*METABOLISME NUKLEOTIDAPURIN & PIRIMIDIN

BASA PURIN BASA PIRIMIDIN * ADENIN ( A ) * CYTOSIN ( C ) * GUANIN ( G ) * URASIL (U) * THYMIN ( T )BILA X = H BILA X = HCNNNC - HH - CH

CNC - H631962345CCH - CNNC875421XXNH2

*BASES, NUCLEOSIDES, AND NUCLEOTIDESBASEX = H

ADENINEA

GUANINEG

CYTOSINECNUCLEOSIDEX = RIBOSE ORDEOXYRIBOSE

ADENOSINE A

GUANOSINEG

CYTIDINECNUCLEOTIDE, whereX = RIBOSE PHOSPHATE

ADENOSINE MONOPHOSPHATE (AMP)

GUANOSINE MONOPHOSOHATE (GMP)

CYTIDINE MONOPHOSPHATE(CMP)BASEFORMULA

*URACILURIDINEURIDINEU MONOPHOSPHATE (UMP)

THYMINETHYMIDINE THYMIDINETMONOPHOSPHATE (TMP)BASEFORMULABASEX = HNUCLEOSIDEX = RIBOSE ORDEOXYRIBOSENUCLEOTIDE, whereX = RIBOSE PHOSPHATE

*ADENYLIC ACID (AMP) AND 2-DEOXYADENYLIC ACID(dAMP)NN 9 N

NNH2 O NN 9 N

NNH2 O OH OH O O P-O O-O O P-O O-OH H AMPdAMP

* O O OH OH O O P-O O-O O P-O O-OH H UMPTMPHNNOOHNNOOCH3URIDYLIC ACID (UMP) AND THYMIDYLIC ACID (TMP)

*NN 9 N

NNH2 O OH OHADENOSIN MONO, DI DAN TRI PHOSPHATCH2HO P O P O PO- O O-O O- OOADENINE

RIBOSEADENOSINE 5-MONOPHOSPHATE (AMP)ADENOSINE 5-DIPHOSPHATE (ADP)ADENOSINE 5-TRIPHOSPHATE (ATP)

*FORMATION OF cAMP FROM ATP BY ADENYLYL CYCLASE AND HYDROLYSIS OF cAMP TO AMP BY cAMP PHOSPHODIESTERASENN NNNH2OOH O CH2

-O P = O

OATPADENYLYL CYCLASEPPiCYCLIC 3,5-AMP5-AMPPHOSPHODIESTERASEH2O

*Two uncommon naturally occuring pyrimidines and purines5-methylcytosineNNHNH2OCH2OH5-hydroxymethylcytosine7-methylguanineDimethylaminoadenine

*METHYLXANTHINES PRESENT IN FOODSNN N NH3CCH3CH3HNN N NCH3CH3NN NH NH3CCH3OOOOOOTHEOBROMINE OF COCOA(3,7-DIMETHYLXANTHINE)CAFFEINE OF COFFEE(1,3,7-TRIMETHYLXANTHINE)THEOPHYLLINE OF TEA(1,3 DIMETHYLXANTHINE)

*FUNGSI BIOKIMIAWINUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDINREAKSI TRANSFER FOSFAT DARI ATP DAN NUKLEOSIDA TRI FOSFAT LAINNYA : GTP, UTP, CTP, TTP GLUKOKINASE GLUKOSA GLUKOSA-6P ATP ADP

2. PROSES BIOSINTESIS * UDP GLUK, UDP-GAL : SINTESA KH * UDP ASIL GLISEROL : SINTESA LEMAK

*3. HIGH ENERGY INTERMEDIATE 1 MOL ATP = 7,6 K.KAL

4. BAGIAN DARI CO-ENZYM * FAD, NAD+, NADP+, COENZIM A, S. ADENOSIL METIONIN

5. NUKLEOSIDA-TP SEBAGAI PREKURSOR UNIT MONOMER ASAM NUKLEAT DNA & RNA

6. FUNGSI REGULASI METABOLISME * KADAR ADP MENGATUR KECEPATAN POSFORILASI OKSIDATIF DALAM MITOKHONDRIA * NUKLEOTIDA SPESIFIK BEKERJA SEBAGAI ALLOSTERIC REGULATORS DARI AKTIVITAS ENZYM * cAMP DAN cGMP BERFUNGSI SEBAGAI SECOND MESSENGER AKTIVITAS PROTEIN KINASE TERGANTUNG cAMP

*KEPENTINGAN BIOMEDISDAPAT MENYERAP SINAR ULTRA VIOLET YANG MERUPAKAN MUTAGEN BERATKHEMO-THERAPI * ALLOPURINOL : HIPER URIKEMIA, GOUT * AZATROPIN : SUPRESI RESPONS IMUN PADA TRANSPLANTASI ORGAN TUB UH * 5 FLUORO URASIL * 5 JODO-2 DEOKSI URIDIN * 6 TIOGUANIN * 6 MERKAPTO PURIN * 6 AZA URIDIN * ARABINOSIL SITOSIN3. RISET BIOMEDIK

*PENCERNAAN * RIBONUKLEASEASAM NUKLEAT MONO NUKLEOTIDA * D. RIBONUKLEASE * POLINUKLEOTIDASE * NUKLEOTIDASEMONONUKLEOTIDA NUKLEOSIDA * FOSFATASE FOSFORILASENUKLEOSIDA PURIN & PIRIMIDIN

ABSORPSI DALAM BENTUK : - NUKLEOSIDA - PURIN - PIRIMIDIN

*METABOLISME NUKLEOTIDAPURIN DAN PIRIMIDINBIOSINTESA NUKLEOTIDA PURINSINTESA PURIN DARI ZAT AMFIBOLIK ( DE NOVO)POSFORIBOSILASI PURIN MENJADI NUKLEOTIDA PURINPOSFORILASI NUKLEOSIDA PURIN MENJADI NUKLEOTIDA PURIN2 + 3 : SALVAGE PATHWAYS

BIOSINTESA PURIN (DE NOVO)MEMERLUKAN : AA: DONOR C & NCO2: DONOR CH4 FOLAT: DONOR METIL

*

HIGH ENERGY INTERMEDIATED

*RIBOSA-5PBIOSINTESA INOSIN MONO-P ( IMP ) INDUK NUKLEOTIDA 11 TAHAP REAKSI DIPERLUKAN : 4 ATP / MOL IMP ENZYM : CYTOSOL IMPGMPAMPADPGDPATPGTP11 TAHAP

* ERITROSIT & LEUKOSIT PMN TIDAK DAPAT MENSINTESA PRA (POSFORIBOSIL-AMIN) TIDAK DAPAT MENSINTESA PURIN / IMP. DIPERLUKAN PURIN EKSOGEN

*

*

** Conversion of mononucleotides AMP & GMP to nucleoside di - P & nucleoside tri - P : - by phosphoryl transfer from ATP - catalyzed by nucleoside kinase

Nucleoside Nucleoside Nucleoside mono P di-P tri P

ATP ADPATP ADPNucl. mono-PkinaseNucl. di-Pkinase

*FOLAT ANTAGONIS (METHOTREXATE) * MENGHAMBAT REAKSI 4 & 10 * DIGUNAKAN SEBAGAI ANTI KEGANASAN : SEP. LEUKEMIA, DAN KEGANASAN LAINNYA NADPH + H+ NADP+

FOLAT H2FOLAT

NADPH + H+ Dihidrofolat reduktase NADP+ H4 FOLAT

METHOTREXATE

-PENGHAMBAT SINTESA NUKLEOTIDA PURIN

* 2. AZASERIN : MENGHAMBAT R 5 3. DIAZANORLEUCIN : MENGHAMBAT R 24. 6 MERCAPTO PURIN : MENGHAMBAT R 13 & R 145. MYCOPHENOLIC ACID : MENGHAMBAT R 14AKHIRNYA : MENGHAMBAT SINTESA DNA & RNA MENGHAMBAT PERTUMBUHAN TUMOR, VIRUS, BACT. DAN SEBAGAINYA

*SALVAGE PATHWAY* KONVERSI PURIN & NUKLEOSIDANYA MENJADI MONO NUKLEOTIDA* DIPERLUKAN ENERGY LEBIH SEDIKIT DARIPADA DE NOVO

POSFO RIBOSILASI PURIN PURIN 5 MONO NUKLEOTIDA ( Pu RP ) * TERGANTUNG ADANYA PRPP ( POSFO RIBOSIL PIRO POSFAT )

* PRPP PPi

ADENIN AMP

KET.PRPP : POSFORIBOSIL PIRO FOSFATPPi : PIRO POSFATAMP : ADENOSIN MONO POSFATPuRP : PURIN RIBOSYL POSFATADENIN POSFORIBOSIL TRANSFERASE (APRT-ASE).-

*

*

*2. FOSFORILASI PURIN NUKLEOSIDA OLEH ATP ADENOSIN AMP

ATP ADP

d. ADENOSIN d. AMP ATP ADP

2d. GUANOSIN d.GMP ATP ADP

d.CYTIDIN d. CMP

ATP ADP

*REGULASI BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURINXMP AS (AMPS)

GMPAMP

GDPADP

GTPATPPRPP

PRA

IMP+++PRPP glutamyl amido transferaseKET.PRPP = Posforibosil pyrofosfatPRA = Posfo Ribosil AminIMP = Inosin Mono PosfatXMP = Xanthin Mono PosfatGMP = Guanosin Mon PosfatGDP = Guanosin Di PosfatGTP = Guanosin Tri PosfatAS = Ademosin SuccinatAMPS = Adenosin Mono Posfat SuccinatAMP = Adenosin Mono PosfatADP = Adenosin Di PosfatATP = Adenosin Tri Posfat

*Ribonucleoside 2 d ribonucleoside di - P di - P

Red. thioredoxin Ox. thioredoxin

NADP+ NADPH + H+Ribonucl. reductasethior. reductaseREDUKSI RIBONUKLEOSIDA DI.P d. RIBONUKLEOSIDA DI.P Hanya aktif pada persiapan pembelahan, dimana terdapat peningkatan sintesa DNA

*BIOSINTESA NUKLEOTIDAPIRIMIDIN

* PREKURSOR : - GLUTAMIN - ASPARTAT - CO2 - PRPP - DERIVAT H4 FOLAT * 6 TAHAP REAKSI UMP * 6 TAHAP LAINNYA UTP, CTP, TMP * TIDAKS EMUA ENZYM DITEMUKAN DALAM SITOSOL

*UMPUDP TMPdUMPUTPdUDPCTP* CO2* GLUTAMIN* ATP6 THP

*CTP ATP....--PRPPATPCTP

*Salvage Pathway* Mengubah : - Dua pyr. ribonucleosida (uridine & cytidine) - Dua d - ribonucleosida (thymidine & d cytidine) Membentuk nucleotida, dikatalisa oleh enjim kinased cyt. kinase juga phosphorylasi :- d - guanosine d GMP- d - adenosine d AMP

* Orotate PRTase mengubah orotic acid membentuk orotidine mono - P (OMP)

OA OMP

(reaksi 5)PRPP PPiOA - PRTase

* Reaksi 12 : dUMP TMP memerlukan H4folate, dimana H4folate carrier dioksidasi menjadi H2folate - Agar sintesa berlanjut, H2folate harus direduksi menjadi H4folate dikatalisa oleh H2folate reductase - Antifolates : menghambat pembentukan H4folate dari H2folate atau folate dengan menghambat enzim H2folate reductase Methotrexate ( MTX ) : * Analog folic acid, dipergunakan sebagai antitumor * Penghambatan H2folate reductase penurunan dari thymidine & pur. Nukleotida Dipergunakan dalam pengobatan leukemia : MTX yang dikombinasikan dengan leucovorin ( N5-formyl- H4folate ) mengurangi efek toxis dari pemakaian MTX dosis tinggi meningkatkan efek penyembuhan dari pengobatan.

*Folate H2folate H4folate

*Regulasi biosintesa nukleotida pirimidin* Carb. P synthase II : - dihambat oleh UTP & pur. Nucl. - dirangsang oleh PRPP

* Asp. Transcarbamoylase : - dihambat oleh CTP - dirangsang oleh ATP

*Regulasi Biosintesa Nukleotida PirimidinAsp-Trans_ carbamoilaseCPS IIPRPP Sintase

*KATABOLISME NUKLETIDA PURIN PURIN NUKLEOTIDA DALAM TUBUH DIPECAH MENJADI: ASAM URAT EKSKRESI AS. URAT : 400 600 mg / 24 JAM KADAR AS. URAT DARAH : < 7 mg% PEMBERIAN ASPIRIN DOSIS TINGGI MENGHAMBAT EKSKRESI & REABSORBSI AS. URAT (KOMPETITIF) ASAM URAT DARAH MENINGKAT ASAM URAT LARUT DALAM URINE BASA DAN TIDAK LARUT DALAM URINE ASAM BATU URAT

*

*KELAINAN METABOLISME PURINGOUT (GOUTY ARTHRITIS) * DEF. : PRPP SINTETASE * AS. URAT DRH : : > 7 mg% : > 6 mg% * NYERI PADA SENDI DISERTAI BENJOLAN (Na URAT), DISEBUT TOFUS (TOFI) * PENGOBATAN : ALLO-PURINOL 1 X 300 mg / HARI

*2. SINDROM LESCH NYHAN * DEF. : HGPRT ASE * HIPERURIKIEMIA > 7 mg% * BATU ASAM URAT ( LEMBEK ) * MUTILASI SPONTAN * OVER PRODUKSI PURIN

3. VON GIERKE DISEASE * DEF. : GLUKOSA-6P-ASE * SEKUNDER DARI PENINGKATAN PRPP & RIBOSA-5P * OVER PRODUKSI PURIN * HIPERURIKEMIA

*4. XANTHIN URIA * DEF. : XANTHIN OKSIDASE * XANTHIN URIA / BATU XANTHIN * HIPO URIKEMIA * ETIOLOGI : - GENETIK - KERUSAKAN HATI BERAT

5. IMUNO DEFISIENSI a). DEF. : ADENOSIN DEAMINASE * LIMFOSIT T MENURUN * LIMFOSIT B MENURUN * DITURUNKAN SECARA RESSESIF AUTOSOM b). DEF. POSFORILASE NUKLEOSIDA PURIN * LIMFOSIT T MENURUN * LIMFOSIT B : NORMAL * RESSESIF AUTOSOM

*KATABOLISME PIRIMIDIN* MENGHASILKAN METABOLIT YANG LARUT DALAM AIR - CO2 - ALANIN - AMINO ISOBUTIRAT

* JARANG MENIMBULKAN KELAINAN METABOLISME

*Fig. 36 16 H scan

*KELAINAN METABOLISME PIRIMIDINDEFISIENSI TMP DISEBABKAN DEF / KELAINAN METAB ASAM FOLAT / B12ASIDURIA AS. OROTAT TIPE I : - DEF. : * OROTAT POSFO RIBOSIL TRANSFERASE (R.5) ( OPRT-ASE) * OROTIDILAT DEKARBOKSILASE (R.6)

TIPE II : - DEF. : OROTIDILAT DEKARBOKSILASE (R.6) - JARANG TERJADI PEMBERIAN URIDIN (ORAL) DAPAT MEMPERBAIKI OROTAT ASIDURIA

*OBAT-OBATAN PENCETUS OROTAT ASIDURIAALLO PURINOL KOMPETITIF DENGAN ASAM OROTAT

AZA-URIDIN MENGHAMBAT OROTIDILAT DEKARBOKSILASE

*