A SZISZTÉMÁS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK KEZELÉSI

LEHETŐSÉGEI 2017

Dr. Temesszentandrási GyörgySemmelweis Egyetem III. Belgyógyászati

Klinika

ELŐADÁSI TEMATIKA

SJÖGREN SZINDRÓMASZISZTÉMÁS SCLEROSISSLEPOLYMYOSITIS, DERMATOMYOSITISSZISZTÉMÁS VASCULITISEKRHEUMATOID ARTHRITIS

Sjögren szindróma kezelése 1 (száraz szem)

helyi stimuláció (cyclicus adenosin monophosphat, cyclosporin), szisztémás stimuláció (3x5mg pilocarpin, 3x30mg cevimeline), nedvesítés (műkönny, pufferolt elektrolit oldatok), ductus nasolacrimalis elzárása, lágy kontaktlencse, cornea transzplantációelkerülendő: dohányfüst, száraz, szeles levegő, anticholinerg szerek, diuretikumok

Sjögren szindróma kezelése 2(száraz száj)

Száj higiéne minden étkezés után, fluoridos fogápolás Nedvesítés: gyakori vízivás, öblögetésHelyi stimuláció: cukormentes rágógumi, pasztillaSzisztémás stimulációOrális candidiasis: helyi nystatin, clotrimazole

Sjögren szindróma kezelése 3 (parotis duzzanat)

Lokálisan nedves meleg alkalmazása

Antibiotikumok, analgetikumok

Állandósult, kemény duzzanat esetén lymphoma kizárása, ill. kezelése

Sjögren szindróma kezelése 4(extraglandularis manifesztációk)

Arthritis: hydroxychloroquine (200-400mg/nap) vagy MTX (0.2-0.3mg/kg/hét) plusz GC (<10mg/nap)Raynaud jelenség : lsd SScRenalis tubularis acidosis: bikarbonátVasculitis: standard kezelésLymphoma: standard kezelés (CHOP+anti-CD20)Off-label kezelés:rituximab (anti-CD20)

Szisztémás sclerosis kezelése 1

D-penicillamin: 125mg/másnaponta(nagyobb dózis nem előnyös)Colchicin: bizonytalan hatásRecomb hu INFγ: min. előnyök, sok mellékhatás

INFα: nem hatásos

Rituximab ?

Szisztémás sclerosis kezelése 2

Cyclophosphamid (CY): tüdő- és bőr manifesztációkban előnyösPlazmaferesis, FotoferesisChlorambucil, azathioprin, cyclosporin, MTX: választható kezelések, különösen ‘overlap’ tünetek esetén

Minocylin, thalidomid, etanercept: ?

Thrombocyta ellenes th: bizonytalan hatás

Szisztémás sclerosis kezelése 3

Raynaud tünetek kezelése:Elkerülni: hideg, huzat, légkondicionálás, amphetamin, ergotamin, bétablokkolókElőnyös: tartós nifedipin, nitroglycerin paszta, sildenafil, losartan, ketanserin, serotonin re-uptake gátlók, iloprost, alprostadil, endothelin-1 receptor antagonisták, pentoxifyllin, ganglion blokád, cervicalis és/vagy digitalis szimpatektomia, a. ulnaris revascularisatio

Szisztémás sclerosis kezelése 4

Glucocorticoidok indikációi:

Korai bőr tünetek oedemás fázisa és/vagy izületi és ín gyulladás (<10mg/nap)Myositis, pericarditis: 20-30mg/nap (minél előbb csökkentendő, ill. Mtx vagy AZ bevezetése15mg/nap fölötti tartósabb dozirozás veszélye: sclerodermás renalis krízis

Szisztémás sclerosis kezelése 5

Bőrápolás (hydrophil krém, olajos fürdő, torna, masszázs, ujjvédő, fekélyek kezelése, calcinosis (warfarin)Reflux oesophagitis, dysphagia, malabsorptio(antibiotikum rotálva két hetente, i.v.hyperalimentáció), intestinalis pseudoobstructio (octreotid), arthritis (NSAID, GC, fizikoterápia), alveolitis (CY, GC-korai esetek, N-acetylcystein), tüdő infekciók (antibiotikum, Pneumococcus-, influenza oltás)

Szisztémás sclerosis kezelése 6

Pulmonalis hypertonia (oxigén, anticoagulatio, Ca-csatorna blokkoló, prostacyclin (epoprostenol), transzplantáció, endothelin-1 receptor blokkoló (Bosentan)Renalis hypertenzív krízis (propranolol, clonidin, minoxidil, ACE gátlók, dialízis; a transzplantáció nem opció!)

Szisztémás sclerosis kezelése7 (részben experimentális)

Autolog Myeloablatív Haematopoeticus őssejt(M-HSC) transzplantáció: jó hatású, de sok mellékhatás

Autolog Non -M-HSCT: jó hatású és kevesebb mellékhatás

SLE kezelése 1

Szalicilátok, NSAID (maximális dózisok)Helyi glucocorticoidok (GC): alacsony (hydrocortisone)-, közepes (triamcinolone)- és nagy (betamethasone) hatású topikális szteroidokTriamcinolone (intralesionalis th)Napvédők: legalább 15 SPF, 30+ optimálisHydroxychloroquineDHEA: 200mg/napMTX: dermatitisben, arthritisben7.5-25mg/hét folsavval

SLE kezelése 2GC (prednisolon, methylprednisolon - MP):0.5-1mg/kg/nap, ill. 0.07-0.3mg/kg/napMP i.v. súlyos esetekben 1g/nap (3 napig)Cyclophosphamid (CY): 600-750mg/m2/hónap 6-24

hónapon át (+MESNA) Mycophenolat Mofetil –MMF: lupus nephritisben 1.5-

3mg/kg/nap (USA)Azathioprin (AZ): 2-3mg/kg/nap poBiológiai terápiaCsontvelő transzplantáció

Lupus nephritis proliferativ formáinak kezelése

Glucocorticoidok(GC): 0.5 – 2 mg/tskg/nap po 4-6 hétig, vagy1000 mg/nap 3x, majd 0.5-1mg/tskg/nap 4-6 hétig- dózis csökkentés az aktivitás függvényében- fenntartó adag :5 – 10 mg/nap vagy 10-20 mg/másnap (hónapokig, évekig)Cyclophosphamid (CY) majd Azathioprin (AZ)a fenti GC kezeléssel kombinálva (WHO III, IV,V lupus nephritisben):

a./ 600-750 mg/m2 havonta 6 – 24 hónap +0.5-2mg/tskg/nap GC

c./ (alteratív szerként) AZ (2-3mg/nap) po 2 éven átMycophenolat mofetil plusz GC:

2-3 g/nap po 1 évigCyclosporin A: GC-rezisztens cytopenia esetén ajánlott

Lupus dermatitis

UV fény elleni védelemHelyi GCRetinoic acidSzisztémás GC (kiterjedt, viszkető, bullosus, ulceráló formák)Hydroxychloroquine, retinoidok, Mtx, AZ, helyi tacrolimus, dapsone, thalidomid

SLE és antiphospholipidszindróma (APS)

APS: Vénás vagy arteriás thrombosis vagy/és ismételt vetélés, plusz legalább két alkalommal aPL pozitivitás

Kezelés: hosszú távú antikoaguláns kezelés (INR: 3.0)

Antifoszfolipid szindróma kezelése

Thromboemboliás epizód: heparin, LMW heparin (előnyösebb), majd kumarin származékok (meghatározatlan ideig)

CAPS: infekció kontroll, antikoagulánsok, plasmapheresis, IVIG kezelés

NB: az APL antitestek és LA szintje nem függ össze a thrombosis kockázattal

SLE és terhesség

Fertilitás normális, vetélés 2-3-szoros (összefüggően a betegség aktivitásával, aPL és nephritis jelenlétével)

Kezelés:- mérsékelt aktivitás esetén: minimálisan szükséges

prednisolon, ill. methylprednisolon dózis - relapus esetén: ’agresszív’ GC kezelés, szülés

előrehozása, ill. abortus (a rizikót fokozzák: vese-, szív- és agy érintettség)

- anti-Ro esetén: foetalis cardialis monitorozás- aPL jelenléte esetén: LMWH + kis dózisú aspirin

Microvascularis thromboticus krízis

Hemolysis + thrombocytopenia + microvascularis thrombosis (vese, agy és más szövetek)Kezelés: plazmacsere vagy plasmapheresis (GC vagy cytostaticumok nem hatásosak)

Preventív kezelések SLE-ben

Influenza- és pneumococcus vakcináció (egyéni

megítélés!)

Osteoporosis prevenció

Hypertonia, atherosclerosis, obesitas, hyperglycaemia,

dyslipidaemia kontroll

Teljes remisszióban nem szükséges CS adása

Polymyositis, dermatomyositis kezelése 1

GC: 0.5-3mg/kg/nap 1 hónapig, majd csökkentés(-5mg másnaponta)AZ: 2-3mg/kg/nap (mérsékelten súlyos)CY: 2-3mg/kg/nap (súlyos esetek, pulmonális érintettség) MTX: 7.5-25mg/hét (mint rheumatoid arthritisben)Cyclosporin A: 5mg/kg/nap, majd 2.5-3.5mg/napIVIG: juvenilis DM, refracter esetekRituximab, MMF, takrolimus, NM-HSCT (elsősorban Jo1 pozitív esetekben)

Polymyositis, dermatomyositis kezelése 2

Fizioterápia, gyógytorna:

passzív átmozgatás, ínak melegítése, ülés és

állás ‘tanulása’, orthesis (Achilles-ín),

nyakrögzítő, légzési fizioterápia, izometriás

gyakorlatok, korai aktív torna, izotóniás torna

Szisztémás vasculitis kezelése

Óriás sejtes arteritis: GC 40-60mg/nap, 1 hónap után csökkentés, majd kezelés a minimális szükséges dózissal kb. 2 évig Polyarteritis nodosa: mint Wegener granulomatosis (WG)Mikroszkópikus polyangiitis: mint WGChurg-Strauss szindróma: GC, vagy mint WG Cutan vasculitisek: antigen eliminálás, NSAID, GC, Dapson, MTX (CY nem ajánlott)

WG indukciós kezelése (kb. 3-4 hónap)

GC : 1mg/kg, max. 80 mg/nap po; súlyos esetben 250-1000 mg i.v. MP)CY: 2mg/kg/nap po, vagy 15-20mg/kg i.v. két hetente –havonta) hasonló hatékonyságú; utóbbi előnye a ritkább infekció és leukopenia, hátránya a több relapsusMycophenolate mofetil (MMF)MTX és AZ: közel azonos remissziós ráta 6 hónapra, de később több relapsus (nephritisben jobb a CY)Alemtuzumab (CAMPATH-1H), infliximab, rituximab: hatásosnak ígérkező experimentális kezelésekNM-HSCT (autológ): jó eredmények (kevés eset)

Fenntartó kezelés formái 1

A beteg a remisszió elérése után még minimum 1 évig kap CY-t (1.5-2.0 mg/kg/nap p.os, vagy 15-20mg/kg/hó i.v. dózisban)

3-4 hónapos CY-al végzett indukciós kezelés után AZ- ra lehet (0.5-3mg/kg/nap) átváltani, és legalább 1-2 évig adni. A 3. hónapban történt váltás ugyanolyan eredményt ad, mintha a betegek a megfigyelési időszakban (18 hónapig) CY-t szedtek volna

Fenntartó kezelés formái 2

REMAIN tanulmány előzetes eredményei alapján valószínűleg ugyanilyen jó lesz a MMF-ra való váltás is. Jelenlegi indikációja: AZ kezelés alatt bekövetkező relapsus

Hólyag toxicitás (és hólyagrák) megelőzésére: iv CY esetén: 2-mercaptoethansulfonate (MESNA) + hyperhydratio

Myeloablativ autológ HSCT

Leggyakarabban használt ablativ módszer: nagy dózisú cyclophosphamid vagy busulphan, antithymocyta globulin és/vagy teljes test irradiáció

A klasszikus ablativ eljárások autoimmun betegségekben nagy mortalitással járnak

Non-myeloablativ autológhematopoieticus őssejt

transzplantáció (NM-HSCT)Megközelíti a M-HSCT hatékonyságát, de sokkal kisebb mortalitással jár (13% vs 2%)A kondicionáló kezelés (CY) részlegesen eradikálja az autoagresszív lymphocytákat, csökkenti az autoantitest termeléstA HSCT hatása összetett:

rövidíti az aplasia periódust, csökkenti a vérzés és infekció veszélyéthelyreállítja a thymus funkcióit: növeli a T sejt repertoárt, indukálja a

regulatoros T sejtek szaporodásáthelyreállítja a citokin egyensúlyzavartkedvezően befolyásolja a T, B, Mo/Ds, NK sejteket (pl. toleráns

fenotípusú autoreaktív T sejtek jelennek meg)neoangiogenesist indukál a bőrben‘oldja’ a bőr fibróziást

ÖSSZEFOGLALÁS 1

Az autoimmun betegségek súlyossági fokozata széles, a

viszonylag enyhe formáktól a súlyos, gyakorta halálhoz vezető

kórformákig minden változat előfordul. Terápiájuk nagy

fejlődésen ment keresztül az utóbbi évtizedben.

A gyulladás és a fájdalom csillapítása továbbra is

jelentős részét képezi a komplex terápiának.

A hagyományos gyógyszerekkel történő kezelés

differenciáltabb és óvatosabb lett.

ÖSSZEFOGLALÁS 2

Bár a GC, CY, MTX, AZ, vagy az IVIG kezelés továbbra is tartják immunterápiás helyüket, egyre több az új szer és eljárás

Az autoimmun betegségek kezelésében a jövőben egyre nagyobb szerepet kapnak a biológiai terápiás eljárások, ezen belül is – a jelenlegi adatok alapján - elsősorban a monoklonális antitestek és az autolog non-myeloablatív HSCT