คณภาพยาตามมาตรฐานสากล

เยาวลกษณ วรรธนะพศษฎ

สานกยาและวตถเสพตด

กรมวทยาศาสตรการแพทย

22 มนาคม 2556

•มาตรฐานผลตภณฑยาสาเรจรป เปนมาตรฐานทผผลตยา

กาหนดขนเพอควบคมคณภาพของผลตภณฑยาทผลต และ

จาหนาย

• คณภาพของผลตภณฑยายงคงอยในเกณฑมาตรฐานกาหนด

ถงวนสนอายการใช

•ผลตภณฑยาทเปนสตรตารบเขาในเภสชตารบหรอตารายา

มาตรฐานตามตารายาฯ จงเปนมาตรฐานทยอมรบกน

โดยทวไป

2

ตารายาทรฐมนตรประกาศฯ

•ตารายาของประเทศไทย เลมท 1 และ เลมท 2 •ตาราอนเตอรแนชนาลฟารมาโคเปย ฉบบพมพครงท 3 •ตาราฟารมาโคเปยของสหรฐอเมรกา ฉบบแกไขครงท 27

(USP 27)

•ตาราบรตชฟารมาโคเปย ฉบบ ค.ศ. 2004 (BP2004)

3

มาตรฐานของผลตภณฑยาสาเรจรป

•Finished Product Specifications

•Shelf life Specifications หมายความวา

- เกบยาทสภาวะทระบไวบนฉลาก

- คณภาพของผลตภณฑยาตองเขามาตรฐาน

ทกหวขอทดสอบ จนถงวนสนอายการใชของยา

4

Release Specifications

•มาตรฐานของผลตภณฑยาทเวลาปลอยยาเพอจาหนาย

• ผผลตบางรายกาหนดเปนมาตรฐาน

•มาตรฐานเขมงวดขนหรอสงกวามาตรฐานตามตารายา

•มนใจวาผลตภณฑยานนยงคงมคณภาพจนถงวนสนอายการ

ใช

5

Certificate of Analysis

6

การกาหนดมาตรฐานของผลตภณฑยาสาเรจรป

• คณสมบตทวไปของยารปแบบนน • สวนใหญเปนคณภาพทางกายภาพ • เพอใหผลตภณฑยามคณภาพดตลอดการสงมอบ - การทดสอบความแขง (hardness) ของยาเมด

- ความกรอน (friability) ของยาเมด

7

การกาหนดมาตรฐานของผลตภณฑยาสาเรจรป

• การตรวจเอกลกษณของตวยาสาคญ • การตรวจวเคราะหปรมาณตวยาสาคญ • การตรวจเอกลกษณและวเคราะหปรมาณของสารชวยผลต

(excipient) - การตรวจเอกลกษณของสทใชปรงแตงยา - การตรวจเอกลกษณและวเคราะหปรมาณสารกนบด (antimicrobial agents หรอ antioxidant preservative)

8

การกาหนดมาตรฐานของผลตภณฑยาสาเรจรป

• การทดสอบคณภาพดานความบรสทธ (purity tests) ไดแก - สารเสอมสลาย (degradation products) - สารปนเปอน (impurities, related substances) - การปนเปอนเชอจลนทรย (microbial contamination) • การทดสอบคณภาพทางกายภาพ - การละลายของตวยา (dissolution) - ความเปนกรด - เบส (pH)

9

การกาหนดมาตรฐานของผลตภณฑยาสาเรจรป

ยารปแบบของแขง(ยาเมด ยาแคปซล ยาผง) • Uniformity of dosage units

- การทดสอบความแตกตางจากนาหนกเฉลยตอ หนวย (weight variation)

- ความสมาเสมอของตวยาสาคญตอหนวย (content uniformity)

10

การกาหนดมาตรฐานของผลตภณฑยาสาเรจรป

ยารปแบบยานาชนดรบประทาน • การทดสอบ deliverable volume

ยารปแบบยานา/ยากงแขงทใชภายนอก • การทดสอบ minimum fill

ยาฉดชนดนา • การทดสอบ volume in container

11

การกาหนดมาตรฐานของผลตภณฑยาสาเรจรป

• การกาหนดคณภาพดานชววทยา ยาฉดปราศจากเชอ

• sterility • bacterial endotoxins

ยารปแบบยานาชนดรบประทาน • microbial limit • preservative effectiveness

• การทดสอบคณภาพอนๆ ตามชนดหรอสตรตารบ

12

Uniformity of dosage units BP 2004 - BP 2011 • Weight variation 20 units : ± 5 % ถง ± 10 % ของ average weight/unit • Content uniformity 20 units : 85 -115 % la. ของ average content/unit BP 2005 - BP 2011 • Weight variation และ Content uniformity 10 units : Acceptance value not more than 15 % 30 units : Acceptance value not more than 25 %

13

Uniformity of dosage units

USP 27- USP 29 • Weight variation และ Content uniformity 10 units : 85.0-115.0 % label claim, RSD ≤ 6.0 % 30 units : 75.0-125.0 % label claim, RSD ≤ 7.8 % USP 30 - USP 34 • Weight variation และ Content uniformity 10 units : Acceptance value not more than 15 % 30 units : Acceptance value not more than 25 %

14

Dissolution BP 2004 - BP 2011 2 stages

• S1 : 6 units each NLT 70 % stated amount in 45 minutes If one fail

• S2 : 6 units 11 in 12 units NLT 70 % stated amount in 45 minutes

15

Dissolution

USP 27 - USP 34 3 stages • S1 : 6 units each NLT Q + 5% • S2 : 6 units average 12 units ≥ Q% no unit less than Q – 15% • S3 : 12 units average 24 units ≥ Q% NMT 2 units less than Q – 15%, no unit less than Q -25%

16

Impurities/Degradation products BP • Inorganic impurities : Heavy metals, Sulfated ash Related substances • Specified test for name impurities USP • Inorganic impurities : Heavy metals, Residue on ignition • Ordinary impurities • Related compounds • Chromatographic purity • Specified test for name impurities

17

Volume in container BP • Extractable volume USP • Volume in container

Deliverable volume

BP

• Deliverable weight(mass) or volume

USP

•Deliverable volume

18

Foreign matter BP

• Particulate contamination (Visible particles) USP

• Foreign matter

Particulate matter BP

• Particulate contamination (Sub - visible particles) USP

• Particulate matter

19

Dissolution

กรณผผลตอางขอกาหนดมาตรฐานตามตารายาไวในทะเบยน

ตารบยา

• กาหนดมาตรฐานตามตารายาเพยงตาราเดยว

• ไมควรนาขอกาหนดมาตรฐานจากอกตารายาเขามาเพมเตม

• ไมควรกาหนด dissolution จาก USP เพมเตมใน monograph

ตาม BP ซงไมไดระบหวขอทดสอบ dissolution

20

Dissolution

กรณตารายาทอางองไมไดกาหนดมาตรฐานของ dissolution • ผผลตตองการกาหนดเพมเตมในการขนทะเบยนตารบยา

• ตองดาเนนการศกษาชวสมมลในมนษยยกเวนยาทเขาตาม

หลกเกณฑของประกาศระเบยบสานกงานคณะกรรมการอาหาร

และยาวาดวยการยกเวนการศกษาชวสมมลในมนษยสาหรบ

ผลตภณฑยารปแบบของแขงชนดรบประทานทปลดปลอยทนท

21

Dissolution

กรณผลตภณฑยาทมการปลดปลอยตวยาในลกษณะพเศษทแตกตางไปจากรปแบบปกตทปลดปลอยตวยาทนท

เชน sustained, controlled, extended หรอ prolonged release • ผผลตกาหนดมาตรฐานของสตรตารบ • ตองศกษาชวสมมลของผลตภณฑยา เพอเสนอในการขนทะเบยนตารบ

ยา หรอ • กาหนดจากความสมพนธระหวางการละลายของตวยาในหลอดทดลอง

กบระดบยาในเลอด (in vitro - in vivo correlations: IVIVC)

22

Nifedipine (soft) Capsules BP 2011 USP 34

Identification • A : IR • B : TLC

Uniformity of dosage units • Uniformity of content HPLC (Assay)

Identification • A : TLC • B : Retention times of 2 peaks in the Assay

Uniformity of dosage units • Content uniformity UV-Spectrophotometry

23

Nifedipine (soft) Capsules BP 2011 USP 34

Dissolution

• Medium : 0.1M HCl 900 ml

• Apparatus : 2, 50 rpm

• Time : 45 minutes

• Tolerance : NLT 70 % la.

Dissolution

• Medium : simulated gastric

fluid TS (without pepsin)

900 ml

• Apparatus : 2, 50 rpm

• Time : 20 minutes

• Tolerance : NLT 80 % (Q) la.

24

Nifedipine (soft) Capsules BP 2011 USP 34

Impurities

• HPLC

• Related substances:

- Nitrophenylpyridine

analogue : NMT 1%

- Nitrosophenylpyridine

analogue : NMT 0.5%

Impurities • HPLC • Related Compounds: - Nifedipine Nitrophenylpyridine analog : NMT 2.0% - Nifedipine Nitrosophenylpyridine analog : NMT 0.5%

25

Nifedipine (soft) Capsules BP 2011 USP 34

Assay

• HPLC

95.0-105.0% la.

Assay

• HPLC

90.0-110.0% la.

26

Propranolol HCl Tablets

BP 2011 USP 34

Identification • A : IR

• B : light absorption in the

Assay • C : melting point

Uniformity of dosage units • general tablet

Identification • Retention times of 2 peaks in

the Assay

Uniformity of dosage units • general tablet

• ≤ 25 mg, 25%w/w: Content uniformity

27

Propranolol HCl Tablets

BP 2011 USP 34

Dissolution • ไมกาหนด

Related substances • HPLC

- any secondary peak

: NMT 0.2%

- sum any secondary peak

: NMT 0.8%

Dissolution

• NLT 75% (Q) la.in 30 minutes

Related substances

• ไมกาหนด

28

Propranolol HCl Tablets

BP 2011 USP 34

Assay

• UV- Spectrophotometry

92.5-107.5% la.

Assay

• HPLC

90.0-110.0% la.

29

การพจารณามาตรฐานผลตภณฑยาสาเรจรปตามตารายา

กรณผลตภณฑยาเขาในตารายาเดยว

• กาหนดมาตรฐานตามตารายา ถาหากไมมขอกาหนดมาตรฐาน

ของ impurities ควรพจารณาขอกาหนดมาตรฐานของวตถดบ

ตวยาประกอบ

30

การพจารณามาตรฐานผลตภณฑยาสาเรจรปตามตารายา

กรณผลตภณฑยาเขาในตารายามากกวา 1 ตารา •กาหนดมาตรฐานตามตารายาเพยงตาราเดยว หรอ •กาหนดมาตรฐานตามตารายาแตละตาราแยกกน

• ไมควรกาหนดมาตรฐานผสมกนระหวางตารา เนองจากขอกาหนดมาตรฐานกบวธการวเคราะหในแตละตาราจะสอดคลองกน

•พจารณาควบคกบมาตรฐานของวตถดบของตารายาเดยวกน

31

การพจารณามาตรฐานผลตภณฑยาสาเรจรปตามตารายา

มาตรฐานผลตภณฑยาสาเรจรป

• ขอกาหนดมาตรฐานทผผลตกาหนดตามตารายา

• ตองระบไวในทะเบยนตารบยา

• ขอกาหนดมาตรฐานทใชในการทดสอบความคงสภาพของ

ผลตภณฑยา

32

• หวขอทดสอบทวไประบไว

เชน • Uniformity of dosage units

• Disintegration

• Dissolution ไมเปนขอ

ทดสอบทวไป ตองระบไวใน

monograph

• ทกหวขอทดสอบระบไวท

monograph

• Uniformity of dosage

units

• Disintegration

• Dissolution

BP USP

33

•วตถดบตวยาสาคญ/สตรตารบ ระบหวขอการทดสอบ Related substances อาจเหมอนกนหรอ ตางกน

•วตถดบตวยาสาคญ ระบการ ทดสอบ Related substances

•สตรตารบ ไมระบการทดสอบ Related substances ทไม เกดขนจากกระบวนการผลตยา ยกเวนสตรทเกดการเสอมสลาย

BP USP

34

• สารมาตรฐาน Related substances

สวนใหญเปนสารผสม

• สารมาตรฐาน Related substances

สวนใหญเปนสารเดยว

BP USP

35

Dissolution • BP 2007 เรมระบวธการทดสอบ

แบบเดยวกบ USP ไวใน General chapter

• BP 2010 monograph ทเพมระบ คา Q ไว สวน monograph เดม

ยงคงทดสอบตามวธการเดมของ BP • Extended release dosage form ไมระบขอกาหนดมาตรฐานและ

วธการ โดยระบใหเปนไปตามผผลตกาหนด

Dissolution • ระบคา Q ใน monograph ทงหมด • Immediate release dosage form

บาง monograph ระบมากกวา 1

Test

• Extended release dosage form

ระบขอกาหนดมาตรฐานและวธการ

ไว สวนใหญมากกวา 1 Test และ

เพมขนในแตละ revision

BP USP

36

37