ANTIDIABETIKIali peroralne hipoglikemične učinkovine

ali peroralne antihiperglikemične učinkovine.

ANTIDIABETIKIali peroralne hipoglikemične učinkovine

ali peroralne antihiperglikemične učinkovine.

š. l. 2010/2011š. l. 2010/2011

12. 5. 201112. 5. 2011FK3

O

HO

HO

HOOH

OH CHO

OH

HO

HO

HOOH

GLUKOZA kot polacetal in ALDOZA

Večinska oblika

Normalna konc. glukoze v plazmi: 3,6-6,1 mM

O

HH

HH

OHOH

H OH

OH

CH2OH

β-D-Glukopiranoza = GLUKOZApolacetal

HH

H

OHOH

H OH

CH2OHOH

OH

ALDOZA

HH

H

OHOH

H OH

CH2OHOH

OH

O

NH2

CH3OH

Reakcija amino skupine alaninaz aldehidno skupino

O

CH3OH

HH

H

OHOH

H OH

CH2OHOH

OH

H

NH

Nastali aminopolacetal je neobstojen.Stabilizira se z eliminacijo vode.

HH

H

OHOH

H OH

CH2OHOH

H

N

O

CH3OH

GLIKOZILIMINOALANIN (IMINO OBLIKA)

HH

H

OHOH

H OH

CH2OHOH

H

N

O

CH3OH

IMINO SKUPINA

CIKLIČNA OBLIKA AMINO ACETALA

HH

H

OHOH

H OH

CH2OH

H

NH

O

CH3OH

O

GLIKOZILALANIN

CIKLIČNA OBLIKA AMINO ACETALA

HH

H

OHOH

H OH

CH2OH

H

NH

O

CH3OH

O

GLIKOZILALANIN

Aminoacetal

HH

H

OHOH

H OH

CH2OHOH

H

N

O

CH3OH

AMADORIJEVA PREMESTITEV

PREMESTITEV DVOJNEVEZI

H

OHH

H

OHOH

H

CH2OH

C

C

HH

O

N-R

ENOL preide v KETON

OHH

H

OHOH

H

CH2OH

C

C

H

O

H

Aciklična Amadorijeva spojina

H

N-R

O

HOHO

HO

HOOH

CHOOH

HOHO

HO

HO

2 4 2

O

OH

OH

OHHO

HO

OH

OH

OHO

Reakcije glukoze z amino skupino proteinov:- N-terminalna skupina proteina ali - amino skupina Lys v proteinu

GLIKOZILACIJA: počasna in naključna reakcija

Viri glukoze:

Eksogeni:HRANA: -glukoza

-škorbEndogeni:

-metabolizem maščob v glukozo-metabolizem beljakovin v glukozo

GLUKOZA JE EDINI VIR ENERGIJE ZA CŽSKonc. glukoze v plazmi je skrbno nadzorovana z vrsto hormonov in biokemičnih procecov.

Normalna konc. glukoze v plazmi: 3,6-6,1 mM

Pod 3,6 mM: HIPOGLIKEMIJAnevarnost: CŽS ne dobi dovolj glukoze: KOMA

Nad 6,1 mM: HIPERGLIKEMIJA, počasne spremembe

Normalna konc. glukoze v plazmi: 3,6-6,1 mM

Pod 3,6 mM: HIPOGLIKEMIJAnevarnost: CŽS ne dobi dovolj glukoze: KOMA

Nad 6,1 mM: HIPERGLIKEMIJA, počasne spremembeDIABETES aliSLADKORNA BOLEZEN

Uravnavanje koncentracije glukoze v krvi

INZULIN (β celice pankreasa): znižuje konc. glukoze

AMILIN (β celice pankreasa): znižuje konc. glukoze

Glukagonu podobni peptid (GLP-1) (L celic v tankem Črevesu): stimulira sproščanje inzulina in s tem padeckoncentracije glukoze.

ADIPONEKTIN (adipociti): poveča občutljivost na inzulin

HORMONI, ki znižujejo koncentracijo glukoze

Uravnavanje koncentracije glukoze v krvi

GLUKAGON ( celice pankreasa): zvišuje konc. glukozeSOMATOSTATIN (pankreas): zavira tako sporščanje glukagona kot inzulina

HORMONI, ki zvišujejo koncentraacijo glukoze

Problemi uravnavanja koncentracije glukoze:

-Vnos hrane je f(t)-Zaloga glikogena v jetrih je omejena-Zaloga glikogena v mišicah je omejena-Fizična (ne)dejavnost organizma je F(t)-Metabolizem maščob je dolgotrajnejši proces

-Možgani zahtevajo stalno oskrbo z glukozo!

Vplivi na izločanje inzulina:

- izločanje zavirajo:

- agonisti na 2 adrenergičnih receptorjih- antagonisti na β2 adrenergičnih receptorjih

- izločanje pospešujejo:- antagonisti na 2 adrenergičnih receptorjih- agonsiti na β2 adrenergičnih receptorjih

INZULIN je peptidni hormon.

Nastaja v pankreasu.

Sintetizirajo ga β celice (Langerhansovi otočki)

Hitrost nastajanja: cca 40 μg/uro

V pankrerasu nastaja več različnih hormonov.

Pankreas v dvanajstnih izloča tudi prebavne sokove.

PANKREAS (trebušna slinavka) opravlja več funkcij:- tvori prebavne sokove in - izloča hormone.

• 70% β celic, ki tvorijo• INZULIN in AMILIN

cca 40g/uro

• 20% so celice, ki tvorijo GLUKAGON

• 10% so δ celice, ki tvorijo SOMATOSTATIN in

• PP celice, ki tvorijo pankreasne polipeptide

INZULIN

INZULINPeptid iz 51 aminokislindve verigi povezani z –S-S- vezmiA: 21 aminokislin; B: 30 aminokislin

INZULINIzboljša vstop glukouze in aminokislin v celice.Poveča uporabo glukoze za nastanek ATP ali za nastanek glikogena v jetrih in mišicah.

Stimulira nastajanje maščobnih kislin iz glukoze.Zavira pretvorbo beljakovin v glukozo

Inzulin je s farmacevtskega in terapevtskega stališčanajbolje poznan in proučen protein. Struktura znan od 1972.

Inzulin: najprej goveji (3), potem svinjski(1), danes humani.

INZULIN: v vodnem okolju je nestabilni peptid.

- najprej preproinzulin- v endoplazmatskem retikulumu: proinzulin/odstrani se 24 aminokislin iz verige B/- sledi zvitje v pravo konformacijo in nastanek treh disulfidnih mostov: inzulin

V raztopini:(Inzulin)1 (Inzulin)2 (Inzulin)6

Farmakološko aktiven

Zn2+

Faze nastajanja INZULINA

Preproinzulin

Proinzulin

INZULINA1

B1

Izločanje INZULINA iz β celic pankreasa:

-Glukoza vstopi v β celico (pospešen privzem skozi GLUT-2)-v celici se glukoza fosforilira do G6P -G6P se uporabi za nastanek ATP, ADP se zmanjša-ATP se uporabi za delovanje K- kanalčkov-pride do depolarizacije celilce-v celico začne vstopati Ca2+

-aktivacija PLA2, PLC, porast IP3-sledi sekrecija INZULINA iz β celic pankreasa

INZULINSKI RECEPTORvezavni mesti (2)

Celičnamembrana

Tirozin kinaza

Znotrajceličniprostor

podenotaveže inzulin

β podenota prenese signal(vezavo inzulina) v citoplazmo

Aktivacija receptorskeprotein kinaze

Protein kinaza fosforiliraustrezni substrat in gatako aktivira

Faze prenosa signala preko inzulilnskega receptorja

1. Inzulin + R R(Inzulin): vezava na podenoto

2. R(Inzulin): intramolekularna avtofosforilacija na βpodenoti; fosforilirajo se tyr OH skupine.

3. Sproži se receptorska tirozinkinazna aktivnost

4. Sledi fosforilacija usteznih substratov (IRS)

Inzulini različnih izvorov

Vir A verigaPozicija 8

A veriga Pozicija 10

B verigaPozicija 30

GOVEDO Ala Val Ala

SVINJA Thr Ileu Ala

ČLOVEK Thr Ileu Thr

Derivati Inzulina Ime Spremembe

A verigeSpremembe

B verigeLispro

Pretežno MONOMER- B28: Pro v Lys

B29: Lys v ProAspart

Pretežno MONOMER- B28: Pro v Asp

GlulizinDolotrajno delvanje

- B3: val v LysB29: Lys v Glu

GlarginDolgotrajno delovanje

A21: Asn v Gly +B31: Arg+B32: Arg

DetemirDolgotrajno delovanje

- -B30: Thr+myr na B29Thr

KAJ JE DIABETES?DIABETES je skupina metaboličnih bolezni,ki imajo skupni simptom povečano koncentracijoglukoze v krvi (hiperglikemija).

Večinoma je vzrok v neustreznem izločanju (pomanjkanju ali odsotnost) inzulina aliv neustrezni občutljivosti receptorjev za inzulin.

Ključni hormon je inzulin, njegovo izločanje oziroma njegova koncentracija v plazmi.

Posledice povišane koncentracije glukoze skozi daljše obdobje.

Poškodba žil na mikro in makro ravni- retinopatija (oslepitev)- nefropatija (poškodbe ledvic, albumin v urinu)- nevropatija (poškodbe perifernih živčev) - poškodbe na srcu

Tipični vendar ne obligativni znaki:- žeja- poliurija- hujšanje kljub obilnemu hranjenju-

DIABETES

Tip 1: -popolna odsotnost nastajanja inzulina./Zaradi avtoimune reakcije pride do poškodbe β celic pankreasa.

Terapija: nadomestna terapija: aplikacija inzulina.

Tip 2: -zmanjšana produkcija/izločanje inzulina ali/napredovana motnja nastajanja ali izločanja inzulina/

-manjša občutljivost tarčnih struktur na inzulin

Terapija. direktno vzpodbujanje izločanje inzulina

Peroralni antidiabetiki

1.Antagonisti glukagona2.Agonisti glukagonu podobnega proteina3.Sulfonilsečnine4.Glinidi5.Bigvanidi 6.Glitazoni7. Inhibitorji α-glukozidaze

Antagonsiti GLUKAGONA

GLUKAGON: -stimulira glilkogenolizo-stimulira glikoneogenezo

Preveč glukagona v krvi: hiperglikemija

Antagonisti Glukagona

NNC-92-1687

BAY 27-9955

OH

HO

O OH

CH3

HO

OH O OH

CH3

OO

Skirin

Smiselni agonisti glukagonu podobnega proteina

Glukagonu podobni proteini (GLP-1)Stimulirajo izlogačanje INZULINA

Agonisti GLP (glukakonu podobnega proteina)

Saksagliptin

HONH

N

O CN

Vidagliptin

Razvojna pot do sulfonilsečnin:

Sulfonamidi kot kemoterpevtiki tudi znižujejo Koncentracijo glukoze v plazmi:

Kemoterapevtik zantidiabetičnim

delvanjemSamo antidiabetični

učinek

Sulfonil sečnine:

oralni antidiabetiki

Splošna struktura:

4 2

1

Sulfonil sečnine, sekretagogi inzulina:

oralni antidiabetiki

Splošna struktura:

4 2

1

Sulfonil sečnine: PRVA GENERACIJA

R4 SO2

HN

HN

O

R1

Ime R4 R1 ODMEREK/mg

TOLBUTAMID -CH3 -CH2CH2CH2CH3 500-3000

KLORPROPAMID -Cl -CH2CH2CH3 250

TOLAZAMID -CH3

ACETOHEKSAMID -CO-CH3

250

500

Sulfonil sečnine: DRUGA GENERACIJA

Ime R4R1 odmerek/mg

GLIBURID

GLIPIZID

GLIMEPIRID

5

5

1-8

Delovanje sulfoniulsečnin

Sulfonilsečnine stimulirajo izločanje INZULINA inΒ celic pabnkreasa.

Z vplivom (preprečijo izločanje K+) na K-kanalčke povzroče deloparizacijo, sledi vstop Ca2+, Sledi sproščanje INZULINA.

SULFONILSEČNINE LAHKO POVZROČEHIPOGLIKEMIJO.

GLINIDI, sekretagogi inzulina, D2

N

HN

CH3H3CO

O CH3

OCH3

REPAGLINID0,5-4 mg; 4 x na dan

NH

O

COOH

NATEGLINID60-120 mg; 3 x na dan

GLINIDI delujo podobno kot sulfonilsečnine,

So sekretagogi inzulina. Delujejo na beta celicev pankreasu.

Delovanje: -blokada od ATP odvisnih kanalčkov-zmanjšano prehajanje K+

-sprememba mirovnega potenciala od -65 na -30 mV

-odprtje Ca kanalčkov, vstop kalcija indepolarizacija

-sproščanje inzulina iz celic β.

BIGVANIDI, Povečajo občutljivost na inzulin (“insulin senzitisers”)

NH

NH

NH

NH2

NH

FENFORMIN

METFORMIN

TIAZOLIDINDIONI “Glitazoni”“inzulinski pospeševalci”, aktivatorji PPAR alfa in gama

PIOGLITAZON15-45 mg/dan

TROGLITAZON:

Antidiabetik inprotivnetna uč.

1997: začetek2000: konec

PPAR =Peroxisome proliferatoractivaded receptors

TIAZOLIDINDIONI “Glitazoni”“inzulinski pospeševalci”, stimulirajo PPARγ

CIGLITAZON

S

NH

O

O

O

NN

ROZIGLITAZON4-8 mg/dan

Glitazoni stimulirajo PPARγ

- PPARγ je intracelularni receptor, ki skrbi zaprepis genov za glukozni transporter .-Povečajo privzem glukoze- Padec koncentracije HBA1C- Znižajo se plazemski trigliceridi-dvigne se koncentracija HDL –holesterola

UPORABA: pri Diabetesu tip 2, kot monoterapija

–Glukozidazni inhibitorji

VOGLIBOZA

MIGLITOL

AKARBOZA

Inhibicija metabolizmaškroba v GIT

N

Cl

Cl

N

CH3

HN

O

N

Cl

RIMONABANT

Zdravljenje debelosti

Antagonist na centralnih kanabionoidnih receptorjih.Kanbinoidni receptorji so udeleženi pri občutku želje pohrani in hranjenju (apetit).Rimonabant je antagonist na kanabinoidnih receptorjih: