za zdravljenje

gobavosti

tuberkulostatiki

Uinkovine z delovanjem

proti mikobakterijam

aromatske karboksilne kisline in derivati

aminoalkoholi

sulfoni

derivati fenazina

antibiotiki streptomicin, rifamicini (proti tuberkulozi)

kinoloni

Tuberkuloza

Mycobacterium tuberculosis (Koch, 1882) prizadene pljua, lahko tudi druge organe npr CS, limfatino tkivo, sklepe, kosti, genitalni in urinarni trakt

prenaa se s kapljino infekcijo z ljudi z aktivno obliko bolezni inficirana 1/3 svetovnega prebivalstva 9 milijonov novih primerov letno, 2 milijona smrti letno 90% infeciranih ima latentno obliko bolezni, ki se v 10% razvije v aktivno obliko bolezni

smrtnost 51% deele tretjega sveta, mesta z veliko koncentracijo ljudi imunsko oslabeli pacienti (HIV, zdravljenje z imunosupresivi) resistentna oblika tuberkuloze DOTS (directly observed treatment short course: (izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol 2 meseca, nato

izoniazid in rifampicin 4 mesece) http://www.who.int/topics/tuberculosis/en/

Cell wall structure in

Mycobacteria

trehaloza

dimikolat (TDM)

Aromatske karboksilne kisline

4-Aminosalicilna kislina (p-aminosalicilna kislina, PAS

COOH

OHNH2

antimetabolit 4-aminobenzojske kisline,

prepreuje njeno vgradnjo v dihidropteroinsko kislino

potrebni zelo visoki odmerki (4g peroralno), 10-12 g dnevno

ni uinkovita proti drugim bakterijam uinkovina drugega izbora bakteriostatino delovanje

COOH

OHNH

CH3

O

OHNH

CH3

O NH

O

COOHCOOH

OHOH

Metaboliti:

Mehanizem

delovanja

sulfanilamidov

inhibicija

dihidropteroat sintetaza

dihidrofolat reduktaza

dihidropteroat

sintetaza

bakteriostatiki

antimetaboliti

dihidrofolat

reduktaza

Aromatske karboksilne kisline

Izoniazid (INH)

N

NH

ONH

2

uinkovina 1. izbora nizke koncentracije: bakteriostatsko delovanje visoke koncentracije: baktericidno delovanje hitri presnavljalci (t1/2 = 1h) poasni presnavljalci (t1/2 = 3h) lahko povzroi pomanjkanje vitamina B6

zavira biosintezo mikolnih kislin (povzroa mutacijo v genu za enoil-ACP reduktazo,

ki reducira D2 nenasiene maobne kisline razvoj resistence

N

NH

ONH

CH3

CH3

iproniazid Inhibitor monoaminske oksidaze (MAO)

antidepresivi

pKa = 12

pKa = 3.2

pKa = 10.5

Cell wall structure in

Mycobacteria

trehaloza

dimikolat (TDM)

Mycolic acids

Ag85-catalyzed synthesis of

trehalose dimycolate (TDM)

trehalose

mycolic acid

Izoniazid

glej piridoksal !!!

Antimetabolit nikotinske kisline (moti biosintezo NAD

hidrazoni

Izoniazid glavni metaboliti

N-acetilhidrazin

Aromatske karboksilne kisline

pirazinamid uinkovina 1. izbora zavira biosintezo mikolnih kislin lahko povzroi okvaro jeter razvoj resistence

N

NNH

2

O

etionamid uinkovina 2. izbora razvoj resistence

NCH

3

NH2

S

ojaa delovanje

protionamid R = Pr

Aminoalkoholi

etambutol uinkovina 1. izbora S,S-diastereoizomer: tuberkulostatik R,R-diastereomer: povzroa okvare vida (nesposobnost loevanja rdee in zelene barve) zavira arabinoziltransferazo, ki sodeluje v biosintezi celine stene mikobakterij bakteriostatino delovanje poasen razvoj resistence

cikloserin uinkovina 2. izbora D-4-amino-3-izoksazolidinon strukturni analog D-alanina (zavira vgradnjo D-Ala-D-Ala

antibiotik (iz Streptococus orchidaceus)

NHO

NH2

O

S-(+)-2-aminobutanol

Sulfoni dapson uinkovina za zdravljenje gobavosti (lepre)

bolezen ima 6 milijonov ljudi podoben mehanizem delovanja kot sulfanilamidi (visoke doze PABA izniijo uinek) dolgotrajna (vasih doivljenjska) terapija zaradi ukrivljenosti molekule je princip fenilogije oviran ni fenilogni sulfanilamid

sulfon

S

O O

NH

NH

SO2Na SO

2Na

sulfokson, Na sol

Mycobacterium leprae

Derivati fenazina klofazimin uinkovina za zdravljenje gobavosti (lepre)

mehanizem delovanja: vezava na DNA mikobakterij ki je bogata z G in C

N

N

1

5

10

fenazin

Antiparazitiki

antiprotozoiki uinkovine proti enocelinim zajedalcem, pri katerih je

vmesni gostitelj insekt

antihelmintiki - uinkovine proti nitastim rvom

tripanosomi

Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen

Leishmanija razne oblike leishmanioze

Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula

trihomonasi

Trichomonas sp. kolpitis, uretritis

entamebe

Entamoeba sp. ameboze

plazmodiji

Plasmodium sp. malarija

toksoplazme

Toxoplasma sp. toksoplazmoza

Antiprotozoiki

Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni

Malarija

500 milijonov ljudi 1-2 milijona smrti letno, 1/3 otrok mlajih od 5 let povzroitelj: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae

prenaalec komar Anopheles (samica) akutni febrilni napad malarije povzroi sprostitev merozoitov iz eritrocitov

veina uinkovin proti eritrocitni fazi malarije kinin, kinidin, klorokin, meflokin, artemisinin

primakin edina uinkovina proti latentni tkivni obliki malarije smrtnost 51% resistenca zdravljenje s kombinacijo veih uinkovin

Plasmodium falciparum

ivljenjski ciklus

merozoites

vital organs

ivljenjski ciklus povzroitelja malarije

Malarija problem resistence

Klasifikacija antimalarikov

uinkovine za profilakso (delujejo na plazmodij v jetrih) proguanil, primakin

uinkovine za prepreevanje ponovitve bolezni (relapsov) mesece ali leta po infekciji s P. vivax, P. Ovale primakin

uinkovine za zdravljenje akutnih napadov - s hitrim delovanjem: kinin, kinidin, klorokin, meflokin, artemizin

- s poasnejim delovanjem: proguanil, pirimetamin, sulfonamidi, sulfoni

gametocidi (delujejo proti spolnim oblikam plazmodija, prepreujejo prenos infekcije s loveka na komarja)

sporontocidi (prepeijo tvorbo oocist in sporozoitov v komarju)

Kinin, kinidin, meflokin, halofantrin

kinin kinidin

meflokin

halofantrin

alkaloida iz kininovca (Chinona succirubra)

skorja kininovca v uporabi ve kot 300 let

izolacija Pelletier, Caventou (1820)

za delovanje bistveni: planarni aromatski del, bazina stranska veriga,

karbinolna ali aminska skupina na mestu 4

antiaritmik

kinolin

kinuklidin

fenantren

4-Aminokinolini

kinin kinakrin

klorokin racemat! hidroksiklorokin

N

akridin

4-Aminokinolini

Mehanizem delovanja

DNA interkalacija ??? inhibicija hem-polimeraze (namesto rnega pigmenta hemozoina nastajajo toksini razgradni produkti hema, np. feriprotoporfirin IX, ki pokoduje membrane plazmodijev ali inhibirajo ivljenjsko pomembne encime hipoteza ibke baze (4-aminokinolini se nabirajo v kislem okolju lizosomov parazita, pH naraste, zmanjana sposobnost sinteze AK iz hemoglobina)

Mehanizem nastanka resistence

genska mutacija plazmodija - pospeeno izloanje (efluks) uinkovine iz celice - hitreje metaboliziranje

Terapevtska uporaba

za zdravljenje akutnih napadov (unievanje plazmodija v eritrocitni obliki) za kavzalno profilakso malarije (prepreevanje nastanka hepatinih oblik P.f.) za supresivno profilakso (popolno unienje eritrocitnih oblik parazita)

8-Aminokinolini uinkoviti proti latentnim tkivnim

oblikam P. vivax in P. ovale ter

hepatinim oblikam P. falciparum

primakin tvori radikalske produkte

(radikal anion na 8-amino skupini), ki

povzroijo okvaro makromolekul v

plazmodiju

ni primeren za dolgotrajno uporabo

(hemolitina anemija)

Inhibitorji dihidrofolne reduktaze

progvanil (predzdravilo) ciklogvanil

pirimetamin

sulfadoksin (v kombinacijah)

N

N

NH2

NH2

MeO

MeO

OMe

trimetoprim

1000-krat veja afiniteta do

THF reduktaze plazmodija

Mehanizem

delovanja

sulfanilamidov

inhibicija

dihidropteroat sintetaza

dihidrofolat reduktaza

dihidropteroat

sintetaza

bakteriostatiki

antimetaboliti

dihidrofolat

reduktaza

Artemisinin in derivati

artemisinin dihidroartemisinin

artemeter artesunat

lakton endoperoksid

izoliran iz Artemisia annua

3 polsintezni produkti

zelo uinkoviti proti

eritrocitni obliki

multiresistentne malarije

najprej cepitev endoperoksida,

intramolekularna premestitev,

nastanek C-radikalov,

pokodba proteinov plazmodija,

pokodba membrane plazmodija

quinghaoso (od 168 p.n..)

Atovakvon

lipofilni analog ubikinonov

deluje proti krvnim oblikam plazmodija

blokira dihalno verigo v membrani

mitohondrijev plazmodija

uporablja se v kombinaciji z bigvanidi

Antiparazitiki

antiprotozoiki uinkovine proti enocelinim zajedalcem protosoa = protozoji, pri katerih je

vmesni gostitelj insekt

antihelmintiki - uinkovine proti nitastim rvom

tripanosomi

Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen

leishmanija

Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula

trihomonasi

Trichomonas sp. kolpitis, uretritis

entamebe

Entamoeba sp. ameboze

plazmodiji

Plasmodium sp. malarija

toksoplazme

Toxoplasma sp. toksoplazmoza

Antiprotozoiki

Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni

Uinkovine proti tripanosomom

prenaalec spalne bolezni: cece muha (Afrika)

hemolimfatini zgodnji stadij

meningoencefalitini stadij (po raziritvi v CS)

prenaalec Chagasove bolezni: stenice Triahoma, Panstrongylu

Rhodniusb (J. Amerika)

Suramin

razvit 1920

mona vezava na proteine plazme, dolgotrajen uinek (3 mesece zaite)

zavira biosintezo folne kisline

ne prehaja hematoencefalne bariere, za zdravljenje zgodnjega stadija

spalne bolezni

1-aminonaftalen-4,6,8-

trisulfonska kislina

3-amino-4-metilbenzojska kislina 3-aminobenzojska kislina

senina

Arsanilna kislina

NH2

As

OH

O

OH

analog sulfanilne kisline

prehaja hematoencefalno bariero

v terapijo uvedel P. Ehrlich 1909

deluje proti meningoencefalitinem stadiju spalne bolezni

proti tripanosomom delujejo samo spojine As(III),

As(V) mora predhodno z biotransformacijo preiti v As(III)

Melarsoprol

danes najpogosteje uporabljena uinkovina za terapijo z As(III)

kondenzacijski produkt melarsenoksida in dimerkaptopropanola

(BAL; British antilewisit)

zmanjana toksinost v primerjavi z drugimi As(III) spojinami

tvori kovalentne vezi s sulfhidrilnimi (-SH) skupinami proteinov

Lewisit

tripanosomi

Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen

leishmanija

Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula

trihomonasi

Trichomonas sp. kolpitis, uretritis

entamebe

Entamoeba sp. ameboze

plazmodiji

Plasmodium sp. malarija

toksoplazme

Toxoplasma sp. toksoplazmoza

Antiprotozoiki

Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni

Uinkovine proti leishmaniozi

povzroa bikar rodu Leishmania sp.

prenaalec: dvokrile uelke Phlebotomus sp., Lutzomyia sp.

za terapijo predvsem toksine antimonove spojine

kala-azar

(visceralna

Leishmanioza) Orientalska bula

Uinkovine proti leishmaniozi

blokada sulfhidrilnih

skupin encimov

motnje katabolizma glukoze,

zaviranje glikolize

stiboglukonat

O O

NH

NH2

NH2

NH

pentamidin

interakcija z DNA

posega v metabolizem

folne kisline

zavira biosintezo proteinov

zavira topoizomerazo

proti visceralni obliki

benzamidin

tripanosomi

Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen

leishmanija

Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula

trihomonasi

Trichomonas sp. kolpitis, uretritis

entamebe

Entamoeba sp. ameboze

plazmodiji

Plasmodium sp. malarija

toksoplazme

Toxoplasma sp. toksoplazmoza

Antiprotozoiki

Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni

Uinkovine proti trihomonasom

Trichomonas vaginalis fluor vaginalis

uretritis N

N NO2CH3

OH

N

N NO2CH3

S

CH3

O

O

metronidazol tinidazol

5-nitroimidazoli selektivno motijo prenos elektronov v dihalni verigi bakterij,

parazitov

tako motijo procese, ki zagotavljajo energijo za biokemijske procese

motena sinteza DNA

za delovanje bistven 5-nitroimidazolski skelet, mone variacije na mestih 1 in 2

1

5

nitro radikal anion

sulfon

tripanosomi

Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen

leishmanija

Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula

trihomonasi

Trichomonas sp. kolpitis, uretritis

entamebe

Entamoeba sp. ameboze

plazmodiji

Plasmodium sp. malarija

toksoplazme

Toxoplasma sp. toksoplazmoza

Antiprotozoiki

Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni

Antiamebne uinkovine Dva stadija bolezni pri amebnih infekcijah GIT

intestinalna oblika (tvorba nekroz v steni revesa)

ekstraintestinalna oblika (povzroitelj preko obtoil dosee jetra,

druge organe)

5-nitroimidazoli

halogenirani 8-hidroksikinolini, npr. kliokinol

kliokinol

tvorba kompleksov z dvovalentnimi kov. ioni v celici parazita

7-hidroksi derivati neuinkoviti

NH

N

MeO

MeO

Me

OMe

OMe

NH

N

MeO

MeO

Me

OMe

OMe

dehidroemetin emetin

Antiamebne uinkovine

Ipecacuanha alkaloid emetin

proti ekstraintestinalni obliki bolezni

dehidroemetin manj toksien

zaviranje biosinteze proteinov parazita (prepreevanje vezave

aminoacil-transfer RNA oktahidrokinolizin

tetrahidroizokinolin

N4H-quinolizine

N

2H-quinolizine

tripanosomi

Trypanosoma sp. spalna bolezen, Chagasova bolezen

leishmanija

Leishmania sp., Lutzomya sp. Kala-Azar, orientalska bula

trihomonasi

Trichomonas sp. kolpitis, uretritis

entamebe

Entamoeba sp. ameboze

plazmodiji

Plasmodium sp. malarija

toksoplazme

Toxoplasma sp. toksoplazmoza

Antiprotozoiki

Z izjemo bolezni, ki jih povzroa Trichomonas tropske bolezni

Uinkovine proti toksoplazmozi

Toxoplasma gondii

prenaa se z majimi iztrebki (nevarnost v nosenosti !!!)

pirimetamin (inhibitor dihidrofolne reduktaze)

sulfadiazin (sulfanilamid)