spcweb.dkma.dk - /spcrepl/spcweb.dkma.dk/spcrepl/Human/E/Everolimus Teva, ta… · Web viewDen mediane varighed af blindet forsøgsbehandling var 37,8 uger (interval 1,1-129,9 uger)

6. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Everolimus "Teva", tabletter

0. D.SP.NR.30266

1. LÆGEMIDLETS NAVNEverolimus "Teva"

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2,5 mgHver tablet indeholder 2,5 mg everolimus.

5 mgHver tablet indeholder 5 mg everolimus.

10 mgHver tablet indeholder 10 mg everolimus.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på2,5 mg: Hver tablet indeholder 74 mg lactose. 5 mg: Hver tablet indeholder 149 mg lactose. 10 mg: Hver tablet indeholder 297 mg lactose. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORMTabletter

2,5 mgHvid, aflang tablet med facetslebet kant, ca. 10 mm lang og 4 mm bred, præget med “EV” på den ene side og “2,5” på den anden side. 5 mgHvid, aflang tablet med facetslebet kant, ca. 12 mm lang og 5 mm bred, præget med “EV” på den ene side og “5” på den anden side.

document.docx Side 1 af 22

10 mgHvid, aflang tablet med facetslebet kant, ca. 15 mm lang og 6 mm bred, præget med “EV” på den ene side og “10” på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationerNeuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne Everolimus "Teva" er indiceret til behandling af inoperable eller metastaserende, veldifferentierede (grad 1 eller 2), ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne hos voksne med progressiv sygdom (se pkt. 4.4 og 5.1).

Neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas Everolimus ”Teva” er indiceret til behandling af inoperable eller metastaserende højt eller moderat differentierede neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas hos voksne med progressiv sygdom.

4.2 Dosering og indgivelsesmådeBehandling med Everolimus "Teva" bør initieres og superviseres af læger med erfaring inden for kræftbehandling.

DoseringEverolimus "Teva" er tilgængelig i 2,5 mg, 5 mg og 10 mg tabletter til forskellige doseringsmuligheder.

Den anbefalede dosis er 10 mg everolimus en gang daglig. Behandlingen skal fortsættes, så længe der observeres en klinisk gavnlig effekt, eller indtil der opstår uacceptabel toksicitet.

Hvis en dosis glemmes, må patienten ikke tage en ekstra dosis, men skal tage den næste ordinerede dosis som sædvanligt.

Dosisjustering som følge af bivirkninger Ved svære og/eller uacceptable bivirkninger kan dosisreduktion og/eller midlertidig afbrydelse af behandlingen være påkrævet. Dosisjustering er normalt ikke påkrævet ved bivirkninger af Grad 1. Hvis dosisreduktion er nødvendig, er den anbefalede dosis 5 mg daglig, og den må ikke være lavere end 5 mg daglig.

Tabel 1 opsummerer anbefalingerne for dosisjustering ved specifikke bivirkninger (se også pkt. 4.4)


Tabel 1. Anbefalinger for dosisjustering af Everolimus "Teva"

Bivirkninger Sværhedsgrad1 Dosisjustering af Everolimus "Teva"Non-infektiøs pneumonitis

Grad 2 Overvej pause i behandlingen, indtil symptomerne forbedres til Grad ≤1.Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.Seponer behandlingen, hvis der ikke registreres en bedring inden for 4 uger.

Grad 3 Afbryd behandlingen, indtil symptomerne forbedres til Grad ≤1.Overvej at genoptage behandlingen med 5 mg daglig.Hvis der igen opstår toksicitet af Grad 3, skal seponering overvejes.

Grad 4 Seponer behandlingen.

Stomatitis Grad 2 Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤1.Genoptag behandlingen ved samme dosis.Hvis stomatitis recidiverer ved Grad 2, afbrydes behandlingen indtil bedring til Grad≤1. Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Grad 3 Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤1. Genoptag behandlingen med 5 mg daglig. Re-initiate treatment at 5 mg daily.Grad 4 Seponer behandlingen.

Anden non-hæmatologisk toksicitet(eksklusive metaboliske bivirkninger)

Grad 2 Hvis toksiciteten tolereres, er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis toksiciteten ikke tolereres, sættes behandlingen på pause indtil bedring til grad≤1.Genoptag behandlingen ved samme dosis. Hvis toksicitet recidiverer ved Grad 2, afbrydes behandlingen indtil bedring til Grad ≤1.Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Grad 3 Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤1. Overvej at genoptage behandlingen med 5 mg daglig. Hvis toksicitet recidiverer ved Grad 3, kan seponering overvejes.

Grad 4 Seponer behandlingen.Metaboliske bivirkninger (f.eks. hyperglykæmi, dyslipidæmi)

Grad 2 Dosisjustering ikke nødvendigt.

Grad 3 Midlertidig behandlingspauseGenoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Grad 4 Seponer behandlingen.

Trombocytopeni Grad 2(<75, ≥50x109/l)

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤1 (≥75x109/l). Genoptag behandlingen med samme dosis.


Grad 3 og 4 (<50x109/l)

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤1 (≥75x109/l). Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Neutropeni Grad 2(≥1x109/l)

Dosisjustering ikke nødvendigt.

Grad 3(<1, ≥0.5x109/l)

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤2 (≥1x109/l). Genoptag behandlingen ved samme dosis..

Grad 4 (<0.5x109/l)

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤2 (≥1x109/l). Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Febril neutropeni Grad 3 Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤2 (≥1.25x109/l) og ingen feber.Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Grad 4 Seponer behandlingen.1 Grad-inddelingen er baseret på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Særlige patientgrupper

Ældre patienter (≥65 år) Der er ikke behov for dosisjustering (se pkt. 5.2). Nedsat nyrefunktion Der er ikke behov for dosisjustering (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion Let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A): Den anbefalede startdosis er 7,5 mg daglig. Moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B): Den anbefalede startdosis er 5 mg

daglig. Stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh C): Everolimus "Teva" er kun anbefalet, hvis

de ønskede fordele opvejer risiciene. I denne situation må den daglige dosis på 2,5 mg ikke overskrides.

Dosisjustering bør foretages, hvis patientens leverfunktion (Child-Pugh) ændres under behandlingen (se også pkt. 4.4 og 5.2). Pædiatrisk population Everolimus "Tevas" sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Administration Everolimus "Teva" skal administreres oralt en gang daglig på samme tidspunkt hver dag, konsekvent enten med eller uden mad (se pkt. 5.2). Everolimus "Teva"-tabletter skal synkes hele med et glas vand. Tabletterne må ikke tygges eller knuses.

4.3 KontraindikationerOverfølsomhed over for det aktive stof, andre rapamycin-derivater eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.


4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugenNon-infektiøs pneumonitis Non-infektiøs pneumonitis er en klasseeffekt af rapamycinderivater inklusive everolimus. Non-infektiøs pneumonitis (herunder interstitiel lungesygdom) har været rapporteret hyppigt hos patienter, der tog Everolimus "Teva" (se pkt. 4.8). Nogle tilfælde var været alvorlige, og i sjældne tilfælde har det været letalt. Diagnosen non-infektiøs pneumonitis skal overvejes hos patienter med uspecifikke respiratoriske tegn og symptomer såsom hypoksi, pleuraekssudat, hoste eller dyspnø, og hos hvem infektiøse, neoplastiske eller andre ikke-medicinske årsager er blevet udelukket ved hjælp af passende undersøgelser. Opportunistiske infektioner som pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) bør udelukkes i differentialdiagnosticeringen af non-infektiøs pneumonitis (se ”Infektioner” nedenfor). Patienter skal rådes til straks at indberette nye eller forværrede respiratoriske symptomer.

Patienter, der udvikler radiologiske forandringer, der tyder på non-infektiøs pneumonitis, og som har få eller ingen symptomer, kan fortsætte behandlingen med Everolimus "Teva" uden dosisjustering. Hvis symptomerne er moderate (Grad 2) eller alvorlige (Grad 3), kan kortikosteroid være indiceret, indtil de kliniske symptomer forsvinder. Hos patienter, hvor behandling med kortikosteroider af non-infektiøs lungebetændelse er nødvendig, kan profylaktisk behandling mod Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) overvejes. Infektioner Everolimus har immunsuppressive egenskaber og kan prædisponere patienter for infektioner forårsaget af bakterier, svampe, vira eller protozoer, inklusive infektioner med opportunistiske patogener (se pkt. 4.8). Lokaliserede og systemiske infektioner, herunder pneumoni, andre bakterielle infektioner, invasive svampeinfektioner, såsom aspergillose, candidiasis eller pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) og virale infektioner inklusive reaktivering af hepatitis B-virus, er beskrevet hos patienter, der tager Everolimus "Teva". Nogle af disse infektioner har været alvorlige (har f.eks. ført til sepsis, respirations- eller leversvigt), og i nogle tilfælde letale. Læger og patienter skal være opmærksomme på den øgede infektionsrisiko med Everolimus "Teva". Præ-eksisterende infektioner skal behandles hensigtsmæssigt og være fuldstændigt elimineret, inden behandling med Everolimus "Teva" påbegyndes. Mens Everolimus "Teva" tages, skal man være på vagt over for symptomer og tegn på infektion: hvis der stilles en infektionsdiagnose, skal der omgående iværksættes hensigtsmæssig behandling, og afbrydelse eller ophør med Everolimus "Teva"-behandlingen skal overvejes.

Hvis diagnosen invasiv systemisk svampeinfektion stilles, skal Everolimus "Teva"-behandlingen omgående og permanent seponeres, og patienten skal behandles med et passende antimykotisk lægemiddel. Der er rapporteret tilfælde af pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP), nogle med fatal udfald, hos patienter, der fik behandling med everolimus. PJP/PCP kan være associeret med samtidig behandling med kortikosteroider eller andre immunosupressive lægemidler. Profylaktisk behandling af PJP/PCP bør overvejes, når det er nødvendigt med samtidig behandling med kortikosteroider eller andre immunosupressive lægemidler.


Overfølsomhedsreaktioner Der er observeret overfølsomhedsreaktioner ved everolimus, der bl.a. viser sig ved anafylaktisk dyspnø, rødmen, brystsmerter eller angioødem (f.eks. hævede luftveje eller tunge, med eller uden nedsat respiratorisk funktion) (se pkt. 4.3).

Samtidig brug af angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere Hos patienter, der samtidig behandles med en ACE-hæmmer (f.eks. ramipril), kan der være forhøjet risiko for angioødem (f.eks. hævelse af luftvejene eller tungen med eller uden respiratorisk svækkelse) (se pkt. 4.5). Oral ulceration Mundsår, stomatitis og oral mucositis er observeret hos patienter, der blev behandlet med Everolimus "Teva" (se pkt. 4.8). I sådanne tilfælde anbefales lokal behandling, men mundskyllevæsker indeholdende alkohol, peroxid, iod eller timianekstrakt skal undgås, da de kan forværre tilstanden. Antimykotiske lægemidler må ikke anvendes, medmindre der er konstateret en svampeinfektion (se pkt. 4.5).

Nyresvigt Der er observeret tilfælde af nyresvigt (inklusive akut nyresvigt), nogle med letalt udfald, hos patienter behandlet med Everolimus "Teva" (se pkt. 4.8). Nyrefunktion skal monitoreres, specielt hos patienter med risikofaktorer, der kan svække nyrefunktionen yderligere.

Laboratorietest og monitorering

Nyrefunktion Forhøjet serumkreatinin, som regel let forhøjet, og proteinuri er rapporteret (se pkt. 4.8). Det anbefales at monitorere nyrefunktionen, herunder måling af blodureanitrogen (BUN), urinprotein eller serumkreatinin inden opstart af behandling med Everolimus "Teva" og med jævne mellemrum herefter.

Blodglucose Hyperglykæmi er rapporteret (se pkt. 4.8). Det anbefales at monitorere faste-serum-glucose før opstart af behandling med Everolimus "Teva" og periodisk derefter. Hyppigere monitorering anbefales, når Everolimus "Teva" anvendes sammen med andre lægemidler, som kan inducere hyperglykæmi. Når det er muligt, skal optimal glykæmisk kontrol være opnået, før en patient sættes i behandling med Everolimus "Teva".

Blodlipider Dyslipidæmi (inklusive hyperkolesterolæmi og hypertriglyceridæmi) er rapporteret. Monitorering af kolesterol og triglycerider i blodet før opstart af behandling med Everolimus "Teva" og periodisk herefter samt passende medicinsk behandling anbefales.

Hæmatologiske parametre Fald i hæmoglobin, lymfocytter, neutrofiler og trombocytter er rapporteret (se pkt. 4.8). Det anbefales at foretage en komplet blodtælling før opstart af behandling med Everolimus "Teva" og med jævne mellemrum herefter.

Funktionelle karcinoide tumorer I et randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie med patienter med funktionelle karcinoide tumorer blev Everolimus "Teva" plus depotformulering af octreotid sammenlignet med placebo plus depotformulering af octreotid. Studiet nåede ikke sit


primære effektendepunkt (progressionsfri overlevelse [PFS]), og interimanalysen af den totale overlevelse (overall survival; OS) favoriserede numerisk armen med placebo plus depot-octreotid. Som følge heraf er sikkerheden og virkningen af Everolimus "Teva" hos patienter med funktionelle karcinoide tumorer ikke klarlagt. Prognostiske faktorer ved neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne. Hos patienter med ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne og med gode prognostiske baseline-faktorer, f.eks. primærtumor udgået fra ileum og normale kromogranin A-værdier eller uden nogle knogle påvirkning, bør der foretages en individuel benefit/risk-vurdering før opstart af behandling med Everolimus "Teva". Der blev rapporteret begrænset evidens for en PFS-fordel hos en undergruppe af patienter med primærtumor udgået fra ileum (se pkt. 5.1).

Interaktioner Samtidig administration med hæmmere og induktorer af CYP3A4 og/eller Multidrug efflux pump P-glykoprotein (PgP) skal undgås. Hvis samtidig administration af en moderat CYP3A4- og/eller PgP-hæmmer eller induktor ikke kan undgås, kan det overvejes at foretage dosisjusteringer af Everolimus "Teva" baseret på forventet AUC (se pkt. 4.5). Samtidig behandling med potente CYP3A4-hæmmere resulterer i dramatisk øgede plasmakoncentrationer af everolimus (se pkt. 4.5). Der er på nuværende tidspunkt ikke tilstrækkelige data til at tillade dosisanbefalinger i denne situation. Derfor frarådes samtidig behandling med Everolimus "Teva" og potente hæmmere.

Der skal udvises forsigtighed, når Everolimus "Teva" tages i kombination med oralt administrerede CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue på grund af risiko for lægemiddelinteraktioner. Hvis Everolimus "Teva" tages med orale CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue (f.eks. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, quinidin eller sekalealkaloider), skal patienten monitoreres for de bivirkninger, der er beskrevet i produktinformationen for det orale CYP3A4-substrat (se pkt. 4.5).

Nedsat leverfunktion Eksponering af everolimus var øget i patienter med let (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og stærkt (Child-Pugh C) nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Everolimus "Teva" er kun anbefalet til behandling af patienter med stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh C), hvis de potentielle fordele opvejer risiciene (se pkt. 4.2 og 5.2). På nuværende tidspunkt er der ingen tilgængelige data vedrørende klinisk sikkerhed og effekt, som understøtter anbefaling af dosisjustering ved bivirkninger hos patienter med nedsat leverfunktion.

Vaccinationer Anvendelse af levende vacciner bør undgås under behandling med Everolimus "Teva" (se pkt. 4.5).


Lactose Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Sårhelingskomplikationer Nedsat sårheling er en klasseeffekt af rapamycinderivater, inklusive everolimus. Der skal derfor udvises forsigtighed med brugen af Everolimus "Teva" i den perioperative periode.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktionEverolimus er et substrat for CYP3A4 og er desuden substrat for og moderat hæmmer af PgP. Derfor kan absorption og efterfølgende udskillelse af everolimus påvirkes af lægemidler, der påvirker CYP3A4 og/eller PgP. In vitro er everolimus en kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og både en kompetitiv og non-kompetitiv hæmmer af CYP2D6.

Kendte og teoretiske interaktioner med udvalgte hæmmere og induktorer af CYP3A4 og PgP er anført i tabel 2 nedenfor.

CYP3A4- og PgP-hæmmeres øgning af everolimus-koncentrationer Stoffer, der hæmmer CYP3A4 eller PgP, kan øge blodkoncentrationer af everolimus ved at nedsætte metabolismen eller effluksen af everolimus fra tarmcellerne.

CYP3A4- og PgP-induktorers nedsættelse af everolimus-koncentrationer Stoffer, der inducerer CYP3A4 eller PgP, kan nedsætte blodkoncentrationer af everolimus ved at øge metabolismen eller effluks af everolimus ud af tarmcellerne.

Tabel 2. Andre aktive stoffers effekt på everolimus

Aktive stoffer per interaktion Interaktion – Ændringer i everolimus AUC/Cmax Geometrisk gennemsnitsratio (observeret interval)

Anbefalinger vedrørende administration samtidig med andre lægemidler

Potente CYP3A4/PgP-hæmmereKetoconazol AUC ↑15,3-gange

(interval 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-gange (interval 2,6-7,0)

Samtidig behandling med everolimus og potente hæmmere er ikke anbefalet.

Itraconazol, posaconazol, voriconazol

Ikke undersøgt. Der forventes en stor stigning i koncentrationen af everolimus.Telithromycin, clarithromycin

NefazodonRitonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Moderate CYP3A4/PgP-hæmmereErythromycin AUC ↑4,4-gange

(interval 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-gange (interval 0,9-3,5)

Der bør udvises forsigtighed, når samtidig administration af moderate CYP3A4-hæmmere eller PgP-hæmmere ikke kan undgås. Hvis patienter har brug for samtidig administration af

Imatinib AUC ↑ 3,7-gangeCmax ↑ 2,2-gange


en moderat hæmmer af CYP3A4 eller PgP, kan det overvejes at reducere dosis til 5 mg eller 2,5 mg daglig. Der foreligger dog ingen kliniske data, der understøtter denne dosisjustering. Pga. variabiliteten mellem personer er den anbefalede dosis ikke optimal for alle individer, og det anbefales derfor, at bivirkninger monitoreres omhyggeligt. Hvis den moderate hæmmer seponeres, bør en udvaskningsperiode på mindst 2-3 dage (gennemsnitlig eliminationstid for de hyppigst anvendte moderate hæmmere) overvejes, før behandlingen fortsætter med den everolimus-dosis, der blev anvendt før initiering.

Verapamil AUC ↑3,5-gange (interval 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-gange (interval1,3-3,8)

Ciclosporin oral AUC ↑2,7-gange (interval 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-gange (interval 1,3-2,6)

Fluconazol Ikke undersøgt. Eksponeringen forventes forhøjet.Diltiazem

Dronedaron Ikke undersøgt. Eksponeringen forventes forhøjet.

Amprenavir, fosamprenavir Ikke undersøgt. Eksponeringen forventes forhøjet.

Grapefrugtjuice eller anden mad, som påvirker CYP3A4/PgP

Ikke undersøgt. Eksponeringen forventes forhøjet (effekten varierer meget).

Kombinationen bør undgås.

Potente og moderate CYP3A4 induktorerRifampicin AUC ↓63 %

(interval 0-80 %) Cmax ↓58 % (interval 10-70 %)

Samtidig administration med potente CYP3A4-induktorer eller PgP-induktorer skal undgås. Hvis en patient har brug for samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere, bør det overvejes at øge everolimus-dosis fra 10 mg/dag til 20 mg/dag med stigninger på 5 mg eller mindre på dag 4 og 8 og derefter opstarte behandlingen med induktoren. Dosis af everolimus er tilpasset AUC til det interval, der er observeret uden induktorer. Der foreligger dog ikke kliniske data med denne dosisjustering. Hvis behandlingen med induktor seponeres, bør en udvaskningsperiode på mindst 3-5 dage (passende tid til ophør af signifikant udtalt enzyminduktion) overvejes, før behandlingen fortsætter med den everolimus-dosis, der blev anvendt før initiering af kombinationsbehandlingen.

Dexamethason Ikke undersøgt. Fald i eksponering forventes.

Carbamazepin, phenobarbital, phenytoin

Ikke undersøgt. Fald i eksponering forventes.

Efavirenz, nevirapin Ikke undersøgt. Fald i eksponering forventes.

Perikon (hypericum Ikke undersøgt. Fald i Naturlægemidler indeholdende


perforatum) eksponering forventes. perikon må ikke anvendes under behandling med everolimus.

Lægemidler, hvis plasmakoncentration kan blive påvirket af everolimus Baseret på in vitro-resultater, er det usandsynligt, at PgP, CYP3A4 og CYP2D6 hæmmes ved de systemiske koncentrationer, der opnås efter en daglig oral dosis på 10 mg. Hæmning af CYP3A4 og PgP i tarmen kan dog ikke udelukkes. Et interaktionsstudie med raske forsøgspersoner viste, at samtidig administration af en oral dosis midazolam, et sensitivt CYP3A-testsubstrat, og everolimus resulterede i en stigning på 25 % i Cmax og på 30 % i AUC(0-inf) for midazolam. Effekten skyldes formentlig, at everolimus hæmmer intestinal CYP3A4. Everolimus kan derfor påvirke biotilgængeligheden af samtidigt administrerede orale CYP3A4-substrater. Der forventes dog ikke en klinisk relevant effekt på eksponeringen af systemisk administrerede CYP3A4-substrater (se pkt. 4.4). Samtidig administration af everolimus og depot-octreotid øgede Cmin for octreotid med en geometrisk middelratio (everolimus/placebo) på 1,47. Det kunne ikke påvises, om dette havde en klinisk signifikant effekt på virkningsresponset for everolimus hos patienter med progressive neuroendokrine tumorer.

Samtidig administration af everolimus og exemestan øgede Cmin og C2t for exemestan med henholdsvis 45 % og 64 %. De tilsvarende estradiolniveauer ved steady state (4 uger) adskilte sig dog ikke i de to behandlingsgrupper. Hos patienter med fremskreden hormonreceptorpositiv brystkræft, der fik denne kombination, sås der ingen stigning i bivirkninger relateret til exemestan. Det er usandsynligt, at stigningen i exemestan-niveau påvirker virkning eller sikkerhed.

Samtidig brug af angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere Hos patienter, der samtidig behandles med en ACE-hæmmer (f.eks. ramipril), kan der være forhøjet risiko for angioødem (se pkt. 4.4).

Vaccinationer Immunresponset på vaccination kan påvirkes, og derfor kan vaccination være mindre effektiv under behandling med Everolimus "Teva". Anvendelse af levende vacciner bør undgås under behandling med Everolimus "Teva" (se pkt. 4.4). Eksempler på levende vaccine er: intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), gul feber, varicella og TY21a-tyfusvacciner.

4.6 Graviditet og amningFertilitet Everolimus' potentiale for at forårsage infertilitet hos mænd og kvinder er ukendt. Der er dog observeret amenoré (sekundær amenoré og andre uregelmæssigheder i menstruationen) og associeret ubalance i luteiniserende hormon (LH)/follikelstimulerende hormon hos kvinder. Baseret på prækliniske fund kan fertiliteten hos hanner og hunner kompromitteres af behandling med everolimus (se pkt. 5.3).

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder Kvinder i den fertile alder skal anvende yderst sikker kontraception (f.eks. orale, injicerede eller implanterede ikke-østrogenholdige hormonale præventionsmetoder, progesteron-baserede kontraceptiva, hysterektomi, aflukning af æggeledere, fuldstændig afholdenhed, barriereprævention, intrauterin prævention [IUD] og/eller kvindelig/mandlig sterilisation)


under behandlingen med everolimus og i op til 8 uger efter endt behandling. Mandlige patienter bør ikke forhindres i at prøve at få børn.

Graviditet Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af everolimus til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet, herunder embryotoksicitet og føtotoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Everolimus bør ikke anvendes under graviditet eller til kvinder i den fertile alder, der ikke anvender kontraception.

Amning Det vides ikke, om everolimus udskilles i human mælk. Hos rotter passerer everolimus og/eller dets metabolitter imidlertid let over i mælken (se pkt. 5.3). Derfor må kvinder, der tager everolimus, ikke amme.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskinerIkke mærkning.Everolimus "Teva" kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner i mindre eller moderat grad. Patienter bør rådes til at være forsigtige ved kørsel eller betjening af maskiner, hvis de oplever træthed under behandlingen med Everolimus "Teva".

4.8 BivirkningerOversigt over bivirkningsprofilen Sikkerhedsprofilen er baseret på de samlede data fra 2.672 patienter, der blev behandlet med Everolimus "Teva" i 10 kliniske studier bestående af fem randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede fase III-studier og fem open-label (ublindet) fase I og fase II-studier, som var relaterede til de godkendte indikationer. De hyppigste bivirkninger (incidens ≥1/10) fra de samlede sikkerhedsdata var (efter faldende incidens): stomatitis, udslæt, træthed, diarré, infektioner, kvalme, nedsat appetit, anæmi, smagsforstyrrelser, pneumonitis, perifert ødem, hyperglykæmi, asteni, pruritus, vægttab, hyperkolesterolæmi, næseblod, hoste og hovedpine.

De hyppigste bivirkninger af Grad 3-4 (hyppighed ≥1/100 til <1/10) var stomatitis, anæmi, hyperglykæmi, infektioner, træthed, diarré, pneumonitis, asteni, trombocytopeni, neutropeni, dyspnø, proteinuri, lymfopeni, hæmoragi, hypophosphatæmi, udslæt, hypertension, pneumoni, forhøjet alanin-aminotransferase (ALAT), forhøjet aspartat-aminotransferase (ASAT) og diabetes mellitus. Graderne følger CTCAE Version 3.0 og 4.03.

Skematisk liste over bivirkninger Tabel 3 viser frekvens-kategorien for bivirkninger, der blev rapporteret i den poolede analyse af de samlede sikkerhedsdata. Bivirkningerne står anført efter systemorganklasse og hyppighedskategori i henhold til MedDRA. Hyppighedskategorierne defineres ved brug af følgende konvention: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.


Tabel 3. Bivirkninger rapporteret i kliniske studier

Infektioner og parasitære sygdommeMeget almindelig

Infektioner a, *

Blod og lymfesystemMeget almindelig

Anæmi

Almindelig Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeniIkke almindelig

Pancytopeni

Sjælden Pure red cell aplasiImmunsystemetIkke almindelig

Hypersensitivitet

Metabolisme og ernæringMeget almindelig

Nedsat appetit, hyperglykæmi, hyperkolesterolæmi

Almindelig Hypertriglyceridæmi, hypophosphatæmi, diabetes mellitus, hyperlipidæmi, hypokaliæmi, dehydrering, hypokalcæmi

Psykiske forstyrrelserAlmindelig SøvnløshedNervesystemetMeget almindelige

Smagsforstyrrelser, hovedpine

Ikke almindelige

Ageusi

ØjneAlmindelig ØjenlågsødemIkke almindelig

Konjunktivitis

HjerteIkke almindelig

Kongestivt hjertesvigt

Vaskulære sygdommeAlmindelig Hæmoragib, hypertensionIkke almindelig

Rødmen, dyb venøs trombose

Luftveje, thorax og mediastinumMeget almindelig

Pneumonitis c, næseblod, hoste

Almindelig DyspnøIkke almindelig

Hæmoptyse, lungeemboli

Sjælden Acute respiratory distress syndrome (ARDS)Mave-tarm-kanalenMeget almindelig

Stomatitisd, diarré, kvalme


Almindelig Opkast, mundtørhed, abdominalsmerter, slimhindeinflammation, smerter i munden, dyspepsi, dysfagi

Lever og galdevejeAlmindelig Forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet alaninaminotransferaseHud og subkutane vævMeget almindelig

Udslæt, kløe

Almindelig Tør hud, neglelidelse, let hårtab, akne, erytem, onychoclasis, palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom, eksfoliation, hudlæsioner

Sjælden AngioødemKnogler, led, muskler og bindevævAlmindelig ArtralgiNyrer og urinvejeAlmindelig Proteinuri*, forhøjet blodkreatinin, nyresvigt*Ikke almindelig Øget vandladning i dagtimerne, akut nyresvigt*

Det reproduktive system og mammaeAlmindelig Uregelmæssig menstruatione

Ikke almindelig Amenorée

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedetMeget almindelig

Træthed, asteni, perifert ødem

Almindelig PyreksiIkke almindelig Non-kardielle brystsmerter, dårlig sårheling

UndersøgelserMeget almindelig

Vægttab

* Se også undersektionen ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger”. a Inklusive alle tilfælde inden for systemorganklassen “infektioner og parasitære sygdomme”

inklusive (almindelig) pneumoni, urinvejsinfektion; (ikke almindelig) bronkitis, herpes zoster, sepsis, abscesser og isolerede tilfælde af opportunistiske infektioner [f.eks. aspergillose, candidiasis, pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) og hepatitis B (se også pkt. 4.4)] og (sjælden) viral myokarditis.

b Inkluderer forskellige tilfælde af blødninger fra forskellige steder, som ikke er anført individuelt. c Inklusive (almindelig) pneumonitis, interstitiel lungesygdom, lungeinfiltration og (sjælden) pulmonal

alveolær blødning, pulmonal toksicitet og alveolitis. d Inklusive (meget almindelig) stomatitis, (almindelig) aftøs stomatitis, mund- og tungeulceration og

(ikke almindelig) glossodyni, glossitis. e Hyppighed baseret på antal kvinder fra 10 til 55 år i de puljede data.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger I kliniske studier og post-marketing spontane rapporter er everolimus blevet forbundet med alvorlige tilfælde af hepatitis B-reaktivering, inklusive letale tilfælde. Reaktivering af infektion er en forventet hændelse i perioder med immunsuppression.

I kliniske studier og post-marketing spontane rapporter er everolimus blevet forbundet med tilfælde af nyresvigt (inklusive letale tilfælde) og proteinuria. Det anbefales at monitorere nyrefunktionen (se pkt. 4.4).


Everolimus er blevet forbundet med tilfælde af amenoré (sekundær amenoré og andre uregelmæssigheder i menstruationen) i kliniske studier og spontane rapporter post-marketing.

I kliniske studier og spontane rapporter modtaget efter markedsføring er everolimus blevet associeret med tilfælde af pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP), hvoraf nogle var med fatal udgang (se punkt 4.4).

I kliniske studier og spontane rapporter modtaget efter markedsføring er angioødem blevet rapporteret med og uden samtidig behandling med ACE inhibitorer (se punkt 4.4).

Ældre I de samlede sikkerhedsdata var 37 % af patienterne, som blev behandlet med Everolimus "Teva" ≥65 år. Antallet af patienter med en bivirkning, som førte til seponering af lægemidlet, var højere for patienter ≥65 år (20 % vs. 13 %). De bivirkninger, som hyppigst medførte seponering, var pneumonitis (inklusive interstitiel lungesygdom), stomatitis, træthed og dyspnø.

Indberetning af formodede bivirkningerNår lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

LægemiddelstyrelsenAxel Heides Gade 1DK-2300 København SWebsted: www.meldenbivirkning.dkE-mail: [email protected]

4.9 OverdoseringRapporteret erfaring med overdosering hos mennesker er meget begrænset. Enkeltdoser på op til 70 mg er blevet givet med acceptabel akut tolerabilitet. Generel understøttende behandling skal iværksættes i alle tilfælde af overdosering.

4.10 UdleveringBEGR (kun til sygehuse)

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0 Terapeutisk klassifikationATC-kode: L 01 XE 10. Antineoplastiske lægemidler, andre antineoplastiske lægemidler, proteinkinasehæmmere.

5.1 Farmakodynamiske egenskaberVirkningsmekanisme Everolimus er en selektiv hæmmer af mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR er en vigtig serin-threonin-kinase, hvis aktivitet er kendt for at være opreguleret i et antal humane kræftsygdomme. Everolimus binder til det intracellulære protein FKBP-12 og danner et kompleks, der hæmmer aktiviteten af mTOR kompleks-1 (mTORC1). Hæmning af mTORC1-signaleringen griber ind i translation og syntese af proteiner ved at reducere


mailto:[email protected]

http://www.meldenbivirkning.dk/

aktiviteten af S6 ribosomal proteinkinase (S6K1) og eukaryotic elongation factor 4E-binding protein (4EBP-1), der regulerer proteiner involveret i cellecyklus, angiogenese og glycolyse. S6K1 menes at phosphorylere aktiveringsfunktion domæne 1 på østrogenreceptoren, som er ansvarlig for den liganduafhængige receptoraktivering. Everolimus nedsætter niveauer af VEGF (vascular endothelial growth factor), som potentierer tumorangiogene processer. Everolimus er en potent hæmmer af vækst og proliferation af tumorceller, endotelceller, fibroblaster og vaskulære glatte muskelceller og har vist at reducere glycolysen i solide tumorer in vitro og in vivo.

Klinisk virkning og sikkerhed

Progressive neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas (pNET) RADIANT-3 (studier CRAD001C2324), et fase-III, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet studie af Everolimus ”Teva” plus bedste understøttende behandling (BSC) versus placebo samt BSC hos patienter med fremskreden pNET, viste en statistisk signifikant klinisk fordel ved behandling med Everolimus ”Teva” i forhold til placebo, med en 2,4 gange forlængelse af den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) (11,04 måneder versus 4,6 måneder) (HR 0,35; 95 % CI: [0,27; 0,45]; p<0,0001) (se tabel 4 og figur 1).

RADIANT-3 involverede patienter med højt og moderat differentieret progressiv pNET, hvis sygdom havde progredieret inden for de seneste 12 måneder. Behandling med somatostatin-analoger var tilladt som en del af BSC. Det primære endepunkt for studiet var PFS evalueret ved RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Efter dokumenteret radiologisk progression kunne patienterne blive ublindede af investigator. De patienter, som var randomiseret til at få placebo, kunne derefter få open-label everolimus.

Sekundære endepunkter inkluderede sikkerhed, objektiv responsrate, responsvarighed og total overlevelse (OS).

I alt blev 410 patienter randomiseret 1:1 til at få enten everolimus 10 mg/dag (n=207) eller placebo (n=203). Der blev taget højde for demografien (median alder 58 år, 55 % mænd, 78,5 % kaukasier). I begge behandlingsgrupper fik 58 % af patienterne systemisk behandling op til studiet. Den mediane varighed af blindet forsøgsbehandling var 37,8 uger (interval 1,1-129,9 uger) for patienter, der fik everolimus, og 16,1 uger (interval 0,4-147,0 uger) for dem, der fik placebo.

Efter sygdomsprogression eller efter afblinding af studiet krydsede 172 af de 203 patienter (84,7 %), der initialt var randomiseret til placebo, over til open-label everolimus. Den mediane varighed af åben behandling var 47,7 uger blandt alle patienter; 67,1 uger for de 53 patienter, der blev randomiseret til everolimus, og som skiftede til open-label everolimus, og 44,1 uger hos de 172 patienter, der blev randomiseret til placebo, og som skiftede til open-label everolimus.

Tabel 4. RADIANT-3 – Effektresultater

Population Everolimus n=207

Placebon=203

Risikorate(95 % CI)

p-værdi

Median progressionsfri overlevelse (måneder) (95 % CI)Investigators radiologiske vurdering

11,04(8,41; 13,86)

4,60(3,06; 5,39)

0,35(0,27; 0,45)

<0,0001


Uafhængig radiologisk vurdering

13,67 (11,17; 18,79)

5,68(5,39; 8,31)

0,38(0,28; 0,51)

<0,0001

Median total overlevelse (måneder) (95 % CI)Median total overlevelse 44,02

(35,61; 51,75)37,68

(29,14; 45,77)0,94

(0,73; 1,20)0,300

Figur 1 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (radiologisk vurdering af investigator)

Antal patienter stadig i risikoEverolimus 20

7189 153 126 11

480 49 36 28 21 1

06 2 0 0 0

Placebo 203

117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0

Progressive neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), et randomiseret, dobbeltblindt, fase III-multicenterstudie af Everolimus "Teva" plus bedste understøttende behandling (BSC) versus placebo plus BSC blev udført hos patienter med fremskredne, veldifferentierede (Grad 1 eller 2) ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne uden tidligere eller nuværende aktive symptomer relateret til karcinoidt syndrom.

Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS), evalueret ved Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), baseret på en uafhængig radiologisk vurdering. Understøttende PFS-analyser var baseret på den lokale undersøgers vurdering. De sekundære endepunkter omfattede total overlevelse (OS), total responsrate,


Risikorate

sygdomskontrolrate, sikkerhed, ændring i livskvalitet (FACT-G) og tid til forværring af World Health Organisation performance-status (WHO PS).

I alt blev 302 patienter randomiseret 2:1 til enten everolimus (10 mg daglig) (n=205) eller placebo (n=97). Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika var generelt velbalancerede (medianalder 63 år [interval 22 til 86], 76 % kaukasier, behandling med somatostatinanaloger (SSA) i anamnesen). Den mediane varighed af blindet forsøgsbehandling var 40,4 uger for patienter, der fik Everolimus "Teva", og 19,6 uger for dem, der fik placebo. Patienter i placebo-armen overgik ikke til everolimus på tidspunktet for progression.Effektresultaterne for det primære endepunkt var baseret på den endelige PFS-analyse (se tabel 5 og figur 2). Tabel 5. RADIANT-4 – Resultater for progressionsfri overlevelse

Population Everolimus n=205 Placebo n=97 Risikorate(95% CI) p-værdia

Median progressionfri overlevelse (måneder) (95 % CI)Uafhængig radiologisk

vurdering11,01

(9,2; 13,3) 3,91 (3,6; 7,4) 0,48 (0,35; 0,67) <0,0001

Investigators radiologiske vurdering 13,96 (11,2; 17,7) 5,45 (3,7; 7,4) 0,39 (0,28; 0,54) <0,0001

a En-sidet p-værdi fra en stratificeret log-rank-test.

Figur 2. RADIANT-4 – Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (uafhængig radiologisk vurdering)

Sandsynlighed (%) af

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Tid (måneder)

Antal patienter stadig i risikoTid (måneder) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0

I understøttende analyser er der observeret positiv behandlingseffekt i alle subgrupper med undtagelse af subgruppen af patienter med primærtumor udgået fra ileum (ileum: HR=1,22 [95 % CI: 0,56-2,65]; ikke-ileum: HR=0,34 [95 % CI: 0,22-0,54]; lunge: HR=0,43 [95 % CI: 0,24-0,79]) (se figur 2).


Risikorate = 0,4895 % CI [0,35; 0,67]

Kaplan-Meier mediansEverolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] månederPlacebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] måneder

Log-rank p værdi = <0,001

Censoreringstidspunkter Everolimus + BSC (n/N = 113/205)Placebo + BSC (n/N = 65/97)

Figur 3. RADIANT-4 – Resultater for progressionsfri overlevelse i præ-specificerede undergrupper (uafhængig radiologisk vurdering)

*Ikke-ileum: mave, kolon, rektum, appendix, coecum, duodenum, jejunum, karcinom af ukendt oprindelsessted og anden gastrointestinal oprindelse ULN: Øvre normalværdi CgA: Kromogranin A NSE: Neuronspecifik enolase Risikorate (95 % CI) fra stratificeret Cox-model

Den planlagte OS-interimanalyse efter 101 dødsfald (ud af 191 nødvendige til den endelige analyse) og 33 måneders opfølgning viste en fordel til everolimus-behandlingsgruppen. Der blev dog ikke set en statistisk signifikant forskel i OS (HR= 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p=0,071]).

Der blev ikke observeret en forskel i tiden til endelig forværring af WHO PS (≥1) og tiden til endelig forværring af livskvalitet (FACT-G totalværdi (≥7)) mellem de to behandlingsgrupper.

Pædiatrisk population Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Everolimus "Teva" i alle subgrupper af den pædiatriske


population med neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas, neuroendokrine tumorer i thorax (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaberAbsorption Hos patienter med progressive massive tumorer blev maksimum-koncentrationer (Cmax) af everolimus nået ved en mediantid på 1 time efter daglig administration af 5 og 10 mg everolimus fastende eller sammen med et let fedtfrit mellemmåltid. Cmax er dosisproportional mellem 5 og 10 mg. Everolimus er et substrat for og en moderat hæmmer af PgP.

Effekt af fødeindtag Hos raske forsøgspersoner nedsatte måltider med højt fedtindhold eksponeringen for everolimus 10 mg (målt ved AUC) med 22 % og peak-plasmakoncentrationen Cmax med 54 %. Måltider med let fedtindhold nedsatte AUC med 32 % og Cmax med 42 %. Mad havde imidlertid ingen synlig effekt på koncentrations-/tidsprofilen efter absorptionsfasen.

Fordeling Blod-plasma-ratio af everolimus, som er koncentrationsafhængig i området 5 til 5.000 ng/ml, er 17 % til 73 %. Ca. 20 % af everolimus-koncentrationen i fuldblod er begrænset til plasma hos kræftpatienter, der får everolimus 10 mg/dag. Plasmaproteinbindingen er ca. 74 % hos både raske forsøgspersoner og patienter med moderat nedsat leverfunktion. Hos patienter med progressive massive tumorer var Vd 191 l for det synlige centrale kompartment og 157 l for det synlige perifere kompartment.

Biotransformation Everolimus er et substrat for CYP3A4 og PgP. Efter oral administration er everolimus den væsentligste cirkulerende bestanddel i humant blod. Der er fundet seks hovedmetabolitter af everolimus i humant blod, herunder tre monohydroxylerede metabolitter, to hydrolytiske produkter med åbnet ring og et phosphatidylcholin-konjugat af everolimus. Disse metabolitter blev også identificeret hos dyrearter, der blev anvendt i toksicitetsstudie, og udviste en ca. 100 gange lavere aktivitet end everolimus selv. Derfor menes everolimus at udgøre hovedparten af den overordnede farmakologiske aktivitet. Elimination Middelværdien af oral clearance (CL/F) for everolimus efter en daglig dosis på 10 mg var 24,5 l/t hos patienter med progressive solide tumorer. Middelværdien af everolimus’ eliminations-halveringstid er ca. 30 timer.

Der er ikke udført nogen specifikke ekskretionsstudier for kræftpatienter, men der findes tilgængelige data fra studierne af transplantationspatienter. Efter administration af en enkelt dosis radioaktivt mærket everolimus sammen med ciclosporin genfandtes 80 % af radioaktiviteten i fæces, mens 5 % blev udskilt i urinen. Moderstoffet sporedes ikke i urin eller fæces.

Steady state -farmakokinetik Efter administration af everolimus til patienter med progressive massive tumorer var steady-state-AUC0-τ dosisproportional i området 5 til 10 mg daglig dosis. Steady state blev opnået inden for to uger. Cmax er dosisproportional mellem 5 og 10 mg. tmax indtræffer 1 til 2 timer efter dosering. Der var en signifikant korrelation mellem AUC0-τ og prædosis-dalkoncentrationen ved steady state.


Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion Everolimus’ sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik blev vurderet i to enkeltdosisstudier med Everolimus "Teva"-tabletter hos 8 og 34 personer med nedsat leverfunktion i forhold til personer med normal leverfunktion.

I det ene studie var gennemsnitlig AUC for everolimus hos 8 personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) to gange større end AUC hos 8 personer med normal leverfunktion.

I det andet studie med 34 personer med forskellige grader af nedsat leverfunktion, der blev sammenlignet med personer med normal leverfunktion, var der 1,6 gange, 3,3 gange og 3,6 gange øget eksponering (dvs. AUC0-inf) hos personer med henholdsvis let (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C).

Simuleringer af multiple-dosisfarmakokinetik støtter anbefalingerne af dosering til personer med nedsat leverfunktion baseret på deres Child-Pugh status.

Baseret på resultaterne fra de to studier anbefales det at justere dosis hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion I en farmakokinetisk populationsanalyse af 170 patienter med progressive massive tumorer sås der ingen signifikant effekt af kreatininclearance (25-178 ml/min) på everolimus’ CL/F. Nedsat nyrefunktion efter transplantation (kreatininclearance 11-107 ml/min) påvirkede ikke everolimus’ farmakokinetik hos transplantationspatienter.

Ældre patienter I en farmakokinetisk populationsevaluering af kræftpatienter sås ingen signifikant alderspåvirkning (27-85 år) på oral clearance af everolimus.

Etnisk tilhørsforhold Oral clearance (CL/F) er omtrent den samme hos japanske og kaukasiske patienter med omtrent samme leverfunktion. Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse er CL/F i gennemsnit 20 % højere hos transplantationspatienter af negroid afstamning.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdataEverolimus’ prækliniske sikkerhedsprofil er vurderet hos mus, rotter, minigrise, aber og kaniner. De store målorganer var reproduktionsorganer hos begge køn (tubulær testikeldegeneration, reduceret mængde sædvæske i bitestikel og uterin atrofi) hos flere arter, og lunger (stigning i alveolære makrofager) hos rotter og mus, pancreas (degranulering og vakuolation af eksokrine celler i henholdsvis aber og minigrise samt degenerering af øceller i aber), og øjne (uklarheder ved lentikulare anteriore suturlinier) hos rotter alene. Der sås mindre nyreforandringer hos rotter (forværring af aldersrelateret lipofuscin i det tubulære epitel) og mus (forværring af baggrundslæsioner). Der var ingen tegn på nyretoksicitet hos aber eller minigrise.

Everolimus syntes spontant at forværre baggrundssygdomme (kronisk myokarditis hos rotter, Coxsackie virusinfektion i plasma og hjerte hos aber, coccidial infestation i mave-tarm-kanalen hos minigrise, hudlæsioner hos mus og aber). Disse resultater blev generelt observeret ved systemiske eksponeringsniveauer inden for det terapeutiske


eksponeringsområde eller derover, bortset fra resultaterne hos rotter, som forekom under den terapeutiske eksponering på grund af høj vævsdistribution.

I et fertilitetsstudie med hanrotter påvirkedes testikelmorfologien ved 0,5 mg/kg og derover, og sædcellemotilitet, antal sædceller og plasmatestosteronniveau faldt ved 5 mg/kg, hvilket medførte et fald i fertilitet hos hanrotterne. Der var tegn på reversibilitet.

I et reproduktionsdyrestudie påvirkedes fertiliteten hos hunnerne ikke. Orale doser af everolimus på ≥0,1 mg/kg (ca. 4 % af AUC0-24t hos patienter, der fik en dosis på 10 mg daglig) til hunrotter, resulterede dog i en stigning i præ-implantationstab. Everolimus passerede placenta og var toksisk for fostret. Hos rotter forårsagede everolimus embryo/føtotoksicitet ved systemisk eksponering under det terapeutiske område. Dette manifesterede sig som mortalitet og reduceret føtalvægt. Forekomsten af skeletale variationer og deformationer (f.eks. ribbensspaltning) var forøget ved 0,3 og 0,9 mg/kg. Hos kaniner viste embryotoksiciteten sig ved øgning i sene resorptioner.

Genotoksicitetsstudier dækkende relevante genotoksicitets-endepunkter viste ingen tegn på klastogen eller mutagen aktivitet. Administration af everolimus i op til 2 år viste intet onkogent potentiale hos mus og rotter op til højeste dosis, svarende til henholdsvis 3,9 og 0,2 gange den estimerede kliniske eksponering.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 HjælpestofferButylhydroxytoluen (E321) Magnesiumstearat Lactosemonohydrat Hypromellose Crospovidon type A Lactose, vandfri

6.2 UforligelighederIkke relevant.

6.3 Opbevaringstid30 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforholdOpbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelserOPA/Alu/PVC-aluminiumsblister

Pakningsstørrelser: 10, 30, 30×1, 50×1, 60 og 90 stk.Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.


6.6 Regler for destruktion og anden håndteringIkke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSENTeva B.V.Swensweg 52031 GA HaarlemHolland

RepræsentantTeva Denmark A/SVandtårnsvej 83A2860 Søborg

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)2,5 mg: 576685 mg: 5766910 mg: 57671

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE6. juni 2017

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN6. februar 2018


Documents

spcweb.dkma.dk - /spcrepl/spcweb.dkma.dk/spcrepl/Human/E/Everolimus Teva, ta… · Web viewDen mediane varighed af blindet forsøgsbehandling var 37,8 uger (interval 1,1-129,9 uger)