2017.03.09.

1

A tápanyag forgalom endokrin

szabályozása

Kristályos inzulin polarizációs fénybenSántha Péter2017.08.10

Tápanyagforgalom hormonális szabályozása

A szabályozás „kihívásai”:

•Periódikus tápanyagfelvétel - folyamatos tápanyag felhasználás•A felvett és a felhasznált tápanyag mennyiség között különbség lehet•Tápanyagok szerv- és sejtspecifikus felvétele, anyagcseréje és tárolása

A szervezet stratégiái:

•Csak néhány anyag szolgál alapvető energiaforrásként-“transzport tápanyag“ [(glükóz (Glu), zsírsavak (FFA-Free Fatty Acid), aminosavak (AA), ketontestek] •Energiaraktárak felhalmozása és lebontása (zsír, glikogén, struktúrfehérjék)

•Endogén tápanyagok szintézise: FFA→ketontestek; aminosav → glükóz•A tápanyagok felvételét, felhasználását és tárolását endokrin és neurálismechanizmusok szabályozzák

2017.03.09.

2

Máj:

glikogén szintézis/lebontásglükoneogenezis

(AA, laktát, gliceriát)

zsírsavszintézis/lebontás

ketogenezis (acetyl- CoA > ketontest)

lipoprotein szintézis(VLDL)

fehérjeszintézis/lebontás

Vázizomrostok:

fehérje szintézis/lebontás

glikogén szintézis/lebontás

tejsav termelés

Zsírsejtek:

trigliceridek szintézise/lebontása zsírsav szintézis

Agy:

glükózfüggés(ketontestek)

Vörösvértest:

glükózfüggés tejsav termelés

Béltraktus:

Tápanyag felszívódás

GluZsírok (CM)AA

AAGluFFA(VLDL, CM)

Ket.Lac

Lac

Glic.

Glu

Ket.

FFA

Glu

Lac

AA

A tápanyagforgalom fázisai

Abszorptív fázis (posztprandiális fázis: étkezések után kb. 2,5 óráig)

Interdigesztív (posztabszorptív) fázis

Különleges állapotok: fokozott fizikai terhelés (munka); éhezés; betegségek

A tápanyagforgalom szabályozó tényezői:

Hormonális szabályozás: direkt hatások: inzulin, glukagon, adrenalin,növekedési hormonglükokortikoidokPermisszív hatás: pajzsmirigy h. (T3/T4)

Neurális szabályozás: vegetatív idegrendszer (Sy/Psy)motoros idegekszenzoros idegek (?)hypothalamusz (éhség/jóllakottság)

2017.03.09.

3

Az endokrin pancreas

J. v. Mering, O. Minkowsky (1889) - pancreas irtás - experimentális diabetes mellitus

A pancreas funkcionális morfológiája: A hormontermelő sejtek: Langerhans szigetek (Paul Langerhans; 1869)kb. 1 millió sziget, a szerv össztömegének 2%-a

Sejttípusok: αααα sejtek: glukagon (10%, sziget periféria)ββββ sejtek: inzulin (80% centralis) (amylin)δδδδ sejtek: somatostatin (5-10%, diffúz)F (PP) sejtek: pankreatikus polypeptid

Langerhans szigeteken belül a sejtek közötti kommunikáció :parakrin-kommunikáció , direkt elektromos kapcsolat (gap junction)GABA – GAD (glutamát dekarboxiláz) aktivitás a szigetsejtekben

(anti GAD antitest – autoimmun folyamatra utal)

vérellátás: artériás vér: nagyvérkör - vénás elfolyás: v. portae (máj!)

beidegzés: szimpatikus, paraszimpatikus (n. X.) és szenzoros idegek

A Langerhans szigetek mikroszkópos struktúrája

2017.03.09.

4

Unique Arrangement of α- and β-Cells in Human Islets of

Langerhans (Bosco et al. Diabetes, 2010.)

α-cells/ß-cells

Charles Best, Frederic Banting és a kutya, Toronto, 1920 körül(Barron: ductus pancreaticus lekötés – az endokrin pancreas megmarad!)

2017.03.09.

5

Inzulin: fehérje hormon (51 AA) – inzulin-IGF család(Banting és Macleod, NP 1923; Best, Collip; Struktúra: Sanger NP 1958)szintézis/szekréció: preproinzulin(-szignál peptid)→proinzulin (-C-peptid) →inzulin

citoplazmatikus granulomok (tárolás- Zn 2+ komplex )kalcium-függő szekréció

C-peptid (31 AA) jelentősége: az endogén inzulin termelés igazolása, a máj nemextrahálja (nincs first pass effektus) – jobban tükrözi a β-sejt szekréciót mint a se. inzulin

A lánc (21 aa.)

B lánc (30 aa.)

Insulin – IGF hormon family

2017.03.09.

6

Az inzulinszekréció szabályozása

Metabolitok: Glükóz (arginin, lizin, leucin, alanin, fruktóz, zsírsavak, ketontestek)

Parakrin faktorok: glukagon fokozza a felszabadulástszomatosztatin (és a pankreatikus polypeptid) gátolja

Inkretin hatás: (per os adott glükóz jobban fokozza az inzulin elválasztástmint az intravénásan adott) – gasztrointesztinális hormonok közvetítik Gastric Inhibitory Peptide (GIP)= Glucose-dependent Insulinotrop PeptideGlucagon-Like Peptide (GLP-1), Cholecystokinin- DPP-4 (dipeptidil peptidáz)gátlók: orális antidiabetikumok egyik típusa

Neurotranszmitterek:Acetilkolin - fokozás; n. X.Noradrenalin: direkt gátlás (α2 receptorok);

indirekt fokozás (αααα-sejtek β rec.)Sy aktivitás szerepe a fizikai munka során

Neuropeptidek: Gastrin-releasing peptid (GRP), Galanin, CGRP(?)

Az inzulin szekréció mechamizmusa I.

Inzulin - glukagon (funkcionális antagonizmus) A glükóz koncentráció szinten tartása a fiziológiás tartományon belül

Plazma glükóz

euglycaemia

Szekréciós küszöb: 4,6 mmol/L

10 20 30 mM

veseküszöb

2017.03.09.

7

Az inzulin szekréciós válasz fázisai a táplálékfelvétel során:

•.kefalikus fázis: neurális szabályozás (n. X.): antecipátoros hatás

•.intesztinális fázis: inkretin hatás (GIT hormonok - GIP stb.)

•.pankreatikus fázis: emelkedett plazma glükóz (és más metabolit) szint direkt

hatása

Az első két fázis szerepe az alimentáris hyperglikaemia (táplálék felvételt/felszívódást követő glükóz szint kiugrás) csökkentése Gastrectomia – dumping szindróma veszélye (korai – késői)

Az inzulin szekréció mechamizmusa II. – a glükóz-szenzor mechanizmus

Plazma glükóz↑ → Intracelluláris glükóz↑ (GLUT2) → glükokináz→ATP szintézis↑ → K+ATP csatorna zárása→ a β-sejt depolarizációja→feszültségfüggő

Ca2+ csatorna aktiválása→ a szekretoros granulumok (inzulin) exocitózisa+ a hyperglikémia fokozza az inzulin szintézisét isAz ATP függő K+ csatorna (K+

ATP ; Kir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükózkoncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer: szulfonilurea - szekretogóg)

2017.03.09.

8

KATP channel is a functional octamer of four Kir6 subunits, and each subunit is associated with one SUR1 subunit

FIGURE 2. Simplified model outlining potential cellular mechanisms of ß-cell adaptation

to insulin resistance. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetesSteven E. Kahn, Rebecca L. Hull and Kristina M. Utzschneider Nature 444, 840-846(14 December 2006)

2017.03.09.

9

A bifázisos szekréciós válasz a ß sejtek akut stimulációjára

AIRG = Acute Insulin Response (a maximális inzulin szekréció)

Az inzulin receptor és az intracelluláris szignalizáció:

Heterotetramer transzmembrán molekula (2α-2β alegységek)tirozin-kináz aktivitás – a receptor autoaktivációját (Tyr-foszforilálást az inzulin kötéseváltja ki)- szerteágazó szignalizáció (ld. biokémia)

2017.03.09.

10

Az inzulin hatásai

azonnali hatások: a sejtmembrán glükóz permeabilitásának fokozódása, inzulin-érzékeny enzimek aktiválódása (gátlása)

késői hatások: a fehérjeszintézis szabályozása (genom szintű hatás)

1. A sejtek glükózfelvételének fokozása: glükóztranszporterek (facilitált diffúzió)transzlokációja; inzulin érzékeny a GLUT-4 glükóztranszporter

GLUT molekulacsalád

GLUT-1: agy, retina, here, VVT, (zsírsejt- „house keeping”)

GLUT-2: pancreas β-sejtek , hepatocya, VVT (kis affinitású)GLUT-3: neuron, placenta (chorion), enterocyta (bazolaterális)GLUT-4: váz-/szívizom rostok, zsírsejtek

GLUT-5 (fruktóz) : enterocyta (apikális), agy, spermium

Inzulin független glükózfelvétel:

neuronok, VVT, hepatocyta, pancreas β-sejtek, vesetubulus hám (GSLT)

Inzulin kötés indukáltatranszlokáció

A glükóz permeabilitás szabályozása

– GLUT4 transzlokáció

Izomsejtek: a GLUT4 a munkavégzés hatására is transzlokálódik!

GLUT4-GFP

2017.03.09.

11

Inzulin hatások - enzim aktivitás szabályozása:

máj: glikogén szintézis fokozása (glükokináz, glikogénszintáz)– az alimentaris hyperglikémia megakadályozásatriglicerid szintézis (zsírsavak/glicerin → triglicerid, VLDL)fehérje szintézis (plazma fehérjék)katabolikus folyamatok gátlása (glükoneogenezis, ketogenezis)

zsírszövet: glükóz felvétel↑ (foszfo-glicerát)lipoproteinlipáz↑lipid lebontás gátlása (hormon-szenzitív lipáz↓)

izom: glükózfelvétel- felhasználás/glikogénszintézisaminosav felvétel nő, izomfehérjék lebontásának gátlása (BB)de: izomaktivitás önmagában fokozza a glükóz felvételt

Általában az ic. cAMP csökkentése foszfodiészteráz aktiválásával – az antagonista hatású hormonok hatását gátolja

Hosszútávú hatások:

•Fokozott glükóz felhasználás (glükolízis, glikogén szintézis, FFA/TG szintézis)•Fokozott zsírsav (FFA) felhasználás/eliminálás: lipoprotein-lipáz (CM,VLDL - FFA); antiketogén hatás (dirket – máj; indirekt – zsír)

Egyéb hatások:

•csökkenti a glukagon felszabadulást•Az Ic/Ec K+ megoszlás befolyásolása: inzulin hatás alatt az Ec K+ egy része belép a sejtekbe - hipokalémia veszélye akut inzulin adás esetén! •növekedés

2017.03.09.

12

A B-sejtek inzulin termelő képességének és a perifériás szövetek inzulin érzékenységének klinikai vizsgálata:

OGTT: Orális Glükóz Tolerancia Teszt

károsodott glükóz toleranciamanifesztálódott diabetes mellitus: Tip. I. (inzulin hiányos/függő)

Tip. II. („időskori“)

Hiperglikémia,Glükózúria (>10 mM) -mézédes húgyár-Ketonaemia, ketacidózis (Typ. I.)Hiperozmózis, dehidrációKrónikus szövődmények

Túlzott inzulin hatás:

Hipoglikémia (<3 mM): CNS tünetek (+szimpatikus aktiváció!)hipoglikémiás kóma

Hf.: tünetek!

75g glükóz per os

A éhgyomri- és az orális glükózterhelést követő plazma vércukorszintek értékelése a Magyar Diabétesz Társaság ajánlása

szerint

• Éhgyomri értékek (fasting glucose; – 12 órás éhezés):

normál < 6,1 mM < károsodott FG < 7 mM < diabétesz

• Glükóz terhelés: OGTT (75 g glükóz p.o.) - 2 órás értékek:

Normál < 7,8 mM < károsodott tol.< 11,1 mM <diabétesz

2017.03.09.

13

A szervezet inzulin érzékenységének (rezisztenciájának)

meghatározásához használt további módszerek

Glucose clamp: (euglikémiás – hiperinzulinémiás)Tartós inzulin infúzió mellett (szuprabazális plazma szint)

változtatható sebességű glükóz infúzióval beállítanak egy cél plazmaglükóz értéket.steady state: a szervezet glükóz felhasználását az exogén glükóz fedeziKimenet: sensitivity index (Si) = Ginf/i

ahol Ginf az infundált glükóz és i= plazma inzulin szint-------------------------------------------------------------------------------FSIGT: frequent sampling intravenous glucose tolerance test

Egyéb módszerek:

HOMA (Homeostasis Modell Assesement): SiHOMA=22.5/g*i

QUICKI (Quantitative Insulin-sensitivity Check Index):= 1/[log(I0)+ log(G0)] (I0= fasting insulin; G0=fasting glucose)

Radzuk; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism; Vol. 85, No. 12, 2000.

A glükóz tolerancia, az inzulin érzékenység (rezisztencia)

és az inzulin szekréció összefüggése

A glükóz tolerancia (szénhidrát homeosztázis) helyreállítható:1. Az inzulin érzékenység fokozásával (pl. metformin, PPARγ agonisták)2. Az inzulin szekréció fokozásával (pl. sulfonylurea)

1.

2.

Ahren and Pacini, EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)

2017.03.09.

14

Példa különböző hatóidejű inzulinkészítmények terápiás alkalmazására

Continous Glucose Monitoring System+ Insulin-pump

Sense and Sensibility of Insulin Pumps

Sci Transl Med 16 October 2013:

Vol. 5 no. 207 pp. 207ec171DOI:10.1126/scitranslmed.3007758

2017.03.09.

15

(legalább 3 az alábbiak közül):•derékbőség > 102/88 cm•plazma triglicerid emelkedett•HDL koleszterin csökkent•vérnyomás emelkedett•éhgyomri glükóz szint emelkedett

(A M…….s ® és a C…C…. ® engedélyei nélkül)

2017.03.09.

16

Glukagon

α-sejtek termelik: egyláncú polypeptid (29 AA; a szekretin család tagja)

Glukagon receptor: 7 transzmembrán hélix G-fehérje kapcsolt - cAMP↑

funkció: hipoglikémia elleni védelem (interdigesztív fázis, éhezés)

Az inzulin funkcionális antagonistája (inzulin/glukagon arány)

Plazma glükóz koncentráció

2017.03.09.

17

A glukagon elválasztás szabályozása:

szekréció fokozása: szekréció gátlása:

plazma glükóz szint csökkenése inzulinaminosavak plazma szintjének emelkedése (Arg, Ala, Glu) szomatosztatinszimpatikus aktiváció (noradrenalin)növekedési hormonglükokortikoidok (permisszív hatás)

Hogyan befolyásolja a táplálék összetétele az inzulin/glukagon arányt?

Szénhidrát gazdag táplálék: magas inzulin – alacsony glukagon (hiperglikémia elleni védelem)

Szénhidrát szegény - fehérjedús táplálék:alacsonyabb inzulin – relatív fokozott glukagon (aminosavak hatása)

(a glukagon kismértékben fokozza az inzulin elválasztást)

Glukagon hatásai:

máj: (a glukagon elsődleges célszerve) glikogenolízis ↑ (foszforiláz↑)glükoneogenezis↑ (aminosavak felvétele↑)glükóz leadása↑ (glükóz-6-foszfát - foszfatáz↑)ketogenezis↑

izom: fehérjelebontás↑ (AA - májban ketogenezis)

zsírszövet: triglicerid lebontás↑ (hormon-szenzitív lipáz)

Pancreas: inzulinszekréció enyhe fokozása

Szomatosztatin

D-sejtek termelikaz inzulin- és a glukagon szekréció tónusos gátlásaa szekréciós túllövések kivédése pl. posztalimentaris hipoglikémia (elhúzódóinzulin hatás az abszorptív fázis végén) (ld. dumping-szindrómák!)

2017.03.09.

18

Abszorptív fázis – inzulin dominancia

A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h)

Postabszorptív/interdigesztív fázis – glukagon dominancia

Glcg

Glcg

A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h)

2017.03.09.

19

A glükokortikoidok intracelluláris (szolubilis) receptoron hatnak a mRNSszintézisre (transzkripciós faktorok)

Glükokortikoidok anyagcser hatásai:

anabolikus hatások a májban, katabolikus hatások az izomban és a zsírszövetbenglikogén szintézis↑ és glükoneogenezis↑ a májban

izom, zsírszövet: a GLUT-4 expresszió csökkentéselipolízis↑ és proteolízis↑

permisszív hatás: glukagon- és adrenerg-receptorok

Katecholaminok

adrenalin (mellékvesevelő) - noradrenalin (szimpatikus terminálisok)

szimpatiko-adrenális rsz. aktiváció - energiaraktárak mozgósítása

kiváltó ingerek: hipoglikémia, fizikai munka (fight or flight), trauma stb.

Hatások:

máj: glikogenolízis: α1 receptor- Ca 2+ - calmodulin - foszforiláz-kinázβ 2 receptor - cAMP

glükoneogenezis fokozott

zsírszövet: lipolízis: β-receptorok (hormon-szenzitív lipáz)

izom: permisszív hatás (direkt hatás: motoneuron)pancreas: glukagon elválasztás fokozott

2017.03.09.

20

Növekedési hormon (GH)

túltermelés: szekunder diabetes mellitus

GH szekréciót egyes metabolitok is befolyásolják:

-Hipoglikémia, aminosavak (pl. arginin) stimulálják a GH felszabadulást-szabad zsírsavak gátolják a GH felszabadulást

A GH hatásai:

magas koncentrációban csökkenti a periférián az inzulin érzékenységetfokozza a zsírlebontást - ketogén hatás glükoneogenezis ↑, de: fehérje lebontás gátlása a vázizombancsökkenti a glükóz felhasználást

Cortisol - glycogenolysis - amino acid uptake + lipolysis

+ gluconeogenesis + proteolysis - insulin action

- insulin action

Growth hormone + gluconeogenesis + amino acid uptake + lipolysis

+ IGFs/IGFBP - glucose uptake - glucose uptake

Epinephrine + glycogenolysis + glycogenolysis + lipolysis

+ gluconeogenesis - insulin action - insulin action

+ ketogenesis

Thyroid hormones + gluconeogenesis + proteolysis + lipolysis

+ stimulates

- inhibits

Major effects of metabolic hormones controlling the overall flow of fuels

Liver Muscle Adipose tiss.

Taylor & Francis: Endocrinology, 2001

2017.03.09.

21

Glükokortikoidok

mellékvesekéreg: Glükokortikoidok (Zona fasciculata)Mineralokortikoidok (Zona glomerulosa)

Androgének (Zona reticularis)

2017.03.09.

22

Billroth-II műtét Roux-en-Y

Gyomorrezekciók lehetőségei

2. típusú diabetes mellitus sebészeti kezelése (?)

Increased insulin activity is observed among the patients who underwent Roux- en-Y gastric bypass（RYGB）surgery and it is possibly associated with increased post-surgical expression of PDX-1(Pancreatic duodenal homeobox-1) and regeneration of pancreatic β-cells. PDX-1 is an important transcription factor expressed during the embryonic development of the pancreas and β-cells are the insulin secreting cells found in the pancreatic islets.

A β-sejt IC kalcium szintjének és az inzulinszekréció kapcsolata(periódikus inzulin szekréció - deszenzitizáció megelőzése?)

2017.03.09.

23

Classification GI range Examples

Low GI 55 or lessmost fruits and vegetables, legumes/pulses, whole grains, nuts, fructose and products

low in carbohydrates

Medium GI 56–69 whole wheat products, basmati rice, sweet potato, sucrose

High GI 70 and abovebaked potatoes, watermelon, white bread, most white rices, corn flakes, extruded

breakfast cereals, glucose, maltose

The glycemic index of a food is defined as the area under the two hour blood glucose response curve (AUC) following the ingestion of a fixed portion of carbohydrate (usually 50 g). The AUC of the test food is divided by the AUC of the standard (either glucose or white bread, giving two different definitions) and multiplied by 100. The average GI value is calculated from data collected in 10 human subjects. Both the standard and test food must contain an equal amount of available carbohydrate. The result gives a relative ranking for each tested food.[3]The current validated methods use glucose as the reference food, giving it a glycemic index value of 100 by definition. This has the advantages of being universal and producing maximum GI values of approximately 100. White bread can also be used as a reference food, giving a different set of GI values (if white bread = 100, then glucose ≈ 140). For people whose staple carbohydrate source is white bread, this has the advantage of conveying directly whether replacement of the dietary staple with a different food would result in faster or slower blood glucose response. The disadvantages with this system are that the reference food is not well-defined and the GI scale is culture-dependent.[citation needed]