肝脏异常者如何合理用药

上海

第二军医大学长征医院

缪晓辉

2007.7

内 容一、肝脏药物代谢的过程

二、肝损害病因及对肝脏的影响

三、药物性肝损害的机制

四、肝病患者如何合理用药

一、肝脏药物代谢的过程

肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”

为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？

I 相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产

物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH 、 -SH 、 -NH2 、 -COOH

代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排

出体外

II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有

更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、

氨基酸

药物的代谢转化

CYP450 超家族的命名：家族、亚家族、同功酶

家族 ——例： CYP1

亚家族——例： CYP3A4

同功酶——例： CYP2C2

CYP450 广泛存在于动物、植物、真菌和细菌

人体内肝细胞中 CYP450 含量最高，其他组织细

胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等

1 相药酶—细胞色素 P450(CYP450)

CYP450 分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线

粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质

参与药物代谢的重要的 P450 有： CPY1A2 、 CPY2 、 CPY3A

对 P450 而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代

谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等

P450 催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，

羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱

氨、脱氢和脱卤素

1 相药酶—细胞色素 P450(CYP450)

CYP450 对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450 本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响 P450 活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素CYP450 具有遗传多态性

1 相药酶—细胞色素 P450(CYP450)

2 相药酶的主要作用为结合反应 参与 2 相反应的酶主要有：谷胱甘肽 S 转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等2 相反应与 1 相药物代谢是一个连续的过程2 相结合的过程为 1 相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等

2 相药酶—结合反应酶

二、肝损害病因及对肝脏的影响

常见肝损害的类型 病毒性肝损害 药物性肝损害酒精性肝损害 自身免疫性肝损害脂肪性肝炎先天性肝损害 其他：胆道感染、全身感染、心功能 不全、不明原因肝损害）

肝损害后对肝脏的影响

能量代谢的影响凝血功能的影响免疫功能的影响 药物代谢的影响

肝损害对药物代谢的影响 在各种肝病 1 相酶的表达量和活性下降绝 对量 不同肝病或病情严重程度对 2 相酶的影响 不一我们的研究发现： HBV感染者 CYP3A4 mRNA表达水平 CYP3A4 活性表达量减少 CYP3A4 对睾酮的代谢活性下降误区： 2 相酶含量减少，需要补充“结合物质”

两组CYP450 3A4 酶蛋白的表达

0

1

2

3

4

5

6

7

8

HBV 慢性 感染组 正常组

n CYP3A4

蛋白表达量

正常组 11 5.67±1.52

HBV感染组 10 3.04±1.63

P 值 0.003

HBV感染对人肝细胞色素 P450 3A4 酶蛋白表达的影响

肝脏细胞色素 P45

0-3A4

药物药物• 可的松• 阿霉素• 雌二醇• 吗叮晽• 长春新碱 • 阿普唑伦• 芬太尼• 洛伐他汀• 阿司咪唑• 卡马西平• 克拉红霉素• 环孢霉素• 环磷酰胺 ……. 感染 HBV

药物代谢缓慢药物浓度超出 安全范围

毒性增加

HBV感染对人肝 CYP450 3A4 酶活性影响的临床意义

抑制

三、药物性肝损害的机制

药物性肝损害的定义 药物性肝病（ drug inuced liver disease），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。

目前至少有 600 多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的 2％，占暴发性肝功能衰竭中的 10％～ 20 ％。

直接毒性作用

不再使用了的“毒药”，如：锑剂

还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物

被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、

斑蝥

无论是 FDA还是 SFDA ，都慎重地批准“毒药”上市

“间接”毒性作用

药物经过 1 相药酶催化后变为有毒或毒性增加

具有解毒作用的 1 相酶先天或后天缺乏

2 相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积

1 相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒 ,

或者相反

“ 增毒” CYP450

P450 诱导剂（药）

P450 抑制剂（药）

药物毒性更强 药物毒性减弱

“ 减毒” CYP450

P450 诱导剂（药）

P450 抑制剂（药）

药物毒性减弱 药物毒性更强

特点： 1.不可预测性； 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象； 3.与用药剂量和疗程无关； 4.在实验动物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织器官损害的表现。

免 疫 “ 毒 性 ” 作 用（ 1 ）

依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。

免 疫 “ 毒 性 ” 作 用（ 2 ）

典型药物性肝炎—氟烷肝炎： 1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的 28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素 P450 2E1、 GRP94等 5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有 这种抗体。

免 疫 “ 毒 性 ” 作 用（ 3 ）

四、肝病患者如何合理用药

减轻肝脏负担

一个被忽视的问题—减少临床用药 药物在肝脏代谢 药物相互作用的不可预测性 药物的直接损害作用 药品制剂的纯度 另一个容易被误解和忽视的问题： 中草药安全无毒性 和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病 变患者

避免不必要的用药 上呼吸道感染需要使用抗生素吗？腹泻首选抗生素治疗吗？ “炎症”需要使用抗生素吗？发热患者首先使用抗生素？ 肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药 肝性脑病者慎用镇静安眠药关于保肝药的使用、种类、数量 中国接受非手术肝癌患者平均 5 年生存期比美国少 2 年给我们的启示

“保肝”在慢性乙肝治疗中的地位

是否需要“保”？ 能否“保”？ 如何“保”？保什么？ 保护肝细胞还是保护肝功能？ 有没有优先原则？

肝病患者必须使用肝损害药物

肝病合并结核病必须抗结核治疗 肝病合并系统性真菌感染 肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性药肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性

关于加强对患者的教育以及与患者的沟通

小 结绝大多数化学物质（药物）是在肝脏代谢的，参 与药物代谢的主要是 1 相酶 CYP450 和 2 相酶（结 合酶）各种肝病的肝脏药物代谢存在异常，表现为酶表 达量下降和活性降低 对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用 和少用药物，药物会加重肝脏的负担某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加 重