบปรบปรงในป พ.ศ 2561 ทงนเพอตองการใหเกดความเชอมนวายาชววตถ
คลายคลงมคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย ซงกอนป พ.ศ 2556 ประเทศไทยใหยาคลายคลงขนทะเบยน
แบบยาใหมโดยไมอางองยาใด (stand alone/non-originator products)
13ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ตารางท 7 ปทประเทศและองคกรไดออกแนวทางควบคมก�ากบยาคลายคลง
ป ประเทศ / องคกร
2005 สหภาพยโรป บราซล
2006 ออสเตรเลย
2008 ตรก ไตหวน มาเลเซย อนเดย ซาอดอาระเบย เมกซโก
2009 องคการอนามยโลก ญปน สงคโปร
2010 เกาหล แคนาดา แอฟรกาใต
2012 สหรฐอเมรกา
2013 ประเทศไทย
จากกฎหมายของประเทศตางๆ พบความแตกตางดานการก�าหนดชอเรยกและความหมายของ
ยาคลายคลงและยาอางอง (ตารางท 8) ส�าหรบประเทศไทยตามประกาศส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาใช
ค�าวา “biosimilars” หรอ “ยาคลายคลง” ระบวา ยาชววตถคลายคลงหมายถงยาชววตถทมลกษณะคลายคลงกน
ในแงคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย เมอเปรยบเทยบกบยาชววตถอางองทไดรบการขนทะเบยนแลว
อยางเตมรปแบบ สหภาพยโรปอธบายความคลายคลงวาคณภาพอาจไมเหมอนกนทงหมด อาจจะมความแตกตาง
เลกนอยเกยวกบโครงสรางของตวยาส�าคญทเกดจากการดดแปลงโมเลกลโปรตนหลงการผลต (Post translational
modification: PTM) ซงสามารถยอมรบได แตตองมเหตผลอธบาย สวนองคการอนามยโลกก�าหนดใหท�า
การเปรยบเทยบเพอใหมนใจวายาคลายคลงมคณภาพเหมอนกบยาอางองอยางมาก ประเทศแคนาดาก�าหนดวา
ตองมการเปรยบเทยบใหมนใจวายาคลายคลงและยาอางองทเลอกมานนมความคลายคลงในแงคณภาพอยางมาก
สวนประเทศสหรฐ อเมรการะบใหใชเทคนคหลายๆ วธในการตรวจวเคราะหยาเพอแสดงใหเหนความเหมอนกน
อยางยง (finger-print like characteristics / highly similar) จงจะชวยลดการศกษาในสตวและในคน ส�าหรบ
ประเทศไทยระบวาไมมความแตกตางอยางมนยส�าคญในตวแปรทศกษา
14 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ตารางท 8 ความหลากหลายของชอยาคลายคลง ค�าจ�ากดความ และความหมายของความคลายคลง
ค�าเรยก องคกร ความจ�ากดความ ความหมายของความคลายคลง
Similar Biotherapeuticproducts (SBP)
WHO …a biotherapeutic product to an already licensed reference Biotherapeutic product in terms of quality, safety and efficacy.
…not expected that quality in similar product and ref product will be identical., ex. minor structure in drug substance from post translational modification may be acceptable , however must be justified.
Follow on proteinproducts or Follow on biologics (FOB)
USFDA Japan
A product highly similar to the re fe rence p roduc t without clinically meaningful differences in safety, purity and potency.
The comparability exercise is to ascertain that SBP has highly similar quality attributes when compared to RBP
Subsequent entrybiologics (SEB)
Canada A biologic drug that enters the market subsequent to a version previously authorized in Canada with demonstrated similarity to a reference biologic drug.
The goal of comparability exercise is to ascertain the SEB and chosen ref. can be judged to be highly similar in term of quality
Biosimilars EMEAKoreaIndiaChinaAustralia
Biological products which demonstrated its equivalence to an already approved reference product with regard to quality, safety, and efficacy
..current state of the art analysis
....with multiple complementary methods; such finger-print like characterization may reduced additional animal and clinical studies
Biosimilars ประเทศไทย ยาชววตถทมลกษณะคลายคลงกนในแงคณภาพ ความปลอดภยและประสทธภาพ เมอเปรยบเทยบกบยาชววตถอางองทได รบการขนทะเบยนแลวอยางเตมรปแบบ
ไมมความแตกตางอยางมนยส�าคญ ในตวแปรทศกษา
15ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
III
แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
ของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
ความหมายการเปรยบเทยบความคลายคลง
การเปรยบเทยบความคลายคลง (comparability exercise) ตามความหมายของส�านกงานคณะกรรมการ
อาหารและยา คอ การน�าเอายาชววตถคลายคลงมาเปรยบเทยบกบยาอางองเพอพสจนความคลายคลงดานคณภาพ
ประสทธภาพ และความปลอดภย
หลกการเปรยบเทยบความคลายคลง
หลกการเปรยบเทยบความคลายคลง คอ การน�าเอายาคลายคลงส�าเรจรปมาวเคราะหเปรยบเทยบโดยตรง
ในการทดสอบเดยวกนกบยาอางอง (head-to-head comparison) เพอพสจนความคลายคลงกนในดานคณภาพ
ประสทธภาพและความปลอดภยโดยเปรยบเทยบ dosage form, route of administration, strength เดยวกบ
ยาอางองในขอบงใชนนๆ พจารณาความเหมอนและจดทแตกตาง ซงการตดสนรบรองความคลายคลงจะพจารณา
ขอมลทกดานในภาพรวม (totality of evidence) ทงคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย โดยใชหลกการ
ประเมนความเสยง (risk-based approach)
ภาพท 4 ล�าดบขนตอนของการเตรยมขอมลเพอการขนทะเบยนของยาตนแบบและยาคลายคลงตงแตการผลต
จนถงการศกษาในมนษย (ทมา:http://gabi-journal.net)
16 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ภาพท 5 ขอบเขตเนอหาและจดประสงคของการศกษาวเคราะหในแตละขนตอนของการเปรยบเทยบ
ความคลายคลง(ทมา:http://alfresco.ubm-us.net)
ในภาพรวมขอบเขตของการเปรยบเทยบความคลายคลง ประกอบดวย
1. การเปรยบเทยบดานคณภาพ สงทตองประเมนคอคณลกษณะทางเคมกายภาพ (physicochemical
properties) โดยพจารณาโครงสรางตงแตปฐมภมและโครงสรางขนสง ตรวจสอบความบรสทธ สารปนเปอน
การออกฤทธทางชวภาพของยา และความแตกตางเลกนอยบนในโมเลกล (microheterogeneity) ซงเกดจาก
การปรบแตงโมเลกลของโปรตนหลงการผลต เชน ตรวจสอบชนดและปรมาณของน�าตาลทประกอบอยบนโมเลกล
ทงหมดนใชเทคนควธหลากหลายและเหมาะสม (state of the art) ประกอบกนในการตรวจสอบความคลายคลง
2. การเปรยบเทยบดานประสทธภาพ เพอศกษาประสทธภาพของยาจากการศกษาวจยทางคลนก
(clinical study) ในคนสขภาพปกตในเฟสทหนงเพอด PK (pharmacokinetics) และ PD (pharmacodynamics)
และท�าการศกษาประสทธภาพของยาในเฟสทสาม รวมทงตองเปรยบเทยบฤทธกระตนภมคมกนกบยาอางอง
มการดการตดตามผลการใช เพอสงเกตชนดความรนแรงและการเกดอาการขางเคยงจากยา
ในการขนทะเบยนต�ารบยาใหม เอกสารต�ารบยาจะแสดงขอมลการผลตและการควบคมคณภาพ
(Chemistry Manufacturing and Controls: CMC) ตามทประเทศก�าหนด สวนยาทขนทะเบยนเปนยาคลายคลง
จะมเนอหาดานคณภาพเพมเตมจากเดม คอมรายละเอยดการเปรยบเทยบความคลายคลง ขณะเดยวกนจะม
ปรมาณเอกสารดานการศกษาในมนษยและไมใชในมนษยลดลง (ภาพท 4 และ 5)
17ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
3. การเปรยบเทยบดานความปลอดภย เปนการศกษาทไมใชในมนษย (non-clinical studies)
ท�าการศกษาในหลอดทดลองโดยการจบกบตวรบ (receptor binding assay และ cell-based assay)
พรอมทงตรวจหาฤทธกระตนภมคมกน (immunogenicity) และศกษาในสตวทดลองซงตองเลอกพนธของสตว
ทเหมาะสม เพอด PK/PD พรอมท�าการทดสอบความเปนพษอยางนอยโดยการใหยาซ�า 1 โดส
ธรรมชาตของยาโปรตน เมอเขาสรางกายสวนใหญจะสามารถกระตนภมคมกนได จะมากหรอนอย
แลวแตชนด กรณของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด คณสมบตนไมเปนทตองการเพราะอาจกอใหเกดอาการ
ไมพงประสงคได จงตองตรวจสอบและเปรยบเทยบกบยาอางอง อยางไรกตามยาบางชนดไมกระตนภมคมกนเลย
หรอกระตนภมคมกนแตไมเกดผลใดๆ แตบางชนดสามารถกระตนภมคมกนได ซงพบได 2 แบบ คอ ท�าใหเกด
binding antibody และ neutralizing antibody ซงฤทธภมคมกนนเกยวของกบปจจยหลายอยาง ไดแก
โครงสราง สตรต�ารบและขนกบขนาดและความถของการไดรบยา รวมทงวธการใหยา ฤทธภมคมกนทแสดงใหเหน
ทางคลนกไมสามารถคาดเดาไดจากผลของการศกษาทไมใชในมนษยและหลายๆ กรณกไมแสดงผลทางคลนก
แตบางกรณท�าใหยาหมดประสทธภาพหรอใหผลรนแรงอาจถงเสยชวตได รวมทงอาจกระตน autoimmunity
ตอโมเลกลภายในรางกาย ถาเปนยาทไมไดผลตจากคนการกระตนภมคมกนตอโปรตนแปลกปลอมจะท�าใหเกด
neutralizing antibody (Nab) ซงเปนผลมาจาก T เซลลซงจะเกดขนอยางรวดเรวหลงไดรบแอนตเจนครงแรก
การตอบสนองภมคมกนกบโปรตนในตวเองท�าใหไปจบกบแอนตบอดซงเปนผลจาก B เซลล ซงปฏกรยาจะคอยๆ
เกดขนและหายไปเมอหยดการใชยา ซงมวธตรวจสอบหา neutralizing antibody 3 วธคอ screening assay
และ confirmation assay หากเปนผลบวกน�าจะมาทดสอบครงสดทายดวย ligand binding assay
การเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
หนวยงานภาครฐของสหภาพยโรป (European Medicinal Agency: EMA) ก�าหนดแนวทาง
การเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพของยาส�าเรจรป (drug product/finished product) เชนเดยวกบ
ขอก�าหนดของอาเซยน ตาม ASEAN Common Technical Dossier (ACTD) ในหวขอของยาส�าเรจรป และ
ตามขอก�าหนดของส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยา ดงน
หวขอ P9: การเปรยบเทยบความคลายคลงระหวางยา ชววตถคลายคลงกบยาชววตถอางอง
9.1 การตรวจลกษณะเฉพาะ (Characterization)
9.2 คณสมบตทางเคมกายภาพ (Physicochemical properties)
9.3 ฤทธทางชวภาพ (Biological activity)
ซงทง 3 หวขอน ในทนรวมเรยกเปนคณลกษณะดานคณภาพ
18 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
การเตรยมหลกฐานทแสดงความคลายคลง
ในการรวบรวมขอมลเพอแสดงความคลายคลงดานคณภาพ ผผลตตองเกบขอมลตางๆ ตงแตเรมพฒนา
การผลต โดยด�าเนนการอยางเปนขนตอน (stepwise approach) ดงน
ขนตอนแรก ศกษาคณลกษณะตางๆ ของยาอางองโดยละเอยด จากยาอางองรนตางๆ ทรวบรวมมา
ขนตอนทสอง น�าขอมลทไดมาก�าหนดคณลกษณะภาพรวมของยาทจะผลต และระบคณลกษณะทส�าคญ
ของยาเพอใหไดยาทออกฤทธตามทออกแบบไวพรอมทงออกแบบกระบวนการผลตทจะใหไดยาตามคณลกษณะ
ทก�าหนด
ขนตอนทสาม เปนการวเคราะหคณลกษณะของยาคลายคลงทผลตได ดานคณภาพดวยเทคนคตางๆ
เปรยบเทยบกบยาอางอง ซงในการวเคราะหคณลกษณะของยาดวยเทคนคตางๆ ตองมสารมาตรฐาน (reference
materials) ทเหมาะสม
ประเดนการพจารณาความคลายคลงดานคณภาพของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด มดงน
1. พจารณา expression system: ในการพฒนาการผลตยาคลายคลง เรมจากการสราง expression
system ประกอบดวยการคดเลอกสารพนธกรรมทจะน�ามาตดตอ รวมทงเวคเตอรและองคประกอบอนบนเวคเตอร
ทประกอบเปน expression system และเลอกเซลลเจาบาน เชน แบคทเรย ยสตหรอเซลลสตวเลยงลกดวยนม
และคดกรองดวยวธทเหมาะสม เปนการตรวจสอบยนและ expression system ทน�ามาใช ซงคาดวายนและ
เซลลทใชในการผลตยาคลายคลงจะตองสามารถผลตใหไดสายกรดอะมโนทมล�าดบเหมอนกบยาอางอง แตอาจม
ความแตกตางเลกนอย ความแตกตางทปลายสาย N หรอ C ของโปรตนทอาจไมกระทบตอความปลอดภย
ความบรสทธ หรอความแรงซงผผลตตองพจารณา รวมทงพจารณาหมน�าตาลบนโมเลกลซงเกดจากการดดแปลง
โมเลกลโปรตนซงเปนสวนทจะพบความแตกตางไดงาย ถาสามารถลดความแตกตางระหวาง expression system
ของยาคลายคลงและยาอางองได จะท�าใหไดโปรตนทมความคลายคลงมากขน แตถาเลอกใชเซลลเจาบาน
ในการผลตแตกตางกน ผผลตตองพจารณาโดยละเอยดเพราะมผลกระทบส�าคญตอชนดและปรมาณของสาร
ทปนเปอนในยาทมาจากตวยาหรอจากขบวนการผลต (product / process-related substances and impurities)
ซงจะสงผลตอคณภาพของยา และตองแสดงขอมลสนบสนนวายาทง 2 ชนดคลายคลงกนในประเดนเหลาน
2. พจารณา manufacturing process: จากเปาหมายทจะพฒนายาใหมคณลกษณะเหมอนยา
อางองมากทสด ตองอาศยประสบการณของผผลตในการออกแบบกระบวนการผลตใหสามารถผลตใหไดตวยาส�าคญ
ทมคณลกษณะทตองการ เขาใจในภาพรวมทกขนตอน มกระบวนการควบคมการผลตและขอก�าหนดระหวาง
การพฒนาใหไดตวยาทมคณภาพยาความสม�าเสมอตามทออกแบบไว หากไดท�าการศกษาความคลายคลงหรอ
เมอท�าการศกษาวจยในคนเสรจแลว และมการเปลยนแปลงกระบวนการผลตยาคลายคลงภายหลง ตองพจารณาวา
จ�าเปนตองท�าการศกษาความคลายคลงเพมเตมหรอไม
19ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
3. พจารณาดานคณภาพจากคณลกษณะทางเคมกายภาพ: ตองประเมนคณลกษณะทางเคม
กายภาพของยาคลายคลงกบยาอางอง วเคราะหโครงสรางระดบตางๆ ดงน
1. ระดบปฐมภม (Primary structure): ตรวจสอบล�าดบกรดอะมโนตองตรงกบยาอางอง
2. ระดบสง (Higher order structure): เพอตรวจสอบโครงสรางระดบสงขนไปทจะเกยวของ
กบการท�างานของโปรตน (secondary/tertiary/quaternary structure and aggregation & fragments)
3. ความหลากหลายของโมเลกล (Heterogeneity): พจารณาความหลากหลายและจดทแตกตาง
บนโมเลกลยา ซงสามารถเกดขนไดจากกระบวนการผลตของยาโปรตน ไดแก พจารณาชนดของน�าตาลเชงเดยว
ทประกอบอย เชน มหรอไมมน�าตาลฟวโคส หรอน�าตาลกรดไซอะลก รปแบบลกษณะทางประจและผลจาก
การดดแปลงโมเลกลของยาจากปฏกรยาทางเคมในเซลล เชน deamidation, oxidation เปนตน
4. การปรบเปลยนโมเลกลทางเคม (Chemical modification) เชน การเตม polyethylene
glycol บนโมเลกลของยา เปนตน
ผผลตตองด�าเนนการทงหมดนเพอตรวจสอบความคลายคลงและความแตกตางดานคณภาพของยา
คลายคลงใหมากทสด เนองจากการผลตยาโปรตนนนโมเลกลมความหลากหลายไดหลายต�าแหนงจงเปนเรองส�าคญ
ทตองศกษาเปรยบเทยบระหวางยาคลายคลงและยาอางอง เชน ต�าแหนงทแตกตาง และระดบของการเตมน�าตาล
รวมถงระดบความแตกตางของ isoforms และผลจากดดแปลงโมเลกลหลงการแปลรหส ซงการเลอกวธมสวนส�าคญ
ทจะใหสามารถตรวจพบและไดขอมลทถกตองแมเปนจดทแตกตางเพยงเลกนอยกตาม
4. พจารณา functional / biological assay: ตองมการวเคราะหการท�างานหรอการออกฤทธ
ของยาทางชววทยารวมกบการตรวจคณลกษณะทางเคมกายภาพ เพอพจารณาความสมพนธระหวางโครงสราง
และการท�าหนาทของยา ซงการเปรยบเทยบนตองวเคราะหดวย functional assay หลายๆ วธ (ตารางท 9)
เพอดการท�างานของยา โครงสรางของโปรตนมความซบซอนและเทคนคการวเคราะหโครงสรางทมอยในปจจบน
อาจจะไมสามารถยนยนรายละเอยดของโครงสรางระดบสงทแตกตางกนได จงตองอาศยการวเคราะหและอางอง
จากการออกฤทธทางชวภาพ การใช functional assays ยงเปนประโยชนในการประเมนการออกฤทธทจ�าเพาะ
ของยา โดยจะเปนตวชวดถงกระบวนการผลตทสม�าเสมอ ความบรสทธ และความคงตว ขณะเดยวกน functional
assays บางชนดมขอจ�ากดไมสามารถน�ามาใชตรวจความแตกตางเลกนอย จงควรใชมากกวา 1 วธเพอยนยนผล
ขณะเดยวกนการทดสอบการออกฤทธในหลอดทดลอง อาจไมไดขอมลการออกฤทธของยาทางคลนกได
สมบรณ เชน วธนนไมแสดง PK และ biodistribution ซงปจจยเหลานมผลกระทบตอ PD และการออกฤทธ
ทางคลนก รวมทง bioavailability อาจจะเปลยนไป อาจจ�าเปนตองมขอมลเพมเตม โดยทวไปจงตรวจสอบทงใน
หลอดทดลองและในสตวทดลอง ผผลตจงควรรขอจ�ากดของการวเคราะหแตละชนดทเลอกใช โดยสามารถบอก
ขอจ�ากดของวธเมอแปลผลในต�ารบยา วธทไมมความไวเพยงพออาจจะท�าใหมองไมเหนความแตกตางระหวางยา
ทงสอง เพราะอาจไมไดขอมลทเปนประโยชนวายามความคลายคลงหรอไม เพราะฉะนนควรพฒนาวธใหม
ความเสถยร และไวตอการตรวจจบการเปลยนแปลงในการออกฤทธของยา
20 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ตารางท 9 ตวอยางเทคนคการวเคราะหการออกฤทธทางชววทยา
Testing methods Biological activity
Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) Comparison of binding affinity
Invitro neutralization Comparison of neutralizing effect of API
surface Plasmon resonance (SPR) Comparison of Fcr binding affinity
complement dependent cytotoxicity (CDC) Comparison of CDC activity
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
(ADCC)
Comparison of ADCC activity
5. พจารณา impurities: ความปลอดภยของยาคลายคลงตองปราศจากสารทจะกอใหเกดอนตราย
(adventitious agents หรอ endogenous viral contamination) โดยการตรวจคดกรองสารตงตน และตรวจ
ยนยนการก�าจดไวรส เนองจากแหลงทมาของสารปนเปอนมหลายทาง อาจมการปนเปอนไวรสจากเซลลเจาบาน
ทใชในการผลต หรอปนเปอนสารพนธกรรมและโปรตนของเซลลเจาบาน รวมถงสารปนเปอนทมาจากตวยาหรอจาก
ขบวนการผลต ทงนผผลตยาคลายคลงตองตรวจวเคราะหหาชนดและปรมาณของสารปนเปอนทพบในยาคลายคลง
เปรยบเทยบกบทพบในยาอางอง ถาไมตรงกบชนดทพบในยาอางอง จะตองแสดงผลกระทบตอความปลอดภยและ
หาวธการก�าจดสารนน ตองศกษาผลกระทบในสตวทดลอง และตองแสดงถงความสามารถของกระบวนการผลตท
จะควบคมปรมาณสารนนได ทส�าคญตองแสดงการเลอกวธวเคราะหทเหมาะสม มความไว ความเสถยรเพยงพอใน
การทจะตรวจและแยกแยะชนดของสารปนเปอน
6. พจารณา excipients: โปรตนจะมความไวตอการเปลยนแปลงของสงแวดลอม ดงนนความ
แตกตางของ excipients รวมทงวสดทใชในการบรรจหบหอปฐมภม (primary packaging) อาจจะกระทบตอ
ความคงตวของยาและ/หรอการออกฤทธในการรกษา หากมรายละเอยดของ excipients ในยาคลายคลงทแตกตาง
จากยาอางองแตไมใหผลแตกตาง ผผลตควรอธบายโดยมขอมลสนบสนน และอาจจะตองท�าการศกษาความเปนพษ
เพมเตม รวมทงความเขากนได (compatibility) กบตวยาส�าคญ
7. พจารณา stability: คณสมบตทางเคมกายภาพและการออกฤทธทางชวภาพ มความเกยวของกบ
ความคงตว ยาจากโรงงานเดยวกนอาจสลายตวเรวชาตางกนซงเปนผลจากสภาวะการเกบ และจากการควบคม
การผลตทแตกตางกน จงตองท�าการศกษาความคงตวเปรยบเทยบระหวางยาคลายคลงและยาอางองทงในสภาวะ
การเกบแบบปกต แบบเรง และในสภาวะกดดน (stress conditions) รวมถง forced degradation และ
ควรบอกถงขอจ�ากดของวธวเคราะหทใชตรวจสอบผลการศกษา อธบายเกณฑการเลอกรนและจ�านวนตวอยาง
ทน�ามาศกษา ผลทไดจะน�ามาใชในการบงบอกถงลกษณะการสลายตวและใหขอมลการเปรยบเทยบกบยาอางอง
หากมการเปลยนแปลงกระบวนการผลตภายหลงการศกษาความคลายคลงแลว ตองพจารณาวาควรท�าการทดสอบ
21ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
เพอเปรยบเทยบคณลกษณะของยารนเกาและยารนใหมเพมเตมหรอไม ถาพบความแตกตางตองอธบาย บอกถง
การศกษาเปรยบเทยบและอนๆ ทจ�าเปน
เหนไดวารายละเอยดทง 7 หวขอนเปนขอมลในต�ารบยาทยนขอขนทะเบยนกบภาครฐ และเนองจาก
ยาอางองเปนยาทขนทะเบยนอยางเตมรปแบบในประเทศ ดงนนในการเปรยบเทยบความคลายคลง ภาครฐ
สามารถน�าขอมลดานคณภาพของยาอางองทง 7 ประเดนมาพจารณาตรวจสอบเปรยบเทยบกบยาโมโนโคนอล
แอนตบอดชนดคลายคลงทยนขอขนทะเบยนต�ารบยาได
เทคนควธการส�าหรบการตรวจวเคราะหคณภาพยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
ประเดนส�าคญของการวเคราะหคณลกษณะของยาโมโนโคนอลแอนตบอดทพฒนาขนมาเพอตรวจสอบวา
เปนยาทมคณลกษณะตรงตามทออกแบบไวหรอไมนน คอ การเลอกวธการตรวจวเคราะห วธเหลานมาจาก
เอกสารตางๆ เชน ต�ารายา วารสารวทยาศาสตร และคมอของภาครฐ เปนตน ขอส�าคญคอจะตองมความไวและ
ความจ�าเพาะทเหมาะสมส�าหรบโมเลกลของยา ผ ผลตควรร ขอจ�ากดของวธวเคราะหทใช นอกจากนวธการ
ทแตกตางระหวางหองปฏบตการท�าใหการเปรยบเทยบผลไมถกตอง บางวธสามารถตรวจวเคราะหไดหลายประเดน
ตองพจารณาเลอกวธตามลกษณะของโปรตน และมความรเกยวกบโครงสรางและความหลากหลายของโมเลกล
ของยา ในการแสดงคณลกษณะตางๆ ดานคณภาพของยาทงคณสมบตทางเคมกายภาพ และการออกฤทธทาง
ชวภาพไดอยางเพยงพอนน จ�าเปนตองใชมากกวา 1 วธทเปนหลกการตางกน เนองจากวธเหลานจะใหผลท
แตกตางกน (ตารางท 10) วธวเคราะหทใชในการตรวจคณลกษณะของยา ไมจ�าเปนตองตรวจสอบความใชได
เมอน�ามาใชควบคมคณภาพตามปกต แตควรจะมความเชอถอไดทางวทยาศาสตรเหมาะกบการน�าไปใช และใหผล
ทเชอถอได สงส�าคญอกประการหนง คอ สารมาตรฐาน ซงผผลตตองจดหาสารมาตรฐานเพอใชในการตรวจ
ตรวจวเคราะหคณลกษณะตางๆ ของยาคลายคลงทพฒนามานน ซงไมสามารถใชยาอางองเปนสารมาตรฐานได
เนองจากยาอางองใชเพอการเปรยบเทยบความคลายคลงเทานน ขณะเดยวกนกไมสามารถใชสารมาตรฐานเพอ
การวเคราะหมาใชเพอการเปรยบเทยบความคลายคลงได
ตารางท 10 ตวอยางเทคนคทใชในการเคราะหคณลกษณะดานคณภาพของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
Testing methods Primary structure
Amino acid analysis Determination of amino acid composition
Peptide mapping Comparison of peptide coverage and chemical modification
N-terminal sequencingC-terminal sequencing
Comparison of N-terminal sequencingComparison of C-terminal sequencing
22 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Testing methods Higher order structure
Disulfide bonds Comparison of disulfide bonds location
Free thiol analysis Comparison of the amount of sulf-hydryl groups
Fourier transform infrared (FTIR) Comparison of secondary structure
Spectroscopy technique Comparison of secondary structure
Circular dichroism (CD) Differential scanning calorimetry (DSC)
Comparison of thermal stability and determination of thermal transition temperature
Antibody array Comparison of 3-dimension structure
Testing methods Purity / impurity
High performance chromatography(Size exclusion HPLC)
Comparison of aggregate content and monomeric purity
Electrophoresis (SDS: reduced / non-reduced)
Comparison of electrophoretic mobility and purity under non-reducing and reducing conditions
Testing methodsMicroheterogeneity and Post-translational Modification
(charge isoforms)
Capillary electrophoresis / Isoelectric focusing)
Comparison of isoelectric points
Capillary electrophoresis/HPLC Comparison of charge variant distribution
Testing methods Microheterogeneity and PTM (Glycosylation)
Sialic acid analysis Comparison of sialic acid content
Monosaccharide analysis Comparison of neutral and amino sugar composition
Oligosaccharide profiling Comparison of glycosylation pattern
N-linked glycan analysis Comparison of oligosaccharide structure attachment sites and distribution
Testing methods Content
Protein concentration (UV280
) Comparison of protein content
Product specific ELISA Comparison of active ingredient content
23ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
เทคนคการวเคราะหคณลกษณะคณภาพดานเคมกายภาพดงกลาวขางตนเหลาน นอกจากใชในการวเคราะห
เปรยบเทยบความคลายคลงแลว ยงเปนวธทผผลตใชในการวเคราะหคณลกษณะของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
เพอการขนทะเบยนต�ารบยาเชนกน ซงจะปรากฎในเอกสารต�ารบยา ดงตวอยางทน�ามาแสดงน (ตารางท 11)
ระบวธวเคราะหทปรากฏในเอกสารต�ารบยาโมโนโคลนอลชนดคลายคลง 2 ชนด คอ Infliximab (Remsima) ทยน
ขอขนทะเบยนต�ารบยาในสหภาพยโรป และประเทศเกาหล (Ministry of Food and Drug Safety: MFDS) และ
Trastuzumab (Herzuma) ทยนขอขนทะเบยนยาในประเทศเกาหล
ตารางท 11 ตวอยางเทคนคการตรวจวเคราะหคณลกษณะทางเคมกายภาพของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
ทแสดงในเอกสารต�ารบยาเพอยนขอขนทะเบยนยา
Remsima (EMA) Remsima (MFDS) Herzuma (MFDS)
Primary structure
amino acid analysis amino acid analysis amino Acid Analysis
peptide mapping (HPLC) peptide mapping (LC-MS, HPLC) peptide mapping(LC-MS, HPLC)
peptide mapping (LC-MS) in
combination with MS/MS
- molar absorptivity
N-terminal sequencing N-terminal sequencing N-terminal Sequencing
C-terminal sequencing -C-terminal sequencing C-terminal Sequencing
Higher order structure
disulphide bonds disulphide bonds disulphide bonds
free thiol analysis free thiol analysis free thiol analysis
FTIR FTIR FTIR
CD CD CD
DSC DSC DSC
Micro-heterogeneity and Post-translational Forms
IEF IEF IEF
IEC-HPLC IEC-HPLC IEC-HPLC
SEC-HPLC SEC-HPLC Profiling(HPLC)
24 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Remsima (EMA) Remsima (MFDS) Herzuma (MFDS)
monosaccharide analysis monosaccharide analysis monosaccharide Analysis
oligosaccharide profiling oligosaccharide Oligosaccharide
sialic acid analysis sialic acid content sialic Acid Analysis
N-linked glycan analysis N-linked glycan analysis N-linked Glycan Analysis
protein concentration (UV280) - -
product specific ELISA - -
CE-SDS (reduced/non-reduced) - -
(LC-MS = Liquid chromatography/mass spectrometry, HPLC = High performance liquid chromatography,
FTIR = Fourier-transform infrared spectroscopy, CD = Circular dichroism, DSC = Differential scanning calorimetry,
IEF = Isoelectric focusing, IEC-HPLC = Ion exchange HPLC, SEC-HPLC = Size exclusion HPLC, Bio-LC = a type of
column for liquid chromatography to analyze biomolecules, ELISA: Enzyme-linked immunosorbent assay, CE-
SDS: Capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate,)
(ทมา: ปรบปรงจากhttps://www.i-p-r-f.org/index.php/en/news/template-review-biosimilar-applications-
consultation-process/
ตวอยางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพระหวางยาโมโนโคลนอลแอนตบอด ชนดคลายคลงและยาอางอง
ในการศกษาเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพนนมความส�าคญมากเนองจากเปนขนตอนแรก
ของการเปรยบเทยบในการพฒนาการผลตยาคลายคลง เมอไดผลการวเคราะหคณลกษณะทางเคมกายภาพและ
การอออกฤทธทางชวภาพทเปนการวดเชงปรมาณไดเปนตวเลข จะน�ามาพจารณาเปรยบเทยบกน ซงใชวธการงายๆ
โดยแสดงขอมลในรป bar diagram ดงตวอยางทแสดง (ภาพท 4-5) และอาจแสดงชวงคาทเปนตวเลขรวมดวยกได
แลวพจารณาเปรยบเทยบความสอดคลองของคณภาพหวขอนนๆ ระหวางยาอางอง (reference product) กบ
ยาคลายคลง (SBP candidate) ระบผลกระทบ (criticality) ของความสอดคลองและความแตกตางคาใดทสอดคลอง
กนมากถอเปนขอด (strength) คาใดทมความแตกตางอาจกระทบตอประสทธภาพความแรงของยา (potency)
หรอสามารถกระตนฤทธภมค มกนของรางกาย ซงประทบตอความปลอดภย บางคาทแตกตางแตไมมผลเสย
(no impact) เปนตน และเปรยบเทยบผลวเคราะหอนๆ ทงการวเคราะหไกลแคนทสมพนธกบกลไกการออกฤทธ
แบบ ADCC, CDC และ PK และผลการออกฤทธทางชวภาพ
25ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ภาพท 6 ตวอยางการเปรยบเทยบผลการวเคราะหยาโมโนโคลนอลแอนตบอดอางองและชนดคลายคลง
ดานคณภาพ
ภาพท 7 ตวอยางการเปรยบเทยบผลของไกลแคนและการออกฤทธทางชววทยาของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด
อางองและชนดคลายคลง (ทมา: http://gabi-journal.net/first-mena-educational-workshop-on-regulation-and-approval-of-
similar-biotherapeutic-products-biosimilars-dubai-united-arab-emirates-1-september-2015.html
26 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ดงนนจากตวอยางนมคณลกษณะของยาคลายคลงทแตกตางเกนชวงคาของยาอางองหลายประการ เชน
charge, aggregates และ particulates และมผลกระทบเกยวของกบคณสมบตทส�าคญ ตวอยางทแสดงนน�าเสนอ
หวขอดานคณภาพlสวนหนงเทานน ในความเปนจรงหวขอการศกษาเปรยบเทยบดานคณภาพมหวขอจ�านวนมาก
รวมทงคณลกษณะทางโครงสรางระดบตางๆดวย
ภายหลงการพจารณาผลกระทบทกหวขอแลว จะมการสรปวาคณลกษณะตางๆ ดานคณภาพเปรยบเทยบ
กนไดหรอไม ดงตวอยางทแสดงการพจารณาความคลายคลงของยาโมโนโคลนอลแอนตบอดคลายคลง Remsima
กบยาอางอง Remicade ดานคณภาพโดยภาครฐประเทศเกาหล (ตารางท 12) ซงไดระบวาแตละประเดนม
ความคลายคลงเทยบกนได (comparable) หรอมหวขอทมความแตกตางเลกนอย (minor difference) ทไมม
ผลกระทบ (no effect) หรออาจไดผลการวเคราะหเปรยบเทยบจากยาบางรนใหคาออกนอกเสนแนวโนม (outlier)
เปนตน ในทางปฏบตยงไมสามารถตดสนจากผลการเปรยบเทยบดานคณภาพในขนตอนนไดวาเปนยาคลายคลง
แตจะน�าผลนไปพจารณาประกอบกบผลการศกษาในมนษยและทไมใชในมนษยตอไป ปจจบน Remsima ไดรบ
การขนทะเบยนเปนยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลงในประเทศเกาหล และภายหลงผานการรบรองเปน
ยาโมโนโคลนอลคลายคลงชนดแรกทงในสหภาพยโรปและสหรฐอเมรกา
ตารางท 12 ตวอยางการบนทกผลการพจารณาความคลายคลงของยาคลายคลง Remsima กบยาอางอง
Remicade ดานคณภาพโดยภาครฐประเทศเกาหล
Attributes Comparability Remarks
Structure
Peptide mapping (amino acid sequence) Comparable
N/C-terminal sequence Comparable
Disulfide bond Comparable
Free thiol residue Comparable
Physicochemical analyses
High-order structure (FTIR, CD, DSC) Comparable
Molecular weight (LC-MS) Comparable
SE-HPLC Comparable
CE-SDS Minor difference No effect on biological activity
SDS-PAGE Comparable
IEF Comparable
IEC-HPLC Difference No effect on biological activity
27ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Attributes Comparability Remarks
Protein content Comparable
Glycosylation analysis
Monosaccharide Comparable
Sialic acid content Comparable
Oligosaccharide profile (LC-MS, Bio-LC) Difference No effect on biological activity
(ADCC)
Biological activity
CDC Minor difference Few outlier batches exist
C1q Binding activity (ELISA) Comparable
FcγRI Binding activity (SPR) Comparable Few outlier batches exist
FcγRIIa Binding activity (SPR) Comparable
FcγRIIIa Binding activity (SPR) Difference Lower Binding activity
Comparable in ADCC
FcRn Binding activity (SPR) Comparable
TNFα Binding activity (SPR) Comparable
TNFα Binding activity (ELISA) Comparable
CELISA Comparable Few outlier batches
TNFα Neutralization activity Comparable
ADCC Comparable Effecter cells: PBMC
Apoptosis Comparable
(ทมา: https://www.i-p-r-f.org/index.php/en/news/template-review-biosimilar-applications-consultation-
process/
28 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
ในขนตอนการพฒนาการผลตยาคลายคลง หากขอมลในสวนการเปรยบเทยบดานคณภาพทง
คณลกษณะทางเคมกายภาพและการออกฤทธทางชวภาพแสดงความคลายคลงอยางเหมาะสมและความแตกตางกน
นนไมกระทบตอความปลอดภยและประสทธภาพทางคลนก ผผลตจะวางแผนการศกษาเปรยบเทยบอก 2 สวน
เนองจากความคลายคลงเฉพาะดานคณภาพยงไมเพยงพอทจะใหความมนใจในความคลายคลง จงตองท�าการศกษา
เปรยบเทยบทไมใชในมนษย คอในหลอดทดลองและในสตวทดลอง (in-vitro, in-vivo) ตามทจ�าเปน เพอศกษา
เปรยบเทยบ PK/PD หากผลการเปรยบเทยบสอดคลองกนจงจะท�าการศกษาในมนษยตอไปเพอเปรยบเทยบ
ความปลอดภยและประสทธภาพ ซงการศกษาในมนษยนโดยทวไปจะศกษาเฟสท 1 ในคนปกตและเฟสท 3 เพอด
PK ถาขอมลดานคณภาพแสดงความคลายคลงอยางมากจะท�าใหสามารถลดขนาดของการศกษาในมนษยและ
ทไมใชในมนษยได
ส�าหรบการพจารณาความคลายคลงของภาครฐในขนตอนการขนทะเบยนต�ารบยาคลายคลงนน
จะน�าขอมลการศกษาเปรยบเทยบทง 3 สวน มาพจารณาในภาพรวม (totality of evidence) เพอตดสนรบรองวา
เปนยาคลายคลงหรอไม ซงจ�านวนรนของยาอางองและยาคลายคลงทน�ามาเปรยบเทยบนนตองมจ�านวนเพยงพอ
ทจะแสดงใหเหนแนวโนมของความคลายคลง หากจ�านวนรนไมเพยงพอยานนอาจไมผานการรบรองความคลายคลง
ซงการตดสนรบรองความคลายคลงของยาโมโนโคลนอลแอนตบอดตองอาศยประสบการณ และพจารณาเปนกรณๆ
เพอใหประชาชนไดยาทดมประสทธภาพทราคาถกลง
29ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
เอกสารอางอง
Aerts L, Smet KD, Reichmann G. et al. Biosimilars entering the clinic without animal studies. A paradigm shift in the European Union. MAbs. 2014; 6(5): 1155–62.
Agarwala AB, McBride A. Understanding the biosimilar approval and extrapolation process--a case study of an epoetin biosimilar. Crit Rev Oncol Hematol. 2016; 104: 98-107.
AL-Sabbagh A, Olech E, McClellan JE, Kirchhoff CF. Development of biosimilars. Semin Arthritis Rheum. 2016; 45(5): S11-S18
Baji P, Gulácsi L, Lovász BD, Golovics PA, Brodszky V, Pentek M, et al. Treatment preferences of originator versus biosimilar drugs in Crohn's disease; discrete choice experiment among gastroenterologists. Scand J Gastroenterol. 2016; 51: 22-7.
Bandyopadhyay S, Mahajan M, Mehta T, Singh AK, Parikh A, Gupta AK, et al. Physicochemical and functional characterization of a biosimilar adalimumab ZRC-3197. Biosimilars. 2015; 5: 1-8.
Beck A. Biosimilar, biobetter and next generation therapeutic antibodies. MAbs. 2011; 3(2): 107–10.
Beck A, Wagner-Rousset E, Ayoub D, Van Dorsselaer A, Sanglier-Cianferani S. Characterization of therapeutic antibodies and related products. Anal Chem. 2013; 85(2): 715-36.
Berkowitz S, Engen J, Jeffrey R. et al Analytical tools for characterizing biopharmaceuticals and the implications for biosimilars. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(7): 527–40.
Bhushan BA, Saudagar RB, Gondhkar SB, Magar DD, Vij NN. Biosimilars: global scenario and challenges. Int J Biopharm. 2014; 5(1): 19-28.
Brodszky V, Baji P, Balogh O, Pentek M. Budget impact analysis of biosimilar infliximab (CT-P13) for the treatment of rheumatoid arthritis in six Central and Eastern European countries. Eur J Health Econ. 2014; 15(Suppl 1): S65-71.
Büttel IC, Chamberlain P, Chowers Y. et al. Taking immunogenicity assessment of therapeutic proteins to the next level. Biologicals. 2011; 39(2): 100-9.
Calvo B, Zuñiga L. Therapeutic monoclonal antibodies: strategies and challenges for biosimilars development. Curr Med Chem. 2012; 19(26): 4445-50.
Cornes P. The economic pressures for biosimilar drug use in cancer medicine. Target Oncol. 2012; 7(Suppl 1): S57-67.
Declerck PJ, Simoens S. A European perspective on the market accessibility of biosimilars. Biosimilars. 2012; 2: 33-40.
Dubel S. Recombinant therapeutic antibodies. Appl Microbiol Biotechnol. 2007; 74(4): 723-29.
30 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
European Medicines Agency. EMA/CHMP/589317/2013: Assessment report remsima. [Online]. 2013; [cited 2015 Sep 3]; [105 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Public_assessment_report/human/002576/WC500151486.pdf.
European Medicines Agency. EMA/CHMP/BMWP/86289/2010: Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo use. [Online]. 2012; [cited 2015 Aug 18]; [10 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128688.pdf.
EMA/CHMP/BWP/247713/2012. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). London, UK: European Medicines Agency; 2014.
European Medicines Agency. CHMP/437/04 Rev 1: Guideline on similar biological medicinal products. [Online]. 2014; [cited 2015 Aug 18]; [7 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf.
European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1: Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. [Online]. 2014; [cited 2015 Aug 18]; [13 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf.
European Medicines Agency. EMA/CHMP/589422/2013. Assessment report Inflectra. [Online]. 2013; [cited 2015 Nov 3]; [105 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/EPAR_-Public_assessment_report/human/002778/WC500151490.pdf.
Food and Drug Administration. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: guidance for industry. [Online]. 2015; [cited 2017 Aug 18]; [27 screens]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf.
Food and Drug Administration. Clinical pharmacology data to support a demonstration of biosimilarity to a reference product: guidance for industry. [Online]. 2016; [cited 2017 Aug 18]; [18 screens]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceCompliance RegulatoryInformation/Guidances/UCM397017.pdf.
Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). WHO Technical Report Series No. 977. Annex 2. [Online]. 2013; [cited 2015 Sep 3]; [40 screens]. Available from: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s19941en/s19941en.pdf.
31ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Guttman A. Capillary electrophoresis in the N-glycosylation analysis of biopharmaceuticals. TrAC Trends Anal Chem. 2013; 48: 132-43.
GaBI Online - Generics and Biosimilars Initiative. Biosimilars approved in Europe. [Online]. 2011; [cited 2016 Jul 4]; [4 screens]. Available from: http://gabionline.net/Biosimilars/General/ Biosimilars-approved-in-Europe.
GaBI Online - Generics and Biosimilars Initiative. Biosimilars approved in the US. [Online]. 2015; [cited 2016 Jul 4]; [3 screens]. Available from: http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-approved-in-the-US.
GaBI Journal. The challenges of nomenclature -- INN, biosimilars and biological qualifiers. [Online]. 2015; [cited 2017 Aug 18]; [5 screens]. Available from: http://gabi-journal.net/the- challenges-of-nomenclature-inn-biosimilars-and-biological-qualifiers.html.
Henry D, Taylor C. Pharmacoeconomics of cancer therapies: considerations with the introduction of biosimilars. Semin Oncol. 2014; 41(Suppl 3): S13-20.
Higel F, Seidl A, Sörgel F, Friess W. N-glycosylation heterogeneity and the influence on structure, function and pharmacokinetics of monoclonal antibodies and Fc fusion proteins. Eur J Pharm Biopharm. 2016; 100: 94-100.
ICH Harmonized Tripartite Guideline. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process Q5E. [Online]. 2004; [cited 2015 Dec 13]; [16 screens]. Available from: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/ Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf.
Jha A, Upton A, Dunlop WC, Akehurst R. The budget impact of biosimilar infliximab (Remsima®) for the treatment of autoimmune diseases in five European countries. Adv Ther. 2015; 32(8): 742–56.
Jung KW, Lee HK, Jeon JW. et al. Physicochemical characterization of Remsima®. MAbs. 2014; 6(5): 1163-77.
Kim J, Hong J, Kudrin A. 5 year budget impact analysis of biosimilar infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in UK, Italy, France and Germany. In: ACR/ARHP annual meeting. 14-19 November 2014. Boston, MA; 2014. Abstract number 1166.
Kim SC, Choi NK, Lee J, Kwon KE, Eddings W, Sung YK, et al. Uptake of the first biosimilar infliximab since its approval in South Korea. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(5): 1076-79.
Knezevic I, Griffith E. Biosimilars -- global issues, national solutions. Biologicals. 2011; 39(5): 252-55.
Krishnan A, Mody R, Malhotra H . Global regulatory landscape of biosimilars: emerging and estab-lished market perspectives. Biosimilars. 2015; 5: 19—32.
32 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Lee C, Jeong M, Lee JJ. et al. Glycosylation profile and biological activity of Remicade® compared with Flixabi® and Remsima®. MAbs. 2017; 9(6): 968-77.
Liu H, Gaza-Bulseco G, Faldu D, Chumsae C, Sun J. Heterogeneity of monoclonal antibodies. J Pharm Sci. 2008; 97(7): 2426-47.
Magnenat L, Palmese A, Fremaux C. et al. Demonstration of physicochemical and functional similarity between the proposed biosimilar adalimumab MSB11022 and Humira®. MAbs. 2017; 9(1): 127–39.
Markus R, Liu J, Ramchandani M, Landa D, Born T, Kaur P. Developing the totality of evidence for biosimilars: regulatory considerations and building confidence for the healthcare community. BioDrugs. 2017; 31(3): 175-87.
McCamish M, Woollett G. Worldwide experience with biosimilar development. MAbs. 2011; 3(2): 209-17.
Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Ann Oncol. 2008; 19(3): 411-19.
Mendes de Abreu M, Strand V, Levy RA, Araujo DV. Putting the value into biosimilar decision making: the judgment value criteria. Autoimmun Rev. 2014; 13(6): 678-84
Moorkens E, Meuwissen N, Huys I, Declerck P, Vulto AG, Simoens S. The Market of biopharmaceutical medicines: a snapshot of a diverse industrial landscape. Front Pharmacol. 2017; 8: 314. (12 p).
Obrezanova O, Arnell A, Cuesta R. et al. Aggregation risk prediction for antibodies and its application to biotherapeutic development. MAbs. 2015; 7(2): 352–63.
Pisupati K, Tian Y, Okbazghi S. et al. ,A Multidimensional Analytical Comparison of Remicade and the Biosimilar Remsima. Anal Chem. 2017; 2;89(9):4838-46
National Institute for Health and Clinical Excellence. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Technology appraisal guidance [TA130]. [Online]. 2007; [cited 2015 Oct 6]; [38 screens]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ta130/ documents/adalimumab-etanercept-and-infliximab-for-the-treatment-of-rheumatoid- arthritis-final-appraisal-determination3.
Neergaard MS, Nielsen AD, Parshad H, Van De Weert M. Stability of monoclonal antibodies at high-concentration: head-to-head comparison of the IgG1 and IgG4 Subclass. J Pharm Sci. 2014; 103(1): 115-27.
Nellore R. Regulatory Considerations for Biosimilars. Perspect Clin Res. 2010; 1(1): 11–14.
Noaiseh G, Moreland L. Current and future biosimilars: potential practical applications in rheumatology. 2013; 3: 27-33.
33ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Rak Tkaczuk K, Jacobs IA. Biosimilars in oncology: from development to clinical practice. Semin Oncol. 2014; 41(Supple 3): S3-S12.
Rathore AS. Follow-on protein products: scientific issues, developments and challenges. Trends Biotechnol. 2009; 27(12): 698-05.
Reinisch W, Smolen J. Biosimilar safety factors in clinical practice. Semin Arthritis Rheum. 2015; 44(6 Suppl): S9-15.
Reusch D, Tejada ML. Fc glycans of therapeutic antibodies as critical quality attributes. Glycobiology. 2015; 25(12): 1325-34.
Roche. Biotechnology - new directions in medicine. 3rd ed. [Online]. 2008; [cited 2016 Aug 22]; [63 screens]. Available from: https://www.roche.com/dam/jcr:32e1c8d3-31e0-4eb8-8198-7a1c1ac8366e/en/biotechnology_new_directions_in_medicine.pdf.
Sekhon B, Saluja V. Biosimilars: an overview. Biosimilars 2011; 1: 1-11.
Schellekens H. Biosimilar therapeutics-what do we need to consider?. NDT Plus. 2009; 2(Suppl 1): i27-i36.
Schneider CK, Vleminckx C, Gravanis I, Ehmann F, Trouvin JH, Weise M, et al. Setting the stage for biosimilar monoclonal antibodies. Nat Biotechnol. 2012; 30(12): 1179-85.
Schiestl M, Zabransky M, Sörgel F. Ten years of biosimilars in Europe: development and evolution of the regulatory pathways. Drug Des Devel Ther. 2017; 11: 1509-15.
Schiestl M, Li J, Abas A, Vallin A, Millband J, Gao K, et al. The role of the quality assessment in the determination of overall biosimilarity: a simulated case study exercise. Biologicals. 2014; 42(2): 128-32.
Sekhon B, Saluja V. Biosimilars: an overview. Biosimilars 2011; 1: 1-11.
Strand V, Girolomoni G, Schiestl M, Ernst Mayer R, Friccius-Quecke H, McCamish M. The totality-of-the-evidence approach to the development and assessment of GP2015, a proposed etanercept biosimilar. Curr Med Res Opin. 2017; 33(6): 993-03.
Sylvester K, Rocchio M, Beik N, Fanikos J. Biosimilars: An emerging category of biologic drugs for emergency medicine practitioners. Curr Emerg Hosp Med Rep. 2013; 1(4): 226-35.
Tsuruta LR, Lopes dos Santos M, Moro AM. Biosimilars advancements: moving on to the future. Biotechnol Prog. 2015; 31(5): 1139-49.
Uhlig T, Goll GL. Reviewing the evidence for biosimilars: key insights, lessons learned and future horizons. Rheumatology (Oxford). 2017; 56(suppl 4): iv49-iv62.
Walson DP, Thorpe R. First MENA educational workshop on regulation and approval of similar biotherapeutic products/biosimilars, Dubai, United Arab Emirates, 1 September 2015. GaBI Journal. 2015; 4(4): 173-77.
34 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ
กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข
Wang J, Chow SC. On the regulatory approval pathway of biosimilar products. Pharmaceuticals. 2012; 5(4): 353-68.
Wang X, Li Q, Davies M. Higher-order structure comparability: case studies of biosimilar monoclonal antibodies. [Online]. 2014; [cited 2017 Aug 18]; [5 screens]. Available from: http://www.bioprocessintl.com/manufacturing/biosimilars/higher-order-structure- comparability.
Windisch J. Biosimilars versus originators: similarities and differences from development to approval. Int J Clin Rheumatol. 2015; 10(6): 00-00. (10 p).
World Health Organization. Guidelines on evaluation of monoclonal antibodies as similar biotherapeutic products (SBPs). [Online]. 2016; [cited 2016 Sep 3]; [30 screens]. Available from: http://www.who.int/biologicals/expert_committee/mAb_SBP_GL-ECBS_review_ adoption-2016.10.26-11.7post_ECBS-Clean_Version.pdf.
World Health Organization. Guidelines on the quality, safety, and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology. WHO Technical Report Series No. 814. Annex 3. [Online]. 2013; [cited 2015 Sep 3]; [91 screens]. Available from: http://www.who.int/biologicals/biotherapeutics/rDNA_DB_final_19_Nov_2013.pdf.
กระทรวงสาธารณสข. กฎกระทรวงสาธารณสข พ.ศ.2553 วาดวยการรบรองรนการผลตยาแผนปจจบนทเปน ยาชววตถ พ.ศ.2553. ราชกจจานเบกษา ฉบบประกาศทวไป เลมท 127, ตอนท 66 ก (ลงวนท 3 พฤศจกายน 2553). หนา 7
ประกาศส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยา เรอง เอกสารหลกฐานการขอขนทะเบยนต�ารบยาชววตถคลายคลง.
ราชกจจานเบกษา เลม 130 ตอนพเศษ 174 ง (ลงวนท 4 ธนวาคม 2556). หนา 10.
สถาบนชววตถ กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข. การผลตและการควบคมคณภาพ
Biotechnological Products. พมพครงท 1. กรงเทพมหานคร: Full Rorse: 2554.
ส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสข. ค มอและหลกเกณฑการขนทะเบยนต�ารบ
ยาชววตถคลายคลง (Biosimilars). พมพครงท 1. กรงเทพมหานคร: ชมนมสหกรณการเกษตรแหงประเทศไทย:
2557.
ส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสข. ค มอและหลกเกณฑการขนทะเบยนต�ารบ
ยาชววตถคลายคลง (Biosimilars). ฉบบท 2 (2561) [Online]. 2018; [cited 2018 April 25]; [123 screens].
Available from: http://www.fda.moph.go.th/sites/drug/Shared%20Documents/
Notification-of-cafes-medicine/FDA-20180420.pdf
วชชดา จรยะพนธ, ฐตาภรณ ภตภณโยวฒณ และ สายวรฬ จดรกตตนนท. การศกษา charge variants
ในยาชววตถเพอการรกษาดวย Capillary Isoelectric Focusing. ว กรมวทย พ 2560; 59 (3): 171-80.
วชชดา จรยะพนธ , ฐตาภรณ ภตภณโยวฒณ และ สายวรฬ จดรกตตนนท. คณลกษณะของไกลแคนใน
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทจ�าหนายในประเทศไทย. ว กรมวทย พ 2560; 59 (2): 77-93.
ISBN 978-616-11-3684-0
ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและ
แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ