A generikus és bioszimilar A generikus és bioszimilar készítmények szabályozása az készítmények szabályozása az

Európai UnióbanEurópai Unióban

Prof. Dr. Borvendég JánosProf. Dr. Borvendég JánosEMEA/CHMP memberEMEA/CHMP member

Egy törzskönyvezésre kerülő gyógyszer Egy törzskönyvezésre kerülő gyógyszer lehet:lehet:

innovatív (originális)innovatív (originális)

generikus (alapvetően hasonló)generikus (alapvetően hasonló)

bioszimilar (biológiailag hasonló)bioszimilar (biológiailag hasonló)

„„well established use” (WEU)well established use” (WEU)

Innovatív gyógyszer:Innovatív gyógyszer:

Törzskönyvezése, illetőleg forgalomba-Törzskönyvezése, illetőleg forgalomba-

hozatali engedélyének kiadása „teljes” hozatali engedélyének kiadása „teljes”

dokumentáció (kémiai, gyógyszerészeti, dokumentáció (kémiai, gyógyszerészeti,

farmakológiai -toxikológiai és klinikai farmakológiai -toxikológiai és klinikai

vizsgálatok) alapján történt.vizsgálatok) alapján történt.

Generikus gyógyszer:Generikus gyógyszer:

Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b)Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b) hatóanyagának minősége, hatóanyagának minősége,

mennyisége, (gyógyszerészeti formája) mennyisége, (gyógyszerészeti formája) megegyezik a referens készítményével megegyezik a referens készítményével (Article 10 (1) és 10 (3) és(Article 10 (1) és 10 (3) és

a generikus és referens készítmény a generikus és referens készítmény hatóanyagának biohasznosulása hatóanyagának biohasznosulása (felszívódásának sebessége és (felszívódásának sebessége és mértéke) bizonyos meghatározott mértéke) bizonyos meghatározott értékeken belül megegyezik.értékeken belül megegyezik.

CHM/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1.CHM/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1.

„„Two medical products containing the Two medical products containing the

same active substance are considered same active substance are considered

bioequivalent if:bioequivalent if:

their their bioavailabilitiesbioavailabilities (rate and extent) (rate and extent)

after administration in the after administration in the same molarsame molar

dose lie within acceptable predefined dose lie within acceptable predefined

limits.”limits.”

Bioszimilar gyógyszer (”follow on Bioszimilar gyógyszer (”follow on protein product” US/FDA)protein product” US/FDA)

Biológiailag hasonló, az Unión belül már Biológiailag hasonló, az Unión belül már

törzskönyvezett referens biológiai törzskönyvezett referens biológiai

gyógyszerhezgyógyszerhez

Biológiai gyógyszer: (itt)Biológiai gyógyszer: (itt)

Hatóanyaga „biotechnológiával” (baktérium Hatóanyaga „biotechnológiával” (baktérium

v. sejt-tenyészettel) előállított proteinv. sejt-tenyészettel) előállított protein

A bioszimilar gyógyszerekre vonatkozó A bioszimilar gyógyszerekre vonatkozó EMEA irányelvek:EMEA irányelvek: Általános principiumokÁltalános principiumok (CHMP/437/04) (CHMP/437/04)

Általános követelmények:Általános követelmények:- minőség - minőség (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005)- preklinika,- preklinika,- klinika (EMEA/CHMP/42832/2005)- klinika (EMEA/CHMP/42832/2005)

Termékspecifikus irányelvekTermékspecifikus irányelvek::- inzulin (EMEA/CHMP/32775/2005)- inzulin (EMEA/CHMP/32775/2005)- somatropin (EMEA/CHMP/94258/2005)- somatropin (EMEA/CHMP/94258/2005)- GCSF (EMEA/CHMP/31329/2005Ö- GCSF (EMEA/CHMP/31329/2005Ö- epoetin (EMEA/CHMP/94526/2005)- epoetin (EMEA/CHMP/94526/2005)

Generikus gyógyszerek:Generikus gyógyszerek:

BioequivalenciaBioequivalencia

- meghatározandó legfontosabb - meghatározandó legfontosabb

farmakokinetikai farmakokinetikai paraméterekparaméterek::

AUC (AUC AUC (AUC 0-t (last)0-t (last), AUC , AUC 0-0-))

Cmax Cmax

Tmax Tmax

t/2 t/2

- a bioequivalencia - a bioequivalencia igazolásaigazolása::

AUC/log/ és a Cmax/log / 90 % intervalluma legyen AUC/log/ és a Cmax/log / 90 % intervalluma legyen

a referens készítmény átlaga közüli 80 % - 125 % a referens készítmény átlaga közüli 80 % - 125 %

értékhatárokon belül értékhatárokon belül

Különbségek, melyek befolyásolhatják azonos Különbségek, melyek befolyásolhatják azonos gyógyszerformájú készítmények gyógyszerformájú készítmények hatóanyagának biohasznosulását:hatóanyagának biohasznosulását: A szolid gyógyszerforma dezintegrációjaA szolid gyógyszerforma dezintegrációja A hatóanyag disszolúciójának sebességeA hatóanyag disszolúciójának sebessége SzemcseméretSzemcseméret KristályformaKristályforma VivőanyagVivőanyag Gyártási eljárás, gyártóeszközök Gyártási eljárás, gyártóeszközök

különbözőségekülönbözősége

Elengedhetetlen a bioequivalencia Elengedhetetlen a bioequivalencia vizsgálat az alábbi esetekben:vizsgálat az alábbi esetekben:

1.1. A hatóanyag különlegesA hatóanyag különleges

- - farmakológiaifarmakológiai tulajdonságai tulajdonságai

(szűk terápiás ablak, meredek dózis-hatás görbe) (szűk terápiás ablak, meredek dózis-hatás görbe)

- - farmakokinetikaifarmakokinetikai tulajdonságai tulajdonságai

(first-pass effektus (first-pass effektus 70 %, a P.K. nem lineáris, 70 %, a P.K. nem lineáris,

egyéni variencia egyéni variencia 30 %) 30 %)

- - fizikai tulajdonságaifizikai tulajdonságai::

oldékonysági, stabilitási problémák a gyomor-bél oldékonysági, stabilitási problémák a gyomor-bél

traktusban traktusban

Elengedhetetlen a bioequivalencia vizsgálat Elengedhetetlen a bioequivalencia vizsgálat az alábbi esetekben: az alábbi esetekben: (folyt.)(folyt.)

2.2. Különleges gyógyszerformák eseténKülönleges gyógyszerformák esetén(kontrollált hatóanyag leadású tbl-k, depot (kontrollált hatóanyag leadású tbl-k, depot készítmények, transzdermális készítmények, transzdermális készítmények)készítmények)

3.3. Vitális indikációbanVitális indikációban alkalmazott alkalmazott készítmények esetébenkészítmények esetében

4.4. Biohasznosulásukat tekintve Biohasznosulásukat tekintve problémetikus problémetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyszerekhatóanyagot tartalmazó gyógyszerek esetében (cyclosporin)esetében (cyclosporin)

5.5. Alkalmazásuk „kritikus” betegcsoportba Alkalmazásuk „kritikus” betegcsoportba sorolhatóksorolhatók (pl. idős betegek, beszűkült (pl. idős betegek, beszűkült vese, máj funkció esetén)vese, máj funkció esetén)

Generikus készítmények értékelésénél Generikus készítmények értékelésénél gyakran felmerülő kérdések:gyakran felmerülő kérdések: Milyen esetben tágíthatók vagy szűkíthetők a Milyen esetben tágíthatók vagy szűkíthetők a

benfoglaltatási határok, a bioequivalencia benfoglaltatási határok, a bioequivalencia megállapításánál?megállapításánál?

Milyen esetekben csökken a Cmax értékek Milyen esetekben csökken a Cmax értékek equivalenciájának jelentősége?equivalenciájának jelentősége?

Mi történjék a kiugró (outlier”) értékekkel?Mi történjék a kiugró (outlier”) értékekkel? Hogyan járjunk el nagy egyéni variabilitást (Hogyan járjunk el nagy egyéni variabilitást (

30 %) mutató hatóanyagok esetében?30 %) mutató hatóanyagok esetében? Metabolitok meghatározásának fontossága?Metabolitok meghatározásának fontossága? Szükséges-e az enantiomerek szeparált Szükséges-e az enantiomerek szeparált

meghatározása?meghatározása? Történjék-e kinetikai vizsgálat mind éhgyomor Történjék-e kinetikai vizsgálat mind éhgyomor

mellett, mind elfogyasztott étel után?mellett, mind elfogyasztott étel után?

Bioegyenlőség Bioegyenlőség helyettesíthetőség helyettesíthetőség„„Klasszikus” esetben:Klasszikus” esetben: igen ! (referens igen ! (referens generikus) generikus)

? (generikus ? (generikus generikus) generikus)

De lehetnek „zavaró” tényezők:De lehetnek „zavaró” tényezők: objektív:objektív:

- eltérő gyógyszerforma (tbl./kapszula- eltérő gyógyszerforma (tbl./kapszula - a beteg - a beteg nem nem tudja lenyelni) tudja lenyelni)- eltérő konzerváló szer/vivőanyag- eltérő konzerváló szer/vivőanyag (pl. allergiát okoz) (pl. allergiát okoz)- eltérő íz (gyermekek esetében meghatározó lehet)- eltérő íz (gyermekek esetében meghatározó lehet)

subjektív: szín, szag, alak, megszokottság a subjektív: szín, szag, alak, megszokottság a beteg/orvos bizalma a készítmény iránt beteg/orvos bizalma a készítmény iránt

ár (!)ár (!)

ReferensReferens

AA

0,80,8 1,251,25

BB

A= generikusA= generikus

B=generikusB=generikus

Biológiai gyógyszerek jellemzői:Biológiai gyógyszerek jellemzői:

gyártási eljárásuk rendkívül összetettgyártási eljárásuk rendkívül összetett

molekulasúlyuk nagymolekulasúlyuk nagy

struktúrájuk bonyolultstruktúrájuk bonyolult

analitikailag nehéz molekulájukat analitikailag nehéz molekulájukat

egyértelműen karakterizálniegyértelműen karakterizálni

a protein molekula mind kémiailag, mind a protein molekula mind kémiailag, mind

fizikai értelemben instabil, struktúrája mind fizikai értelemben instabil, struktúrája mind

a gyártás, mind a tárolás során változhat)a gyártás, mind a tárolás során változhat)

immunogenekimmunogenek

Are these animals biosimilar?

Are these animal biosimilar?

A biosimilar gyógyszerek megítélésének A biosimilar gyógyszerek megítélésének principiumai:principiumai: Nem (!) generikus készítmények,Nem (!) generikus készítmények, A bioszimilar készítmény a referens A bioszimilar készítmény a referens

készítményhez hasonló, készítményhez hasonló, dede azzal nem azonos (!) azzal nem azonos (!) Változatosságuk miatt értékelésük egyedi, ezért Változatosságuk miatt értékelésük egyedi, ezért

elbírálhatóságukhoz szükséges adatok elbírálhatóságukhoz szükséges adatok mennyisége, széleskörűsége függ:mennyisége, széleskörűsége függ:- az alkalmazott analitikai módszerek - az alkalmazott analitikai módszerek korszerűségétől, megfelelőségétől,korszerűségétől, megfelelőségétől,- a molekula fizikai-kémiai - a molekula fizikai-kémiai karakterizálhatóságától,karakterizálhatóságától,- a gyártási eljárás stabilitásától- a gyártási eljárás stabilitásától az esetleges az esetleges változások következményeitől,változások következményeitől,

A biológiai gyógyszercsoportra vonatkozó A biológiai gyógyszercsoportra vonatkozó általános ismeretektől.általános ismeretektől.

ImmunogenitásImmunogenitás

Az antitest képződés következményei:Az antitest képződés következményei: Biztonság (allergia, anaphylaxia)Biztonság (allergia, anaphylaxia) Hatás:Hatás:

- csökken (neutralizáló antitestek)- csökken (neutralizáló antitestek)- fokozódik- fokozódik- a neutralizáló antitest a hasonló endogen - a neutralizáló antitest a hasonló endogen ligand hatását is szemlegesíthetiligand hatását is szemlegesítheti

PK:PK:a clearance: a clearance: - fokozódik- fokozódik

- csökken- csökken

A molekula immunogenitását befolyásolhatják:A molekula immunogenitását befolyásolhatják:

A terméktől független faktorok:A terméktől független faktorok:- alapbetegség- alapbetegség- genetikai tényezők- genetikai tényezők- aktuális immun státusz- aktuális immun státusz- egyidejűleg adott gyógyszerek- egyidejűleg adott gyógyszerek

A termékben történő változások:A termékben történő változások:- változás a protein struktúrájában- változás a protein struktúrájában (gyártási eljárás módosulása) (gyártási eljárás módosulása)- szennyeződés- szennyeződés- glikosziláció mértéke- glikosziláció mértéke- stabilitás (degrudációs termékek)- stabilitás (degrudációs termékek)- aggregáció, precipitáció- aggregáció, precipitáció- vivőanyagok- vivőanyagok

A termék alkalmazása:A termék alkalmazása:i.v., s.c., kezelés időtartama, dózis intervallumi.v., s.c., kezelés időtartama, dózis intervallum

A hatósági követelmények vonatkozhatnak:A hatósági követelmények vonatkozhatnak:

analitikai, gyártástechnológiaianalitikai, gyártástechnológiai preklinikai (farmakológiai, toxikológiai)preklinikai (farmakológiai, toxikológiai) klinikai (farmakokinetikai, klinikai (farmakokinetikai,

farmakodinámiás, terápiás, farmakodinámiás, terápiás, gyógyszerbiztonsági)gyógyszerbiztonsági)

vizsgálatokra.vizsgálatokra.-*--*-

De: a hatósági követelmények De: a hatósági követelmények mélysége, spektruma individualizáltmélysége, spektruma individualizált

Szükséges-e összehasonlító klinikai Szükséges-e összehasonlító klinikai vizsgálatokat végezni (az azonos/hasonló vizsgálatokat végezni (az azonos/hasonló terápiás hatás, biztonság bizonyítására)?terápiás hatás, biztonság bizonyítására)?

A választ befolyásoló tényezőkA választ befolyásoló tényezők:: indikációindikáció hatásmechanizmus (betegség specifikus?)hatásmechanizmus (betegség specifikus?) dózis-hatás összefüggés (hatás-m.hatás)dózis-hatás összefüggés (hatás-m.hatás) a hatóanyag PK tulajdonságai, a vizsgálat a hatóanyag PK tulajdonságai, a vizsgálat

kivitelezhetősége, megbízhatóságakivitelezhetősége, megbízhatósága validált „surrogate marker” alkalmazhatóságavalidált „surrogate marker” alkalmazhatósága a klinikai vizsgálat érzékenysége (az a klinikai vizsgálat érzékenysége (az

összehasonlításhoz használt végpontok)összehasonlításhoz használt végpontok)

Az immunotoxicitás vizsgálatának Az immunotoxicitás vizsgálatának nehézségei:nehézségei: A fizikai-kémiai vizsgálati eljárások nem A fizikai-kémiai vizsgálati eljárások nem

jelzik az anyag immunológiai tulajdonságaitjelzik az anyag immunológiai tulajdonságait

A preklinikai (állatkísérletes) vizsgálatok A preklinikai (állatkísérletes) vizsgálatok

prediktív értéke limitáltprediktív értéke limitált

Az egyetlen megbízható „kísérleti species” Az egyetlen megbízható „kísérleti species”

az emberaz ember

Nemcsak a vizsgálati módszereket kell Nemcsak a vizsgálati módszereket kell

validálni, hanem a vizsgálatok stratégiáját, validálni, hanem a vizsgálatok stratégiáját,

kronológiáját is.kronológiáját is.

Immunológiai problémák:Immunológiai problémák:

GyakoriságGyakoriság Készítmény Készítmény Következménye Következménye

nagyon gyakori nagyon gyakori >> 1/10 1/10

anti-TNFanti-TNF ( ( 61 %) 61 %)

rh F VIII (20 % - 40 %)rh F VIII (20 % - 40 %)

rh Insulin (rh Insulin (~~ 44 %) 44 %)

hatás hatás hatás hatás nincs / hatás nincs / hatás

gyakori 1/10 – 1/100gyakori 1/10 – 1/100 rh GH (3 % - 7 %)rh GH (3 % - 7 %)

rG-CSF (3 %)rG-CSF (3 %)

nincs /hatás nincs /hatás nincsnincs

nem gyakori 1/100 – nem gyakori 1/100 – 1/10001/1000

anti-CD 20 (anti-CD 20 ( 1 %) 1 %) ??

ritkaritka

1/1000 – 1/100001/1000 – 1/10000

anti-HER2 (anti-HER2 ( 0,1 %) 0,1 %) ??

nagyon ritkanagyon ritka

<< 1/10000 1/10000

epoetinepoetin Pure Red Cell ApplasiaPure Red Cell Applasia

(PRCA)(PRCA)

Biztonsági intézkedések a forgalomba Biztonsági intézkedések a forgalomba hozatal utánhozatal után„„Pharmacovigilance Plan”Pharmacovigilance Plan”:: részletes intézkedési terv a mellékhatások részletes intézkedési terv a mellékhatások

„proaktív” monitorozására (gyakoriság, „proaktív” monitorozására (gyakoriság, súlyosság)súlyosság)

összehasonlító epidemiológiai elemzés összehasonlító epidemiológiai elemzés (biosimilar vs. referens készítmény)(biosimilar vs. referens készítmény)

speciális programokspeciális programok(Pl.: ellenanyag képződés, annak (Pl.: ellenanyag képződés, annak következményei)következményei)

„„Risk Management Program”:Risk Management Program”:(a készítmény előírás szerinti alkalmazását (a készítmény előírás szerinti alkalmazását

elősegítendő)elősegítendő)

A legfontosabb biológiai termékek, A legfontosabb biológiai termékek, amelyeknek szabadalmi védettsége lejártamelyeknek szabadalmi védettsége lejárt

somatropinsomatropin

rekombináns insulinrekombináns insulin

erythropoetinerythropoetin

G-CSFG-CSF

tPAtPA

IL-2IL-2

IFN-alfa 2 bIFN-alfa 2 b

IFN-gamma-1bIFN-gamma-1b

streptokinasestreptokinase

Összefoglalás:Összefoglalás: Mind a generikus, mind a bioszimilar Mind a generikus, mind a bioszimilar

készítmények értékelése szigorúan készítmények értékelése szigorúan szabályozott az EU országaiban.szabályozott az EU országaiban.

A bioszimilar gyógyszerek és a referens A bioszimilar gyógyszerek és a referens biológiai gyógyszerek klinikai hatásosságának biológiai gyógyszerek klinikai hatásosságának és biztonságának igazolása csaknem azonos és biztonságának igazolása csaknem azonos feltételekhez kötött és kizárólag centrális úton feltételekhez kötött és kizárólag centrális úton történhet.történhet.

A bioszimilar termékek és a referens A bioszimilar termékek és a referens készítmények kicserélhetőségének eldöntését készítmények kicserélhetőségének eldöntését az EMEA/CHMP a nemzeti hatóságra bízza. (Az az EMEA/CHMP a nemzeti hatóságra bízza. (Az USA-ban ez az FDA feladata lesz.)USA-ban ez az FDA feladata lesz.)

Köszönöm figyelmüketKöszönöm figyelmüket!!