A Her2 pozitív A Her2 pozitív A Her2 pozitív A Her2 pozitív áttétesáttétesáttétesáttétes emlőrák emlőrák emlőrák emlőrák kezelése napjainkbankezelése napjainkbankezelése napjainkbankezelése napjainkban

Szentmártoni Gyöngyvér

Semmelweis Egyetem Onkológiai Központ

Magyar Szenológiai Társaság Tudományos Ülése

Kecskemét, 2018 április 13-14

A A A A HerceptinHerceptinHerceptinHerceptin megváltoztatta a HER2megváltoztatta a HER2megváltoztatta a HER2megváltoztatta a HER2----pozitívpozitívpozitívpozitív

metasztatikusmetasztatikusmetasztatikusmetasztatikus emlőrák kezelésének gyakorlatátemlőrák kezelésének gyakorlatátemlőrák kezelésének gyakorlatátemlőrák kezelésének gyakorlatát

Kemo-terápia

4,61

Herceptin +

Kemo-terápia

11 – 12,42,3,4

1998 előtt1998 előtt 1998-tól napjainkig1998-tól napjainkig

1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; 2. Marty et al, J Clin Oncol 2005; 3. Valero V, L Clin Oncol 2011;29:149-56; 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012

Progressziómentes túlélés (hónap)

6 hónapos PFS növekedés!

HER2 ellenes támadáspontokHER2 ellenes támadáspontokHER2 ellenes támadáspontokHER2 ellenes támadáspontok

Singh et al. British Journal of Cancer (2014) 111, 1888-1898

Elsőként előrehaladott betegségben kerültek Elsőként előrehaladott betegségben kerültek Elsőként előrehaladott betegségben kerültek Elsőként előrehaladott betegségben kerültek

bevezetésre az antibevezetésre az antibevezetésre az antibevezetésre az anti----HER2 terápiákHER2 terápiákHER2 terápiákHER2 terápiák

2000200020002000 ............ ............ ............ ............ 2006200620062006 ............ 2008200820082008 ............ 2011201120112011 ............ ............ 2013201320132013 ............ 2015201520152015 2016201620162016

pertuzumab(+trasztuzumab)

T-DM1

Herceptin alk. előírás 2015.07.09., Perjeta alk. előírás 2015.09.18., Kadcyla alk. előírás 2015.10.23., Tyverb alk. előírás 2013.06.10.

lapatinib (+kapecitabin)

trasztuzumab

• A HER2/HER3 dimerizáció gátlása

pertuzumabbal

• Kettős gátlás trastuzumabbal +

pertuzumabbal

Ahn ER, 2012

Pertuzumab - az első HER2 dimerizáció gátló

EMA törzskönyv: 2013. március 13.!EMA törzskönyv: 2013. március 13.!EMA törzskönyv: 2013. március 13.!EMA törzskönyv: 2013. március 13.!

• A kemoterápiát célzottan visszük be a daganatos sejtbe, kevesebb mellékhatás

• ADC

• Célzott treápia –mAb

• „linker”

• Citotoxikus ágens

• Trasztuzumab gátolja a daganatos sejt növekedését , terjedését, az emtansintubulinhoz kötödik

Gerber HP, et al. MAbs 2009; 1:247–253.

mAb

„linker”

Citotoxikus

ADC, antibody−drug conjugate; mAb, monoclonal antibody.

Vezérelt kemoterápia: Vezérelt kemoterápia: Vezérelt kemoterápia: Vezérelt kemoterápia: trasztuzumabtrasztuzumabtrasztuzumabtrasztuzumab emtanzinemtanzinemtanzinemtanzin (T(T(T(T----DM1)DM1)DM1)DM1)

Irányelvek által ajánlott biológiai terápiákIrányelvek által ajánlott biológiai terápiákIrányelvek által ajánlott biológiai terápiákIrányelvek által ajánlott biológiai terápiákKorai emlőrák

MŰTÉT 1L 2L/3L

Neoadjuváns(primer

szisztémás) kezelés

Adjuvánskezelés

Metasztatikus emlőrák

Monoklonális

antitest

trasztuzumab IV+

pertuzumab IVtrasztuzumab sc.

trasztuzumab IV+

pertuzumab IV

(T-DM1)

T-DM1

Tirozin kináz

inhibitorlapatinib

Diagnózis, stádiumbeosztás

1. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Breast cancer. V3. 2015. 2. Coates et al. Annals of Oncology 26: 1533-1546, 2015; 3. Senkus E et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-v30. 4. Cardoso et al. Annals of Oncology 00: 1–18, 2014

HER2 gátlás elsővonalbanPatients with HER2-positive advanced or metastatic breast cancer should be offered an anti-HER2-therapy early in the first-line treatment – except in the presence of contraindications

Pertuzumab hozzáadása javasolt trasztuzumab alapú terápiához elsővonalban:

„In first-line therapy, the combination of CT + trastuzumab and pertuzumab is superior to CT + trastuzumab, primarily for previously untreated HER-2 + MBC, making it the preferred treatment option since it is associated with an OS benefit.”

Untch et al. 2016 Feb

HER2 gátlás folyamatos fenntartásaHER2 gátlás folyamatos fenntartásaHER2 gátlás folyamatos fenntartásaHER2 gátlás folyamatos fenntartása

T-DM1 javasolt második választású szerként:...beyond trastuzumab-based first-line treatment trastuzumab emtansine (T-DM1) is currently the most effective option for second-line treatment

HER2-pozitív előrehaladott emlőrák(N=808)

3w placebo + trasztuzumab+ docetaxel

N=406

3w pertuzumab + trasztuzumab+ docetaxel

N=402

CLEOPATRA CLEOPATRA CLEOPATRA CLEOPATRA –––– kettős Her2 gátlás elsővonalbankettős Her2 gátlás elsővonalbankettős Her2 gátlás elsővonalbankettős Her2 gátlás elsővonalban

• pertuzumab/placebo: 840 mg telítő-, majd 420 mg fenntartó

• trasztuzumab: 8 mg/kg telítő-, majd 6 mg/kg fenntartó

• docetaxel: 75 mg/m2 (max. 100 mg/m2 és min 6 ciklus)

Betegségmentes időszak az adjuváns kezelés befejezésétől ≥12 hónap

Swain et al, N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.

R1:1

CLEOPATRA CLEOPATRA CLEOPATRA CLEOPATRA

PertuzumabPertuzumabPertuzumabPertuzumab: jelentős túlélési előny elsővonalban: jelentős túlélési előny elsővonalban: jelentős túlélési előny elsővonalban: jelentős túlélési előny elsővonalban

0 5 10 15 20 25 30 35 40

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Betegek száma

402 345 267 139 83 32 10 0 0PHT

406 311 209 93 42 17 7 0 0HT

Idő (hónap)

PHT: medián 18.5 h

HT: medián 12.4 h

HR=0.62, CI (95%)=0.51‒0.75

p<0.001

∆=6.∆=6.∆=6.∆=6.1111 hónaphónaphónaphónap

12.412.412.412.4 18.18.18.18.5555

PF

S (

%)

Te

lje

s tú

lélé

s (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 7060

Idő (hónap)

HR 0.68

95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

PHT

HT

128104226268318371

02391179230289350

Betegek száma

PER + TRA + D

PLA + TRA + D

402

406

40.8

hónap

56.5

hónap

ΔΔΔΔ====15.7 15.7 15.7 15.7

hónaphónaphónaphónap

KemoterápiaKemoterápiaKemoterápiaKemoterápia

~5 hónapTrasztuzumabTrasztuzumabTrasztuzumabTrasztuzumab

+ + + +

KemoterápiaKemoterápiaKemoterápiaKemoterápia

~12 hónap

PertuzumabPertuzumabPertuzumabPertuzumab

++++

TrasztuzumabTrasztuzumabTrasztuzumabTrasztuzumab

+ + + +

KemoterápiaKemoterápiaKemoterápiaKemoterápia

18,5 hónap

1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; 2. Marty et al, J Clin Oncol 2005;. Valero V, L Clin Oncol 2011;29:149-56; 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012

PFS

OS

Progressziómentes túlélés (hónap)

EMILIA EMILIA EMILIA EMILIA –––– célzott kemoterápia vs. lapatinib+kapecitabincélzott kemoterápia vs. lapatinib+kapecitabincélzott kemoterápia vs. lapatinib+kapecitabincélzott kemoterápia vs. lapatinib+kapecitabin

HER2-pozitív előrehaladott emlőrák(N=991)

megelőző taxán + trasztuzumab kezelés vagy

recidíva az adjuváns kezelést követő 6 hónapon belül

• T—DM1: 3.6 mg/kg

• kapecitabin: 1000 mg/m2 per os bid, 1–14 nap, q3w

• lapatinib: 1250 mg/nap per os

Verma et al. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

T-DM1

N=496

Lapatinib+ capecitabin

N=495

R1:1

EMILIA EMILIA EMILIA EMILIA –––– célzott célzott célzott célzott kemokemokemokemo vsvsvsvs lapatiniblapatiniblapatiniblapatinib + + + + kapecitabinkapecitabinkapecitabinkapecitabin

• PFS előny 3.2 hónap

• OS előny: 5.9 hónap

OS

Verma et al. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

TH3RESA TH3RESA TH3RESA TH3RESA –––– kezelés másodvonalon túlkezelés másodvonalon túlkezelés másodvonalon túlkezelés másodvonalon túl

HER2-pozitív előrehaladott emlőrák(N=602)

≥2 megelőző HER2 ellenes kezelés metasztatikus betegségére

(trasztuzumab, lapatinib, taxán)

• T—DM1: 3.6 mg/kg

• Onkológus választása: szabadon választott kezelések (vinorelbin 59%, gemcitabin, eribulin, paclit, docet, egyéb)

Krop et al. Lancet Ocol 2014 Jun;15(7):689-99.

T-DM1

N=404

Onkológus választása

N=198

R2:1

TTTT----DM1 másodvonalon túl is (TH3RESA)DM1 másodvonalon túl is (TH3RESA)DM1 másodvonalon túl is (TH3RESA)DM1 másodvonalon túl is (TH3RESA)

Progresszió mentes túlélésTeljes túlélés

Krop IE et al. Lancet Oncol. 2014;15(7):689-99

• T-DM1 alkalmazása 2L-ben, de azon túl is hatásos kezelés, progresszió esetén taxánnal, trasztuzumabbal és lapatinibbel történt kezelés után is!

• PFS előny 3.1 hónap

• OS előny: 6.9 hónap

RecidívaNem előkezelt,

újonnan diagnosztizált

> 12 hónap ≤ 12 hónap

Első választású Első választású Első választású Első választású kemokemokemokemo és célzott terápiaés célzott terápiaés célzott terápiaés célzott terápia

trasztuzumab + pertuzumab + docetaxel biopszia! biopszia!

T-DM1trasztuzumab + pertuzumab + docetaxel

MásodMásodMásodMásod---- harmadvonalharmadvonalharmadvonalharmadvonal

trasztuzumab.-pertuzumab-

docetaxel

T-DM1

Lapatinib-cape

Lapatinib-cape

T-DM1

Cleopatra

Emilia

Th3resa

Her2 poz/HR poz

• HR+/ HER2+ mBC endokrin terápia kemo helyett nagyon szelektált betegcsoportban!

• 80.4% voksolt arra, hogy kombinált endokrin terápia és kettős Her2 gátlás legyen (trastuzumab/pertuzumab vagy trastuzumab/lapatinib) , igy hosszabb PFS várható!

• Kérdés : több mellékhatás? Drága . OS?? Amennyiben a beteg a kemo helyett HT-t szeretne , fel kell világosítani arról, hogy nem várható számottevő OS többlet

• Fenntartó endokrin terápia + kettős Her2 gátlás a kemoterápia után viszont ésszerű stratégia lehet , bár nincs randomizált klinikai vizsgálat ennek hátterében.(80.4% voks mellette , tartózkodik 17.0%).

ABC4

Her2 pozitív AGYI ÁTTÉT

• Agyi áttét diagnózisa változatlan státusú extracerebralis metasztázisokesetén nem indokolja a szisztémás terápia váltását, amennyiben a lokoregionális terápia kivitelezhető

• Ha csak agyi áttét van és nincs egyéb távoli manifesztáció, ajánlott a Her2 gátlás folytatása

ABC4

RelapszussalRelapszussalRelapszussalRelapszussal számolni kell számolni kell számolni kell számolni kell de novo de novo de novo de novo és szerzett és szerzett és szerzett és szerzett

rezisztencia miattrezisztencia miattrezisztencia miattrezisztencia miatt

Gajria et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Feb;11(2):263-75.

Mutáns PI3K-

AKT-mTOR

útvonal

P95-HER

akkumulálódás

HER3 expresszió

dimerizációAlternatív tirozin

kináz útvonalak

aktiválódása

Köszönöm a figyelmet!