01 PPT Brdo 2017 Simon Horvat ZA OBJAVO - … gena za vitkost in sladkorno bolezen tipa 2 Prof. dr. Simon Horvat Debelost in vitkost; geni-prehrana 2. nacionalna konferenca o prehrani

Prof. dr. Simon Horvat Debelost in vitkost;geni-prehrana

2. nacionalna konferenca o prehrani in telesni dejavnosti za zdravje 18.10.2017

Simon Horvat

današnji MENI

• GENETIKA DEBELOSTI– UVOD– NAŠE RAZISKAVE – gen za vitkost– INTERAKCIJE GENI - PREHRANA

• NUTRIGENETIKA – NUTRIGENOMIKA

• DEBELOSTNO OKOLJE



http://risdmuseum.org/

DEBELOST = geni + okolje

POLIGENE - KVANTITATIVNE LASTNOSTI(Zvezna porazdelitev) – merjene lastnosti

OKOLJE + G*O

(prehrana, temperatura, itn.)

KVANTITATIVNA

LASTNOST

VPLIVGENOTIPA~ 5% - 70%

Odvisno od lastnosti

GENOTIPGENOTIP



MASTIFF100 kg1 kg

KOLIKŠEN JE VPLIV GENOTIPA NA ANATOMSKE LASTNOSTIH

X

?

KAJ NAKAZUJE, DA OBSTAJAJO GENI ZA ADIPOZNOST

PRVI ZAKON TERMODINAMIKE(ZAKON O OHRANITVI ENERGIJE)

VNOS ENERGIJE PORABA ENERGIJE

SKLADIŠČENAENERGIJA

1. 000. 000 kalorij / leto



VNOS ENERGIJE PORABA ENERGIJE

PREBAVLJIVOST

SESTAVA HRANE

APETIT

AKTIVNOST

TOPLOTA

70%

10%

20%

VZDRŽEVANJE

30 ton

4 ton

25 ton

5 ton

12 ton

20 ton

0,8 ton

1 ton

0,4 ton

250 kg

20 ton

99,6 % natančnost

VNOS ENERGIJE (70 let - 61.320.000 Kcal)

počivalni metabolizem Izguba toplote Aktivnost

PORABA ENERGIJE

~70% ~10% ~20%

Vzdrževanje stabilne telesne mase na dolgi rok



McGuire twins: Guinness World Records;http://www.drphil.com/

ENOJAJČNI DVOJČKI

DVOJAJČNI DVOJČKI



Kateri so “glavni” geni za debelost

Okvarjen genLEPTIN

Friedman 1994 Nature 372 (6505):

gen LEPTIN

Zhang_Friedman 1994 Nature

1994



Otrok z okvarjenimgenom za LEPTIN

Po 3 letih terapije z LEPTIN-om

Montague_Orahilly NATURE 1997

Prirejeno po J. Friedman NAT. MED. 2010

HIPOTALAMUS

MAŠČEVJE

APETIT

PORABAENERGIJE



Jennings_Stuber SCIENCE 2013

OPTOGENETIKA – orodje za študije funkcije nevronov in njihovih

mrež – tudi za odkrivanje funkcije centrov za apetit, porabo energije ipd.

Nekateri rezultati naše raziskave Odkritje gena za vitkost in sladkorno bolezen tipa 2



DEBELA24% maščob

VITKA 4% maščob

Sharp_Robertson GENET. RES. 1984

1975 2000%

maš

čevj

a

4%

60 generacij selekcije

8%

12%

16%

20%

24%

‘DEBELA LINIJA dobi METABOLNI SINDROM že na kontrolni-vzdrževalni krmi

0

20

40

60

80

100

120

140

0

2

4

6

8

Insu

lin p

g/m

l

0

2

4

6

8

10

12

Glu

cose

mm

ole

/L

glukoza Maščobne kisline

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

inzulin trigliceridi

*** **

****

vitka debela vitka debela

vitka debelavitka debela



DOKAZATIVZROČNI GEN

1 2 3

Gen

X

GENETSKOKARTIRANJE

ANALIZAKANDIDATOV

3 !

Naš pristop – POZICIJSKO KLONIRANJE

BIOKEMIJA, FUNKCIJAGENA Morton, Beltram……Horvat NATURE MEDICINE 2016

TSTPodedovan od VITKE LINIJE

Zmanjša zamaščenost

p = 0,24

p = 0,08

p = 0,13

p = 0,98

p = 0,08

FF

LL

izboljša glukozno toleranco

Glukozni tolerančni test

Drugi ugodniMetabolni učinki

TST protein V MAŠČEVJU

TS

T/a

ctin

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4†

VITKEK

TST povišanV MAŠČEVJU(g

)

TSTod VITKE

ZA

MA

ŠČE

NO

ST (

g)

TSTod DEBELE

Morton, Beltram……Horvat NATURE MEDICINE 2016

Glavni kandidat = gen TST



gen TST diferencialno izražanje v maščevju glede na:-Genotip

-Prehrano

vitka

VisokoKalor.

NizkoKalor.

debela

VisokoKalor.

NizkoKalor.

Anti-Diabetični

učinek

TST


Debelost

Diabetes

aktivacija



TST – „star“ encim (Cosby and Sumner ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY (1945) Rhodanese)

Evolucijsko ohranjen

Cassava sp. (Euphorbiaceae)

Manioka / Tapioka / Yuca

? TST funkcija

Tudi – zažiganje polimerov –vdihavanje hlapov (nitril, poliuretan, vinil))

TST izvaja funkcijo v MITOHONDRIJU

glukoza +

GORIVO „ELEKTRARNA“ ENERGIJA= +

MITOHONDRIJ

TST

ROSH2S




TS

T v

maš

čevj

u

TST TST

Top

lota

MaščobnotkivoLEPTIN TST



DEBELOST

DEBELOSTNO OKOLJE

DEBELA LINIJA„VARČEN“ genotip”?

F

L

VITKA LINIJA„odporen“ genotip”?

PO

LIG

EN

A O

BL

IKA

95%

Naš živalski model

DEBELOST – kaže visokoInterakcijo GENI – PREHRANA

>60%

>45%

2 MILIJARDI PREKOMERNO TEŽKIH

DANES



http://lollitop.magicgate.eu/

7 MILIJONOV LET = 24 ur

DEBELOSTNOOKOLJE

= zadnji 2 sekundi

MOČNA INTERAKCIJA (varčni geni X debelostno okolje)

NEKOČ DANES

ljudstvo PIMA (1930)

DEDIŠČINA VARČNIH GENOV – “živi dokazi“ –

Močan vpliv interakcije Geni X Okolje



Pacifiški atoli

Slika – ljudstvo Nauru



Otrok ljudstva Buryat iz SibirijeVir Arkady Zarubin/Wikimedia Commons

Aktivnejši aleliUCP1, UCP3

Proizvodnja toploteBrez drgetanjaNetresava termogeneza

alelENPP7

UčinkovitejšiMetabolizem maščob

alelPRKG1

Krčenje žilManjša izguba toplote Vir: Cardona s sod.

SCIENCE Feb 2013

SIBIRSKA LJUDSTVA (na sliki otrok ljudstva Buryat)





AlelaEPAS1, ELGN1

HemoglobinUčinkovitejša izraba kisika

alelADH7

UčinkovitejšeNalaganje

maščob

alelMTHFR

Povišana endogenaprodukcija FOLATA(nosečnost, plodnost…)

(UV razgrajuje folat..)

Vir: Yang s sod.PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences

18 April 2017

TIBETANCI5 MILIJONOV na 4000 m.n.v.



Družine z visokimkrvnim holesterolom

Odkritje glavnihGenov - mutacij

HOLESTEROL

Razvoj zdravil(STATINI)

Genetika in ZDRAVJE

Razvoj uspešnih terapij možen, ko poznamo gene in mehanizme, proces dolgotrajen!



Genetika in ZDRAVJE

Navadno je za dedne bolezni diagnostični test razvit pred razvojem terapije

- ?strokovni, etični pomisleki, tesnoba, anksioznost…

Prof. Dr. Simon Horvat

OSEBNA MEDICINA -Klinika za posebne otroke

Primer diagnostike in terapije sindroma SCID (severe combined immunodefficiency)

Primer družine HooverPRVI OTROK-diagnoza, terapija prepozna; umre starost 6 mesecev;-zdravstveni stroški 1 000 000 $

-TRETJI OTROK-diagnoza takoj po rojstvu; genotipiziranje 16 sorodnikov –-Našli donorja kostnega mozga – presaditev takoj; otrok OK- zdravstveni stroški 10 000 $



Genetika in ZDRAVJE

Sedanja zdravila pripravljenaza „POVPREČNO“ POPULACIJODelujejo uspešno le pri 50%

„povprečna“ MEDICINA Individualna OSEBNA MEDICINA

Zdravljenje glede na genotip, Spol, starost, raso…..

DO SEDAJ PRIHODNOST

2

SEND SALIVA BY POST

149

$ 199

Genetika in ZDRAVJE



Genetika in PREHRANA

NUTRIGENETIKA

„povprečna“ PREHRANSKAPRIPOROČILA

Individualna PREHRANANA OSNOVIGENETSKIHTESTOV

DO SEDAJ PRIHODNOST

?

• Kako prehrana vpliva globalno na genom (DNA), RNA, proteine, metaboliteitd.

• Kako se genske različice različno odzivajo na „prehrano“

NUTRIGENOMIKANUTRIGENETIKA

NUTRIGENETIKA vs. NUTRIGENOMIKA

Večinoma za:-„poprečnega človeka in „poprečen genom“

Večinoma za:-(En sam) določen gen(otip)



PREHRANA:(MUTACIJE – ALELI)

PREHRANA:

(1) KOLIČINA /

2) DOLOČEN NUTRIENT

Kaj se lahko zgodi

Kaj „zgleda“da se dogaja

Kaj omogočada se dogaja

Kaj se je zgodilooz. se dogaja

NUTRIGENOMIKA

POVZETEK -NUTRIGENETIKA

(Nivo DNA)

NOVO ZNANJE - KAKO „MOČNA“ JE INTERAKCIJA GENOTIP – PREHRANA

PREVIDNOST!!!!!GENETSKI TESTI - „PERSONALIZIRANA“PREHRANA

OK za redke mutacije z velikim učinkom(fenilketonurija or galaktozemija, deficienca holina..)

PRIHODNOST:Bolj verjetno „GENETSKO GRUPIRANA“ KOTPERSONALIZIRANA prehrana, medicina



POVZETEK – NUTRIGENOMIKA(NIVO RNA, PROTEINI, METABOLITI, MIKROBIOM)

NOVO ZNANJE – MEHANIZMI – PREHRANA - ZDRAVJE

UPORABNOST NA KRATEK ROK MAJHNA

-kompleksnost -(število molekul „oma“ : število učinkovin v prehrani)-analize vseh nivojev hkrati (DNA-RNA proteini…)

-omejitve -„prehranski“ poskusi na ljudeh -translacija živalskih poskusov?-visoki stroški

DEBELOSTNO OKOLJE





Khera s sod. JAMA November 2016

…„sugar“ industry sponsored a research program in the 1960s, 1970s and 1980s that successfully cast doubt about the hazards of sucrose while promoting fat andcholesterol as the dietary culprit in CHD.

Policymaking committees should consider giving less weight to food industry–funded studies as this trend continues also nowadays.

ŽIVIMO V „POSEBNIH“ ČASIH



G N K

D L T

ČEZ 10-20 LET?

EEB O S

T I A

Documents

01 PPT Brdo 2017 Simon Horvat ZA OBJAVO - … gena za vitkost in sladkorno bolezen tipa 2 Prof. dr. Simon Horvat Debelost in vitkost; geni-prehrana 2. nacionalna konferenca o prehrani