Omfwe[mwf]wbmpkkkkkkkkkkkkkkkpkooooooooooooooooooooooo]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]];;;;;;;;;;oooooooooo;;;;;;;;;;;;;;;;;;cccccccccccc;lllllllllllllllMmmmmmmmmm,,,,,,,,,,nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnBAB IPENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Diazepam merupakan obat dari golongan Benzodiazepine. Benzodiazepine merupakan obat yang paling banyak digunakan sebagai obat anti anxiolitik. Obat ini juga telah menggantikan posisi barbiturate dan meprobamate sebagai obat anti cemas, ini dikarenakan benzodiazepine masih lebih aman dan juga lebih efektif.Obat pertama dari benzodiazepine adalah chlordiazepoxide, dimana obat tersebut telah di temukan pada tahun 1955 oleh Leo Sternbach dan teman-teman. Pengaturan kembali ke enam cincin quinazoline oleh reaksi kimia dengan primary amine led, kurang memuaskan, untuk membentuk 7 ikatan, 1,4-benzodiazepin-4-oxide. Bahan tersebut seharusnya inaktif, tetapi efek aktivitas farmakologi diperiksa 2 tahun kemudian. Lalu kemudian diketahui bahwa obat ini memiliki efek sedative, muscle-relaxant, dan anti konvulsi pada hewan terhadap meprobamate, tidak memiliki efek pada system saraf otonom, dan secara umum rendah toksisitasnya. Percobaan klinis membuktikan sediaan ini memiliki efek anti cemas dan anti kejang pada manusia dan diperkenalkan dipasaran pada tahun 1960, dan hanya 2 tahun kemudian dimulai penelitian tentang farmakologinya.Diazepam, pertama kali berhasil di sintesis pada tahun 1959, memiliki profil farmakologik yang hampir mirip tetapi 3 sampai 10 kali lebih poten daripada chlordiazepoxide pada percobaan terhadap hewan. Obat ini mulai dipasarkan sekitar akhir tahun 1963dan sejak itu menjadi salah satu obat yang penggunaannya luas di wilayah barat.

1.2 Tujuan

Mengetahui morfologi, mekanisme kerja (farmakodinamik dan farmakokinetik), dosis dan sediaan obat, cara pemberian, indikasi, kontraindikasi, efek samping dan interaksi obat diazepam.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 Morfologi

Gambar 1: struktur kimia diazepam (Martindale: 2006)Diazepam merupakan obat anti-cemas yang termasuk pada kelompok benzodiazepine, yang didalamnya juga terdapat alprazolam, clonazepam, lorazepam, flurazepam dan lainnya. Nama sistematiknya (IUPAC) adalah 7-chloro-1,3-dihydro-1methyl-5-phenyl-1,4-benzodiazepin -2-one. Dari sisi kimiawi diazepam merupakan derivate yang paling sederhana dari 1,4-benzodiazepine-2-ones. Banyak cara untuk mensintesis diazepam dari 2-amino-5-chloro benzophenon telah ditemukan. Cara pertama dari dua cara yang dipakai adalah cyclocondensasi langsung dari 2-amino-5-chlorobenzophenon atau 2-methylamino-5chlorobenzophenon dengan ethyl ester dari glycine hydrochloride. Atom nitrogen amide dalam 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one di methylasi oleh dimethylsulfate yang membentuk diazepam. Cara kedua berbeda dengan cara pertama, dimana methylisasi nitrogen diselesaikan sebelum reaksi cyclocondensasi. Diazepam muncul dalam bentuk padat putih atau Kristal kuning dan suhu leleh pada 131,5 sampai 134,5 celcius. pH dari diazepam adalah netral. Diazepam dapat bertahan selama 5 tahun untuk tablet oral, dan 3 tahun untuk solution IV/IM. Diazepam harus disimpan pada suhu kamar (15-30 celcius). Solusio untuk parenteral harus terlindung dari cahaya dan tetap dingin. Diazepam dapat terabsorpsi kedalam plastic, maka diazepam tidak dikemas dalam botol plastic atau syringes. Obat ini dapat terabsorpsi dalam plastik dan selang untuk infuse intravena. Penyerapan tersebut dipengaruhi beberapa hal, antar lain suhu, konsentrasi, flow rate, dan panjang selang.

2.2 Mekanisme Kerja2.2.1 FarmakokinetikAbsorpsiApabila digunakan untuk mengobati kecemasan atau gangguan tidur, sedative-hipnotika biasanya diberikan secara oral. Kecepatan absorpsi oral diazepam lebih cepat dibanding benzodiazepine pada umumnya. Bioavailibilitas dari diazepam setelah pemberian intramuscular tidak dapat dipercaya. Berdasarkan lama kerja, diazepam termasuk golongan benzodiazepine yang bekerja dengan t lebih lama dari 24 jam. Diazepam diabsorpsi dengan baik di saluran cerna. Secara Oral onsetnya 30 menit, dengan waktu puncak 1-2 jam dan durasi 2-3 jam. Secara Intra Vena onsetnya 1-5 menit, waktu puncaknya 15 menit dan durasi 15-60 menit. Pada pemberian secara Intra Muskular onsetnya 15 menit, waktu puncaknya 30-90 menit dengan durasi yang sama 30-90 menit. Plasma konsentrasi dari diazepam adalah antara 0,02-1,01 microgram/ml. Pada pemberian oral atau per rectal, konsentrasi plasma rata-ratanya 76 & 81%. Bioavailibilitas lebih rendah pada peberian suppositoria. DistribusiTranspor sedative-hipnotika di dalam darah merupakan proses dinamis dimana molekul-molekul obat masuk dan keluar jaringan pada kecepatan yang bergantung pada aliran darah, perbedaan konsentrasi, dan permeabilitas. Kelarutan dalam lipid memegang peranan penting dalam menentukan kecepatan dimana sedative-hipnotika tertentu memasuki system saraf pusat. Diazepam lebih mudah larut didalam lipid sehingga mula kerjanya pada system saraf pusat lambat. Kecepatan transformasi metabolis dan eliminasi dari diazepam pada manusia sangat lambat jika dibanding terhadap waktu yang relative singkat untuk mengakhiri semua efek farmakologis utama. Semua sedative-hipnotika menembus sawar darah-plasenta selama kehamilan: Laju keseimbangan konsentrasi darah ibu dengan janin lebih lambat dibandingkan laju keseimbangan antara darah ibu dengan system saraf pusat, karena rendahnya aliran darah menuju plasenta. Jika sedative-hipnotika diberikan pada masa-masa sebelum kehamilan, obat ini bisa menyebabkan depresi pada fungsi-fungsi vital neonates. Sedatif-hipnotika dapat dideteksi di dalam air susu dan dapat mengakibatkan efek-efek depresan terhadap fungsi sitem saraf pusat pada bayi yang mengonsumsi air susu ibu tersebut. Diazepam dan sebagian besar sedative-hipnotika lainnya berikatan kuat dengan protein plasma. Kekuatan ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, pada diazepam adalah 99%. Kadarnya pada cairan serebrospinal kira-kira sama dengan kadar obat bebas di dalam plasma. Diazepam akan mengalami akumulasi pada penggunaan dosis berulang.

MetabolismeObat golongan benzodiazepine dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokrom P450di hati, terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepine seperti oksazepam, dikonjugasi langsung dan tidak dimetabolisme oleh enzim tersebut. Transformasi metabolis menjadi metabolit yang lebih mudah larut di dalam air sanagta diperlukan bagi klirens seluruh obat dari tubuh. Sistem enzim pemetabolisme obat mikrosomal dari hati adalah sangat penting dalam hal ini. Karena beberapa sedative-hipnotika dieksresikan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah, waktu-paruh eliminasinya terutama bergantung pada transformasi metabolismenya. Metabolisme hepatis menentukan klirens atau eliminasi dari diazepam dan seluruh benzodiazepine. Diazepam mengalami oksidasi mikrosomal (reaksi fase I), metabolit selanjutnya dikonjugasi (reaksi fase II) oleh glucuronosyltransferase membentuk glucuronide yang dieksresi urine. Banyak metabolit benzodiazepine fase I adalah aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang daripada obat induknya. Desmethyldiazepam yang memiliki waktu paruh eliminasi lebih dari 40 jam, merupakan metabolit aktif dari diazepam. Desmethyldiazepam selanjutnya mengalami biotransformasi menjadi senyawa aktif oxazepam, selain itu juga diubah menjadi temazepam. Temazepam selanjutnya mengalami metabolism sebagian menjadi oxazepam. Ekskresi Diazepam diekskresi melalui urine, baik dalam bentuk bebas maupun terkonjugasi. Diazepam di eksresi dalam urine sebagai glucuronides atau oxidized metabolites. Waktu eliminasi plasma akan memanjang pada neonates, geriatric, dang pasien dengan gangguan liver. Pada sebagian besar kasus, perubahan fungsi ginjal tidak memiliki efek yang kuat terhadap eliminasi obat induk. Sangat sedikit yang dikeluarkan melalui hemodialisa.

2.2.2 Farmakodinamik

Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama: sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer: vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi secara IV dan blockade neuromuscular yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi. Target dari kerja benzodiazepine adalah reseptor GABA. Reseptor ini terdiri dari subunit , , dan dimana berkombinasi dengan lima atau lebih dari membrane postsinaptik. Benzodiazepine meningkatkan efek GABA dengan berikatan ke tempat yang spesifik dan afinitas tinggi. Reseptor ionotropik ini, suatu protein heteroligometrik transmembran yang berfungsi sebagai kanal ion klorida, yang diaktivasi oleh neurotransmitter GABA inhibiotrik. Benzodiazepin meningkatkan frekuensi pembukaan kanal oleh GABA. Pemasukan ion klorida tersebut menyebabkan hyperpolarisasi kecil yang menggerakkan potensial postsinaps menjauh dari threshold sehingga menghambat kejadian potensial aksi. Diazepam digunakan dalam jangka pengobatan jangka pendek untuk ansietas berat, hypnosis untuk manajemen sementara insomnia, sebagai sedative dan premedikasi, sebagai anti konvulsan, dalam pengontrolan spasme otot, dan pada manajemen gejala putus obat.

2.3 Indikasi

Secara umum penggunaan terapi benzodiazepine bergantung kepada waktu paruhnya, dan tidak selalu sesuai dengan indikasi yang dipasarkan. Efek terapeutik diazepam digunkan untuk menghasilkan efek anxiolytic, meningkatkan ambang kejang, menghasilkan relaksasi musculoskeletal. Diazepam digunakan untuk pengobatan jangka panjang pada anxietas. Diazepam juga digunakan untuk terapi spasme musculoskeletal seperti strain, dan spastisitas dari gangguan degenerative. Diazepam merupakan obat pilihan dalam mengatasi kejang epilepsi tipe grand mal dan status epileptikus. Diazepam dan oxazepam bermanfaat untuk digunakan dalam penanganan akut dari