| I · Ricardo Faria Rui Proença ... Coriorretinopatia Serosa Central Crónica ... Pedro Menéres, Maria Araújo 411 417 425 433 439 443 447 455 Oftalmologia - Vol. 36

Vol. 36 - Nº 4 - Outubro-Dezembro 2012 | I

Oftalmologia - Vol. 36

Comissão CentralPresidenteManuela Carmona

Vice-PresidentePaulo Torres

TesoureiroAugusto Magalhães

VogaisEduardo SilvaRufino Silva

Secretária-Geral AdjuntoAna Amaral

Secretário-GeralJosé Pedro Silva

Mesa da Assembleia GeralPresidenteJorge Breda

Vice-PresidenteNuno Canas Mendes

1ª SecretáriaSandra Moniz

2° SecretárioBarros Madeira

Conselho FiscalManuel VinagreLuís AgrelosJoão Filipe da Silva

Coordenadores das Secções da S.P.O.Grupo Português de Retina-VítreoJoão Nascimento

Grupo Português de Inflamação OcularAna Paula Sousa

Grupo Português de Oftalmologia Pediátrica e EstrabismoRita Dinis da Gama

Cirurgia Implanto-Refractiva de PortugalFrancisco Loureiro

Grupo Português de ContactologiaMiguel Amaro

Grupo Português de GlaucomaManuela Carvalho

Grupo Português de NeuroftalmologiaIvone Cravo

Grupo Português de Patologia, Oncologia e Genética OcularJoão Cabral

Grupo Português de ErgoftalmologiaFernando Bivar

Editor da página da S.P.O na InternetHelena Filipe

EditorJosé [email protected]

OftalmologiaPublicação Trimestral | Vol. 36 | Outubro - Dezembro 2012

REVISTA DA SOCIEDADE PORTUGUESA DE OFTALMOLOGIA

SUBLINHADO Publicações e Publicidade Unipessoal - R. Prof. Vieira de Almeida, 38 - Lj. A - Bloco B - Piso 0 - 1600-371 LISBOA - Tel.: 21 757 81 35 | Depósito Legal 93 889/95 - ISSN 1646-6950

Conselho RedactorialAntónio CamposCristina SeabraIsabel Lopes CardosoJoão de DeusJoão SeguradoMarinho SantosOlga BerensPedro CruzRicardo FariaRui Proença

Sociedade Portuguesa de Oftalmologia

Vol. 36 - Nº 4 - Outubro-Dezembro 2012 | III

Índice

EditorialManuela Carmona

Nota do EditorJosé Henriques

Artigos de RevisãoAgentes Biológicos nas Uveítes Pediátricas Não Infecciosas

Miranda V.P., Maia S., Oliveira L., Guedes M., Menéres P.

Laser Fototérmico e sua Interacção com a Retina Humana

José Henriques, João Nascimento, Paulo Caldeira Rosa, Fernando Trancoso Vaz, Miguel Amaro

Artigos OriginaisImplante Intravítreo de Dexametasona: Os Nossos primeiros 100 casos

Ana Travassos, Dídia Proença, Isaura Regadas,Isabel Pires, António Travassos, Rui Proença

Phenotypical and Genetic Analysis of 12 Portuguese Patients with CFEOM Syndrome

Inês R Gante, Mariana Almeida, Miguel Ribeiro, Dalila Salomé Coelho, Lígia Gomes Cardoso, Eduardo D. Silva

Multifocalidade - Seleccionar para ResultarJoão Paulo Cunha, Arnaldo Santos, Joana Ferreira, Duarte Amado, Margarida Marques

Efeito da Aplicação Matinal vs. Nocturna de Maleato de Timolol em Doentes Medicados com Prostaglandina nas Curvas de Pressão Intraoculares Diurnas e de Pressão Arterial nas 24 Horas

Pedro Barros, Gabriel Morgado, Paula Tenedório,Joana Martins, Josefina Serino, Bruna Vieira,João Neves Martins

Ângulo Estreito: Facoemulsificação versus Iridotomia Laser

Joana Ferreira, Luís Abegão Pinto,Isabel Domingues, José Pedro Silva,João Paulo Cunha, Maria Reina

V

VII

337

353

365

377

387

393

405

Complicações Hemorrágicas após Injecções Intravítreas em Doentes Hipocoagulados e/ou Antiagregados – Estudo Retrospectivo

Cláudia Loureiro, Ana Bastos Carvalho,Joana Valadares, Joaquim Prates Canelas,Manuel Monteiro Grillo

Disfunção Iridiana Traumática: Implantação Secundária de Lente De Suspensão Escleral com Íris Artificial

Mariana Seca, Mafalda Macedo, Pedro Borges, Natália Ferreira, Angelina Meireles

Espessura Foveal Central (EFC) da Retina medida por Tomografia de Coerência Óptica (OCT) por Time Domain (Stratus) e Spectral Domain (Heidelberg)

Maria Picoto, José Galveia, Joana Portelinha, António Rodrigues, Fernanda Vaz

Coriorretinopatia Serosa Central Crónica –Uma Doença Idiopática?

Marta Guedes, António Travassos,Ricardo Oliveira, Miguel Ribeiro,Júlia Veríssimo, Rui Proença

Comunicações Curtas e Casos ClínicosDoença de Best. Casos clínicos

Juan E. Cedrún, Eva Chamorro, Carlos Orduna, Mercedes Maza, Isabel Portero

Membrana Neovascular Bilateral Secundária a Estrias Angióides com Pseudoxantoma Elasticum – Caso Clínico

Cláudia Bacalhau, Gonçalo Almeida,Margarida Santos, David Martins

Segurança e Estabilidade da Lente Fáquicade Suporte Angular Acrysof Cachet® –2 Anos de Follow-Up

Pedro Reimão, Pedro Borges, Ricardo Parreira, Fernando Vaz, Ramiro Salgado, Maria Céu Pinto

Síndrome de Goldenhar – Caso Clínico e Revisão da Literatura

Rita Reis, Vasco Miranda, Ricardo Parreira,Pedro Menéres, Maria Araújo

411

417

425

433

439

443

447

455


IV | Revista da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia

Termo de Consentimento Informadopara Cirurgia de Catarata

Leonor Duarte Almeidao

Caso Clínico MistérioResposta ao Caso do Número Anterior

Tânia Rocha, António Mendes Carvalho,Mário Neves, João Filipe Silva,António Roque Loureiro

Secção Histórica e Iconográfica - Histórias da Oftalmologia Portuguesa Orgulho e Preconceito

João Segurado

Indicações aos Autores e Normas de Publicação

463

467

469

471

Vol. 36 - Nº 4 - Outubro-Dezembro 2012 | V

Editorial

Em final de mandato, fujo ao balanço que só o tempo deve fazer .A Sociedade Portuguesa de Oftalmologia contraria algumas tendências que fragilizam muitas das instituições que conhece-

mos. Em várias áreas existe um alheamento e afastamento entre os decisores e todos os outros. A SPO tem prestígio científico, é uma instituição respeitada e, sobretudo, os seus sócios, na esmagadora maioria, identificam-se com a “sua sociedade”. A of-talmologia está mais interventiva, os jovens participam e interessam-se pelo destino da sociedade, existe uma participação em actos eleitorais invejável. Em termos económicos está sólida, tem a sede totalmente paga e continua a ter resultados positivos num contexto adverso.

O respeito e o tratamento equitativo dado a todos os sócios, a qualidade das reuniões científicas, a melhoria verificada na revista, o trabalho de comunicação junto dos sócios, junto de outros intervenientes como a OM, sociedades científicas, deciso-res políticos e, através da comunicação social, esclarecendo e educando para a saúde a população, devem continuar a ser uma prioridade.

Num tempo conturbado e de grande desespero de muitos, a independência e isenção da SPO em relação a interesses privados ou de grupos é indispensável.

Temos oftalmologistas com qualidade e em número suficiente, aliás em número superior, à recomendação da OMS. Este número tremendamente elevado de oftalmologistas, muitíssimo bem preparados e maioritariamente jovens, é sinal de vitalidade mas não pode continuar a aumentar a este ritmo. A colaboração institucional e um bom relacionamento da SPO com o Colégio de Oftalmologia é fundamental. Importa cuidar a formação e manter um número equilibrado de oftalmologistas.

Mas a SPO não é uma ilha. Hoje o conceito de oftalmologia global é uma realidade na qual as sociedades científicas se devem posicionar. Abrem-se novos horizontes, surgem novas alianças também científicas. A SPO pode e deve ser a impulsio-nadora dum conceito de Oftalmologia de língua portuguesa. O português está a ter uma influência crescente a nível mundial e essa “onda” deve também levar a Oftalmologia. Vemos com agrado a PAAO revitalizada acompanhando o dinamismo das economias da América Latina. A SPO, sem esquecer o seu espaço europeu, pode e deve acarinhar esta ligação.

Constatamos que os problemas que hoje enfrentamos são transversais aos países desenvolvidos: a destruição do exercício da medicina como profissão liberal tornando os médicos assalariados e transformando os doentes em clientes.

A descrição magistral desta realidade, feita pelo Dr. António Travassos no editorial anterior, é um grito de alerta.Um grito de alerta deve ser ouvido e deve impor uma actuação. O momento das palavras e dos lamentos está esgotado. É hora de actuar. A SPO por si nada pode, aliás este não é um pro-

blema da Oftalmologia mas de toda a medicina. Deve existir uma posição concertada de todas as Sociedades científicas e dos vários colégios liderada pela Ordem dos Médicos. Estou certa que a OM e o Sr. Bastonário, com o apoio de todos, estão à altura do desafio.

Tendo presente os vários desafios que enfrentamos importa melhorar os estatutos da SPO: colocá-los de acordo com a legis-lação em vigor e libertá-los de amarras datadas. A Sociedade Portuguesa de Oftalmologia continuará assim a reflectir o sentir de cada um dos seus sócios – os oftalmologistas portugueses.

Manuela Carmona Presidente da SPO


Vol. 36 - Nº 4 - Outubro-Dezembro 2012 | VII

Nota do Editor

José Henriques

PRODUÇÃO & PUBLICAÇÃO CIENTÍFICAS EM OFTALMOLOGIA – balanço e novas oportunidades!

A produção científica faz parte da actividade normal de uma unidade de saúde, embora esta área não seja tida em conta como indicador de produção nos contratos-programa das unidades públicas com a ACSS! Mas desde sempre, e à semelhança do que se faz internacionalmente, deixar de estar subjugado exclusivamente à actividade assistencialista e produzir ciência é uma boa prática. Incrementar o conhecimento técnico-científico ou de processo, auditar a actividade clínica através da análise da casuística do serviço e seus resultados, comparar e melhorar a eficácia e a efectividade no sentido de menor variabilidade e de aproximação dos padrões e resultados de outros grupos clínicos da mesma área de especialização ou sub-especialização, são medidas de melhoria de qualidade, de maior eficiência e de busca da EXCELÊNCIA que cada unidade de saúde procura.

Mas tudo o que se fizer, se não se publicar, é quase como se não tivesse existido. Por isso é fundamental que se dedi-quem recursos, humanos e tempo para a actividade de planeamento da publicação em ciência, da produção clínica, da esta-tística das séries clínicas, dos estudos de efectividade e estudos de eficácia (ensaios clínicos) e da sua publicação efectiva. Até aqui era difícil publicar pois todo o processo de revisão e selecção das revistas e critérios de admissão do manuscrito impediam uma ampla actividade de publicação à escala nacional e pior ainda, à escala internacional. Hoje, fruto das platafor-mas de arquivo e publicação em acesso aberto da produção científica, como é caso do projecto RCAAP da Fundação para a Ciência e Computação Nacional, e da criação dos repositórios científicos institucionais e das publicações científicas, essa tarefa de publicação está mais facilitada.

Balanço do biénio 2010-2012Para não correr o risco de omissão e de divulgar unicamente parte da actividade científica publicada no âmbito da oftal-

mologia nacional, refiro globalmente as publicações realizadas na Oftalmologia revista da SPO, revistas internacionais de Oftalmologia pesquisáveis no web of science e medline e outras publicações (não é objectivo desta nota do editor fazer um trabalho exaustivo sobre o tema, mas tão somente dar exemplo de boas práticas e desta forma estimular a sua replicação).

A OFTALMOLOGIA revista da SPO, publicou nestes últimos 2 anos em que esta equipa redactorial orientou a revista: 11 artigos de revisão, 75 artigos originais, 28 comunicações curtas e casos clínicos, 27 outros artigos no total de 142 publica-ções. No total foram publicadas 8 números e um suplemento.

De acordo com pesquisa na web of science, ou seja, em revistas com factor de impacto, nos anos de 2011 e 2012 foram efectivadas 123 (2011=60; 2012=63) publicações na área da oftalmologia em revistas internacionais. No mesmo período de tempo na medline encontram-se 67 referências que correspondem a trabalhos em que o primeiro autor é português. A soma das citações foi de 176, a média das citações 1,43 e o índice-h igual a 6.

O GER – grupo de estudos de retina, fruto do trabalho de dezenas de colegas que escreveram capítulos individualmente ou associados, alguns capítulos com a participação de colegas de outros países (como o AMDBOOK), fez nestes 2 anos as seguintes publicações: 1) Guidelines da Retinopatia Diabética em Dez 2010, 2) AMDBOOK, AMD – Age - Related Macular Degeneration, http://amdbook.org/ 3) 25 perguntas e 25 respostas sobre Membranas pré maculares, 4) 25 perguntas e 25 res-postas sobre sobre Degenerescência Macular da Idade, 5) 25 perguntas e 25 respostas sobre sobre Buraco macular (a sair no mês de Dezembro) 6) 25 perguntas e 25 respostas sobre Retinopatia Diabética – um novo paradigma de cuidados, que foi lan-çado no dia 14 de Novembro deste ano, dia Mundial da Diabetes (para download gratuito consultar: www.ger-portugal.com. 7) Uma brochura para os doentes sobre a Retinopatia Diabética 8) Guidelines sobre oclusões venosas, 9) Actualização da Guidelines sobre DMI.


VIII | Revista da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia

Em 2011 foi publicado o livro “Cirurgia do Glaucoma no adulto” coordenado pela Dra. Maria da Luz Freitas bem como uma monografia e um atlas de segmento anterior do Dr. António Ramalho.

Vai ser lançado durante o congresso da SPO um livro sobre Glaucoma “Glaucoma: Perguntas Frequentes” da autoria da Dra. Manuela Carvalho, Dra. Manuela Carmona e Prof. Falcão-Reis, um livro sobre Estrabismo “ Estrabismo para totós” da autoria da Dra. Rita Gama, Prof. Eduardo Silva e Dra. Inês Soares Machado, bem como será apresentada uma Monografia da SPO.

Publicar em “open access” e criar um repositório em “open access” da produção científica nacional – tarefa da SPO

“O projecto RCAAP tem por missão promover, apoiar e facilitar a adopção do movimento de acesso aberto em Por-tugal. Tem por objectivos: aumentar a visibilidade, acessibilidade e difusão dos resultados da actividade académica e de investigação científica portuguesa; facilitar a gestão e o acesso à informação sobre a produção científica nacional e inte-grar Portugal num conjunto de iniciativas internacionais. Publicar em open access, “Acesso Aberto” (ou “Acesso Livre”) significa a disponibilização livre na Internet de cópias gratuitas, online, de artigos de revistas científicas revistos por pares (peer-reviewed), comunicações em conferências, bem como relatórios técnicos, teses e documentos de trabalho”.

Faz sentido a SPO criar as condições para a publicação em “open access” e haver um repositório da oftalmologia nacional promovido pela nossa sociedade. A nossa revista Oftalmologia está acessível em “open acess” através da plataforma Sherpa/Romeu desde Agosto de 2012, como foi referido na nota do editor anterior, mas só após publicação dos artigos na Revista.

José Henriques Editor da OFTALMOLOGIA

Colaboraram como revisores nos números 35 e 36 os seguintes oftalmologistas, membros da SPO: Pedro Cruz, Paulo Torres, Marinho Santos, Cristina Seabra, Ricardo Faria, João de Deus, João Segurado, Rui Proença, Isabel Lopes Cardoso, António Campos, Olga Berens, José Henriques, José Guilherme Monteiro, Fernando Vaz, Carlos Marques Neves, Amandio Sousa, Maria Luz Freitas, Maria Araújo, Maria João Santos, Lurdes Vieira, João Paulo Cunha, Rita Flores, Rita Dinis Gama, Luis Gonçalves, Joaquim Neto Murta, João Nascimento, Jorge Breda, Fernan-do Trancoso Vaz, Eduardo Silva, Rufino Silva, Salgado Borges, António Marinho, João Figueira, Manuela Cidade, Isabel Garcia, Manuela Carvalho, João Cabral, Francisco Loureiro.

O editor agradece a colaboração e o empenho de todos.

Vol. 36 - Nº 4 - Outubro-Dezembro 2012 | 337

Agentes Biológicos nas UveítesPediátricas Não Infecciosas

Miranda V. P.1, Maia S.1, Oliveira L.1, Guedes M.2, Menéres P.11Serviço de Oftalmologia, Hospital de Santo António - Centro Hospitalar do Porto

2Serviço de Pediatria, Hospital de Santo António - Centro Hospitalar do Porto

RESUMO

Objectivo: Revisão da literatura médica sobre a utilização de agentes biológicos no tratamento das uveítes pediátricas não infecciosas.Desenho do Estudo: Revisão bibliográfica.Métodos: Pesquisa na Pubmed das palavras-chave “pediatric uveitis”, “biologics”, “anti-TNFα”, “infliximab”, “adalimumab”, “etanercept”, “golimumab”, “certolizumab”, “interferon α”, “da-clizumab”, “anakinra”, “basiliximab”, “abatacept”, e “rituximab”, com triagem e análise dos artigos relevantes.Resultados: Os agentes biológicos permanecem uma terapêutica não aprovada para o trata-mento de uveítes pediátricas. Na última década têm sido publicados múltiplos estudos sobre a sua utilização “off-label” em uveítes pediátricas refractárias a tratamento com corticoesteróides e imunossupressores. Os anti-TNFα são os agentes biológicos com mais experiência clínica. O etanercept não está actualmente recomendado, após se ter constatado uma baixa taxa de sucesso assim como o aparecimento de episódios de uveíte de novo possivelmente associados à sua uti-lização. O infliximab e adalimumab têm apresentado taxas de sucesso terapêutico de 70-100% e 50-94% respectivamente, na literatura publicada, permitindo a redução e por vezes suspensão da corticoterapia e imunossupressores, com poucos efeitos laterais graves reportados. Os restantes agentes biológicos analisados têm sido utilizados geralmente como terapêutica de resgate quando não há resposta com anti-TNFα. As análises retrospectivas ou casos clínicos descritos com estes fármacos são escassos, revelando, no entanto, boa eficácia e perfis de segurança adequados. Conclusões: O infliximab e adalimumab têm demonstrado ter um papel fundamental no trata-mento dos casos refractários a terapêutica convencional máxima. Múltiplas outras terapêuticas biológicas têm também sido testadas com sucesso terapêutico, embora com nível de evidência muito inferior. Nenhuma está adequadamente validada em estudos controlados, permanecendo terapêuticas “off-label”. Quando iniciar, qual agente escolher e durante quanto tempo, permane-cem por determinar. Apesar da sua eficácia, o custo extremamente elevado destas terapêuticas limita a sua utilização aos casos de mais difícil controlo.

Palavras-chaveUveítes pediátricas, Agentes biológicos, Revisão.

ABSTRACT

Objective: Review of the medical literature on the treatment of non infecious pediatric uveitis with biologics.

Artigo de Revisão

Oftalmologia - Vol. 36: pp.337-351

338 | Revista da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia

Study Design: Bibliographic reviewMethods: Pubmed search of the key-words “pediatric uveitis”, “biologics”, “anti-TNFα”, “infliximab”, “adalimumab”, “etanercept”, “golimumab”, “certolizumab”, “interferon α”, “da-clizumab”, “anakinra”, “basiliximab”, “abatacept”, e “rituximab”, followed by a triage and analysis of the relevant articlesResults: Biologics remain an off-label treatment for non infectious pediatric uveitis. Howe-ver, on the last decade, there have been multiple studies on their use for the treatment of pe-diatric uveitis refractory to high dose treatment with corticosteroids and immunossupressors. Anti-TNFα agents have been the most used biologics in this clinical setting. Etanercept is no longer recommended, due to a low efficacy and concerns over new onset uveitis episodes in these patients. Infliximab and adalimumab have presented an efficacy of 70-100% and 50-94% respectively in the published literature, allowing a dose reduction and sometimes withdrawal of corticotherapy and immunossupressors, with a few to none severe adverse events reported. Many other biologics have been used in these patients, usually when there is no response to anti-TNFα therapy; the retrospective analysis and case reports published are sparse, but reveal a good efficacy rate and few adverse events.Conclusions: Infliximab and adalimumab have been shown to have an essential role in the treat-ment of non infecious pediatric uveitis refractory to high dose conventional treatment. Several other biologics have been used with good efficacy, but the evidence level still remains anecdotal. Non as of yet is approved for this clinical setting, as there is a lack of controlled studies on its use in these uveitis patients. These studies will be crucial to determine when to initiate treatment, which agent to choose and how long should the treatment last. Although highly successful in lowering intra-ocular inflammation, the extremely high cost of these therapies prohibits its use in all but the most refractory cases.

Key-wordsPediatric uveitis; Biologics; Review

1. INTRODUÇÃO

As uveítes pediátricas são patologias relativamente ra-ras, apresentando uma incidência e prevalência que se es-tima 5 a 10 vezes inferior à dos adultos (incidência anual de 4.3-6 / 100.000 crianças; prevalência de 30 / 100.000 crianças). Estas uveítes constituem apenas 5-10% de todos os casos de uveíte observados no contexto de unidades de saúde terciárias1,2. No entanto, a sua importância deriva das sequelas oftalmológicas que podem provocar e do seu im-pacto no desenvolvimento da criança.

A avaliação e diagnóstico de uma uveíte pediátrica é substancialmente diferente da uveite de um doente adulto. Estas crianças são frequentemente subdiagnosticadas, uma vez que geralmente não referem queixas, colaboram mal, e os pais desconhecem ou não compreendem a doença. O exame oftalmológico é mais difícil, pode demorar muito tempo, e por vezes requer observação sob sedação no bloco

operatório. As terapêuticas instituídas têm que ser adapta-das à idade e peso da criança, podendo variar significati-vamente entre faixas etárias. O diagnóstico diferencial é também consideravelmente diferente.

Dado o frequente diagnóstico tardio, 17% das crian-ças já apresentam diminuição significativa da acuidade vi-sual na primeira observação oftalmológica. Com o evoluir da patologia, 8-75% desenvolvem sinéquias posteriores, 13-58% desenvolvem catarata, 5-56% desenvolvem quera-topatia em banda, 3-27% desenvolvem glaucoma e 10-38% apresentam uma melhor acuidade visual corrigida inferior a 1/103. Existe pouca literatura oftalmológica com nível de evidência 2 ou 3 sobre uveítes pediátricas, pelo que a sua interpretação é complexa. Contudo, historicamente, tem-se verificado uma melhoria progressiva do prognóstico destes doentes ao longo das últimas décadas. Não é claro se essa melhoria será o resultado de um diagnóstico mais precoce, um tratamento mais eficaz, ou ambos.



Os corticoesteróides permanecem há décadas como tratamento de primeira linha nas uveítes pediátricas não infecciosas. Nos casos em que não é possível controlar a inflamação apenas com corticoterapia, é necessário insti-tuir terapêutica de segunda linha com imunossupressores. Ao longo das últimas 3 décadas, tem-se verificado que o uso de imunossupressores em crianças permite um controlo eficaz da doença e minimiza os efeitos laterais da cortico-terapia. Isto torna-se particularmente importante em uveítes crónicas ou recidivantes.

À medida que se compreende melhor a patofisiologia das uveítes, têm sido identificados novos alvos terapêuticos, mais selectivos e com menos potenciais efeitos laterais. Na última década, têm sido utilizados múltiplos agentes bio-lógicos no tratamento de uveítes refractárias a tratamento com corticóides e imunossupressores, com bons resultados e perfil de segurança. Contudo, à data de elaboração deste artigo, todos os agentes biológicos disponíveis permanecem terapêuticas “off-label” para o tratamento de inflamação in-tra-ocular, tanto em adultos como em crianças.

O objectivo dos autores é rever e sintetizar a literatura científica sobre as modalidades terapêuticas mais recen-tes disponíveis para uveítes pediátricas, analisando com particular atenção as suas indicações, eficácia e perfil de segurança.

2. IMUNOLOGIA DAS UVEÍTES NÃO INFECCIO-SAS

As uveítes não infecciosas resultam de uma disfunção do sistema imune de auto-tolerância, com aparecimento de respostas patogénicas dirigidas a antigénios presentes nos tecidos intra-oculares. Pensa-se serem causadas por meca-nismos de imunidade celular nos quais as células T parecem ter um papel preponderante, constituindo assim o principal alvo para imunomodulação. Os mecanismos de imunidade humoral (anticorpos) podem agravar a doença, mas assu-me-se não serem capazes de iniciar o processo patológi-co, uma vez que não atravessam a barreira hemato-ocular normo-funcionante.

Graças aos modelos animais experimentais de uveíte (uveíte induzida por interleucina-1, uveíte experimental autoimune (UEA), uveíte induzida por endotoxina (UIE), etc4-7), tem sido posível identificar os diferentes mecanis-mos envolvidos na patogénese das uveítes. Embora ne-nhum modelo animal consiga reproduzir isoladamente todo o espectro das uveítes humanas, o modelo da UEA parece apresentar muitas das características e mecanismos mais comuns nas uveítes humanas.

Têm assim sido identificados múltiplos alvos terapêu-ticos dirigidos aos pontos chave da patogénese da doença, com desenvolvimento recente de terapêuticas mais selecti-vas que evitam outros efeitos indesejados sobre o sistema imune. Caspi et al9 fez uma revisão extensa destes mecanis-mos e respectivos alvos terapêuticos.

Os corticoesteróides foram os primeiros fármacos uti-lizados com grande sucesso para o tratamento de uveítes, dada a sua elevada potência anti-inflamatória e imunossu-pressora. Estes fármacos apresentam mecanismos de acção genómicos, ligando-se directamente a receptores nucleares onde induzem ou inibem a transcrição de determinados genes, e mecanismos de acção não-genómicos, através da ligação a diferentes receptores localizados na membrana citoplasmática celular10. Dada a ubiquidade destes recepto-res, os corticoesteróides apresentam uma multiplicidade de acções em diferentes tecidos e orgãos. Entre as acções dese-jáveis no contexto da inflamação intra-ocular incluem-se a inibição de múltiplas citocinas pro-inflamatórias (IL-2, IL-6, TNFα) e prostaglandinas, inibição da mielopoiese, redu-ção de leucócitos circulantes, diminuição da permeabilida-de vascular, inibição da expressão de moleculas de adesão leucocitária e inibição da proliferação fibroblástica11. Entre as acções indesejáveis incluem-se alterações dermatológi-cas (atrofia, telangiectasias, hiper-tricose, estrias, etc), mus-culo-esqueléticas (atrofia muscular, miopatia, osteoporose, etc), oculares (catarata, glaucoma, coriorretinopatia central serosa, etc), neurológicas (perturbações do humor, com-portamento, memória e cognição), endócrinas (sindrome de Cushing, Diabetes Mellitus, insuficiência suprarrenal, hipogonadismo, atraso da puberdade, etc), cardiovasculares (hipertensão arterial sistémica, dislipidemia), infecciosas (aumento do risco infeccioso, reactivação de infecções la-tentes), gastrointestinais (úlcera péptica, hemorragias gas-trointestinais, pancreatite, etc), entre outras12.

A introdução de imunossupressores como o Metotrexa-to, a Ciclosporina, a Azatioprina, o Micofenolato de Mofetil, etc, veio aumentar a especificidade da abordagem terapêu-tica, reduzir o número de potenciais efeitos laterais e dimi-nuir a dose necessária de corticoterapia. Apesar dos poucos estudos controlados realizados nesse âmbito, a experiência clínica acumulada tem demonstrado um bom perfil de se-gurança. O Metotrexato, é actualmente o imunossupressor mais utilizado no tratamento de uveítes em crianças. Em doses terapêuticas habituais, inibe a replicação de DNA e a transcrição de RNA, actuando essencialmente sobre células de divisão rápida como os linfócitos T e B. No âmbito das uveítes pediátricas, é habitual o seu uso em baixas doses, nas quais o efeito é mais anti-inflamatório ao inibir a acti-vação e adesão dos linfócitos T, do que através da apoptose

Agentes Biológicos nas Uveítes Pediátricas não Infecciosas


destas células14. A Azatioprina e o Micofenolato de Mofetil, através de diferentes mecanismos de acção, inibem também a replicação de DNA, interferindo com a multiplicação de linfócitos, particularmente de linfócitos T. A Ciclosporina e o Tacrolimus são ambos inibidores da calcineurina, e com-prometem a activação dos linfócitos T, principalmente atra-vés da inibição da síntese de IL-2 bem como da expressão do seu receptor14.

As abordagens dirigidas especificamente a linfócitos ac-tivados ou a processos envolvidos na activação e/ou função da resposta imunitária, como o bloqueio de certas citocinas ou receptores de citocinas (uso de anti-TNF-α, anti-inter-leucinas, interferão-α, entre outros), são mais específicas do que o mecanismo de acção dos corticoesteróides e imu-nossupressores clássicos, mas têm ainda o potencial para comprometer a resposta de imunidade adaptativa contra microorganismos patogénicos. Para explorar estes mecanis-mos têm sido desenvolvidos múltiplos agentes biológicos. O seu uso em uveítes pediátricas tem sido geralmente res-tringido aos casos de uveítes refractárias ao tratamento con-vencional, bem como a casos em que o tratamento conven-cional se associa a efeitos laterais significativos. Isto resulta não só de existir ainda pouca evidência relativa à eficácia e segurança a médio e longo prazo da sua utilização, bem como dos elevados custos associados. Há, contudo, autores que sugerem a existência de benefícios na introdução destes agentes numa fase mais precoce da evolução da doença15.

As abordagens dirigidas ao antigénio que está na origem do processo auto-imune são, teoricamente, as mais selecti-vas, uma vez que afectam exclusivamente os linfócitos auto-reactivos que estão na base do processo patológico, não afec-tando o restante sistema imunitário. Todavia, na maioria dos casos, não é ainda possível identificar o antigénio causal do processo auto-imune, ou este pode variar ao longo da evolu-ção da doença. Espera-se que futuramente surjam tratamen-tos dirigidos especificamente para cada etiologia distinta.

3. AGEnTES BIOlÓGICOS

3.1 Anti-TnFαO TNFα é uma citocina proinflamatória que apresenta

um papel preponderante na patogénese de múltiplas pato-logias inflamatórias, incluindo nas uveítes não infecciosas. Em experiências em modelos animais, tanto de UEI16 como de UEA17,18, o TNFα foi detectado em elevadas quantida-des, sendo implicado na sua patogénese. Esta citocina induz a expressão de múltiplas quimiocinas, moléculas de adesão e outras citocinas envolvidas no prolongamento e exacerba-ção do processo inflamatório. A inibição da actividade do

TNFα suprime a produção de todas estas citocinas, e sub-sequentemente reduz a actividade dos linfócitos Th1, inibe a activação dos macrófagos e previne a destruição tecidular na UEA19,20.

Actualmente existem 5 anti-TNFα disponíveis no mer-cado português: 4 anticorpos anti-TNFα (infliximab, adali-mumab, certolizumab e golimumab) e 1 receptor solúvel de TNFα (etanercept).

O infliximab é um anticorpo anti-TNFα IgG1 monoclo-nal quimérico (rato-humano). O adalimumab, certolizumab e o golimumab são anticorpos (ou fragmentos de anticor-pos) anti-TNFα IgG1 monoclonais humanizados. Todos são capazes de capturar as formas solúveis e membranares do TNFα, e são capazes de induzir apoptose mediada pelos factores de complemento em células que expressem TNFα. Contudo, tem sido demonstrado que em 15-40% dos doen-tes21 o seu uso leva à indução de anticorpos anti-quiméricos, que reduzem a sua eficácia e aumentam a probabilidade de reacções de hipersensibilidade22. A administração concomi--tante de um imunossupressor, como o metotrexato, reduz significativamente o desenvolvimento destes anticorpos23. O adalimumab, certolizumab e golimumab são teoricamen-te menos imunogénicos que o infliximab, mas também têm sido identificados alguns pacientes que desenvolvem anti-corpos anti-adalimumab24.

O etanercept é uma proteína solúvel que combina 2 recep-tores de TNFα p75 associados a um domínio Fc de uma IgG1. É capaz de se ligar tanto ao TNFα como à linfotoxina-α25 mas não induz apoptose celular mediada pelos factores de complemento. Adicionalmente, não está descrita a formação de anticorpos anti-etanercept26. Ao contrário dos restantes anti-TNFα, o etanercept forma ligações menos estáveis com a variante transmembranar do TNFα27.

A evidência mostra que os diferentes anti-TNFα têm efi-cácias diferentes na mesma patologia e no mesmo doente, pressupondo mecanismos de acção também diferentes, e ainda mal esclarecidos. Num estudo experimental e modelo de UEI, a neutralização do TNFα mediada pelo infliximab ou adalimumab apresentou efeitos distintos: o adalimumab revelou-se mais eficaz na supressão de mecanismos inflama-tórios mediados por espécies reactivas de oxigénio e o infli-ximab revelou-se mais eficaz na redução das concentrações das citocinas inflamatórias28. Outros estudos têm também re-portado diferentes mecanismos de acção entre anti-TNFα29. Isto suporta o conceito de “drug-switching” ou troca entre anti-TNFα, quando ocorre falência terapêutica ou efeitos la-terais intoleráveis. Tynjala et al30 reportou que, quando ocor-ria falência terapêutica de um anti-TNFα no tratamento de uma uveíte pediátrica, a troca para outro anti-TNFα permitia resposta terapêutica em cerca de 1/3 dos casos.



Em estudos humanos, os anti-TNFα têm demonstrado eficácia no tratamento das uveítes pediátricas, estabilizando a acuidade visual, melhorando o controlo da inflamação in-tra-ocular e reduzindo a necessidade de corticoterapia tópi-ca. O anexo 1 resume os principais estudos realizados com anti-TNFα em uveítes pediátricas. No entanto, a natureza retrospectiva e não randomizada da maioria dos estudos, associada a diferentes conceitos de sucesso terapêutico, tor-na a sua interpretação complexa e a generalização dos seus resultados perigosa.

De notar que, embora os doentes em tratamento com anti-TNFα tenham risco aumentado de desenvolver múlti-plas infecções, existe um risco particularmente aumentado de desenvolver tuberculose. A maioria dos casos são reac-tivações de tuberculose latente, que pode ser fatal54. Assim, é prudente o rastreio e tratamento adequado de tuberculose antes de iniciar terapêutica inibidora de TNFα.

3.1.1 InfliximabO infliximab foi inicialmente aprovado para o trata-

mento de Doença de Crohn moderada a grave. O esquema terapêutico aprovado para esta patologia inclui perfusões intravenosas de 5 mg/kg às 0, 2 e 6 semanas, seguidas de infusões de manutenção de 8/8 semanas. O seu uso “off--label” noutras patologias inflamatórias, nomeadamente oftalmológicas, tem demonstrado elevadas taxas de suces-so, constituindo cada vez mais uma alternativa em doentes refractários a terapêutica convencional. Em uveítes pediá-tricas, o infliximab tem demonstrado em múltiplos estudos a sua eficácia no tratamento de uveítes anteriores, intermé-dias e posteriores não infecciosas (ver anexo 1).

Em todos os estudos, o infliximab foi administrado em casos de uveítes pediátricas crónicas não infecciosas re-fractárias a tratamento com corticoterapia e pelo menos um imunossupressor (mais frequentemente, o MTX). Excepcio-nalmente, o infliximab foi iniciado concomitantemente com um fármaco imunossupressor, quando a gravidade do caso sugeria a sua futura necessidade ou quando era necessária uma rápida indução de remissão para realização de cirurgia39.

Ocorreu uma rápida melhoria da inflamação intra-ocular (traduzida como indução de remissão ou como uma redução em dois graus da inflamação intra-ocular, segundo a escala do SUN Working Group) em 70-100% dos doentes, obser-vável em 2 semanas a 19 meses após início da terapêuti-ca34,38,40,41,43. Foi também possível, na maioria dos doentes, reduzir ou suspender a corticoterapia oral e tópica e reduzir para doses de manutenção o imunossupressor sistémico.

Simonini et al reportou em dois estudos prospectivos uma perda de eficácia do infliximab ao longo do tem-po, mesmo com a administração concomitante de MTX,

reportando em 2008 que apenas 7% dos doentes permane-ciam sem recidiva após 16 meses de tratamento41 e em 2011 que apenas 19% dos doentes permaneciam sem recidiva após 40 meses de tratamento43. Em estudos anteriores, foi reportado igualmente a necessidade de aumentar a dose de infliximab ao longo do tempo para manter a sua eficácia, podendo atingir doses 4 vezes superiores à dose habitual. Kahn et al40 usou em alguns pacientes doses de 10-20 mg/kg por infusão e Rajaraman et al37 doses até 18 mg/kg. Ar-doin et al39 reportou também a necessidade de aumentar as doses de manutenção do infliximab ao longo do tempo, atingindo uma dose mediana de 8.2 mg/kg ao longo de 26 meses de tratamento. Alternativamente, reduziram-se os in-tervalos entre infusões até 4 semanas, também com bons resultados. As recidivas reportadas geralmente reponderam bem a corticoterapia tópica sem deterioração significativa da acuidade visual, e a percentagem de doentes ao fim do seguimento sem inflamação ou com redução de pelo menos 2 graus da inflamação intraocular permaneceu elevada.

Tynjala et al30 reportou que ao longo de 2 anos de segui-mento, apesar do eficaz controlo da inflamação intra-ocular, o número de complicações intra-oculares continuou a au-mentar, especulando que será uma possível consequência de uma uveíte crónica mal controlada já de longa duração antes de ter sido iniciado o tratamento com infliximab.

Foram registados múltiplos efeitos laterais atribuídos ao tratamento com infliximab, mas raramente foi necessário suspender o tratamento. Tynjala et al30 suspendeu o tratamen-to em 4 doentes: 3 por reacções de hipersensibilidade grave durante as infusões e 1 por aumento marcado dos anticorpos anti-nucleares e anti-dsDNA associado a alopécia. Simonini et al41 suspendeu o tratamento num doente por reacção de hipersensibilidade grave durante a infusão, ao 18º mês de tratamento. Outros efeitos laterais incluem: prurido e rinor-reia36, broncospasmo e hemovítreo37, abcesso periamigdalino e pansinusite30, náuseas, leucopenia transitória e aumento das transamínases40,41,43, herpes labial e zona42.

3.1.2 AdalimumabO adalimumab foi inicialmente aprovado para artri-

te reumatóide e posteriormente para artrite psoriártrica e Doença de Crohn. O esquema terapêutico inicialmente aprovado para esta patologia inclui administrações subcu-tâneas de 40 mg de 2/2 semanas, com eventual redução do intervalo de administração para 1/1 semana.

Tal como o infliximab, o seu uso “off-label” noutras patologias inflamatórias tem apresentado elevadas taxas de sucesso. Apesar de não estar aprovado para uso em crian-ças, o seu benefício tem vindo a ser demonstrado em uveí-tes pediátricas em vários estudos (ver anexo 1).



Nos estudos publicados, o adalimumab foi administrado em casos de uveítes pediátricas crónicas não infecciosas re-fractárias a tratamento com corticoterapia e pelo menos um imunossupressor como fármaco de terceira linha. A poso-logia variou entre os 20-40 mg/semana via subcutânea com administrações 1/1 a 2/2 semanas.

Registou-se uma rápida melhoria da inflamação intra--ocular em 50-94% dos casos após 2-16 semanas de tera-pêutica44,45, sendo possível reduzir ou suspender a cortico-terapia oral e tópica e reduzir o imunossupressor sistémico para doses de manutenção na maioria dos doentes.

O estudo elaborado por Tynjala et al30, ao contrário dos restantes, passou pela administração de adalimumab a pa-cientes refractários a outro agente biológico (em 90% dos doentes), o que provavalmente explica a taxa de sucesso (35%) consideravelmente inferior.

Nos estudos efectuados não se verificou perda de efi-cácia significativa ao longo do tempo ou necessidade de aumento da posologia dependente do tempo de evolução da terapêutica, por oposição ao observado nos estudos com infliximab. No entanto, todos os estudos apresentaram um seguimento inferior a 2 anos, com excepção do estudo efec-tuado por Gallagher et al40, com uma mediana de 5.7 anos de seguimento mas com apenas 6 doentes.

Foram registados múltiplos efeitos laterais atribuídos ao tratamento com adalimumab, sendo o mais frequente a dor no local da injecção subcutânea, por vezes associada a eri-tema e prurido. Outros efeitos laterais descritos incluem in-fecções do tracto respiratório superior, infecções herpéticas, gastrite e menorragias. Trachana et al47 reportou a ocorrência de uma sépsis fatal 2 meses após reinjecção de adalimumab.

3.1.3 EtanerceptO etanercept está actualmente aprovado para o trata-

mento de artrite reumatóide moderada a grave, AIJ poliar-ticular moderada a grave, artrite psoriática, espondilite an-quilosante e psoríase em placas moderada a grave. Na AIJ a dose inicialmente aprovada era a de 0.4 mg/kg 2x/sem até um máximo de 25 mg/sem54, sendo actualmente utilizada uma dose de 0.8 mg/kg 1x/sem até um máximo de 50 mg/sem55-58. No entanto, todos os estudos efectuados em uveítes pediátricas utilizaram a dose inicialmente aprovada de 0.4 mg/kg 2x/sem.

O etanercept foi o primeiro anti-TNFα a ser utilizado para o tratamento de uveítes pediátricas refractárias a tratamento convencional. O primeiro estudo publicado por Reiff et al31 em 2001, mostrou resultados promissores com uma melho-ria da inflamação em 63% dos doentes. No entanto, estudos subsequentes demostram taxas de redução da inflamação in-feriores ou iguais a 50%. Smith et al33, num pequeno estudo

controlado demonstrou ausência de melhoria estatisticamen-te significativa quando comparado com placebo.

Schmeling et al32 realizou um questionário multicêntrico onde se constatou a ocorrência de episódios inaugurais de uveíte em doentes com AIJ sob tratamento com etanercept. Recentemente foi publicada uma revisão de todos os casos de uveítes inaugurais durante terapêutica com anti-TNFα em França59, verificando-se 31 casos (5-70 anos de idade), 74% dos quais associados a etanercept. Nos casos de uveíte inaugural sob tratamento com etanercept, está recomendada a mudança de tratamento para adalimumab ou infliximab60.

Actualmente, o uso off-label de etanercept como agente de terceira linha no tratamento de uveíte pediátrica refractá-ria deve ser desaconselhado34.

3.1.4 GolimumabO golimumab é um dos anti-TNFα mais recentes e está

actualmente aprovado, tanto nos EUA como na Europa, em adultos para o tratamento de artrite reumatóide61, artrite psoriática62 e espondilite anquilosante63.

William M et al64 publicou em 2012 um relato de 2 casos de uveíte pediátrica associada a AIJ tratados com golimu-mab (50 mg de 4/4 semanas). Ambos eram refractários a te-rapêutica convencional e tinham desenvolvido previamente efeitos laterais não toleráveis ao infliximab e um deles ao adalimumab. Após iniciar golimumab, obteve-se remissão em ambos ao fim de 1 e 2 meses, sendo possível reduzir a dose de corticoterapia oral e realizar cirurgia de catarata com melhoria da acuidade visual corrigida.

O golimumab não está ainda aprovado para uso em doentes pediátricos, nem o seu perfil de segurança escla-recido nesta faixa etária. Assim, de momento, o seu uso “off-label” no tratamento das uveítes pediátricas deve ser considerado apenas quando os outros anti-TNFα falharem.

3.2 Anti-InterleucinasOs modelos laboratoriais de UEA têm demonstrado o

papel da IL-1 e IL-2 na patofisiologia da uveíte posterior. O antagonista do receptor da IL-1 (AR IL-1) é um

inibidor presente naturalmente no organismo humano. O anakinra é uma versão recombinante do AR IL-1 hu-mano. Em 2007 foi publicado um caso clínico em que o anakinra foi utilizado com sucesso no tratamento de uma uveíte associada a síndrome articular, cutâneo e neuroló-gico infantil crónico (CINCA), previamente refractária a tratamento com anti-TNFα65. Este síndrome resulta de mu-tações do gene CIAS1 que codifica a criopirina, resultando numa diminuição da apoptose das células inflamatórias e num aumento da produção da IL-166-68. Em 2012, Planck SR et al demonstrou a importância do AR IL-1 na modulação



da resposta inflamatória na UEI, suportando a sua potencial utilização noutras causas de inflamação intra-ocular69.

O daclizumab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra um epíteto da subunidade alfa do receptor da IL-2 (CD25), que está localizado nas células T activadas e outras células do sistema imune. O daclizumab foi inicial-mente utilizado para o tratamento de episódios de rejeição aguda de transplantes renais70,71, mas mais recentemente tem também sido utilizado de forma eficaz em baixas doses para o tratamento de uveíte posterior e intermédia em adultos72,73. Em 2007, Gallagher et al40 descreveram retrospectivamente o uso de daclizumab em baixas doses (1 mg/kg, a cada 2-8 semanas) em 5 casos de uveítes pediátricas, nenhum dos quais com uveíte associada a AIJ. Nesse estudo, o daclizu-mab associou-se a melhoria da inflamação intra-ocular em 3 das 5 crianças, demorando 3.4 a 46.3 semanas a atingir re-missão. Em 2009, Sen HN et al49 publicaram uma série de 6 casos de uveíte associada a AIJ refractária a tratamento com corticoterapia e imunossupressão, nos quais foi administra-do daclizumab. Três dos casos eram também refractários a tratamento com infliximab. O daclizumab foi administrado por via intravenosa com um esquema de indução às 0, 2 e 4 semanas, (8 mg/kg, 4 mg/kg e 2 mg/kg), seguido por um esquema de manutenção com injecções de 4/4 semanas (2 mg/kg). Quatro dos 6 doentes obtiveram melhoria de pelo menos 2 graus de inflamação ao fim do 3º mês de tratamen-to, e um 5º doente obteve melhoria após um novo esquema de indução. Os efeitos laterais apresentados consistiram em zona, palpitações e dermatite eczematosa.

O daclizumab foi retirado do mercado europeu por motivos comerciais, apesar de permanecer em estudos de fase III nos EUA para o tratamento de esclerose múltipla74. O basiliximab, um anticorpo quimérico rato-humano anti--CD25 (subunidade alfa do receptor da IL-2), permanece disponível mas só se encontra aprovado para o tratamento de rejeição aguda de transplante renal. Não existem, à data de realização desta revisão, estudos efectuados com este agente biológico no tratamento da inflamação intra-ocular.

3.3 Interferão-αO interferão-α (IFNα) é uma citocina fisiológica pre-

sente no organismo humano e que é produzida em resposta a infecções víricas, principalmente por células dendríticas plasmocitóides. De uma forma muito simplificada, o IFNα pode ser considerado a principal citocina patogénica em doenças autoimunes sistémicas (como por exemplo, o lú-pus eritematoso sistémico), enquanto o TNFα pode ser con-siderado a principal citocina patogénica em doenças auto--imunes mais circunscritas a determinado órgão, tais como as uveítes posteriores e artrite reumatóide75.

A maioria das publicações recentes sobre IFNα no tra-tamento de uveítes têm sido em pacientes com Doença de Behçet (DB), onde o IFNα parece ser particularmente efi-caz, por oposição a outras etiologias de uveíte76. Têm sido publicados estudos sobre o seu efeito no tratamento de pa-nuveíte idiopática, uveíte intermédia, coroidite serpigino-sa, coriorretinopatia birdshot, doença de Vogt-Koyanagi--Harada e oftalmia simpática77-79. Infelizmente, o IFNα está associado a múltiplos efeitos laterais potencialmente debili-tantes que as terapêuticas com anti-TNFα não apresentam: febre, mialgias, náuseas, fadiga, toxicidade hematologica, aumento das transamínases, e distúrbios psiquiátricos80.

Até à data, a única publicação do seu uso em doentes pediátricos limitou-se a um estudo com 7 crianças com DB e uveíte cortico-resistente81. Neste grupo foi administrado IFNα 1.5-3 milhões IU 3x/sem, sendo atingida remissão e redução da dose de corticóide administrada em 5 das 7 crianças, 3 das quais mantiveram a remissão mesmo após suspensão do INFα. Ocorreu uma normalização das acui-dades visuais após uma média de 2.2 meses de tratamento, tendo os doentes um seguimento médio de 14.6 meses.

3.4 AbataceptO abatacept é uma proteína de fusão que consiste na

união de um segmento modificado Fc de uma imunoglobu-lina G1 (IgG1) com um domínio extracelular do antigénio 4 de um linfócito T citotóxico (CTLA4). Actua interferindo na interacção da célula apresentadora de antigénio com o linfócito T, impedindo a sua adequada estimulação. Liga--se avidamente ao CD80/CD86 nas células apresentadoras de antigénio e bloqueia o sinal co-estimulador do CD28, resultando na inactivação dos linfócitos T82.

Têm sido publicados múltiplos casos clínicos do uso de abatacept em uveítes associadas a AIJ refractárias a cor-ticoterapia, imunossupressores clássicos e outros agentes biológicos (anti-TNFα e rituximab)83,84. Nestes doentes, todos eles adolescentes, foram administradas perfusões intra-venosas de 500 mg de abatacept com um esquema de indução às 0, 2 e 4 semanas, seguido por um esquema de manutenção de 4/4 semanas. Em dois deles ocorreu melho-ria da inflamação intra-ocular após 2 meses de terapêutica. Foi atingida remissão da uveíte em todos, com manutenção até 18 meses após o início da terapêutica.

Zulian et al50, em 2010, publicou um estudo retrospec-tivo de 7 doentes pediátricos com uveíte associada a AIJ tratada com abatacept. Todos os doentes mantinham infla-mação intra-ocular activa apesar de tratamento com imu-nossupressores e pelo menos 2 anti-TNFα diferentes. Todos os doentes demonstraram melhoria da inflamação 2 sema-nas a 6 meses após iniciar abatacept, tendo sido seguido o



mesmo esquema terapêutico utilizando por Angeles-Han et al; três deles entraram em remissão. Um dos doentes des-continuou terapêutica ao fim de 3 meses após aparecimento de reacções cutâneas, candidíase oral e agravamento da ar-trite. O seguimento destes doentes foi relativamente curto com uma média de 9.2 meses após início do abatacept.

3.5 RituximabO rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico mu-

rino humanizado dirigido contra o marcador celular CD20, presente nos linfócitos B maduros, induzindo a sua apopto-se. Este marcador não está presente nas células estaminais precursoras de linfócitos B nem nos plasmócitos presentes na medula óssea, pelo que o rituximab não afecta estas cé-lulas. Isto significa que a produção de anticorpos contra an-tigénios previamente encontrados não fica comprometida51. O rituximab foi inicialmente aprovado nos EUA e na Euro-pa para o tratamento de linfoma recidivado ou refractário, sendo actualmente utilizado no tratamento de múltiplas pa-tologias, nomeadamente artrite reumatóide.

A etiologia da uveíte associada a AIJ permanece mal compreendida, mas será provavalmente multifactorial. His-topatologicamente, está descrita infiltração não granuloma-tosa de células inflamatórias na íris e corpo ciliar85. Apesar de se encontrarem linfócitos T e monócitos, a infiltração é dominada por linfócitos B e plasmócitos, com predomínio marcado de células que expressam CD2086, justificando-se assim a utilização de rituximab nesta patologia.

Em 2011, Miserocchi et al51 avaliou retrospectivamente a eficácia de rituximab em 8 doentes com uveíte associada a AIJ refractária a tratamento convencional e pelo menos 2 anti-TNFα. O rituximab foi administrado em perfusão in-travenosa de 1 g no dia 1, 15 e ao fim de 1 ano, segundo o protocolo aplicado no tratamento de artrite reumatóide. O seguimento variou entre 4 e 22 meses, tendo-se constata-do remissão clínica em 7 dos 8 pacientes, com redução da corticoterapia tópica e sistémica, bem como da imunossu-pressão. A melhoria da inflamação intra-ocular começou a verificar-se cerca de 4 meses após o início da terapêutica com rituximab. Também em 2011, Heilingenhaus et al52, em colaboração com Miserocchi, reportou retrospectiva-mente o uso de rituximab em 10 pacientes com uveíte as-sociada a AIJ refractária a tratamento convencional e anti-TNFα. Foram administradas duas doses de rituximab 375 mg/m2 separadas por 15 dias, sendo reportada melhoria da inflamação em 7 dos 10 doentes, ao fim de uma média de 3.1 meses após início do tratamento, sendo possível reduzir as doses da corticoterapia e do imunossupressor em curso. Durante o seguimento de 7-18 meses, não foram reportados efeitos laterais significativos.

4. RELAÇÃO CUSTO-BENEFÍCIO

Em Portugal, segundo a ACSS, o preço com IVA de in-fliximab é de 515.16 € / 100 mg e o de adalimumab é 497.67 € / 40 mg. Um tratamento em dose de manutenção (cerca de 5 mg/kg de 6/6 semanas) com infliximab custa 8242.56 € / ano numa criança de 35 kg ou 12363.84 € / ano numa criança de 55 kg. Um tratamento em dose de manutenção com adalimumab (24 mg/m2 2/2 semanas) custa 12939.42 € / ano, independente-mente do peso da criança, dado o ada-limumab só ser vendido em doses de 40 mg. Portanto, para crianças mais jovens com menor peso, a terapêutica com infliximab em doses standard é mais económica que a tera-pêutica com adalimumab. Para crianças com mais de 55 kg ou que necessitem de posologias mais elevadas ou mais fre-quentes, o adalimumab torna-se a opção mais económica.

A diferença de preços entre a terapêutica dita standard e a terapêutica biológica é tão marcada que nenhum serviço nacional de saúde ou serviço privado de saúde seria sus-tentável com uma prescrição liberal dos mesmos. Para uma análise comparativa das diferentes terapêuticas disponíveis ver a tabela 1.

De notar que a patente para alguns destes agentes ex-pira brevemente: a do etanercept em Outubro de 2012; a do infliximab e rituximab em 2014; a do adalimumab só em 2017. No entanto, é importante salientar que os agentes biológicos não estão sujeitos às mesmas exigências e reque-sitos legais aplicáveis às formulações químicas. Nos EUA o etanercept já obteve um prolongamento da patente por mais 16 anos, dado não ser actualmente permitida a criação de biológicos genéricos nesse País. No entanto, a União Euro-peia permite a criação de genéricos bioequivalentes desde que clinicamente testados e monitorizados, pelo que já múl-tiplas empresas se encontram a desenvolver genéricos para estes fármacos, nomeadamente a Sandoz (grupo genérico da Novartis) e a Teva. É assim possível que ocorra uma redução significativa dos preços a curto-médio prazo que permita a expansão das aplicações destes agentes.

5. PROPOSTA DE ABORDAGEM TERAPêUTICA

Dada a relativa raridade das uveítes pediátricas não infecciosas, persiste uma ausência de estudos controlados adequados para validar o uso das terapêuticas biológicas no tratamento destas patologias. No entanto, tendo por base os estudos aqui revistos e os excelentes resultados associados a um bom perfil de segurança, pode-se considerar aceitável o uso “off-label” de infliximab e adalimumab (anti-TNFα) nestas uveítes.



Tendo por base os critérios de selecção para os estu-dos apresentados, serão candidatos a tratamento de 3ª linha com anti-TNFα (infliximab e adalimumab) os doentes com uveítes pediátricas não infecciosas com as seguintes cir-cunstâncias: uveíte crónica persistente (células na câmara anterior >1+ / vitrite / papilite / vasculite / edema macular) refractária a tratamento combinado máximo com corticote-rapia (tópica + sistémica) e imunosupressores (um ou dois associados).

O seu uso em doentes sem uveíte crónica mas com ele-vado número de recidivas/ano (>3) e progressão das com-plicações intra-oculares, é apoiado por alguns autores com o objectivo de minimizar as complicações resultantes tanto da uveíte como da corticoterapia15.

Quando não se verifica resposta adequada após iniciar terapêutica com infliximab ou adalimumab em dose stan-dard, é possível aumentar a dose até 10-15 mg/kg (inflixi-mab) ou 40 mg (adalimumab) e/ou diminuir a frequência de administração até 4/4 semanas (infliximab) ou 1/1 se-mana (adalimumab). Quando não ocorre melhoria signifi-cativa da inflamação intra-ocular, ou surgem efeitos laterais

incompatíveis com a continuação da terapêutica, é possível trocar o anti-TNFα, estando descrito sucesso com inflixi-mab quando adalimumab não resultou e vice-versa.

É de salientar a propensão para diminuição da eficácia do infliximab com o prolongar do tempo de terapêutica (>1-2 anos), presumivelmente devido ao aparecimento de an-ticorpos anti-infliximab. Estima-se que este problema seja menos relevante no tratamento com adalimumab, embora os estudos apresentados com adalimumab tenham um me-nor tempo médio de seguimento.

Não está ainda definido o melhor esquema de redução e suspensão da terapêutica anti-TNFα após remissão da uveí-te: não só não está determinado quanto tempo após remissão inflamatória se pode iniciar a redução e eventual suspensão terapêutica, como também se desconhece o quão lenta deve ser essa redução, e se haverá menor risco de recidiva após reduzir/suspender primeiro o imunossupressor e depois o anti-TNFα ou vice-versa.

A experiência clínica com os restantes agentes bioló-gicos é aínda demasiado reduzida para se poder conside-rar seguro o seu uso “off-label” nas uveítes pediátricas.

Tabela 1 | Principais tratamento disponíveis, posologias e custo anual estimado.

Fármaco Dose Mecanismo de acção Custo anual estimadoCorticóides

TópicosInibidor da síntese de citocinas (IL-2, IL-6,

TNFα), prostaglandinas e moléculas de adesão leucocitária, inibidor da mielopoise,

diminuição da permeabilidade vascular

Acetato de prednisolona 1%

8/8h (por ex) 41,40 €2/2h (por ex) 82,80 €

SistémicosPrednisolona 1-2 mg/kg/d 86,76 € (1 mg/kg/d)

Imunossupressores

Metotrexato 15 mg/m2/sem Inibidor da síntes de purinas e pirimidinas; promotor da libertação celular de adenosina 25,40 € (12.5 mg/sem)

Azatioprina 1-2 mg/kg/d Inibidor da síntese de purinas 60,17 € (1 mg/kg/d; 35 kg)Micofenolato

Mofetil 600 mg/m2/d Inibidor da síntese de purinas 339.62 € 188.68 €

(1.19 m2) (1.74 m2)

Ciclosporina A 3-5 mg/kg/d inibidor da calcineurina (inibe IL-2) 599,52 € (4 mg/kg/d; 35 kg)Biológicos

Infliximab 5-15 mg/kg(4-8 sem) inibidor do TNFα 8.242,56 € (5.7 mg/kg; 6/6 sem; 35 kg)

Adalimumab 24 mg/m2

(1-2 sem) inibidor do TNFα 12.939,42 € (28.5 mg 2/2 sem; 1.19 m2)

Etanercept 0.4 mg/kg2x/sem inibidor do TNFα 6.526,21 € (25 mg/sem; 35 kg)

Abatacept 10 mg/kg(4/4 sem)

anti-CD80/CD86; bloqueadorda co-estimulação dos linfócitos T 9.509,50 € (35 kg)

Rituximab 375 mg/m2

(0, 2 sem, 1/1A)anti-CD20 - indutor da apoptose

de células B3568.02 € 1784.01 €

(1.19 m2, 1º ano) (1.19 m2, manutenção)

Área corporal estimada para uma criança do sexo masculitno que respeita percentil 50 de peso e altura (utilizada fórmula de DuBois: DuBois D, DuBois E.F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Arch. Intern. Med. 17:862, 1916). Utilizadas curvas de crescimento da DGS publicadas na Circular Normativa Nº 05/DSMIA de 21/02/2006



No entanto, em doentes que não respondem a terapêutica combinada com anti-TNFα, pode-se ponderar como tera-pêutica de resgate o abatacept ou o rituximab, que têm sido utilizados para esse efeito com bons resultados (não devem ser aplicados como agentes de 4ª linha mas sim em subs-tituição do anti-TNFα). De igual forma, em doentes com uveíte grave associada a DB pediátrica, que não responde a terapêutica combinada com anti-TNFα, pode-se considerar terapêutica de resgate com IFNα. É importante ter em conta, no entanto, o espectro de efeitos laterais, alguns potencial-mente graves, habitualmente associados a esta terapêutica.

Para uma revisão sobre os aspectos práticos da utiliza-ção de agentes biológicos recomendamos o guia publicado em 2011 pelo Grupo de Estudos de Artrite Reumatóide da Sociedade Portuguesa de Reumatologia87.

6. DISCUSSÃO

Nas próximas décadas, o estado da arte da terapêutica das uveítes não infecciosas vai mudar substancialmente com a introdução de novos agentes biológicos, sendo ex-pectável a sua utilização cada vez mais frequente nestas patologias.

A fisiopatologia específica de cada uveíte tem vindo a ser lentamente esclarecida, e as citocinas e outros media-dores pró-inflamatórios preponderantes em cada uma delas têm vindo a ser identificados. Estão neste momento em es-tudo múltiplos agentes biológicos dirigidos à inibição da acção destes mediadores pró-inflamatórios. Isto permitirá uma terapêutica progressivamente mais individualizada para cada etiologia, presumivelmente aumentando a sua efi-cácia, reduzindo o número de complicações e minimizando os efeitos laterais iatrogénicos.

Existe também potencial na aplicação local das terapêu-ticas biológicas para minimizar os seus efeitos sistémicos. Está em estudo um anti-TNFα de aplicação ocular tópica (ESBA105)88 que revelou boa penetração intra-ocular em modelos animais, tanto no segmento anterior como no seg-mento posterior89. Há também múltiplos estudos realizados em modelos animais e humanos, que avaliam a eficácia do infliximab intravítreo na redução de edema macular bem como a sua toxicidade retiniana. Os resultados, no entanto, são ainda escassos e contraditórios90-94 sendo necessários estudos controlados para avaliar a segurança e eficácia des-ta abordagem terapêutica.

Os anti-TNFα (infliximab e adalimumab) têm-se reve-lado na última década uma terapêutica eficaz em uveítes pediátricas não infecciosas. Apesar da falta de estudos con-trolados, o seu uso “off-label” em estudos prospectivos e

retrospectivos tem mostrado elevadas taxas de sucesso e bom perfil de segurança em uveítes refractárias a terapêuti-ca convencional máxima. Contudo, os seus custos extrema-mente elevados limitam a sua utilização apenas aos casos de mais difícil controlo.

BIBLIOGRAFIA

1. Edelsten C, Reddy MA, Stanford MR, et al. Visual loss associated with pediatric uveitis in English primary and referral centers. Am J Ophthalmol. 2003; 135: 676–680.

2. Paivonsalo-Hietanen T, Tuominen J, Saari KM. Uvei-tis in children: population-based study in Finland. Acta Ophthalmol Scand. 2000; 78: 84–88.

3. Cabral DA, Petty RE, Malleson PN, Ensworth S, Mc-Cormick AQ, Shroeder ML. Visual prognosis in chil-dren with chronic anterior uveitis and arthritis. J Rheu-matol 1994; 21: 2370–5.

4. Rosenbaum JT, Samples JR, Hefeneider SH, Howes Jr EL. Ocular inflammatory effects of intravitreal interleu-kin-1. Arch Ophthalmol 1987; 105: 1117–20.

5. Mo JS, Matsukawa A, Ohkawara S, Yoshinaga M. In-volvement of TNF-α, IL-1beta and IL-1 receptor anta-gonist in LPS induced rabbit uveitis. Exp Eye Res 1998; 66: 547–57.

6. Bhattacherjee P, Henderson B. Inflammatory responses to intraocularly injected interleukin-1. Curr Eye Res 1987; 6: 929–34.

7. Pennesi G, Mattapallil MJ, Sun SH, Avichezer D, Silver PB, Karabekian Z, et al. A humanized model of experi-mental autoimmune uveitis in HLA class II transgenic mice. J Clin Invest 2003; 111: 1171–80.

8. Smith JR, Hart PH, Williams KA. Basic pathogenic mechanisms operating in experimental models of acute anterior uveitis. Immunol Cell Biol 1998; 76: 497–512.

9. Caspi RR, Mechanisms Underlying Autoimmune Uvei-tis, Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 2006; vol 3, 2: 99-206.

10. Stahn C, Löwenberg M, Hommes DW, et al. Molecu-lar mechanisms of glucocorticoid action and selective glucocorticoid receptor agonists. Mol Cell Endocri-nol 2007; 275: 71–8.

11. Buttgereit F, Saag KG, Cutolo M, da Silva JA, Bijlsma JW. The molecular basis for the effectiveness, toxicity, and resistance to glucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2005; 34: 14–21.

12. Schacke H, Docke WD, Asadullah K. Mechanisms



involved in the side effects of glucocorticoids. Pharma-col Ther. 2002; 96: 23–43.

13. Johnston A, Gudjonsson JE, Sigmundsdottir H, Lud-viksson BR, Valdimarsson H. The anti-inflammatory action of methotrexate is not mediated by lymphocyte apoptosis, but by the suppression of activation and adhesion molecules. Clin Immunol. 2005 Feb; 114(2): 154-63.

14. Ho S, Clipstone N, Timmermann L, Northrop J, Graef I, Fiorentino D, Nourse J, Crabtree GR. The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Clin Immunol Immunopathol 1996 Sep; 80(3 Pt 2): S40-5.

15. Simonini G, Cantarini L, Bresci C, Lorusso M, Galeazzi M, Cimaz R. Current therapeutic approaches to autoim-mune chronic uveitis in children. Autoimmun Rev 2010 Aug; 9(10): 674-83.

16. De Vos AF, Klaren VN, Kijlstra A. Expression of multi-ple cytokines and IL-1RA in the uvea and retina during endotoxin-induced uveitis in the rat. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 3873–83.

17. Okada AA, Sakai J, Usui M, Mizuguchi JJ. Intraocu-lar cytokine quantification of experimental autoimmune uveoretinitis in rats. Ocul Immunol Inflamm 1998; 6: 111–20.

18. Nakamura S, Yamakawa T, Sugita M, Kijima M, Ishioka M, Tanaka S, et al. The role of tumor necrosis factor-α in the induction of experimental uveoretinitis in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 3884–9.

19. Dick AD, Duncan L, Hale G, Waldmann H, Isaacs J. Neutralizing TNF-α activity modulates T-cell pheno-type function in experimental autoimmune uveoretini-tis. J Autoimmun 1998; 11: 255–64.

20. Robertson M, Liversidge J, Forrester JV, Andrew DD. Neutralizing tumor necrosis factor-α activity suppresses activation of infiltrating macrophages in experimental autoimmune uveoretinitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 3034–41.

21. Stein R, Hanauer S. Comparative tolerability of treat-ments for inflammatory bowel disease. Drug Saf 2000; 23: 429–48.

22. Diamanti A, Castro M, Papadatou B, Ferretti F, Gam-barara M. Severe anaphylactic reaction to infliximab in pediatric patients with Crohns disease. J Pediatr 2002; 140: 636–7.

23. Shanahan JC, St. Clair EW. Tumour necrosis factor--alpha blockade: a novel therapy for rheumatic disease. Clin Immunol 2002; 103: 231–42.

24. Humira® (adalimumab) [package insert]. North Chica-go, Ill. Abbott Laboratories, 2003.

25. Borish LC, Steinke JW. Cytokines and chemokines. J

Allergy Clin Immunol 2003; 111: S460–S475.26. Enbrel® (etanercept) [package insert]. Thousand Oaks,

Calif. Amgen Inc. and Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, 2004.

27. Cochrane S, Dick A. Tumour necrosis factor-alpha--targeted therapies in uveitis. In: Pleyer U, Foster C, editors. Uveitis and immunological disorders. Berlin: Springer; 2007. p 177–192.

28. Johnsen-Soriano S, Sancho-Tello M, Arnal E, Díaz-Llo-pis M, Navea A, Miranda M, Bosch-Morell F, Romero FJ. Comparison of the acute effects of anti-TNF-alpha drugs on a uveitis experimental model. Ocul Immunol Inflamm. 2010 Jun; 18(3): 208-15.

29. Licastro F, Chiapelli M, Ianni M, et al. Tumor necro-sis factor-alpha antagonists: differential clinical effects by different biotechnological molecules. Immunopathol Pharmacol 2009; 22: 567–572.

30. Tynjala P, Lindahl P, Honkanen V, Lahdenne P, Kota-niemi K. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idio-pathic arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 548-50.

31. Reiff A, Takei S, Sadeghi S, Stout A, Shaham B, Bernstein B, et al. Etanercept therapy in children with treatment-resistant uveitis. Arthritis Rheum 2001; 44: 1411-5.

32. Schmeling H, Horneff G. Etanercept and uveitis in pa-tients with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology 2005; 44: 1008-11.

33. Smith JA, Thompson DJ, Whitcup SM, et al. A rando-mized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 53: 18-23.

34. Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB, et al. Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of chil-dhood uveitis. Rheumatology 2006; 45: 982-9.

35. Foeldvari I, Nielsen S, Kummerle-Deschner J, et al. Tu-mor necrosis factor- alpha blocker in treatment of juve-nile idiopathic arthritis-associated uveitis refractory to second-line agents: results of a multinational survey. J Rheumatol 2007; 34: 1146-50.

36. Richards JC, Tay-Kearney ML, Murray K, Manners P. Infliximab for juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Clin Experiment Ophthalmol 2005; 33: 461-8.

37. Rajaraman RT, Kimura Y, Li S, Haines K, Chu DS. Re-trospective case review of pediatric patients with uvei-tis treated with infliximab. Ophthalmology 2006; 113: 308-14.

38. Kahn P, Weiss M, Imundo LF, et al. Favorable response to high-dose infliximab for refractory childhood uveitis.



Ophthalmology 2006; 113: 860-4.39. Ardoin SP, Kredich D, Rabinovich E, et al. Infliximab

to treat chronic noninfectious uveitis in children: re-trospective case series with long-term follow-up. Am J Ophthalmol 2007; 144: 844-9.

40. Gallagher M, Quinones K, Cervantes-Castaneda RA, et al. Biological response modifier therapy for refractory childhood uveitis. Br J Ophthalmol 2007; 91: 1341-4.

41. Simonini G, Zannin ME, Caputo R, Falcini F, de Marti-no M, Zulian F, et al. Loss of efficacy during long-term infliximab therapy for sight-threatening childhood uvei-tis. Rheumatology 2008; 47: 1510–4.

42. Tugal-Tutkun I, Ayranci O, Kasapcopur O, Kir N. Re-trospective analysis of children with uveitis treated with infliximab. J AAPOS 2008; 12: 611–3.

43. Simonini G, Taddio A, Cattalini M, Caputo R, De Libe-ro C, Naviglio S, Bresci C, Lorusso M, Lepore L, Cimaz R. Prevention of flare recurrences in childhood-refrac-tory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis Care Res 2011 Apr; 63(4): 612-8.

44. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adaiimu-mab therapy for childhood uveitis. J Pediatr 2006; 149: 572-5.

45. Biester S, Deuter C, Michels H, et al. Adaiimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br J Ophthalmol 2007; 91: 319-24.

46. Tynjala P, Kotaniemi K, Lindahl P, et al. Adalimumab in juvenile idiopathic arthritis-associated chronic ante-rior uveitis. Rheumatology 2008; 47: 339–344.

47. Trachana M, Pratsidou-Gertsi P, Pardalos G, Kozeis N, Badouraki M, Kanakoudi-Tsakalidou F. Safety and effi-cacy of adalimumab treatment in Greek children with juvenile idiopathic arthritis. Scand J Rheumatol. 2011 Mar; 40(2): 101-7.

48. Kotaniemi K, Saila H, Kautiainen H. Long-term effi-cacy of adalimumab in the treatment of uveitis associa-ted with juvenile idiopathic arthritis. Clin Ophthalmol. 2011; 5: 1425-9.

49. Sen HN, Levy-Clarke G, Faia LJ, Li Z, Yeh S, Barron KS, Ryan JG, Hammel K, Nussenblatt RB. High-dose daclizumab for the treatment of juvenile idiopathic ar-thritis-associated active anterior uveitis. Am J Ophthal-mol. 2009. Nov; 148(5): 696-703.

50. Zulian F, Balzarin M, Falcini F, Martini G, Alessio M, Cimaz R, Cimino L, Zannin ME. Abatacept for severe anti-tumor necrosis factor alpha refractory juvenile idio-pathic arthritis-related uveitis. Arthritis Care Res 2010 Jun; 62(6): 821-5.

51. Miserocchi E, Pontikaki I, Modorati G, Gattinara M,

Meroni PL, Gerloni V. Anti-CD 20 monoclonal antibo-dy (rituximab) treatment for inflammatory ocular disea-ses. Autoimmun Rev 2011 Nov; 11(1): 35-9.

52. Heiligenhaus A, Miserocchi E, Heinz C, Gerloni V, Ko-taniemi K. Treatment of severe uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis with anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). Rheumatology 2011 Aug; 50(8): 1390-4.

53. Gerloni V, Pontikaki I, Gattinara M, et al. Focus on adverse events of tumour necrosis factor alpha blocka-de in juvenile idiopathic arthritis in an open monocen-tric long-term prospective study of 163 patients. Ann Rheum Dis 2008; 67 (8): 1145-52.

54. Lovell DJ, Gianinni EH, Kimura Y. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA). Arthritis Rheum 2009; 60: S768.

55. Prince FH, van Suijlekom-Smit LW. Initiating etaner-cept in a once weekly dose in children with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int 2008; 28: 397-398.

56. Prince FH, Twilt M, Jansen-Wijngaarden NC, et al. Effectiveness of a once weekly double dose of etaner-cept in patients with juvenile idiopathic arthritis: a clini-cal study. Ann Rheum Dis 2007; 66: 704-705.

57. Kuemmerle-Deschner JB, Horneff G. Safety and effica-cy of once-weekly application of Etanercept in children with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int 2007; 28: 153-156.

58. Horneff G, Ebert A, Fitter S, et al. Safety and efficacy of once weekly etanercept 0.8 mg/kg in a multicentre 12 week trial in active polyarticular course juvenile idiopa-thic arthritis. Rheumatology 2009; 48: 916-919.

59. Wendling D, Paccou J, Berthelot JM, Flipo RM, Gui-llaume-Czitrom S, Prati C, Dernis E, Direz G, Ferrazzi V, Ristori JM; CRI. New onset of uveitis during anti--tumor necrosis factor treatment for rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 2011 Dec; 41(3): 503-10.

60. Lim LL, Fraunfelder FW, Rosenbaum JT. Do tumor ne-crosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthritis Rheum 2007; 56: 3248-52; Reddy AR, Backhouse OC. Does etanercept induce uveitis? Br J Ophthalmol 2003; 87 (7): 925.

61. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, Hsia EC, Strusberg I, Durez P, Nash P, Amante EJ, Churchill M, Park W, Pons-Estel BA, Doyle MK, Visvanathan S, Xu W, Rahman MU. Golimumab in methotrexate-naive pa-tients with active rheumatoid arthritis: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo--controlled study. Arthritis and Rheumatism 2009 Aug; 60(8): 2272-8.



62. Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Glad-man D, Gomez-Reino J, Papp K, Zrubek J, Mudivarthy S, Mack M, Visvanathan S, Beutler A. Golimumab in psoriatic arthritis: efficacy and safety results of a rando-mized, placebo-controlled study. Arthritis and Rheuma-tism 2009 Apr; 60(4): 976-8.

63. Inman RD, Davis JC Jr, Heijde D, Diekman L, Sieper J, Kim SI, Mack M, Han J, Visvanathan S, Xu Z, Hsu B, Beutler A, Braun J. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a rando-mized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis and Rheumatism 2008 Nov; 58(11): 3402-12.

64. William M, Faez S, Papaliodis GN, Lobo AM. Golimu-mab for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. J Ophthalmic Inflamm In-fect. 2012 May 14 [Epub ahead of print]

65. Teoh SC, Sharma S, Hogan A, et al. Tailoring biolo-gical treatment: anakinra treatment of posterior uveitis associated with the CINCA syndrome. Br J Ophthalmol 2007; 91: 263–264.

66. Feldmann J, Prieur AM, Quartier P, et al. Chronic in-fantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expres-sed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002; 71: 198–203.

67. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID); a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory disease. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340–8.

68. Matsubayashi T, Suguira H, Arai T, et al. Anakinra therapy for CINCA syndrome with a novel mutation in exon 4 of the CIAS1 gene. Acta Pediatr 2006; 9: 246–9.

69. Planck SR, Woods A, Clowers JS, Nicklin MJ, Rosen-baum JT, Rosenzweig HL. Impact of IL-1 signalling on experimental uveitis and arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 May; 71(5): 753-60.

70. Vincenti F, Kirkman R, Light S, et al. Interleukin-2--receptor blockade with daclizumab to prevent acute re-jection in renal transplantation. Daclizumab Triple The-rapy Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 161-165.

71. Bumgardner GL, Hardie I, Johnson RW, et al. Phase III Daclizumab Study Group. Results of 3-year phase III clinical trials with daclizumab prophylaxis for pre-vention of acute rejecetion after renal transplantation. Transplantation 2001; 72: 839-845.

72. Yeh S, Wroblewski K, Buggage R, et al. High-dose hu-manized anti-IL-2 receptor alpha antibody (daclizumab)

for the treatment of active, non-infectious uveitis. J Au-toimmun 2008; 31: 91-97.

73. Nussenblatt RB, Peterson JS, Foster CS, et al. Initial eva-luation of subcutaneous daclizumab treatments for nonin-fectious uveitis: a multicenter noncomparative interven-tional case series. Ophthalmology 2005; 112: 764-770.

74. Martin R. Anti-CD25 (daclizumab) monoclonal anti-body therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Clin Immunol 2012 Jan; 142(1): 9-14.

75. Imrie FR, Dick AD. Biologics in the treatment of uvei-tis. Curr Opin Ophthalmol 2007 Nov; 18(6): 481-6.

76. Bodaghi B, Gendron G, Wechsler B, et al. Efficacy of interferon alpha in the treatment of refractory and sight threatening uveitis: a retrospective monocentric study of 45 patients. Br J Ophthalmol 2007; 91: 335–339.

77. Plskova J, Greiner K, Muckersie E, et al. Interferon--alpha: a key factor in autoimmune disease? Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 3946–3950.

78. Sobaci G, Bayraktar Z, Bayer A. Interferon alpha-2a treatment for serpiginous choroiditis. Ocul Immunol In-flamm 2005; 13:59–66.

79. Bodaghi B, Gendron G, Wechsler B, et al. Efficacy of interferon alpha in the treatment of refractory and sight threatening uveitis: a retrospective monocentric study of 45 patients. Br J Ophthalmol 2007; 91: 335–339.

80. Sleijfer S, Bannink M, Van Gool AR, Kruit WH, Sto-ter G. Side effects of interferon-alpha therapy. Pharm World Sci 2005 Dec; 27(6): 423-31.

81. Guillaume-Czitrom S, Berger C, Pajot C, et al. Efficacy and safety of interferon-alpha in the treatment of cor-ticodependent uveitis of paediatric Behcet’s disease. Rheumatology 2007; 46: 1570-3.

82. Yamada A, Salama AD, Sayegh MH. The role of no-vel T cell costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 559–75.

83. Angeles-Han S, Flynn T, Lehman T. Abatacept for re-fractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis- a case report. J Rheumatol. 2008 Sep; 35(9): 1897-8.

84. Kenawy N, Cleary G, Mewar D, Beare N, Chandna A, Pearce I. Abatacept: a potential therapy in refractory cases of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011 Feb; 249(2): 297-300.

85. Merriam JC, Chylack LT Jr, Albert DM. Early onset pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis: a histopa-tho- logic study. Arch Ophthalmol 1983; 101: 1085-92.

86. Parikh JG, Tawansy KA, Rao NA. Immunohistochemi-cal study of chronic nongranulomatous anterior uveitis in juvenile idiopathic arthritis. Ophthalmology 2008; 115: 1933-6.



87. Mourão AF, Nóvoa T et al. Pratical guide for the use of biological agents in rheumatoid arthritis - December 2011 update. Acta Reumatol Port 2011 Oct-Dec; 36(4): 389-95.

88. Ottiger M, Thiel MA, Feige U, et al. Efficient intraocu-lar penetration of topical anti-TNF-{alpha} single-chain antibody (ESBA 105) to anterior and posterior segment without penetration enhancer. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 50: 779 – 786.

89. Lichtlen PD, Lam T, Nork M, et al. Relative contribu-tion of VEGF and TNF-alpha in the cynomolgus laser--induced CNV model: comparing efficacy of bevacizu-mab, adalimumab and ESBA105. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010 Sep; 51(9): 4738-45.

90. Giganti M, Beer PM, Lemanski N, Hartman C, Schart-man J, Falk N. Adverse events after intravitreal inflixi-mab (Remicade). Retina 2010 Jan; 30(1): 71-80.

91. Farvardin M, Afarid M, Shahrzad S. Long-Term Effects of Intravitreal Infliximab for Treatment of Sight-Threa-tening Chronic Noninfectious Uveitis. J Ocul Pharma-col Ther 2012 Jul 13 [Epub ahead of print]

92. Markomichelakis N, Delicha E, Masselos S, Sfikakis PP. Intravitreal Infliximab for Sight-Threatening Relapsing

Uveitis in Behçet Disease: A Pilot Study in 15 Patients. Am J Ophthalmol 2012 Sep; 154(3): 534-541.

93. Rassi AR, Rigueiro MP, Isaac DL, Dourado L, Abud MB, Freitas EC, Carneiro LB, Avila MP. [A safety stu-dy of retinal toxicity after serial intravitreal injections of infliximab in rabbits eyes]. Arq Bras Oftalmol 2011 Sep-Oct;74(5):352-6.

94. Melo GB, Moraes Filho MN, Rodrigues EB, Regatieri CV, Dreyfuss JL, Penha FM, Pinheiro MM, Coimbra RC, Haapalainen EF, Farah ME. Toxicity and retinal penetration of infliximab in primates. Retina 2012 Mar; 32(3): 606-12.

Nenhum dos Autores tem interesses comerciais nos medicamentos discu-tidos neste artigo.

CONTACTOVasco P. MirandaHospital de Santo António, Serviço de OftalmologiaLargo Prof. Abel Salazar4099-001 [email protected]



Anexo 1 | Estudos publicados sobre agentes biológicos no tratamento de uveítes pediátricas não infecciosas

Autores Ano Nacionalidade Desenho Nº Doentes

Indicação(% de Doentes) Dose

Melhoria dainflamação

(%)

Reiff et al31 2001 EUA Aberto, prospectivo 10 AIJ (70); Idiopática (30) Etanercept 0.4 mg/kg 2x/sem 63

Schmeling et al32 2005 Alemanha Questionário multicêntrico 33 AIJ (100) Etanercept 0.4 mg/kg

2x/sem 36

Smith et al33 2005 EUA Randomizado controlado 7 AIJ (100) Etanercept 0.4 mg/kg

2x/semsem melhoria VS placebo

Saurenmann et al34 2006 Canada Retrospectivo 11 AIJ (55); Idiopática (27); Behçet (18)

Etanercept 0.4 mg/kg 2x/sem 54

Tynjala et al30 2007 Finlândia Aberto, prospectivo 24 AIJ (100) Etanercept 0.4 mg/kg 2x/sem 21

Foeldvari et al35 2007 Alemanha Questionário multicêntrico 34 AIJ (100) Etanercept 0.4 mg/kg

2x/sem 47

Richards et al36 2005 Australia Retrospectivo 6 AIJ (100) Infliximab 5-10 mg/kg 4-6 sem 100

Rajaraman et al37 2006 EUA Retrospectivo 6 AIJ (50); Idiopática (33); Pars Planitis (17)

Infliximab 5-18 mg/kg 4-6 sem 100

Saurenmann et al34 2006 Canada Retrospectivo 21 AIJ (59); Idiopática (29); Behçet (9); Sarcoidose (5)


Kahn et al38 2006 EUA Retrospectivo 17 AIJ (59); Sarcoidose (12); VKH (12); Idiopática (18)


Tynjala et al30 2007 Finlândia Aberto, prospectivo 21 AIJ (100) Infliximab 3-6 mg/kg 4-6 sem 43

Ardoin et al39 2007 EUA Retrospectivo 16AIJ (25); Artrite

Psoriática (6); Idiopática (69)


Foeldvari et al35 2007 Alemanha Questionário multicêntrico 25 AIJ (100) Infliximab 3-10 mg/kg

4-6 sem 70

Gallagher et al40 2007 EUA Aberto, prospectivo 13 AIJ (100) Infliximab 100-700 mg 4-8 sem 77

Simonini et al41 2008 Itália Aberto, prospectivo 15 AIJ (100) Infliximab 5 mg/kg 6-10 sem 87

Tugal-Tutkun et al42 2008 Turquia Retrospectivo 20 AIJ (35); Idiopática (60); Behçet (1)

Infliximab 5 mg/kg 4-8 sem 80

Simonini et al43 2011 Itália Aberto, prospectivo 17AIJ (59); Idiopática (29), Sarcoidose (6), Behçet

(6)

Infliximab 5 mg/kg 6-8 sem 94

Vasquez-Cobian et al44 2006 EUA Aberto, prospectivo 14 AIJ (64); Idiopática (36) Adalimumab 20-40 mg

2/2 sem 81

Biester et al45 2007 Finlândia Retrospectivo 18 AIJ (94); Idiopática (6) Adalimumab 20-40 mg 2/2 sem 89

Gallagher et al40 2007 EUA Aberto, prospectivo 5 AIJ (80); Behçet (20) Adalimumab 40 mg 2/2 sem 50

Tynjala et al46 2008 Finlândia Retrospectivo 20 AIJ (100) Adalimumab 20-40 mg 1-2 sem 35

Trachana et al47 2011 Grécia Aberto, prospectivo 6 AIJ (100) Adalimumab 25 mg/m2 2/2 sem 50

Kotaniemi et al48 2011 Finlândia Retrospectivo 54 AIJ (100) Adalimumab 24 mg/m2 1-2 sem 57

Simonini et al43 2011 Itália Aberto, prospectivo 16 AIJ (75); Idiopática (19), Behçet (6)

Adalimumab 24 mg/m2 2/2 sem 94

Gallagher et al40 2007 EUA Aberto, prospectivo 5 Sarcoidose (40); Idiopática (60)

Daclizumab 1 mg/kg 2-8 sem 80

Sen et al49 2009 EUA Aberto, prospectivo 6 AIJ (100) Daclizumab 2 mg/kg 4/4 sem 67

Zulian et al50 2010 Itália Retrospectivo 7 AIJ (100) Abatacept 10 mg/kg 4/4 sem 100

Miserocchi et al51 2011 Itália Retrospectivo 8 AIJ (100) Rituximab 1g(D1, D15, 12M e 21M) 88

Heiligenhaus et al52 2011 Alemanha, Itália e Finlândia

Retrospectivo, multicêntrico 10 AIJ (100) Rituximab 375 mg/m2

(D1, D15) 70



Laser Fototérmico e sua Interacçãocom a Retina Humana

José Henriques1,2,6, João Nascimento1,3,6, Paulo Caldeira Rosa1,2, Fernando Trancoso Vaz1,4,6, Miguel Amaro1,5,6

1IRL – Instituto de Retina de Lisboa; 2IOGP – Instituto Oftalmologia Gama Pinto; 3HBA – Hospital Beatriz Ângelo; 4Hospital Doutor Fernando da Fonseca, EPE; 5Hospital Vila Franca Xira; 6SPILM – Sociedade Portuguesa Interdisciplinar do Laser Médico

Artigo de Revisão


RESUMO

Há vários efeitos resultantes da interacção da luz laser com os tecidos biológicos que podemos classificar em 5 tipos: efeito fotoquímico, fototérmico, fotoablativo, fotoablação induzida por plasma e fotodisrupção. Estes efeitos biológicos são modelados pelas propriedades ópticas dos tecidos: reflexão, absorção e dispersão e pelas características do feixe laser, nomeadamente o seu comprimento de onda (cdo) que influência a absorção da energia pelos pigmentos biológi-cos, bem como pela energia do feixe e do tempo da interacção do laser com os tecidos.Na retina humana usamos principalmente o laser de efeito fototérmico na banda do verde--amarelo (532nm), amarelo (577nm) ou díodo (810nm), obtidos actualmente a partir de um laser de estado sólido (Nd:YAG-KTP) ou díodo e dispensado em modo contínuo ou micro-pulsado (µP).Na retina humana pretende-se que o feixe laser atravesse os meios ópticos “transparentes “ ao cdo do laser em utilização e a sua energia seja absorvida pelos dois pigmentos: melanina do EPR e corio-capilar (CC) ou pela hemoglobina (microaneurismas). O calor gerado está depen-dente da energia do feixe por área do spot (fluência) e seu tempo de interacção com o EPR, do modo de saída em onda contínua ou micropulsos. O aquecimento induzido ao complexo EPR--CC pode ficar confinado a um volume próximo do local do spot ou aumentar no sentido da coroideia e muito mais no sentido da retina interna, lesando tecidos e células nobres da retina causando lesão térmica com desnaturação proteica e do DNA – fotocoagulação.Vários estudos realizados permitem-nos considerar os seguintes mecanismos de acção tera-pêutica do laser térmico: (i) Diminuição do consumo de O2 pelos fotorreceptores (FR) des-truídos pelo laser. Tem-se considerado desde há muito como o único mecanismo de acção.(ii) Aumento da oxigenação da retina – “pontes de O2” retinocoroideias (iii) Aumento da produção de mediadores químicos pelas células do EPR (PEDF e outros mediadores com expressão genética aumentada ou diminuída de determinados genes envolvidos no processo de reparação dos organelos celulares) (iv) Activação da renovação celular e remodelação dos tecidos retinianos (v) Diminuição das Metalo Proteinases da Matriz ( MMP’s) (vi) Aumento das proteinas de shock térmico (HSP’s) (vii) Migração de células HSC da medula óssea com efeito reparador.O laser térmico na retina humana pode ser usado na área macular ou na retina periférica. No primeiro caso a lesão deverá ser a menor possível de forma a preservar os tecidos e células responsáveis pela função visual, sendo importante personalizar e combinar a terapêutica (cor-ticóides e anti-VEGF). Podemos descrever 12 técnicas diferentes para abordar o edema macu-lar diabético (EMD) com laser térmico, preferencialmente usando cdo amarelo 577nm e verde 532nm, podendo no entanto ser usado krypton 657nm ou díodo 810nm. Quando falamos em laser temos que ter presente que podemos estar a referirmo-nos apenas a uma ou duas das téc-nicas descritas mas, o rigor científico, obriga-nos a conhecer as várias possibilidades técnicas e a descrever com precisão aquilo a que nos estamos a referir.


Palavras-chaveLaser fototérmico, laser estado sólido, laser micropulsado, interacção laser-tecido, fotocoagu-lação laser, Nd:YAG-KTP, PEDF, VEGF, HSP, MMP, edema macular diabético, terapêutica combinada

ABSTRACT

There are several effects resulting from the interaction of laser light with biological tissues which can be classified into 5 types: photochemical, photothermal, photoablation, photoa-blation induced by plasma and photodisruption. These biological effects are modeled by the optical properties of the tissues: reflection, absorption and dispersion, and the characteristics of the laser beam, in particular its wavelength (cdo) that influences the absorption of energy by organic pigments, as well as by the energy beam and the time for interaction of the laser with the tissue.In the human retina we mainly use laser photothermal effect in the green-yellow band (532nm), yellow (577nm) or diode (810nm), currently obtained from a solid state laser (Nd: YAG-KTP) or diode, and dispensed in a continuous or micropulsed (μP) mode.In the human retina the laser beam is expected to cross the optical means which are “transpa-rent” to the laser cdo used and its energy is absorbed by two pigments: melanin of EPR and chorioretinal capillary (CC), and hemoglobin (microaneurysms). The heat generated depends on the energy of the beam by spot area (fluence) and its time of interaction with the EPR, of output mode in continuous wave or micropulse. Induced heating of the complex EPR-CC can be confined to a volume near the site of the spot or increased towards the choroid or the inner retina, damaging tissues and cells and causing protein denaturation and DNA - photocoagu-lation.Several studies allow us to consider the following mechanisms of action of phototermic laser in human retina: (i) the decrease of O2 consumption by photoreceptors (FR) destroyed by the laser. It has long been regarded as the only mechanism of action. (ii) increasing the oxygena-tion of the retina - chorioretinals “ O2 bridges” (iii) Increased production of chemical media-tors by RPE cells (PEDF and other mediators with gene expression increased or decreased in certain genes involved in the repair of cellular organelles) (iv) Activation of cell renewal and retinal tissue remodeling (v) Reduction of matrix metallo-proteinases (MMPs). (vi) Increase of shock thermal proteins (HSPs ) (vii) migration of HSC cells from bone marrow with a re-parative effect.The laser heat in the human retina can be used in the macular area or the peripheral retina. In the first case the lesion should be as small as possible in order to preserve tissues and cells responsible for visual function and is important to customize and combine therapy (corticoste-roids and anti-VEGF). We describe 12 different techniques to address diabetic macular edema (DME) with thermal laser, preferably using cdo yellow 577nm and 532nm green, but krypton 657nm or 810nm diode may be used as well. When we talk about laser we usually refer to one or two of the techniques described, but the scientific rigor, requires us to know the various technical possibilities and accurately describe what they are referring to.

Key-wordsPhotothermal laser, solid-state laser, micropulse laser, laser-tissue interaction, laser photo-coagulation, Nd:YAG-KTP, PEDF, VEGF, HSP, MMP, diabetic macula edema, combined therapy



ASPETOS gERAiS dA fíSiCA dO lASER

Há vários efeitos resultantes da interacção da luz laser com os tecidos biológicos. Múltiplos factores intervêm na variabilidade destes efeitos. Referimo-nos, em primeiro lu-gar, às propriedades ópticas dos tecidos: reflexão, absorção e dispersão. Outro factor de peso diz respeito às caracterís-ticas da radiação luminosa, nomeadamente: comprimento de onda (λ), tempo de exposição, densidade de potência ou Irradiância (W/cm2 – relaciona a intensidade da luz com o diâmetro do spot) e densidade de energia ou Fluência (J/cm2 – relaciona a energia com o diâmetro do spot).

Os fotões monocromáticos colimados e de elevada den-sidade de potência saem da cavidade laser e seguem uma direcção determinada pela fibra óptica, espelhos e lentes te-rapêuticas. Se não fossem direccionados para o nosso alvo terapêutico, seguiriam em conjunto uma direcção rectilínea como a luz. O feixe além de colimado (todo compacto e direccionado, sem desvio de fotões da sua trajectória) tem elevada energia comparativamente à luz difusa.

Desde a invenção dos lasers por Maiman em 1960, têm sido investigados os possíveis efeitos da interacção dos la-sers com os tecidos1. Podemos classificar em 5 tipos: efeito fotoquímico, efeito fototérmico, efeito fotoablativo, efeito fotoablativo induzido por plasma e efeito fotodisruptivo.

O laser que usamos na retina para obter efeito terapêuti-co é o laser com acção térmica (laser fototérmico). O laser é produzido na cavidade laser e de acordo com o meio laser podemos ter laser gasosos (Argon 514nm, Kripton 647nm, CO2 10,6µm e Excimer193nm) e lasers de estado sólido (Nd: YAG 1064nm, Nd:YVO4 1064nm - neodymium-do-ped yttrium orthovanadate, Nd:YAG-KT 532nm, Er:YAG 2940nm, Ho:YAG 2120nm) ou diodos.

Actualmente, o laser fototérmico mais comumente usa-do em Oftalmologia é o laser Nd:YAG-KTP (vulgarmente chamado de laser KTP) que tem por base um laser Nd:YAG 1064nm, um “rod” de cristal incolor Y2Al5O12 (yttrium alu-minum-garnet = YAG) onde 1% dos átomos de ítrio são substituídos por iões de neodímio com carga eléctrica +3. Os iões de neodímio são a fonte de luz laser (espécie la-sante). O cristal sólido de YAG é o “host”, sendo o suporte para as impurezas iónicas de neodímio2.

O laser Nd:YAG produz um feixe laser infra-vermelho próximo, de 1064nm. Para se conseguir um feixe na faixa do visível, verde-amarelo 532nm, é interposto um cristal não linear de KTP (Potasium Titanil Fosfato). Este cristal não linear diminui para metade o comprimento de onda pas-sando o feixe laser de 1064nm, na faixa do infra vermelho próximo, para 532nm na faixa do verde amarelo.

A maioria dos laser fototérmicos usados actualmente em oftalmologia usam como meio de bombagem laser um dío-do laser infra-vermelho ou um conjunto de díodos (array) e são chamado de DPSS – díodo-pumped solid-state laser.

O laser é normalmente definido pela constituição do meio laser, o seu modo de saída (contínuo, pulsado, mi-cropulsado ou superpulsado) e o seu comprimento de onda (cdo). O seu comprimento de onda (cor do laser) está de-pendente do meio laser. De acordo com o modo de saída: continuo, pulsado ou superpulsado, assim varia a sua acção nos tecidos. Contudo, interacção do laser nos tecidos está dependente, em primeiro lugar, do comprimento de onda que influencia a sua absorção pelos tecidos e que, por sua vez, está relacionado com a profundidade de penetração nos tecidos do feixe laser.

Profundidade de penetração nos tecidos e a absor-ção da energia laserEsta capacidade de penetrar em profundidade nos te-

cidos está dependente da absorção da energia laser por pigmentos biológicos endógenos (por ex. hemoglobina, melanina, água) que fazem de ecran ao feixe laser. Assim, tecidos ricos nestes pigmentos, absorvem a energia laser se usarmos o comprimento de onda adequado, e o tecido aquece. Assim para o laser verde ou amarelo, por exemplo, os tecidos com hemoglobina ou melanina (vasos e EPR ou

fig. 1 | Um laser é constituído fundamentalmente por um meio activo que permita a transmissão de luz no seu seio (Ex.: Nd:YAG, Argon, Rubi, CO2), um sistema de espelhos colocados nas extremidades do meio activo, habitual-mente com forma cilíndrica, a fim de permitir construir uma cavidade óptica ressonante, um sistema de forneci-mento de energia ao meio activo ou seja um sistema de bombagem laser ( Ex.: uma lâmpada de flash, um outro laser, um díodo, um arco eléctrico) e um sistema de saída com mecanismos de regulação da saída do feixe laser. Convém referir que o espelho posterior é 100% reflector e levemente côncavo e o anterior é menos do que 100% reflector.



coróide) absorvem muito bem estes cdo. Já a córnea, o cris-talino, o vítreo e a retina são “transparentes” a estes cdo tal como ao espectro da luz visível. Mas se usarmos laser de Er: Yag com cdo de 2940nm, a córnea ou outro tecido rico em água, absorve toda a energia à sua superfície3.

Também podemos variar os efeitos laser variando a densidade de potência e os tempos de exposição do feixe laser. Tempos longos da ordem dos segundos a minutos e baixa potência são típicos do laser de efeito fotoquímico, la-ser de potência intermédia e tempos da ordem dos segundos a milissegundos são responsáveis pelo efeito fototérmico, laser com potências elevadas e tempo de exposição da or-dem dos milissegundos a micro segundos causam efeito fo-toablativo, laser de potência muitíssimo elevadas da ordem de MW e TW têm efeito fotodisruptor ou ablação induzida por plasma, com tempos de acção da ordem nano, pico ou fentosegundos. Ver a figura 2.

Modos de saída do laser fototérmicoO feixe laser poderá, no caso do laser fototérmico, ter

dois modos de saída: a) CW ou onda contínua. O feixe laser exerce o seu

efeito continuamente desde que premido o mecanis-mo de activação do laser e o feixe é interrompido a intervalos de tempo definidos (com efeito “on” du-rante 10, 20, 50, 100, 200, 500ms ou 1 segundo) ou pode manter-se sempre em “on” enquanto estiver a ser premido o mecanismo de activação.

b) pulsado ou micropulsado: no pulsado um sistema electrónico faz com que, de cada vez que é feita a ac-tivação do laser no pedal, o sistema faz um período

“on”, de duração previamente definida pelo opera-dor. Se seleccionado o modo repetitivo, enquanto o pedal estiver a activar o laser, este faz períodos “on” e períodos “off”, ambos modelados e previamente seleccionados pelo operador. No laser µP (micro-pulsado) quando se activa o laser, este dispensa um “envelope” laser de, por exemplo, 200ms composto por períodos de 100microsegundos em que o laser está “on” e 1900microsegundos em que o laser está “off” correspondendo a 5% Duty Cicle, ou seja, em 200ms (=200 000µs) haverá 100 micropulsos de 100 microsegundos, intervalado por outras tantas pausas da acção do laser de 1900µs, duração muito maior para arrefecimento dos tecidos. (200000µs = (100x100µs)+(100x1900µs)) Este é o chamado laser micropulsado ou laser sublimiar porque atua abaixo do limiar da lesão das estruturas nobres retinianas4.

interação laser tecidosNo laser de onda contínua (CW) os fotões são absorvi-

dos pelos “pigmentos endógenos”. Estes podem ser a me-lanina, a hemoglobina ou a água, como vimos. Para cada comprimento de onda (cdo) varia a absorção da radiação, varia a capacidade de captar os fotões pelos pigmentos en-dógenos. A melanina ou o sangue são “pigmentos endóge-nos” que absorvem muito bem a gama do verde ou amarelo, têm o seu pico de absorção neste cdo. Desta forma, quando usamos laser com cdo 532nm (verde) ou 577nm (amarelo) ou com o díodo 810nm, a melanina do EPR e/ou coroideia absorve os fotões e a sua energia é transmitida às moléculas de melanina que aumentam a sua vibração. Ver figura 3.

Esta agitação molecular corresponde ao aumento da temperatura. No local de impacto do feixe laser cria-se um foco de tecido aquecido, foco de aquecimento primário que se dissipa por difusão térmica adjacente e está depen-dente da condutividade térmica dos tecidos (maioritaria-mente água). Este aumento da temperatura, ou seja, o efeito fototérmico, está também dependente do tempo de duração da acção laser. Se o laser continuar a actuar (laser CW), o aquecimento mantém-se, aumenta a temperatura no foco de aquecimento primário (volume aquecido primário) mas vai-se dissipando a temperatura, aumentando o volume de tecido aquecido (volume aquecido final). Na retina este aquecimento vai atingir a coroideia e a retina interna, tanto mais quanto maior for a temperatura atingida no foco de aquecimento primário e maior a duração do impulso laser. Se o impulso foi muito curto não haverá tempo para a difu-são térmica adjacente e o volume aquecido final, ou seja a lesão no tecido, fica quase só limitada ao local de impacto laser5. Ver figura 3.

fig. 2 | Relação entre a densidade de potência e o tempo de expo-sição ao efeito laser.



Podemos chegar ao ponto em que a duração do impul-so seja inferior ao tempo que o tecido demora a difundir o calor (tempo de relaxamento térmico) e então há confi-namento térmico, ou seja, o calor permanece somente no local de impacto laser, não sofre difusão adjacente. Preci-sando melhor, quando usamos CW a duração do impulso é crucial para o efeito nos tecidos adjacentes. Dito de outra forma, impulsos curtos limitam o efeito laser somente ao local de impacto e de absorção da energia dos fotões. Con-vém não esquecer que, para além do tempo de exposição ao laser (duração do impulso), temos que contar com outro parâmetro do feixe laser, a sua densidade de potência, que significa, a potência do feixe por unidade de área medida em W/cm2. Quanto maior a densidade de potência maior o efeito térmico. Se o tempo de duração do impulso for suficientemente curto, uma elevada densidade de potência poderá aquecer de tal forma o tecido que, sem tempo para a difusão térmica, a água que o compõe, entra em ebulição e há um efeito de vaporização. Maior densidade de potên-cia chega a carbonizar os tecidos5.

densidade de potência do feixe laser medida da sua energiaComo vimos a densidade de potência está relacionada

com a área do feixe. Assim, se diminuir ou aumentar o diâmetro do spot, aumentaremos ou diminuiremos expo-nencialmente a densidade de potência, de acordo com a área do círculo. Assim, spots pequenos são susceptíveis de provocarem mais facilmente rotura de M. Brüch (esta ao romper faz um som de rebentar de pipoca e causa he-morragia) do que com diâmetros grandes. Isto acontece frequentemente com a utilização dos laser tipo Pascal que usam densidades de potência elevados e tempos de expo-sição curtos5.

EfEiTOS dO lASER nA RETinA hUMAnA

Desde as primeiras observações empíricas de que os doentes com coriorretinopatia miópica e diabetes não apresentavam uma evolução tão rápida para RDP, se pen-sou em usar a luz para provocar uma cicatriz coriorreti-niana. Começou-se então por usar, primeiro a luz solar concentrada, e depois a fotocoagulação por arco de Xenon (Gerd Meyer-Schwicherath 1956, oftalmologista alemão) que provocava lesões extensas devido ao grande diâmetro de spot, semelhante às lesões da crio. Com o advento do laser de Rubi (Maiman 1960) passou-se a usar, de forma mais controlada, a técnica da fotocoagulação. Mais tarde o laser Argon Azul-Verde 488nm-514,5nm, equipamento de grandes dimensões continuamente refrigerado a água e com uma eficiência energética de 3%, passou a ser o laser padrão em patologia retiniana até há cerca de uma década atrás. Posteriormente surgiu o díodo 810nm de ele-vado eficiência energética, leve e compacto e finalmente os lasers atuais de estado sólido Nd:YAG-KTP 532nm, amarelo 577m, micropulsado ou de onda contínua (CW) muito compactos, portáteis e de baixo consumo.

Diversas formas de interacção do laser com os tecidos resultam em diferentes aplicações terapêuticas em oftal-mologia. Para o tratamento da retinopatia diabética (RD) e outras patologias vasculares da retina ou para realizar retinopexia laser, usamos o efeito fototérmico. Qualquer que seja o comprimento de onda utilizado, a interacção com o tecido retiniano e coroideu resulta da absorção da energia ao nível do epitélio pigmentado da retina (EPR), rico em melanina, e ao nível do pigmento melânico da co-riocapilar (CC). Os tecidos aquecem e sofrem hipertermia ou desnaturação térmica (fotocoagulação), seguindo-se um processo de reparação das células e tecidos lesados termicamente5,6.

fig. 3 | O feixe laser é absorvido maioritariamente pelo EPR rico em melanina. Durante o tempo de acção do impulso laser, difunde o calor pelos tecidos adjacentes, atingindo um volume aquecido final maior do que o volume primário aquecido no início do impacto laser.O EPR é aquecido no local de impacto. Se continuar a actuar o feixe laser por maior duração de impulso, o calor vai-se dissipando e um maior volume de tecido é aque-cido. Assim a coagulação dos tecidos atinge mais e mais as camadas internas da retina e também a coroideia, em-bora esta seja arrefecida pela circulação coroideia de alto fluxo. Posteriormente haverá uma resposta de reparação à lesão celular mas as células nobres da retina, fotore-ceptores e camadas mais internas da retina ficam lesadas definitivamente. Esta lesão à periferia não causa dano funcional significativo mas na área macular será perdida a função das áreas de cicatriz laser.



Acção terapêutica do laser térmicoVários estudos realizados permitem-nos considerar os

seguintes mecanismos de acção do laser:I. Diminuição do consumo de O2 pelos fotorrecepto-

res (FR) destruídos pelo laser. Tem-se considerado desde há muito como o único mecanismo de acção.

II. Aumento da oxigenação da retina – “pontes de O2” retinocoroideias7

III. Aumento da produção de mediadores químicos pelas células do EPR (PEDF e outros mediadores com expressão genética aumentada ou diminuída de determinados genes envolvidos no processo de reparação dos organelos celulares)8,9,10,11,12,13

IV. Activação da renovação celular e remodelação dos tecidos retinianos14,15,16

V. Diminuição das Metalo Proteinases da Matriz (MMPs)17

VI. Aumento das proteinas de shock térmico (HSPs)18,19

VII.Migração de células HSC da medula óssea com efeito reparador20,21,22,23

i. diminuição do consumo de O2 pelos dos fotore-ceptoresNa realidade, a lesão dos foto-receptores e a conse-

quente diminuição do consumo de O2 tem sido a principal explicação para o efeito terapêutico do laser térmico e foi a primeira teoria para justificar o efeito benéfico da acção do laser na RDP.

ii. Aumento da oxigenação da retina – “pontes de O2” coroido-retinianas Com efeito, E. Stefánsson (2006)7 defende que são

criadas “pontes de O2” nos locais da cicatriz laser que faci-litam a difusão do O2 da coroideia para a retina interna. Na realidade, após a realização de pan retino fotocoagulação (PRP), verifica-se uma melhoria da oxigenação da retina interna, objectivada pela oximetria dos vasos retinianos. A explicação para essa melhoria da oxigenação passa pela diminuição do consumo de oxigénio pelos foto-receptores periféricos que foram destruídos mas também e, particu-larmente, pela difusão a partir da coroideia, exactamente através das “pontes de oxigénio” que constituem as cica-trizes do laser. Esta ação explica a diminuição do VEGF conseguida com a fotocoagulação laser mediada, entre ou-tos mecanismos de ação, pela melhoria de oxigenação da retina.

iii. Produção de mediadores quimicos pelo laser Em geral, tem sido considerado como tendo efeito

terapêutico a área de fotocoagulação do “spot” laser ou

seja, a lesão laser visível. Contudo, algumas observações realizadas e estudos levados a cabo demonstraram ser um pouco mais complexa a explicação para a acção do laser.

Em primeiro lugar, e como vimos anteriormente, num spot laser há uma área central onde é maior a hipertermia. Esta área fica esbranquiçada por ter sofrido fotocoagu-lação das proteínas das células das camadas externas da retina. Mas há outra área envolvente ao local do impacto do “spot” laser que sofreu hipertermia. Sofreu um aumen-to de temperatura que não causou fotocoagulação visível mas lesou membranas celulares, organelos intracelulares e DNA.

Estas microestruturas vão então sofrer um processo de reparação do DNA e das proteínas desnaturadas ou de-formadas pela acção térmica, com libertação de mediado-res químicos locais, intracelulares e no meio intercelular. Estes mediadores estão implicados no “signalling” intra e intercelular que desencadeiam reacções inflamatórias, de reparação celular e/ou tecidular, com particular destaque para as células do EPR e as células endoteliais, responsá-veis pela saúde dos capilares e sua permeabilidade luminal e contenção transparietal10.

O PEDF – inibição activa da neovascularização (e do edema?)

O PEDF é considerado como o mais provável respon-sável pela acção inibidora da neovascularização e o factor que contrabalança a acção activadora das células endote-liais, no sentido da proliferação, migração e aumento de permeabilidade, induzidos pelo VEGF25. Nos doentes com RD e tanto mais quanto maior a gravidade da RD, o PEDF encontra-se diminuído enquanto o VEGF se encontra au-mentado24. Podemos dizer que se trata de um equilíbrio entre PEDF e VEGF que permite a homeostasia da vas-cularização da retina e que, em caso de doença vascular retiniana que leve a isquémia, o VEGF aumenta e surge quer neovascularização quer edema, sendo a sua acção contrariada pelo PEDF. Por seu turno, após o tratamento com laser térmico, inicia-se uma expressão aumentada de PEDF8, principalmente pelas células do EPR que sofreram hipertermia e é reposto o equilíbrio homeostático.

Inicia-se assim um processo activo de apoptose das células endoteliais induzido pelo PEDF com inibição da neovascularização (ou efeito positivo na diminuição do EMD)25,26,27,28.

O PEDF está diminuído quando está aumentado o VEGF na RDP e no EMD e encontra-se aumentado a se-guir à fotocoagulação29. Nas membranas fibrovasculares da RDP encontra-se diminuído enquanto o VEGF se en-contra aumentado35.



Os trabalhos de Aiello em 1994 revelaram que há uma diminuição em 75% da concentração do VEGF no vítreo após a fotocoagulação30.

Estudos do Perfil da Expressão GenéticaOs estudos de análise “microarray” para avaliar a ex-

pressão genética desencadeada pela acção térmica subletal do laser na célula do EPR têm sugerido que esta expressão genética reflecte a proliferação das células do EPR, foto--receptores lesados e células da coroideia afectadas pela acção térmica não letal do laser10.

De acordo com os trabalhos de Wilson, existem genes que aumentam ou diminuem a sua expressão. Sabemos que há uma alteração da microestrutura retiniana no local da le-são térmica com proliferação e hiperplasia das várias célu-las lesadas, nomeadamente EPR, diminuição da expressão genética de vários factores, entre eles o Agtr2 – Angioten-sina II type 2 receptor, aumento da expressão genética do CRLR, IL-1β, FGF-14 e FGF-16, PAI-2 e aumento muito relevante do PEDF, como vimos.

Estes fatores funcionam no curto prazo.No longo prazo, de acordo com o trabalho Binz14, exis-

tem alterações de proteínas estruturais que se mantém no tempo e que serão, muito provavelmente, responsáveis pela acção mantida do laser e pelo seu efeito de estabiliza-ções da RD no longo prazo, ao contrários dos fármacos que actuam enquanto o fármaco estiver presente.

iV. Acção de regeneração/renovação celularAssistimos pois a uma acção de regeneração, renova-

ção dos organelos intracelulares e de células lesadas mas não mortas, com produção de HSPs e factores implicados na homeostasia da angiogénese e da permeabilidade vascu-lar, com destaque para o PEDF9.

Mas por sua vez, as áreas de fotocoagulação com necro-se celular, vão sofrer renovação celular e remodelação do tecido, reorganização da microarquitectura, alguma fibrose e retracção e marcada migração pigmentar do EPR. Estes processos de reparação celular e remodelação são media-dos por genes que se expressam após a acção do laser10.

Os trabalhos de Nicolette Binz (2006)14 mostraram existir em localizações específicas na microestrutura reti-niana, após um período de 90 dias da acção laser, 5 crista-linas (CRYαA2 e CRYβB2), Keratin 1-12, Tsp1 – Trom-bospondina - factor anti-angiogénico, Tkt - transketolase - uma enzima chave na via da pentose fosfato, TULP1 – o putativo factor de transcrição da tubby-like protein 1 específico da retina e cérebro14. Pensa-se que poderão ser estas alterações estruturais as responsáveis pelo efeito de manutenção a longo prazo da acção laser.

V. As metaloproteinases da matriz (MMPs)Trabalhos recentes referem também uma acção do laser

ao nível do equilíbrio das MMP/TIMP (metaloproteinases da matriz extracelular e inibidor tecidular das metalopro-teinases) da membrana basal. O EPR produz MMPs após terapêutica laser17. Após laser térmico em padrão PRP detectaram-se MMP-2, MMP-3 e TIMP-1. Neste estudo, a secreção de MMP-2 e MMP-3 aumentou o dobro em rela-ção ao valor dos controlos. O TIMP diminuiu até dia 4 e depois aumentou pelo dia 6. A capatação da Tritiated thy-midine aumentou 2,5 vezes até dia 6 voltando ao valor ba-seline pelo 8º dia. Sugere-se que a eficácia da PRP se deva também ao balanço entre as MMPs e as TIMPs e não só à acção sobre o VEGF e outros factores relacionados com a isquemia17.

Vi. Proteínas de choque térmicoOutra ação interessante do laser é o aumento das pro-

teínas de choque térmico (HSPs), nomeadamente a HSP27, HSP70 e HSP4718. que deverão ter algum efeito na ação laser, provavelmente relacionado com a termotolerância da retina após a acção do laser e serem protectores da retina numa segundo tratamento laser. É de todos conhecido o efeito do laser menos visível com os mesmos parâmetros num retratamento. É um campo para investigação.

Vii. A activação das células STEMOutro local de acção laser tem a ver com a estimulação

de células “stem” a partir da leão retinocoroideia que fazem migrar da medula óssea células “stem” para repararem os tecidos retinianos lesados, nomeadamente as células endo-teliais. De acordo com Chag-Ling, estes estudos sugerem que as HSCs (hematopoietic stem cells) possam servir como fonte para a regeneração no longo prazo das células lesadas da retina e coroideia20,21,22,23.

Em resumo a acção terapêutica do laser térmico pode ser sumarizada da seguinte forma: (I) Diminuição consumo de O2 pelos foto-receptores; (II) Aumento da oxigenação da re-tina – “pontes de O2” coroido-retinianas; (III) Aumento da produção de mediadores químicos (PEDF); (IV) Activação da renovação celular e remodelação dos tecidos retinianos, (V) Diminui MMP (VI) Aumenta proteínas shock térmico; (VII) Migração células HSC da medula óssea com efeito reparador.

nOVAS TéCniCAS lASER nO TRATAMEnTO dO EMd

Podemos descrever 12 técnicas diferentes para abor-dar o edema macular diabético (EMD) com laser térmico,



preferencialmente usando comprimento de onda amare-lo 577nm e verde 532nm, podendo no entanto ser usado krypton 657nm ou díodo 810nm. Quando falamos em laser temos que ter presente que podemos estar a referirmo-nos apenas a uma ou duas técnicas das atrás descritas mas, o rigor científico, obriga-nos a conhecer as várias possibili-dades técnicas e a descrever com precisão aquilo a que nos estamos a referir32 (Ver tabela 1).

O qUE SE PRETEndE COM A ACçãO TERAPêU-TiCA dO lASER TéRMiCO nA áREA MACUlAR E nA RETinA PERiféRiCA

A técnica laser a usar deverá ser adequada ao local da retina a tratar. Assim, a fotocoagulação capaz de induzir pontes de O2 e melhorar a Pa O2 da retina7 está indicada à periferia e média periferia no caso do tratamento da re-tinopatia diabética proliferativa (RDP). Já o laser suave, poupador dos tecidos e capaz de induzir factores homeos-táticos no microambiente retiniano, está indicado na área macular, particularmente na área foveal e perifoveal para tratar o EMD. Nesta última situação poderá ser necessá-rio usar laser com parâmetros um pouco mais agressivos44

embora de forma “cirúrgica”, para ocluir os microaneuris-mas causadores de edema e, desta forma, inverter o pro-cesso de exsudação lipoproteica e difusão e/ou permitir a fragmentação das placas lipídicas e sua mobilização pelos macrófagos.

a. Principal Acção do laser Térmico na área Ma-cular (laser Estimulador Celular) - lesão Subletal das Células do EPRPorque estamos a tratar a área macular, a fototerapia la-

ser no EMD não pretende lesar irreversivelmente os FR45. Temos como objectivo, causar hipertermia nas células do EPR46 e, desta forma, estimulá-las a produzir mediadores químicos que provoquem a resolução do EMD, nomeada-mente o PEDF. Pretende-se obter, com o impacto do laser térmico, um efeito local de ligeira alteração do EPR47, por vezes difícil de observar na retinografia. Este efeito só é objectivado na autofluorescência, retinografia por infra--vermelhos ou angiografia, ou mesmo invisível com estes exames se for usado o laser micropulsado (µP)48,49,50,51,52,53. A interacção térmica lesa as células do EPR ricas em me-lanina e por vezes os segmentos externos dos FR se a lesão se tornar visível. Evitamos lesar os segmentos internos FR e células da camada nuclear externa. Este objectivo é atin-gido com os 2 tipos de laser referidos:

a) Com µGrelha, usando baixas densidades de potên-cia e um curto tempo de exposição (10milisegun-dos), de forma a evitar a difusão térmica adjacente a partir do volume primário aquecido1.

b) Com laser µP, com impulsos da ordem dos 100 microsegundos e tempos de arrefecimento longos1.

Com a MMG a lesão térmica uma vez que é tenuemen-te visível, já atinge as camadas externas da retina (foto--receptores) que irão sofrer um processo de reparação que não é total54.

Naturalmente, se forem usados outros parâmetros laser que provoquem um maior aumento da temperatura, pode-remos provocar cicatrizes retinocoroideias com lesão dos FR e retina interna. Neste caso teremos escotomas centrais ou paracentrais com degradação progressiva da função vi-sual, tanto mais que essas lesões tendem a aumentar com o tempo e a aproximarem-se da fóvea 55.

b. Maior densidade de Potência (padrão PRP) fora da área Macular –“Pontes O2, Morte e Renovação Celular.Efectivamente, o laser fototérmico, se actuar com

maior densidade de potência, provoca lesão do EPR com morte celular que se pode estender à coroideia e à retina

Tabela 1 | 12 técnicas diferentes para abordar o edema macular diabético (EMd) com laser térmico

1. Laser focal32

2. Padrão de Grelha focal no interior de circinados, IRMAS ou pequenas áreas de edema focal33

3. Grelha clássica ETDRS 100-200ms34

4.Grelha ETDRS modificada (mETRDS) – com parâmetros um pouco mais suaves e spots de menor dimensão até 200micra do centro da fóvea35,36,37

5. Grelha ETDRS “mild” (MMG) – levemente visível, spot 50micra mas de menor densidade.38,39

6. Microgrelha 10ms (µETDRS) tipo PASCAL40

7. µETDRS + focal nos microaneurismas

8. Laser micropulsado (µPLT – micro pulse laser treatment) com HD41,42

9.µPLT em Sandwich (J. Augusto Cardillo) – utilizando a grelha mETDRS até às 500µ e o µPLT deHD dentro de 500µ.43

10. µPLT em Sandwich associado a laser focal

11. Laser 4+ (µETDRS + focal + µPLT HD fóvea + PRP à periferia da retina)

12. Terapêutica combinada com anti-VEGF e corticóides de acção prolongada e laser minimamente lesivo



interna. Se a duração do impulso for maior, irá existir di-fusão térmica adjacente ao volume primário aquecido pela acção directa do laser, e será ainda maior a área da lesão provocada pelo laser e também maior o volume do tecido lesado5.

Neste caso, o tecido retiniano lesado e morto vai sofrer renovação e remodelação tecidular. Não será só renovação dos organelos celulares, como acontece na hipertermia. O tecido retiniano sofrerá uma alteração na sua composição celular, controlada pela expressão genética dos mediado-res de inflamação, da vascularização e inibição de neo-vascularização, da reparação e crescimento celular, com especial destaque para a proliferação das células gliais e do EPR. Estas sofrem algum processo de metaplasia com migração pigmentar. Os FR verão o seu número diminuí-do no local da cicatriz com consequente diminuição do consumo de O2.

COnClUSãO

Após a teoria unitária do Oxigénio na retina de Ste-fánsson7 diríamos que existem, efectivamente, dois princi-pais mecanismos de acção pela qual o laser actua da RD57:

1. A melhoria da oxigenação da retina quer por pro-vável diminuição do consumo de O2 pelos FR lesados na fotocoagulação quer por abertura de “pontes de oxigénio” entre a coroideia e a retina interna . Convém lembrar que a lesão dos FR só é significativa no caso de PRP, não nos afigurando importante para a diminuição do consumo de O2 no caso da grelha macular, dado que, na mácula, não é objectivo do tratamento lesar os FR, mas somente o EPR. Muito menos se farão “pontes de O2”. Quando muito le-samos os segmentos externos dos FR.

2. Modificação da expressão genética e produção de mediadores da homeostase da vascularização e de per-meabilidade vascular, nomeadamente, aumento PEDF e diminuição do VEGF, directamente ou induzido pelo PEDF, metaplasia ou hiperplasia das células da retina (glia, CE, EPR), com remodelação dos tecidos retinianos envolvidos no processo de cicatrização da lesão térmica. Associamos o aumento da MMPs, e das HSPs, a estimu-lação da migração das stem cells para a retina e a reno-vação celular e reestruturação da microarquitectura com determinado número de proteínas estruturais. Estas serão, muito provavelmente, também responsáveis pelo efeito de longo prazo do efeito terapêutico do laser.

BiBliOgRAfiA

1. Niemz MH – Laser-Tissue Interactions: Fundamentals and Aplications Spring-Verlag Berlin Heidelgerg New York 1996.

2. Dias, JM Os vários lasers médicos in Manual do Curso Pós Graduado do Laser Médico – SPILM-Sociedade Portuguesa Interdisciplinar do Laser Médico 1998.

3. Brito LX, Henriques J, Neves CM, Vaz FT Interação laser tecidos, efeito fototérmico in Manual do Curso Pós Graduado do Laser Médico – SPILM-Sociedade Portuguesa Interdisciplinar do Laser Médico 1998.

4. Dorin G. Subthreshold and micropulse diode laser pho-tocoagulation. Semin Ophthalmol. 2003;18(3):147-153.

5. Henriques J, Nascimento J. Interacção laser tecidos na retina humana in Manual do Curso Laser em Oftalmo-logia – Curso Pós Graduado do Laser Médico – SPILM – Sociedade Portuguesa Interdisciplinar do Laser Mé-dico 2006.

6. Niemz MH – Laser-Tissue Interactions: Fundamentals and Aplications Spring-Verlag Berlin Heidelgerg New York 1996.

7. Stefánsson E.Ocular oxygenation and the treatment of diabetic retinopathy. Review. Surv Ophthalmol. 2006 Jul-Aug;51(4):364-80.

8. Zhang NL, Samadani EE, Frank RN. Mitogenesis and retinal pigment epithelial cell antigen expression in the rat after krypton laser photocoagulation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1993 Jul;34(8):2412-24.

9. Ogata N, Tombran-Tink J, Jo N, Mrazek D, Matsumura M. Upregulation of pigment epithelium-derived factor after laser photocoagulation. Am J Ophthalmol. 2001 Sep;132(3):427-9.

10. Wilson AS, Hobbs BG, Shen WY, Speed TP, Sch-midt U, Begley CG, Rakoczy PE.Argon laser . pho-tocoagulation-induced modification of gene expres-sion in the retina.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Apr;44(4):1426-34.

11. Ogata N, Wada M, Otsuji T, Jo N, Tombran-Tink J, Matsumura M. Expression of pigment epithelium-de-rived factor in normal adult rat eye and experimental choroidal neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43:1168-1175.

12. Glaser BM, Campochiaro PA, Davis JL, et al. Retinal pigment epithelial cells release inhibitors of neovascu-larization. Ophthalmology. 1987;94:780-784.

13. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, Keyt BA, Jam-pel HD, Shah ST, Pasquale LR, Thieme H, Iwamoto MA, Park JE, et al. Vascular endothelial growth fac-tor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy



and other retinal disorders.N Engl J Med. 1994 Dec 1;331(22):1480-7.

14. Binz N, Graham CE, Simpson K, Lai YK, Shen WY, Lai CM, Speed TP, Rakoczy PE. Long-term effect of therapeutic laser photocoagulation on gene expression in the eye. FASEB J. 2006 Feb;20(2):383-5. Epub 2005 Dec 14.

15. Barak A, Goldkorn T, Morse LS. Laser induces apop-tosis and ceramide production in human retinal pig-ment epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46:2587-2591.

16. Wallow I Clinicopathologic Correlation of Retinal Photocoagulation in the Human Eye, in Wiengeist TA, Sneed SR Laser Surgery in Ophthalmology Pratical Applications Appleton and Lange Connecticut 1992

17. Flaxel C, Bradle J, Acott T, Samples JR. Retinal pig-ment epithelium produces matrix 2. metalloproteinases after laser treatment. Retina. 2007;27:629-634.

18. Desmettre T, Maurage CA, Mordon S. Heat shock pro-tein hyperexpression on chorioretinal layers after trans-pupillary thermotherapy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42:2976-2980.

19. Mainster MA, Reichel E. Transpupillary thermothera-py for age-related macular degeneration: long- pulse photocoagulation, apoptosis, and heat shock proteins. Ophthalmic Surg Lasers. 2000;31:359-373.

20. Chan-Ling T, Baxter L, Afzal A et al. Hematopoietic stem cells provide repair functions after laser-induced Bruch’s membrane rupture model of choroidal neovas-cularization. Am J Pathol. 2006;168:1031-1044.

21. Harris JR, Brown GA, Jorgensen M et al. Bone marrow--derived cells home to and regenerate retinal pigment epithelium after injury. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:2108-2113.

22. Wang HC, Brown J, Alayon H, Stuck BE. Transplanta-tion of quantum dot-labelled boné marrow-derived stem cells into the vitreous of mice with laser-induced retinal injury: survival, integration and differentiation. Vision Res. 2010;50:665-673.

23. Butler JM, Guthrie SM, Koc M, Afzal A, Caballe-ro S, Brooks HL, Mames RN, Segal MS, Grant MB, Scott EW. SDF-1 is both necessary and sufficient to promote proliferative retinopathy.J Clin Invest. 2005 Jan;115(1):86-93.

24. Funatsu H, Yamashita H, Nakamura S, Mimura T, Egu-chi S, Noma H, Hori S. Vitreous levels of pigment epi-thelium-derived factor and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema. Ophthal-mology. 2006 Feb;113(2):294-301.

25. Ogata N, Nishikawa M, Nishimura T, Mitsuma Y,

Matsumura M. Unbalanced vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy.Am J Ophthalmol. 2002 Sep;134(3):348-53.

26. Ogata N, Wang L, Jo N, Tombran-Tink J, Takahashi K, Mrazek D, Matsumura M Pigment epithelium derived factor as a neuroprotective agent against ischemic reti-nal injury.Curr Eye Res. 2001 Apr;22(4):245-52.

27. Yamagishi S, Matsui T, Nakamura K, Takeuchi M, Imaizumi T.Pigment epithelium-derived factor (PEDF) prevents diabetes- or advanced glycation end products (AGE)-elicited retinal leukostasis. Microvasc Res. 2006 Jul-Sep;72(1-2):86-90.

28. Tombran-Tink J, Barnstable CJ. Therapeutic prospects for PEDF:more than a promising angiogenesis inhibitor. Trends Mol Med. 2003 Jun;9(6):244-50.

29. Xiao M, Khaliq A, Moriarty P, McLeod D, Cranley J, Boulton M. The effect of scatter laser photocoagulation on intravitreal levels of growth factors in the miniature pig.Curr Eye Res. 1996 Sep;15(9):923-31.

30. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, Keyt BA, Jampel HD, Shah ST, Pasquale LR, Thieme H, Iwamoto MA, Park JE, et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other reti-nal disorders.N Engl J Med. 1994 Dec 1;331(22):1480-7.

31. Henriques J, Qual o papel dos lasers na terapêutica da Retinopatia Diabética e como actuam?In 25 Perguntas e respostas: Retinopatia Diabética -novo paradigma de cuidados. Lisboa, Henriques J, Nascimento J, Silva F, coordenadores. Grupo de Estudos da Retina, Portugal. 2012, p103-10. Accessed November 14, 2012: WWW.GER-PORTUGAL.COM

32. Hamilton, AMP, Ulbig, MW, Polkinghorne P – Mana-gement of Diabetic Retinopathy BMJ London 1996.

33. Bresnick GH, Davis MD Clinical applications of Dia-betic Retinopathy Studies in Wiengeist TA, Sneed SR Laser Surgery in Ophthalmology Pratical Applications Appleton and Lange Connecticut 1992

34. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9. Early Treatment Diabetic Re-tinopathy Study Research Group.Ophthalmology. 1991 May;98(5 Suppl):766-85.

35. Akduman L, Olk RJ. Subthreshold (invisible) modi-fied grid diode laser photocoagulation in diffuse diabe-tic macular edema (DDME) Ophthalmic Surg Lasers. 1999 Nov-Dec;30(9):706-14.

36. Lee CM, Olk RJ, Akduman L. Combined modified grid and panretinal photocoagulation for diffuse diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy.Ophthalmic Surg Lasers. 2000 Jul- Aug;31(4):292-300.



37. Lee CM, Olk RJ. Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema. Long-term visual results.Ophthalmology. 1991 Oct;98(10):1594-602.

38. Lavinsky D, Cardillo JA, Melo LA Jr, Dare A, Farah ME, Belfort R Jr. Randomized clinical trial evaluating mETDRS versus normal or high-density micropulse photocoagulation for diabetic macular edema. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Jun 17;52(7):4314-23. Print 2011 Jun.

39. Olk RJ, Akduman L. Minimal intensity diode laser (810 nanometer) photocoagulation (MIP) for diffuse diabetic macular edema (DDME).Semin Ophthalmol. 2001 Mar;16(1):25-30.

40. Blumenkranz MS, Yellachich D, Andersen DE, et al. Semiautomated patterned scanning laser for retinal photocoagulation. Retina. 2006;26(3):370-376.

41. Lanzetta P, Dorin G, Piracchio A, et al. Theoretical ba-ses of non-ophthalmoscopically visible endpoint pho-tocoagulation. Semin Ophthalmol. 2001;16(1):8-11.

42. Lavinsky D, Cardillo JA, Melo LA Jr, Dare A, Farah ME, Belfort R Jr. Randomized clinical trial evaluating mETDRS versus normal or high-density micropulse photocoagulation for diabetic macular edema. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Jun 17;52(7):4314-23. Print 2011 Jun.

43. Cardillo JA 577 nm MicroPulse Laser Therapy: Addressing the Immediate Need of Our Patients With DME Retina Today May 2012.

44. Mainster MA, White TJ, Tips JH, Wilson PW. Retinal--temperature increases produced by intense light sour-ces. J Opt Soc Am. 1970;60:264-270.

45. Dorin G. Subthreshold and micropulse diode laser pho-tocoagulation. Semin Ophthalmol.2003;18(3):147-153.

46. Mainster MA, White TJ, Allen RG. Spectral dependen-ce of retinal damage produced by intense light sources. J Opt Soc Am. 1970;60:848-55.

47. Mainster MA. Decreasing retinal photocoagulation damage: principles and techniques. Sem Ophthalmol 1999;14:200–9

48. Vujosevic S, Bottega E, Casciano M, Pilotto E, Con-vento E, Midena E. Microperimetry and fundus auto-fluorescence in diabetic macular edema: subthreshold micropulse diode laser versus modified early treatment diabetic retinopathy study laser photocoagulation. Re-tina. 2010;30:908-916.

49. Luttrull JK, Musch DC, Mainster MA. Subthreshold diode micropulse photocoagulation for the treatment of clinically significant diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol. 2005;89:74-80.

50. Sivaprasad S, Elagouz M, McHugh D, Shona O, Dorin

G. micropulsed diode laser therapy: evolution and cli-nical applications. Surv Ophthalmol. 2010;55:516-530.

51. Figueira J, Khan J, Nunes S et al. Prospective randomi-sed controlled trial comparing subthreshold micropulse diode laser photocoagulation and conventional green laser for clinically significant diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol. 2009;93:1341-1344.

52. Ohkoshi K, Yamaguchi T. Subthreshold micropul-se diode laser photocoagulation for diabetic macu-lar edema in Japanese patients. Am J Ophthalmol. 2010;149:133-139.

53. Kumar V, Ghosh B, Mehta DK, Goel N. Functional outcome of subthreshold versus threshold diode laser photocoagulation in diabetic macular oedema. Eye (Lond). 2010;24:1459- 1465.

54. Deak GG, Bolz M, Prager S, Ritter M, Kriechbaum K, Scholda C, Schmidt-Erfurth U. Photoreceptor layer re-generation is detectable in the human retina imaged by SD OCT after laser treatment using sub-threshold laser power. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 Sep 6. [Epub ahead of print]

55. Bandello F, Lanzetta P, Furlan F, et al. Non visible subthreshold micropulse diode laser treatment of idio-pathic central serous chorio retinopathy. A pilot study. Invest Ophthalmol VisSci. 2003;44(5):E-abstract 4858

56. Wolf MD, Folk JC, Rivers MB Proliferative Diabetic Retinopathy in Wiengeist TA, Sneed SR Laser Surgery in Ophthalmology Pratical Applications Appleton and Lange Connecticut 1992.

57. Henriques J. Retinopatia Diabética - A Síndroma do Edema Macular Diabético. Knowlwdge. ed Alcon 2006 IV(6) Lisboa

58. Xiao M, Khaliq A, Moriarty P, McLeod D, Cranley J, Boulton M. The effect of scatter laser photocoagulation on intravitreal levels of growth factors in the miniature pig.Curr Eye Res. 1996 Sep;15(9):923-31.

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

[email protected]

Abreviaturas:PEDF - Pigment Epithelium Derived FactorPRP - fototerapia laser térmico da retina com padrão de fotocoagulação panretinia dispersaRD - Retinopatia DiabéticaRDP - Retinopatia Diabética ProliferativaEPR - Epitélio Pigmentado da Retina



Cdo - comprimento de ondaCW - onda contínuaCRLR - Calcitonin Receptor-like ReceptorIL-1b- Interleucina 1 betaFGF-1 - Fibroblast Growth Factor 1PAI -2 - Plasminogen Activator inhibitor-2MMP-2 - Metaloproteinase da membrane -2TIMP-1 - Tecidual Inibitor Metalo Proteinase-1FR- foto-receptores



Implante Intravítreo de Dexametasona: Os Nossos Primeiros 100 Casos

Ana Travassos, Dídia Proença, Isaura Regadas, Isabel Pires, António Travassos, Rui Proença

Centro Cirúrgico de Coimbra

RESUMO

Introdução: Uma formulação de libertação prolongada de dexametasona intravítrea surgiu re-centemente, com indicação no tratamento do edema macular associado a oclusões venosas, mas cujo uso poderá ser generalizado a outras causas de inflamação e edema macular.Objectivos: Analisar a eficácia e eventuais complicações do tratamento do edema macular de diferentes etiologias com implante intravítreo de dexametasona.Materiais e Métodos: Estudo retrospectivo envolvendo 100 olhos (90 doentes), com edema macular associado a diversas patologias e submetidos a injecção intravítrea de implante de dexa-metasona (700 microgramas). Foram realizados diversos exames complementares (retinografia, angiografia fluoresceínica, autofluorescência, microperimetria, OCT e Optomap). Avaliou-se a duração de acção do implante entre doentes não vitrectomizados e vitrectomizados.Resultados: Foram estudados 90 doentes (100 olhos) com idade média de 62,4 ±12,2 anos (var.16-85). As patologias associadas foram oclusões venosas (18 olhos), retinopatia diabética (24 olhos), cirurgia intraocular (33 olhos), traumatismo ocular (7 olhos), uveíte (9 olhos), efu-são uveal (2 olhos) e outras patologias (7 olhos). O tempo médio de seguimento foi de 5,0±2,0 meses. Verificou-se uma redução significativa do edema em 93% dos casos, com efeito mantido durante 3,7 meses. Registou-se uma hipertensão intraocular transitória em 22 olhos, medicamen-te controlada, e uma “migração” do implante para a câmara anterior em 3 olhos, que exigiu a sua recolocação na cavidade vítrea.Conclusões: O implante intravítreo de dexametasona pode acelerar a resolução do edema ma-cular em diferentes patologias, com baixa incidência de efeitos secundários. Um tempo de se-guimento superior será necessário para se comprovar a eficácia, duração de acção e segurança a longo prazo.

Palavras-chaveImplante intravítreo, dexametasona, eficácia, complicações.

INTRODUÇÃO

A obtenção de doses terapêuticas eficazes de fármacos no vítreo e na retina, através da via tópica ou sistémica, é di-fícil respectivamente pela baixa penetrabilidade intravítrea dos colírios e pela alta selectividade da barreira hemato-re-tiniana. A administração de drogas por via subconjuntival,

peribulbar ou intravítrea permite alcançar concentrações in-traoculares mais elevadas mas, geralmente, face à baixa se-mivida dos fármacos1, são necessárias múltiplas injecções, com vários riscos associados. Têm sido desenvolvidos di-versos sistemas de libertação prolongada, sob a forma de implantes ou de “partículas” injectáveis intravítreos, para o tratamento de diversas doenças do segmento posterior.

Artigo Original



Alguns implantes não biodegradáveis estão já disponíveis para aplicação clínica ou encontram-se em fase de investi-gação clínica avançada. São exemplos o Vitrasert® Implant (Bausch&Lomb), implante de ganciclovir, para tratamento de retinite por citomegalovirus, o Retisert® (Bausch&Lomb) e o Iluvien® (Alimera Sciences, Inc.), ambos implantes de acetonide fluocinolona, respectivamente para o tratamento de uveítes não infecciosas e edema macular diabético, e o NT-501 (Neurotech’s), polímero com células epiteliais reti-nianas modificadas para segregar factor neurotrófico ciliar, para uso na degenerescência macular da idade (não exsuda-tiva), e na retinopatia pigmentar.

Recentemente surgiu um dispositivo de libertação pro-longada de dexametasona, o Ozurdex® (Allergan, Irvine, CA, USA), sob a forma de implante biodegradável. Este implante é constituído por um copolímero de ácido láctico e ácido glicólico (PLGA), que forma a estrutura da matrix (Novadur® , Allergan Inc) e no qual se encontra dispersa dexametasona sem conservantes. O polímero de PLGA é conhecido há vários anos e tem sido usado na preparação de nanopolímeros e micropartículas para distribuição de fármacos. Estes sistemas de libertação foram já testados em modelos animais e humanos2-6. A difusão de 700µg de dexa-metasona ocorre de modo bifásico neste dispositivo. O pico de concentração no vítreo e retina é geralmente atingido aos 2 meses, seguido de um declínio rápido na concentração até aos 3 meses e, posteriormente, verifica-se um segundo “steady-state” até aos 6 meses, em olhos não vitrectomiza-dos7. Os polímeros usados são biocompatíveis, sendo me-tabolizados em dióxido de carbono e água, pelo que não é necessária a remoção cirúrgica do implante1,8. Nos estudos preliminares o dispositivo era injectado na cavidade vítrea através de uma incisão escleral via pars plana9,10. Posterior-mente, foi desenvolvido um aplicador de modo a permitir a injecção do implante via pars plana através de uma agulha 22G, sem necessidade de sutura11. Este novo sistema de li-bertação prolongada de corticóide tem um papel potencial no tratamento de doenças do segmento posterior, particu-larmente de situações em que a triamcinolona já tenha de-monstrado eficácia. A sua aplicação clínica foi já aprovada pela FDA no tratamento do edema macular associado a oclusões venosas centrais ou de ramo (CRVO e BRVO)11 e em uveítes intermédias e posteriores não infecciosas12. No entanto, a sua utilização poderá ser generalizada a ou-tras causas de inflamação e edema macular.

OBjECTIVOS

Analisar a eficácia do tratamento do edema macular de

diferentes etiologias com o implante intravítreo de dexa-metasona e descrever eventuais complicações associadas ao uso deste dispositivo.

MATERIAIS E MéTODOS

Estudo retrospectivo aberto, unicêntrico, realizado entre Janeiro e Agosto de 2011, no Centro Cirúrgico de Coimbra, e que envolveu 100 olhos de 90 doentes com diagnóstico de edema macular associado a múltiplas patologias e subme-tidos a injecção intravítrea de implante de dexametasona.

Os doentes foram informados do uso “off-label” deste dispositivo (nomeadamente nos casos em que o edema ma-cular não estava associado a oclusões venosas ou uveítes, indicações actualmente aprovadas pelo FDA e EMEA) e esclarecidos quanto às vantagens possíveis da sua utiliza-ção. Todos doentes assinaram o consentimento informado.

Todos doentes foram submetidos a um exame oftal-mológico completo e realizaram exames complementares de diagnóstico: retinografia (Topcon TRC 50 IX, Japão e Optomap, Optos, Escócia), angiografia fluoresceínica au-tofluorescência e tomografia de coerência óptica – OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering, Alemanha), e mi-croperimetria (SLO Rodenstock, Alemanha), antes e após injecção do implante de dexametasona, para estudo e do-cumentação da evolução do edema macular. As avaliações foram realizadas antes da injecção do implante, 1 semana após a injecção e depois mensalmente até aos 6 meses. Os parâmetro de avaliação primários foram a espessura média da retina na área macular (avaliada pelo OCT) e a melhor acuidade visual corrigida (MAVC), sendo a avalia-ção do edema angiográfico e restantes exames considera-dos parâmetros secundários. Foram também analisadas as complicações decorrentes do uso do implante, bem como os tratamentos que estas implicaram.

Os doentes foram distribuídos por grupos de acordo com as causas do edema macular (oclusões venosas, retinopatia diabética, cirurgia intraocular, traumatismo ocular, uveítes, efusão uveal associada a hipermetropia, e outras causas). Foram igualmente avaliados os resultados em doentes vi-trectomizados e não vitrectomizados.

RESULTADOS

Foram estudados 100 olhos (90 doentes) com edema macular de diferentes etiologias, e submetidos a injec-ção intravítrea de implante de dexametasona. Os doentes apresentavam uma média de idades de 62,4 ±12,2 anos



(variando entre 16 e 85), dos quais 60 (66,7%) eram do sexo masculino e 30 (33,3%) do sexo feminino. O tempo médio de seguimento dos doentes foi de 5,0±2,0 meses (variando entre 2 e 8 meses).

As patologias associadas ao edema macular foram as oclusões venosas (centrais e de ramo) em 18 olhos, a retino-patia diabética em 24 olhos, a cirurgia intraocular (cirurgia de catarata em 5, cirurgia de membrana epirretiniana em 15, cirurgia a descolamento da retina em 12 e buraco macular em 1) em 33 olhos, os traumatismos ocular em 7 olhos (2 dos quais com hipotonia), a uveíte posterior em 9 olhos, a efusão uveal em 2 olhos, e outras patologias em 7 olhos (schisis miópica com membrana epirretiniana em 3, DMI em 2, edema macular idiopático em 1 e após queratoprótese em 1). É de referir apenas que, no caso do buraco macular inserido no grupo da cirurgia intraocular, o doente apre-sentava buraco macular e MER. Após a cirurgia o buraco fechou, mas desenvolveu edema macular cistóide que mo-tivou a injecção do implante de dexametasona. Dos olhos estudados, 60 eram vitrectomizados (60%). A distribuição das patologias associadas ao edema macular encontram-se expressas no Quadro I.

Nos 100 casos, verificou-se uma redução significativa do edema macular em 93 casos (93%), comprovada pela angiografia fluoresceínica e objectivada pela redução da espessura média da fóvea no OCT (Fig.1). Observaram-se algumas diferenças na redução da espessura média da fóvea entre olhos vitrectomizados e não vitrectomizados (Fig. 2).

A espessura média da fóvea, antes da injecção, era de 563,7 µm e de 414,5 µm, uma semana após (Quadro II). Observou-se um efeito mantido de redução da espessura da retina (considerado duração do efeito terapêutico) de 3,7 me-ses (entre 2-4 meses), variando de acordo com as patologias

quadro I | Patologias associadas ao edema macular (n=100 olhos).

Patologias n / % n (%) de olhos vitrectomizados

Oclusões venosas 18 6 (33,3%) Veia central da retina (n=5); ramo venoso (n=13)

Retinopatia diabética 24 9 (37,5%)

Cirurgia intraocular 33 30 (90,9%)Catarata (n=5); membrana epirretiniana (n=15); descolamento da retina (n=12); buraco macular e MER (n=1).

Traumatismo ocular 7 6 (85,7%) Hipotonia ocular (n=2)

Uveíte 9 4 (44,4%)

Efusão uveal 2 0

Outras causas 7 5 (71,4%)Schisis miópica associada a miopia (n=3); DMI (n=2); Queratoprótese de Boston (n=1); edema ma-cular idiopático (n=1)

Fig. 1 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do im-plante de dexametasona, em todos os casos.

Fig. 2 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do implante de dexametasona, em todos os casos (vitrecto-mizados e não vitrectomizados).

Implante Intravítreo de Dexametasona: Os Nossos primeiros 100 casos


associadas ao edema macular. Não se verificou uma redução aparente do edema macular em 7 casos (7%): 1 caso com retinopatia diabética, 2 casos de hipotonia ocular, 1 caso com schisis miópica associado a membrana epirretiniana, 1 doen-te operado a MER, outro submetido a cirurgia de catarata e finalmente 1 operado a descolamento de retina.

Uma melhoria da MAVC foi observada na maioria dos olhos (91%), variando substancialmente com a patologia associada. Não se verificou melhoria da MAVC em 9 olhos (9%):4 casos com oclusões venosas, 1 caso de retinopa-tia diabética, 1 caso de hipotonia ocular, 1 caso de uveíte

posterior e 2 casos submetidos a cirurgia de membrana epir-retiniana. No entanto, observou-se melhoria do edema ma-cular na angiografia e no OCT nestes doentes.

Oclusões venosasNeste grupo de doentes foram incluídos 5 casos de oclu-

são da veia central da retina e 13 de oclusão de ramo venoso retiniano. Observou-se uma redução significativa do edema macular em todos os casos, comprovado pela angiografia fluoresceínica e objectivado pela redução da espessura mé-dia da fóvea no OCT (Fig. 3 e 4).

quadro II | Espessura média na mácula (µm) avaliada pelo OCT (n=100 olhos)

Pré 8 dias 1 Mês 2M 3M 4M

Oclusões venosas 499,2(±202,3)

317,6(±146,9)

273,9(±106,5)

298,4(±121,7)

336,3(±133,1)

632,8(±107,8)

Retinop. diabética 526,7(±199,4)

310,8(±107,4)

288,7(±97,7)

264,1(±61,2)

304,4(±82,9)

612,5(±78,5)

Cirurgia intraocular 419,6(±139,9)

321,3(±90,2)

309,7(±110,5)

285,3(±75,2)

295,5(±101,4)

407,1(±168,2)

Traumatismo ocular 448,4(±221,7)

375,4(±253,5)

352,0(±303,0)

280,4(±66,9)

373,7(±203,6 -

Uveíte 449,0(±330,4)

192,8(±57,5)

191,0(±44,5)

180,4(±17,8)

176,3(±17,8)

181,0(±22,6)

Efusão uveal 602,0(±357,8)

696,0(±260,2)

376,0(±55,2) 412,0 287,0 -

Outras causas 430,125(±174,4)

274,857(±137,4)

305,0(±189,7)

262,5(±91,2)

404,5(±23,3) -

Fig. 3 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do im-plante, em casos de oclusão da veia central da retina, vi-trectomizados (n=3) e não vitrectomizados, (n=2).

Fig. 4 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do im-plante, em casos de oclusão de ramo venoso retiniano, vitrectomizados (n=3) e não vitrectomizados (n=10).



Observou-se um efeito mantido de redução da espessu-ra da fóvea (considerado duração do efeito terapêutico) de cerca de 2 a 3 meses. Uma melhoria da MAVC foi observa-da na maioria dos olhos (78%). Não se verificou melhoria da MAVC em 4 olhos (22%) apesar de se ter observado melhoria do edema macular na angiografia e no OCT.

Retinopatia diabéticaNeste grupo de doentes foram incluídos 24 casos e

observou-se uma redução significativa do edema macular em 23 casos (95,8%), comprovado pela angiografia fluores-ceínica e objectivado pela redução da espessura média da fóvea no OCT (Fig. 5).

Observou-se um efeito mantido de redução da espessura da retina (considerado duração do efeito terapêutico) de 2 meses nos doentes não vitrectomizados e de 3 meses nos vitrectomizados. Uma melhoria da MAVC foi observada na maioria dos olhos (95,8%). Não se verificou melhoria da MAVC em 1 olho (4,2%) apesar de se ter observado melho-ria do edema macular na angiografia e no OCT.

Cirurgia intraocularNeste grupo de doentes foram incluídos 33 casos: 5 ca-

sos de cirurgia catarata, 15 de cirurgia de membrana epir-retiniana, 12 casos de descolamento da retina e 1 caso de buraco macular e MER. Observou-se uma redução signifi-cativa do edema macular em 30 casos (90,9%), comprova-do pela angiografia fluoresceínica e objectivado pela redu-ção da espessura média da retina no OCT (Fig.6).

Observou-se um efeito mantido de redução da espessu-ra da retina (considerado duração do efeito terapêutico) de cerca de 3 meses. Uma melhoria da MAVC foi observada na maioria dos olhos (93,9%),. Não se verificou melhoria da MAVC em 2 olhos operados a membrana epirretiniana (6,1%), apesar de se ter observado melhoria do edema ma-cular na angiografia e no OCT.

Traumatismo ocularNeste grupo de doentes foram incluídos 7 casos, dos

quais resultaram 2 casos de hipotonia ocular. Observou-se uma redução significativa do edema macular em 5 casos (71,4%), comprovado pela angiografia fluoresceínica e objectivado pela redução da espessura média da retina no OCT (Fig.7).

Observou-se um efeito mantido de redução da espessura da retina (considerado duração do efeito terapêutico) du-rante 1 mês nos doentes não vitrectomizados e pelo menos 3 meses nos vitrectomizados. Uma melhoria da MAVC foi observada na maioria dos olhos (85,7%). Não se verificou melhoria da MAVC em 1 olho (14,2%) apesar de se ter observado melhoria do edema macular na angiografia e no OCT.

UveítesNeste grupo de doentes foram incluídos 9 casos de uveí-

tes posteriores de causa não infecciosa. Observou-se uma redução significativa do edema macular em todos os casos, comprovado pela angiografia fluoresceínica e objectivado pela redução da espessura média da retina no OCT (Fig.8).

Fig. 5 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do im-plante de dexametasona, em casos de retinopatia diabéti-ca , vitrectomizados (n=9) e não vitrectomizados (n=15).

Fig. 6 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do im-plante de dexametasona, em casos de edema macular após cirurgia intraocular, vitrectomizados (n=30) e não vitrectomizados (n=3).



Observou-se um efeito mantido de redução da espessura da retina (considerado duração do efeito terapêutico) de 4 meses. Uma melhoria da MAVC foi observada na maioria dos olhos (88,9%). Não se verificou melhoria da MAVC em 1 olho (11,1%) apesar de se ter observado melhoria do edema macular na angiografia e no OCT.

Efusão uvealNeste grupo foram incluídos 2 olhos com efusão uveal

de 1 doente. Observou-se uma redução significativa do

edema macular nos 2 olhos em períodos diferentes com-provado pela angiografia fluoresceínica e objectivado pela redução da espessura média da retina no OCT (Fig.9), mas com evolução bastante variável. Previamente ao implante, o olho esquerdo deste doente (Nº2, Fig.9) foi submetido a cirurgia escleral para descompressão das veias vorticosas, sem sucesso. Só após a injecção de dexametasona se verifi-cou uma redução significativa do edema.

Outras causasNeste grupo de doentes foram incluídos 7 casos: 3 de

schisis miópica associada a MER, 2 de DMI, 1 de ede-ma macular idiopático e 1 com queratoprótese de Boston. Os casos com schisis associada a MER foram separados dos outros casos de cirurgia ocular por se tratarem de situações mais raras. A cirurgia destes doentes consistiu na extracção da MER, máculorrexis da MLI e injecção do implante de dexametasona, com melhoria significativa da schisis.

Observou-se uma redução significativa do edema macu-lar em 6 casos (85,7%), comprovado pela angiografia fluo-resceínica e objectivado pela redução da espessura média da retina no OCT (Fig.10).

Observou-se um efeito mantido de redução da espessu-ra da retina (considerado duração do efeito terapêutico) de pelo menos 1 mês nos olhos vitrectomizados. Uma melho-ria da MAVC foi observada em todos dos olhos.

Evolução e ComplicaçõesEm 3 doentes (3%) houve necessidade de recorrer a ou-

tros tratamentos por perda da eficácia terapêutica do implan-te de dexametasona, tendo sido administrado triamcinolona por via subtenoniana ou intravítrea. A partir do momento

Fig. 7 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do im-plante de dexametasona, em casos de edema macular após traumatismos oculares, vitrectomizados (n=6) e não vitrectomizados (n=1).

Fig. 8 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do im-plante de dexametasona, em casos de edema macular associados a uveíte, vitrectomizados (n=4) e não vitrec-tomizados (n=5).

Fig. 9 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do im-plante de dexametasona, em casos de edema macular as-sociado a efusão uveal, não vitrectomizados (n=2).



em que estes doentes foram injectados com o fármaco re-ferido foram excluídos dos cálculos estatísticos. Foi reali-zado um segundo implante de dexametasona em 3 doentes (1 caso de oclusão venosa de ramo, 1 caso de uveíte poste-rior e 1 caso após cirurgia de descolamento de retina) por agravamento significativo do edema macular aos 4 meses (entre os 3 e os 5 meses)

O tempo médio de duração da eficácia terapêutica do implante de dexametasona foi de 3 meses (Quadro III),

estimado em função da espessura média da área macular no OCT e da angiografia fluoresceínica.

Relativamente a complicações decorrentes do uso do implante, verificou-se uma hipertensão intraocular transi-tória (considerando hipertensão valores de pressão intrao-culares superiores a 22 mmHg) em 22 olhos, controlada medicamente em todos. Observou-se, ainda, a passagem do implante para a câmara anterior em 3 olhos (2 dos quais com edema corneano), que exigiram a sua recolocação na cavidade vítrea (Fig.11).

DISCUSSÃO

O uso de corticosteróides em oftalmologia teve início na década de 5013-14 e tornou-se uma opção terapêutica muito atractiva face às suas propriedades anti-inflamató-rias e anti-angiogénicas. O entusiasmo inicial do seu uso

Fig. 10 | Espessura média da fóvea antes e após injecção do im-plante de dexametasona, em casos de edema macular associado a outras causas, vitrectomizados (n=5) e não vitrectomizados (n=2).

quadro III | Tempo médio de eficácia terapêutica (meses)

Patologias Olhos não vitrectomizados

Olhos vitrectomizados

Oclusão VCR 3 m 2 m

Oclusão de ramo da VCR 3 m 3 m

Retinopatia diabética 2 m >3 m

Cirurgia intraocular 3 m 3 m

Traumatismo ocular 1 m >3 m

Uveíte 4 m >4 m

Outras causas - >1 m

Fig. 11 | Passagem do implante de dexametasona para a câma-ra anterior em 2 casos clínicos de traumatismo ocular. a) O implante passou através da ruptura da zónula e do esfíncter da íris, com descompensação corneana B) Fragmento de implante na câmara anterior com descom-pensação corneana marcada em doente pseudofáquica.



generalizado deu lugar a uma apreciação mais criteriosa das principais indicações terapêuticas15, especialmente após co-nhecimento dos efeitos secundários locais e sistémicos que advieram do seu uso prolongado e da sua acção limitada na causa responsável pela inflamação, principalmente em situações crónicas13.

Uma das indicações para o uso deste grupo de fárma-cos é o tratamento do edema macular que, quando crónico, pode ser de difícil resolução. A necessidade de obtenção de doses terapêuticas eficazes no segmento posterior, com um mínimo de efeitos sistémicos, tem sido uma preocupação constante na utilização de corticóides. A injecção intravítrea destes agentes farmacológico, nomeadamente de triamcino-lona acetonide, permitiu atingir estes objectivos. Esta droga foi proposta para o tratamento da vitreorretinopatia prolife-rativa16-17, mas a sua eficácia tem sido comprovada em di-ferentes entidades patológicas associadas a neovasculariza-ção, inflamação e edema, como o edema macular diabético, o glaucoma neovascular, a hipotonia, a neovascularização coroideia, as uveítes, as oclusões venosas e a inflamação re-sidual associada a endoftalmite, a síndroma de Irvine-Gass, ou como terapia adjuvante de DMI exsudativa1,8.

Apesar de existirem múltiplas publicações descrevendo os resultados da sua utilização oftalmológica nos últimos 40 anos, continua a não existir uma formulação ocular de triamcinolona, o que torna o seu uso “off-label”, com as implicações técnicas e legais inerentes. Deste modo, torna--se necessário manipular o fármaco, não sendo conhecida nem a dose nem o esquema de reinjecção apropriado. Além disso, a própria administração de uma suspensão torna a do-sagem do fármaco pouco precisa18, podendo a mesma variar significativamente (um estudo da dose real do fármaco in-travítreo injectado demonstrou que a administração de 0,1 ml de triamcinolona a 40 mg/dl, pode variar de 1,4 mg a 12,9 mg de fármaco19).

No caso de algumas formulações de triamcinolona, como é o caso do Kenalog® (Bristol-Myers Squibb), a pre-sença de cristais insolúveis, úteis no “atraso” da sua elimi-nação ocular, pode causar uma visão turva (se ficarem sus-pensos no vítreo e em frente ao eixo visual) e podem ainda tornar difícil o diagnóstico diferencial com endoftalmite, se originarem um pseudo-hipópion8. Os efeitos secundários mais comuns descritos com a utilização intravítrea deste fármaco foi o aumento da pressão intraocular e o apareci-mento precoce de catarata20,21.

O desenvolvimento recente de um implante intravítreo de libertação prolongada de dexametasona parece trazer várias vantagens comparativamente à triamcinolona. A formulação ocular dispensa o manuseamento do fármaco e permite administrar uma dose intravítrea mais rigorosa.

A forma sólida do dispositivo não turva a visão, e o facto de ser de libertação prolongada permite uma distribuição ocular mais controlada do fármaco. Além disso, o facto da dexametasona ser cinco vezes mais potente22 e mais hidrofí-lica que a triamcinolona acetonide, permite atingir maiores concentrações intravítreas23, com uma redução do número necessário de administrações e, consequentemente, um ris-co potencial mais baixo de efeitos secundários.

Este dispositivo foi aprovado pela FDA no tratamento do edema macular associado às oclusões venosas centrais e de ramo e, ainda, nas uveítes não-infecciosas.

Os estudos clínicos, realizados no edema macular asso-ciado às CVRO e BRVO, revelaram que a administração de dexametasona (nas dosagens de 350 µg ou de 700 µg) me-lhorou a AV em 3 linhas em 29% dos olhos, até ao dia 60, comparativamente aos 11% do grupo controlo. Esta dife-rença persistiu, pelo menos, até ao dia 90. Ao dia 180, 41% dos olhos injectados com o implante de 700 µg atingiu, pelo menos, um ganho de 3 linhas vs. 29% dos olhos do grupo controlo. Também se verificou um aumento duplo do risco de perda de AV>15 letras nos doentes do grupo controlo, comparativamente aos doentes injectados com 700 µg de dexametasona. Esse risco persistiu aos 12 meses, mesmo após o grupo controlo ter sido injectado com o implante de 700 µg aos 6 meses. 21% dos doentes com oclusão venosa de ramo e 17% com oclusão venosa central seguidos duran-te 1 ano necessitaram de apenas 1 tratamento8,11.

A eficácia do implante de dexametasona foi igualmente avaliada no tratamento do edema macular diabético (EMD) persistente (com duração superior a 90 dias) num trabalho recente6. Neste estudo, um terço dos doentes tratados com o implante de 700 µg de dexametasona melhoraram 10 ou mais letras ETDRS, comparativamente aos 12,3% do grupo sem terapêutica instituída. Verificou-se, ainda, uma melho-ria significativa na redução do derrame angiográfico e na redução da espessura da retina no OCT. No entanto, a dife-rença descrita entre os grupos não foi mantida até aos 3 me-ses (30% vs 23%), tal como se pode constatar neste estudo.

No que diz respeito ao edema macular associado a uveí-tes ou após cirurgia de catarata (síndroma de Irvine-Gass), também um estudo recentemente publicado10 revelou um ganho superior a 15 letras ETDRS em 53,8% dos doentes tratados com 700 µg de dexametasona, comparativamente aos 7,1% dos olhos do grupo controlo. A redução do der-rame angiográfico também foi estudada observando-se que 58% dos olhos do grupo tratado melhoraram dois ou mais níveis comparativamente aos 8% do grupo controlo.

Outro estudo que avaliou o uso do implante de dexame-tasona em uveítis intermédias e posteriores não infeccio-sas24, demonstrou que 33% dos olhos do grupo tratado com



o implante de 700 µg de dexametasona melhorou 3 linhas de letras ETDRS nas primeiras 3 semanas após injecção e uma resolução do haze às 6 semanas em 90% dos grupos tratados (350 µg e 700 µg de dexametasona) comparativa-mente aos não tratados. Relativamente aos olhos com EM associado a uveítes ou a cirurgia de catarata, neste estudo, observou-se igualmente uma melhoria significativa do ede-ma, mas de duração inferior à esperada.

O uso do implante de dexametasona no edema macular associado a outras cirurgias oculares, como a cirurgia de descolamento de retina ou a extracção de membranas epir-retinianas, foi também avaliado neste estudo, observando--se uma melhoria significativa e rápida do EM. No entanto, a duração da eficácia terapêutica foi menos duradoura do que o esperado. Para além do estudo da evolução do ede-ma, será também relevante o facto do fármaco sofrer altera-ções farmacocinéticas nos olhos vitrectomizados, com uma eliminação mais rápida do fármaco e, consequentemente, uma redução do seu tempo de semi-vida. Este conceito foi reforçado pelo estudo CHAMPLAIN25. Este estudo consis-tiu na avaliação da redução do edema em doentes vitrec-tomizados, com edema macular diabético, injectados com dexametasona, com aparente pico de eficácia entre as 8 e as 13 semanas após injecção. No presente estudo a redução do edema macular diabético parece ser relativamente rápida, mas com uma perda de eficácia terapêutica nítida cerca das 12 semanas.

Relativamente às complicações decorrentes do uso do implante de dexametasona, estas parecem ser relativamen-te raras. Neste estudo verificou-se hipertensão intraocular transitória (valor considerado foi uma pressão intraocular superior a 22 mmHg) em 22 olhos, mas controlada medi-camente em todos. A passagem do implante para a câmara anterior em 3 casos foi outra das complicações observadas. Dois casos desenvolveram edema corneano, o que exigiu a recolocação do implante na cavidade vítrea. O edema corneano resolveu-se em todos os casos, sem sequelas apa-rentes. No entanto, um trabalho recente26 relatou um caso clinico da migração de um implante de dexametasona para o segmento anterior, numa doente de 68 anos, com descom-pensação endotelial difusa e que não resolveu após remoção cirúrgica do implante. A doente necessitou de ser submeti-da a um transplante de córnea.

CONCLUSõES

Apesar dos bons resultados preliminares na redução do edema macular em diferentes patologias, é fundamental um maior número de doentes e um tempo de seguimento

superior para que se confirmem as vantagens na utilização deste implante. É igualmente necessário que se avaliem os efeitos secundários decorrentes do seu uso a longo prazo. Apesar da sua relativa rapidez de actuação e eficácia, os resultados deste estudo apontam para uma duração de acção mais curta do que o esperado.

BIBLIOGRAFIA

1. Herrero-Vanrell R, Cardillo JA, Kuppermann BD. Cli-nical applications of the sustained-release dexametha-sone implant for treatment of macular edema. Clinical Ophthalmology 2011;5:139-146.

2. Herrero-Vanrell R, Refojo MF. Biodegradable micros-pheres for vitreoretinal drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2001;52(1):5–16.

3. Kompella UB, Bandi N, Ayalasomayajula SP. Sub-conjunctival nano- and microparticles sustain retinal delivery of budesonide, a corticosteroid capable of inhi-biting VEGF expression. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44(3):1192–1201.

4. Cardillo JA, Souza-Filho AA, Oliveira AG. Intravitreal Bioerudivel sustained-release triamcinolone microsphe-res system (RETAAC). Preliminary report of its poten-tial usefulness for the treatment of diabetic macular ede-ma. Arch Soc Esp Oftalmol. 2006;81(12):675–681.

5. Barcia E, Herrero-Vanrell R, Diez A, Varez-Santiago C, Lopez I, Calonge M. Downregulation of endotoxin--induced uveitis by intravitreal injection of polylactic--glycolic acid (PLGA) microspheres loaded with dexa-methasone. Exp Eye Res. 2009;89(2):238–245.

6. Haller JA, Kuppermann BD, Blumenkranz MS, et al. Randomized controlled trial of an intravitreous de-xamethasone drug delivery system in patients with diabetic macular edema. Arch Ophthalmol. 2010; 128(3):289–296.

7. Chang-Lin JE, Attar M, Acheampong AA, et al. Phar-macokinetics and pharmacodynamics of the sustained--release dexamethasone intravitreal implant. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:80-86.

8. London NJ, Chiang A, Haller JA. The Dexamethasone Drug Delivery System: Indications and Evidence. Adv Ther (2011) 28(5):351-366.

9. Kuppermann BD, Blumenkranz MS, Haller JA, et al. Randomized controlled study of an intravitreous dexamethasone drug delivery system in patients with persistent macular edema. Arch Ophthalmol. 2007;125(3):309–317.



10. Williams GA, Haller JA, Kuppermann BD, et al. De-xamethasone posterior-segment drug delivery sys-tem in the treatment of macular edema resulting from uveitis or Irvine-Gass syndrome. Am J Ophthalmol. 2009;147(6):1048–1054.

11. Haller JA. Bandello F, MD, Belfort R, Blumenkranz MS, Gillies M, Heier J, Loewenstein A, Yoon YH, Ja-cques ML, Jiao,J, Li,XY, Whitcup SM, OZURDEX GENEVA Study Group. Randomized,Sham-Controlled Trial of Dexamethasone Intravitreal Implant in Patients with Macular Edema Due to Retinal Vein Occlusion. Ophthalmology. 2010 Jun;117 (6) , Pages 1134-1146.e3.

12. Myung JS, Aaker GD, Kiss S. Treatment of noninfec-tious posterior uveitis with dexamethasone intravitreal implant. Clinical Ophthalmology 2010;4:1423-1426.

13. Leopold IH, Purnell JE, Cannon EJ, Steinmertz CG, McDP. Local and systemic cortisone in ocular disease. Am J Ophthalmol. 1951;34:361-371.

14. Woods AC. The presente status of ACTH and cortisone in clinical ophthalmology. Am J Ophthalmol. 1951;34: 945-960.

15. Duke-Elder, Sir Stewart. The clinical value of cortisone and ACTH in ocular disease. A preliminar assessment for the Medical Research Council. British J Ophthalmol 1951;35:637.

16. Sunalp M, Wiedemann P, Sorgente N, Ryan SJ. Effects of cytotoxic drugs on proliferative vitreoretinopathy in the rabbit cell injection model. Curr Eye Res. 1984 Apr;3(4):619-23.

17. Chandler DB, Rozakis G, de Juan E Jr, Machemer R. The effect of triamcinolone acetonide on a refined expe-rimental model of proliferative vitreoretinopathy.Am J Ophthalmol. 1985 Jun 15;99(6):686-90.

18. Araiz Iribarren J. Triamcinolona Intravítrea. Arch Soc Esp Oft 2004 Dec;79(12):583-5.

19. Ober MD, Barile GR, Tari SR, Tosi GM, Schiff WM, Chang S. Measurement of the actual dose of trian-cinolone acetonide delivered by common techniques of intravitreal injection. AM L Ophthalm 2006;142: 597-600.

20. Becker B. Intraocular pressure response to topical corti-costeroids. Invest Ophthalmol. 1965;4:198–205.

21. Butcher JM, Austin M, McGalliard J, Bourke RD. Bila-teral cataracts and glaucoma induced by long term use of steroid eye drops. BMJ. 1994;309(6946):43.

22. Grosser T, Smyth EM, FitzGerald GA. Anti- inflamma-tory, Antipyritic, and Analgesic Agents; Pharmacology of Gout. In: Brunton L, Chabner B, Knollmann B. eds. Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of The-rapeutics. 12th edition. New York: McGraw-Hill Pro-fessional: 2010:959-1004.

23. Kwak HW, D’Amico DJ. Evaluation of the retinal toxi-city and pharmacokinetics of dexamethasone after intra-vitreal injection. Arch Ophthalmol. 1992;110:259-266.

24. Lowder C, Belfort R Jr., Lightman S, et al. Dexametha-sone intravitreal implant for noninfectious intermedia-te or posterior uveitis. Arch Ophthalmol. 2011; Jan 10 [Epub ahead of print].

25. Boyer DS, Faber D, Gupta S, Patel SS, Tabandeh H, Li XY, Liu CC, Lou J, Whitcup SM; for the Ozurdex CHAMPLAIN Study Group. Dexamethasone intravi-treal implant for treatment of diabetic macular edema in vitrectomized patients. Retina 2011 May;31(5):915-923.

26. Pardo-Lopez D, Francés-Munoz E, Gallego Pinazo R, Diaz-Llopis M, et al. Anterior chamber migration of de-xametasone intravitreal implant (Ozurdex(R)) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011 published on line 23 Aug 2011.

Prémio MSDChibret SPO 2011 exequo


CONTACTOAna TravassosCentro Cirúrgico de CoimbraCoimbra, [email protected]




Inês R Gante2,3, Mariana Almeida1,3, Miguel Ribeiro1, Dalila Salomé Coelho1,Lígia Gomes Cardoso1, Eduardo D. Silva1,2

1Centro de Responsabilidade de Oftalmologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra 2Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

3The authors contributed equally to this paper (first authorship)

ABSTRACT

Introduction: Congenital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM) describes a group of rare congenital non-progressive, restrictive ophthalmoplegia of the extraocular muscles with or without ptosis. They are associated with abnormal development of all or part of the oculomotor (III) and the trochlear (IV) nerves and resultant aberrant innervations of extraocular muscles and/or levator.Objective: To perform a complete phenotypical characterization of twelve affected Portugue-se individual, a genetic evaluation searching for the “hotspot” CFEOM mutations in KIF21A by direct sequencing (in nine patients of six independent families) and to establish a potential genotype-phenotype correlations.Methods: Clinical evaluation and mutation analyses of the KIF21A gene in twelve Portuguese patients with CFEOM.Results: Congenital fibrosis of the extraocular muscles was demonstrated in all cases. We iden-tified ten patients with CFEOM type 1 and two patients with probable CFEOM type 3. All patients have bilateral ptosis with a compensatory chin up head posture, 92% have amblyopia, 42% neural misdirection, 42% have associated systemic features (such as intellectual develop-ment delay in 25% and polydactyly in 8,3%). Most patients have ophthalmoplegia with the eyes fixed in infraducted position (with the inability to elevate the eyes above the vertical midline), horizontal strabismus with variable exotropia and jerky eye movements. Mutational analysis results are pending.Conclusions: We characterize, from a clinical and genetic standpoint, the first group of portu-guese families with CFEOM. In-depth knowledge of this group of conditions is invaluable for appropriate treatment and counseling of these patients.

Key-wordsCFEOM, extraocular muscles, KIF21A gene, oculomotor nerve, ophthalmoplegia, ptosis, stra-bismus, trochlear nerve.

RESUMO

Introdução: Fibrose congénita dos músculos extra-oculares (FCMEO) constitui um grupo raro de patologias caracterizadas por oftalmoplegia congénita, não progressiva e restritiva dos mús-culos extra-oculares, com ou sem ptose palpebral. FCMEO está associada a desenvolvimento

Artigo Original



anormal da totalidade ou parte dos nervos óculo-motor (III) e troclear (IV) e da consequente inervação aberrante dos músculos extra-oculares e/ou músculo elevador palpebral.Objectivos: Realizar uma completa caracterização fenotípica de doze doentes Portugueses, realizar um estudo genético para os “hotspot” das mutações da FCMEO no gene KIF21A por sequenciação directa (em nove doentes de seis famílias independentes) e estabelecer potenciais correlações genótipo-fenótipo.Métodos: Avaliação clínica e análise mutacional do gene KIF21A em doze doentes portugueses com FCMEO. Resultados: Fibrose congénita dos músculos extra-oculares foi demonstrada em todos os ca-sos. Identificamos dez doentes com FCMEO do tipo 1 e dois doentes com provável FCMEO do tipo 3. Todos os doentes têm ptose bilateral com posição anómala da cabeça compensatória com o queixo levantado, 92% têm ambliopia, 42% têm inervação aberrante, 42% têm patologias sistémicas associadas (tais como atraso mental em 25% e polidactilia em 8,3%). A maioria dos doentes avaliados apresentam oftalmoplegia com os olhos fixos em infradução (sendo incapazes de elevar os olhos acima da linha média vertical), estrabismo horizontal com exotropia variável e movimentos oculares bruscos. Os resultados da análise mutacional estão pendentes.Conclusão: Caracterizamos, de um ponto de vista clínico e genético, o primeiro grupo de famí-lias portuguesas com FCMEO. Um conhecimento profundo deste grupo de patologias é inesti-mável para o adequado tratamento e aconselhamento destes doentes.

INTRODUCTION

Congenital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM) is a rare congenital incomitant strabismus syndrome that is included in the congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs).

CCDDs are due to developmental abnormalities of the cranial nerves and its nuclei. They are characterized by ab-normal eye, eyelid, and/or facial movement and includes CFEOM, Duane retraction syndrome, congenital ptosis, horizontal gaze palsy with progressive scoliosis, Möebius syndrome [Gutowski, 2003] and synergistic divergence2.

CFEOM includes four strabismus syndromes: Con-genital Fibrosis of the Extraocular Muscles 1 (CFEOM 1), Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles 2 (CFEOM2), Congenital Fibrosis of the Extraocular Mus-cles 3 (CFEOM3) and Tukel Syndrome [Doherty et al 1999, Nakano et al 2001, Yamada et al 2003, Aubourg et al 2005, Tukel et al 2005].

Overall, CFEOM is characterized by congenital non--progressive, restrictive ophthalmoplegia of the extraocular muscles with or without blepharoptosis [8. Andrews et al 2006]. In general, affected individuals have severe limita-tion of vertical gaze and variable limitation of horizontal gaze. Individuals with CFEOM frequently compensate for the ophthalmoplegia by maintaining abnormal head

positions and by moving their heads rather than their eyes to track objects. [8. Andrews 2006].

CFEOM affects part or all of the oculomotor nucleus and nerve (cranial nerve III) and its innervated muscles (su-perior, medial and inferior recti, inferior oblique and levator palpabrae superioris) and/or the trochlear nucleus and nerve (cranial nerve IV) and its innervated muscle (superior obli-que). Magnetic resonance imaging suggests that the abdu-cens nerve and innervated muscle (the lateral rectus) may also be affected, as well as the optic nerve [Demer et al 2005]. Neuropathology, neuroimaging and genetic studies nowadays have clarified that myopathic changes are secon-dary to aberrant innervation of the extraocular muscles. (10. Engle 2006) Usually, CFEOM patients show normal cogni-tive and physical development; However, there are many cases with delayed psycho-motor development and central nervous system malformations [11. Moguel-Ancheita, 12. Pieh et al 2003, 13.Harissi-Dagher et al 2004].

CFEOM1 is the “classic” and most common form of CFEOM. It’s characterized by bilateral ptosis and ophthal-moplegia with the eyes fixed in an infraducted position and with the inability to elevate the eyes above the horizontal midline. [14. [Engle et al., 1997] Patients characteristically assume a compensatory “chin up” head posture. (15. Hei-dary 2008). There is a heterogeneous involvement of the horizontal extraocular muscles (16. (Reck et al., 1998)] and



horizontal strabismus may be present with an increased in-cidence of exotropia [17-19 (Apt and Axelrod, 1978; Har-ley et al., 1978; Crawford, 1970). Strabismic and depriva-tional amblyopia are frequent consequences. [[17-19 (Apt and Axelrod, 1978; Harley et al., 1978; Crawford, 1970)]. Aberrant eye movements are common (especially both eyes turning inward on attempted upgaze and synkinetic eye movements including synergistic divergence). [16. (Reck et al., 1998)], 18. Harley, 19. Crawford, 20. Brodsky]. Mar-cus Gunn jaw-winking have been observed (21. Yamada et al., 2005; 22. Yazdani and Traboulsi, 2004; 20. Brodsky, 1998; 18. Harley et al., 1978). Forced duction test is posi-tive for restriction. Autopsy and MRI demonstrated: absent or severely hypoplastic superior division of the oculomo-tor nerve; abnormality of the caudal alpha motor neurons of the oculomotor nucleus; hypoplasia of the oculomotor nerve as it exited in the brain stem and replacement of the normal superior rectus muscle and levator palpebrae supe-rioris with atrophic, fibrotic tissue. [14. Engle et al, 1997, 9. Demer et al. 2005] There are absent or hypoplastic motor nerves to all of the extraocular muscles, further supporting aberrant innervations as an underlying pathological process in CFEOM (. [14. Engle et al, 1997, 9. Demer et al. 2005, 15. Heidary 2008]

CFEOM1 is inherited in an autosomal dominant man-ner with complete penetrance. A patient with CFEOM1 may have inherited the disease-causing mutation or have a de novo gene mutation. The gene is on FEOM1 locus on chromosome 12cen [23. Engle et al, 1994]. KIF21A muta-tions are associated with most familial cases of CFEOM1 that map to FEOM1 locus and with most simplex cases of CFEOM1. (24. Yamada et al. 2003;25. Tiab et al 2004, 26. Traboulsi & Engle 2004, 27. Lin et al 2005, 28. Shimizu et al 2005, 21. Yamada et al 2005].] Direct sequencing of exons 8, 20, and 21 of the KIF21A gene, which contain all mutations identified to date, detects missense mutations in 97% of individuals with the CFEOM1 phenotype. [8. Andrews 2006] The KIF21A gene encodes a kinesin mi-crotubule-associated motor protein that is associated with anterograde organelle transport in neuronal cells. (29. Mar-szalek et al., 1999). Seven different heterozygous missense mutations in three of the 38 exons of KIF21A have been identified in individuals with CFEOM1. [23. Yamada et al 2003, Ali et al 2004, 25. Tiab et al 2004,27. Lin et al 2005, 28. Shimizu et al 2005] Mutations may affect structural morphology of the protein, thereby limiting its function [10. Engle,2006) It is suggested that KIF21A protein in humans is essential for delivery of cargo necessary for oculomotor axonal, extraocular muscle or neuromuscular junction de-velopment [24.Yamada et al 2003].

CFEOM2 is characterized by congenital non-progres-sive bilateral ptosis (of variable severity) and a partially or completely fixed large angle exotropia (rarely fixed in an or-thotropic position). Vertical and horizontal eye movements are severely restricted. Patients characteristically undertake compensatory strategies such as a “chin up” posture or ma-nual lid elevation to fixate on objects. There is phenotypic heterogeneity about the vertical misalignment (30. Bosley et al 2006). Several patients had anomalous eye movements, such as mild vertical movements of an eye during abduction, convergence or blinking; abduction of an eye on attempted down gaze; and globe retraction. (30. Bosley et al 2006). Of-ten, pupils are small and pupillary light and near reflexes are not presents; however, pupils are reactive to topical pharma-cological stimulation (30. Bosley et al 2006, 31. Yazdani et al 2003 ; 32. Wang 1998 ). Amblyopia from both deprivation and strabismus are features of this disease. (31. Yazdani et al 2003). Forced ductions test is positive for restriction. Au-topsy, surgery and MRI demonstrated: anatomically absent cranial nerves III and IV; extraocular muscles innervated by both cranial nerve III (i.e. levator palpebrae superioris, superior rectus, inferior rectus, medial rectus, inferior obli-que) and cranial nerve IV (superior oblique) were atrophic, tight and thin or absent (30. Bosley et al 2006). Associated systemic abnormalities have not been reported in genetically defined CFEOM2 patients. (30. Bosley et al 2006).

CFEOM2 is inherited in an autosomal recessive manner with complete penetrance. CFEOM2 has been found, to date, only in consanguineous pedigrees (1. Gutowksi et al., 2003). The gene for CFEOM has been mapped to the FEOM2 locus on chromosome 11q13 (32. Wang 1998). PHOX2A (ARIX) is the only gene known to be associated with the CFEOM2 phenotype [4. Nakano et al 2001]. To date, four homozygous mutations have been identified: two splice site mutations, one missense mutation, and one nonsense mutation [4. Naka-no et al 2001, 31. Yazdani et al 2003]. CFEOM2-causing mutations in PHOX2A all likely result in complete loss of function of paired mesoderm homeobox protein 2A. There is no correlation between specific PHOX2A mutations and the CFEOM2 phenotoype. [4. Nakano et al 2001,30. Bosley et al 2006]. PHOX2A is a homeodomain transcription fac-tor protein that plays a primary role in the oculomotor and trochlear alpha motor neuron development (in mice and ze-brafish) and is involved in the determination of the noradre-nergic neuronal phenotype. [33. Pattyn et al 1997, 34. Guo et al 1999]. The findings from animal models provide support that CFEOM2 results from aberrant development of the ocu-lomotor and trochlear alpha motor nuclei and absent innerva-tion of the extraocular muscles by cranial nerves III and IV. [4. Nakano et al 2001, 15. G. Heidary et al., 2008]



CFEOM3 is characterized by a variable phenotypic pre-sentation in which the individual does not meet the clinical criteria for classic CFEOM1 or CFEOM2 (1. Gutowksi et al., 2003). Affected individuals may have bilateral or uni-lateral disease. Congenital non-progressive unilateral or bi-lateral ptosis may be present. The vertical eye movements have variable restriction with presence or absence of upga-ze above the midline; the horizontal eye movements can be normal to severely restricted. The patient may be orthotro-pic in primary position, and will adopt compensatory head postures depending upon the severity of the clinical pheno-type. (6. Aubourg et al., 2005; 35. Mackey et al., 2002; 3. Doherty et al., 1999). Forced ductions test is positive for restriction. Aberrant eye movements may be present and the pupils are normal. (3. Doherty et al., 1999

CFEOM3 is inherited in an autosomal dominant man-ner with incomplete penetrance and variable expressivity. According new researches the genetic basis of CFEOM consists in two mutations: in the TUBB3 (gene encoding component of microtubules, a neuronal specific tubulin) (CFEOM3A) (36. Tischfield 2010) and rarely KIF21A (CFEOM3B) (37. Yamada 2004). CFEOM due to TUBB3 mutations can be associated with intellectual and behavio-ral impairments, facial paralysis, and/or later-onset axo-nal sensorimotor polyneuropathy. (36. Tischfield 2010) A CFEOM3C variant has been recognized in 3 generations of a single family, where all affected members carry a chro-mosomal translocation t(2;13)(q37.3;q12.11). (6. Aubourg et al., 2005).

Tukel syndrome (or CFEOM-U) is a congenital fibrosis of extraocular muscles with ulnar hand anomalies (posta-xial oligodactyly/oligosyndactyly of the hands). It affects primarily the right eye and right hand. It appears to be very rare (only in one large Turkish family). The inheritance is autosomal recessive and the locus was mapped to a 1.5-Mb region on the chromosome 21qter. (7. Tukel et al., 2005).

METHODS

Patient and Pedigree CollectionAll probands (fig. 1) were examined and met the diag-

nostic criteria for Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles [8. Andrews et al 2006].

The probands and their family members were also cli-nically examined according to ophthalmological data col-lection form from Children’s Hospital Boston Center for Strabismus Research (38). Thus they underwent complete ophthalmic examination of visual acuity, refraction status and general ocular examination, anomalous head posture,

lid position, ocular alignment, ocular motility and were eva-luated for associated systemic features. [Table 1]

Blood samples were collected from nine representative patients followed at University Hospital of Coimbra.

All affected individuals and family members gave writ-ten informed consent in accordance with institutional gui-delines defined by the ethics committee of the University Hospital of Coimbra. All research procedures were in ac-cordance with the Declaration of Helsinki.

Mutation AnalysisBlood samples were collected from probands, and geno-

mic DNA was extracted using an automated DNA extractor (BioRobot EZ1, Qiagen, Hilden, Germany).

Mutation detection was conducted by PCR amplification of exons 8, 20, and 21 of the KIF21A gene and flanking intron--exon boundaries from genomic DNA of each proband in the six families (nine patients). The analysed exons of the KIF21A gene were PCR-amplified using previously described primers and conditions by the research group at Children’s Hospital Boston Center for Strabismus Research Boston, USA.

RESULTS

We identified three CFEOM1 pedigrees (families A, B and E), three sporadic CFEOM1 individuals (from families D, F and G) and two probable sporadic CFEOM3 indivi-duals (from families C and H). (fig. 1)

Table 1 | Clinical assessment protocol

1. Age 11. Alignment with abnormal head posture

2. Preliminary diagnosis 12. Ocular motility

3. Cycloplegic refraction 13. Globe retraction

4. Best corrected visual acuity 14. Aberrant movement

5. Pupils (size/shape and reaction to light/near) 15. Nystagmus

6. Anterior segment exam 16. Quality of eye movement (smooth/jerky)

7. Fundus exam 17. Bell’s phenomenon

8. Head Posture 18. Forced duction test

9. Ptosis measurements 19. Inheritance

10. Primary position alignment 20. Other associated features



Fig. 1 | Pedigrees of families with congenital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM). Arrows indicate the proband in each family.



The findings in families A, B, D, E, F, G (table II and III) are consistent with CFEOM type 1 phenotype. All pa-tients have bilateral ptosis with a compensatory chin up head posture. And all patients have congenital non-pro-gressive ophthalmoplegia with the eyes fixed in a infra-ducted position (except family B and patient E.IV.1 that have an orthophoric primary position alignment) with the inability to elevate the eyes above the vertical midline. There is a heterogeneous involvement of the horizontal extraocular muscles (most patients have horizontal eye movements but patients A IV.3, A IV.6 and G II.1 have involvement of the horizontal extraocular muscles). The most patients have horizontal strabismus with variable exotropia and jerky eye movements. All patients have amblyopia (with a best corrected visual acuity varying between OU: 0,4 and OU:0,9). Four patients (A IV.3, A IV.6, D II.1 and G II.1) have aberrant eye movements. Nystagmus is common (four in ten patients). No patient have globe retraction. These patients’ inheritance is au-tosomal dominant (with complete penetrance) in the fa-milies A, B and E or unknown (de novo gene mutation?) in the families D, F and G. It is expectable that mutation analyses find mutations of the KIF21A gene (in the exons 8, 20 or 21).

The patients C II.1 and H IV.1 (table II and III) have an unknown inheritance and due to their atypical phenotype, they fit the criteria of CFEOM3.

Patient C II.1 has multiple systemic features, including intellectual and motor development delay, low implantation ears, polydactyly (of the right foot) and cryptorchidism. He has a marked chin up, head tilt to the left shoulder postu-re, with marked and bilateral ptosis and severe amblyopia. About the alignment, the right eye has variable exotropia and the left eye has a hypotropic and exotropic position. There is no elevation above vertical midline.

Patient H IV.1 has bilateral aberrant innervations of the levator palpebrae superioris (jow-wink-like), modera-ted chin up and an orthophoric primary position alignment. There is no amblyopia. There is no elevation above vertical midline and adducts only to horizontal midline. There is sy-nergistic divergence.

Five patients (42%) have associated systemic features. Three patients (C II.1, D II.1 and F II.1) [25%] have intel-lectual development delay.

Mutational analysis of the KIF21A geneThe initial screening of exons 8, 20 and 21 of the KI-

F21A gene allowed the identification of two indepen-dent, previously reported, mutations in the well known mutational hotspots of the KIF21A gene. Both mutations

derive from a nucleotide missense change (2860G>A and 2861C>T) affecting codon 954, and causing a non-conser-ved substitution of the arginine by another aminoacid, glu-tamine and tryptophan, respectively. This non-conserved aminoacid change is known to structurally and functionally affect the coiled-coil region, thus influencing the protein’s normal function.

DISCUSSION

CFEOM is a very rare, congenital and non progressive disorder with multiple extra ocular muscles restrictions. The diagnosis and classification of CFEOM is defined by clinical characteristics and genetics. We have ten patients with the diagnosis of CFEOM type 1 and two patients with the pro-bable diagnosis of CFEOM type 3. Due to the overlap in the clinical features between different CFEOM groups, genetic evaluation is important to confirm the diagnosis.

Numerous ocular and systemic associations have been described in patients with CFEOM: refractive errors and am-blyopia, neural misdirection, optic nerve dysplasia or hypo-plasia, chorioretinal coloboma, Marcus Gunn jaw-winking phenomenon, other cranial nerve anormalies (V and VII), facial dysmorphism and neurodevelopmental defects.

We found amblyopia in eleven patients (91,7%), neural misdirection in five patients (41,7%) intellectual and motor development delay in three patients (25%), blepharophimo-sis and epicantus in one patient (8,3%), polydactyly, low im-plantation of ears and unilateral cryptorchidism in one patient (8,3%), dermoid cyst, left ventricular hypertrophy and ante-roseptal myocardial ischemia in one patient (8,3%). Seven patients (58,3%) have no systemic associated features.

In individuals with CFEOM1 seven different hete-rozygous missense mutations in three of the 38 exons of the KIF21A gene have been identified; in individuals with CFEOM2 four homozygous mutations of PHOX2A have been identified. Individuals with CFEOM3 phenotype are genetically heterogeneous: in individuals with CFEOM3A eight different heterozygous mutations in the TUBB3 gene have been identified, in individuals with CFEOM3B an heterozygous mutation in the KIF21A gene, in individuals with CFEOM3C a translocation t(2;13)(q37.3;q12.11).

The genetic evaluation always begins searching for the “hotspot” CFEOM mutations in KIF21A by PCR amplifi-cation followed by direct sequencing of exons 8, 20, and 21 of the KIF21A gene and flanking intron-exon boundaries from genomic DNA. However, recent studies reveal that al-though KIF21A is the only gene associated with CFEOM1 to date, up to 40% of sporadic CFEOM1 cases do not



have identifiable mutations in KIF21A (39) and a study of CFEOM1 patients from consanguineous Saudi Arabian fa-milies confirmed the lack of KIF21A mutations, evidencing a recessive form of CFEOM1 (40). These studies confirm the genetic heterogeneity of the CFEOM1 clinical pheno-type and how it is particularly useful for appropriate genetic counseling of sporadic KIF21A-negative patients.

In the Portuguese patients, two previously reported KI-F21A mutations (in the three “hotspots”) were identified. However, due to the geographic isolation and genetic uni-queness of our population and the relatively high consan-guinity level is possible that we will identify new mutations and/or find KIF21A-negative patients.

The results of genetic evaluation are important for:1. Confirmation of the diagnosis;2. Clarification of genotype-phenotype correlations;

3. To assess the impact of different mutations in the clinical severity;

4. To plan the best timing for surgical intervention;5. Appropriate genetic counseling and prenatal

diagnosis.The surgical correction of strabismus and ptosis in

CFEOM is challenging. Strabismus surgery is always at-tempted before ptosis correction. The expectations of stra-bismus surgery should be realistic and parents and patient should be well informed about these expectations.

Presently, it is possible to provide genetic testing and counseling for affected individuals. The recent findings about physiopathology and genetics of CFEOM may lead to improved care for affected individuals because the more the specific disorders are understood, the easier it will be to develop targeted therapies for these disorders.

Table II | Clinical features and basic eye exam.

Patient Age Inheritance Systemic features BCVA C. Refraction Pupils ASE Fundus

A III.6 55 AD FAP, glaucoma, arrhythmia OU: 0,5N.A.

(no spectacle correction)

PERRLA Amyloid deposits

C/D 0,5 REC/D 1,0 LEDroop out

NFL

A III.7 50 AD None OU: 06N.A.

(no spectacle correction)

PERRLA Normal Normal

A IV.3 9 AD Renal cyst (in the right kidney); Blepharophimosis and epicanthus OU: 0,5 OD: +2,5 +0,5x90

OS: +1,25 PERRLA Normal Normal

A IV.6 22 AD None OU: 0,4 OD: 0,0OS: 0,0 PERRLA Normal Normal

B II.2 32 AD None OU: 0,6 OD: 0,0OS: 0,0 PERRLA Normal Normal

B III.1 7 AD None OU: 0,6 OD: +1,00OS: + 1,00 PERRLA Normal Normal

C II.1 6 Unknown

Intellectual and motor development delay, low

implantation ears, polydactyly of the right foot, cryptorchidism

(unilateral)

OU: 0,1N.A. (difficult

assessment due to photophobia)

PERRLA Normal Normal

D II.1 5 Unknown Intellectual development delay OU: 0,5 OD: +1,5 x 100; OS: +1,5x80 PERRLA Normal Normal

E IV.1 5 AD None OU: 0,5 OD: 0,0OS: 0,0 PERRLA Normal Normal

F II.1 14 Unknown

Intellectual development delay, hyperactivity, dermoid cyst on the eyebrow, left ventricular

hypertrophy and anteroseptal myocardial ischemia

OU: 0,5 OD: - 8,00 +1,00x80; OS: -7,00 + 1,00x75 PERRLA Normal Normal

G II.1 10 Unknown None OU: 0,9 OD: +4,5OS: +5,0 PERRLA Normal Normal

H IV.1 8 Unknown None OU: 1,0 N.A. PERRLA Normal Normal

Legend: AD - Autosomal Dominant; AR – Autosomal Recessive; ASE - Anterior segment exam; BCVA – Best corrected visual acuity; C. Refraction – Cycloplegic refraction; FAP - Familial Amyloid Poly-neuropathy; N.A. – Not available; NFL – Nerve fiber layer; OU – Both eyes; OD - Right eye; OS- Left eye; PERRLA - Pupils equal, round, reactive to light and accommodation.



Table III | Ocular motility and eyelid functional assessment

Patient Head Posture Ptosis

Primary position

alignmentAlignment with AHP Ocular motility GR Aberrant

movement Nystagmusquality of eye

movement

A III.6 Marked chin up

Bilateral and marked

Hypotropic position

(infraducted)Exotropia

in downgaze

No elevation; unable to reach vertical

midline. Horizontal eye movements.

No No Yes Jerky

A III.7 Marked chin up


Hypotropic position

(infraducted)Exotropia in downgaze

No elevation; unable to reach vertical

midline. Horizontal eye movements.

No No Yes Jerky

A IV.3 Marked chin up


Esotropic and hypotropic

positionEsotropia

No elevation. Abducts only to

horizontal midline but not beyond.

NoYes

(synergistic convergence)

Yes Jerky

A IV.6 Marked chin up


Hypotropic position

(infraducted)

Hypotropic position; Alternate

fixation with OD/OS.

No elevation, neither adduction,

neither abduction. In attempted downgaze - large angle exotropia;

In attempted supraduction –

variable esotropia; In attempted levo-

dextroversion – small angle esotropia.

No Yes No Jerky

B II.2 Moderated chin up

Bilateral but asymmetric; moderated

Orthophoric Orthophoric No elevation above vertical midline No No No

Smooth (except on attempted elevation:

jerky)

B III.1 Moderated chin up


Orthophoric Orthophoric No elevation above vertical midline No No No

Smooth (except on attempted elevation:

jerky)

C II.1

Marked chin up, head tilt

to the left shoulder


OD: Variable exotropia

OS: hypotropic and exotropic

position

OS: hypotropic

position (variable)

No elevation above vertical midline No No Yes Jerky

D II.1 Small chin up position

Bilateral, moderated

OU: Variable exotropia.

OD: Hypotropic and exotropic

position

Orthophoric – exotropia

variableNo elevation above

vertical midline NoYes

(synergistic divergence)

NoSmooth (rapid

saccades induce jerk)

E IV.1 Marked chin up


Orthophoric – variable exotropia,

intermittentOrthophoric No elevation above

vertical midline No No No Jerky

F II.1 Marked chin up

Bilateral and moderated

Hypotropic position Orthophoric No elevation above

vertical midline No No Yes Jerky

G II.1 Moderate chin up


Hypotropic position Orthophoric

No elevation above vertical midline. On attempted adduction

– upshoot; on attempted abduction

– downshoot

No Upshoots and downshoots No Jerky

H IV.1 Moderated chin up

Bilateral aberrant

innervation jaw-wink-like

Orthophoria Variable exotropia

Adducts only to horizontal midline but not beyond. No

elevation above vertical midline.

NoYes

(synergistic divergence)

NoSmooth;

occasionally jerky

Legend: AHP – Abnormal Head Posture; GR – Globe retraction; OU – Both eyes; OD – Right eye; OS – Left eye.



REFERENCES

1. Gutowksi NJ, Bosley TM, Engle EC. 110th ENMC InternationalWorkshop: The congenital cranial dysin-nervation disorders (CCDDs) Naarden, The Netherlan-ds, 25-27 October, 2002. Neuromuscul Disord 2003; 13:573–8.

2. Oystreck DT, Khan AO, Vila-Coro AA, et al. Syner-gistic divergence: a distinct ocular motility dysinner-vation pattern Invest. Ophthalmol. Vis. Sci..2009; 50: 5213-5216.

3. Doherty EJ, Macy ME, Wang SM, Dykeman CP, Melan-son MT, Engle EC. CFEOM3: a new extraocular conge-nital fibrosis syndrome that maps to 16q24.2-q24.3. In-vest Ophthalmol Vis Sci. 1999; 40: 1687–94. [PubMed]

4. Nakano M, Yamada K, Fain J, Sener EC, Selleck CJ, Awad AH, Zwaan J, Mullaney PB, Bosley TM, Engle EC. Homozygous mutations in ARIX(PHOX2A) result in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 2. Nat Genet. 2001; 29: 315–20. [PubMed]

5. Yamada K, Andrews C, Chan WM, McKeown CA, Magli A, de Berardinis T, Loewenstein A, Lazar M, O’Keefe M, Letson R, London A, Ruttum M, Matsu-moto N, Saito N, Morris L, Del Monte M, Johnson RH, Uyama E, Houtman WA, de Vries B, Carlow TJ, Hart BL, Krawiecki N, Shoffner J, Vogel MC, Katowitz J, Goldstein SM, Levin AV, Sener EC, Ozturk BT, Akarsu AN, Brodsky MC, Hanisch F, Cruse RP, Zubcov AA, Robb RM, Roggenkaemper P, Gottlob I, Kowal L, Bat-tu R, Traboulsi EI, Franceschini P, Newlin A, Demer JL, Engle EC. Heterozygous mutations of the kinesin KIF21A in congenital fibrosis of the extraocular mus-cles type 1 (CFEOM1). Nat Genet. 2003; 35: 318–21. Awad AH, Zwaan J, Mullaney PB, Bosley TM, Engle EC. Homozygous mutations in ARIX(PHOX2A) result

in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 2. Nat Genet. 2001; 29: 315–20. [PubMed]

6. Aubourg P, Krahn M, Bernard R, Nguyen K, Forzano O, Boccaccio I, Delague V, De Sandre-Giovannoli A, Pouget J, Depetris D, Mattei MG, Philip N, Levy N. Assignment of a new congenital fibrosis of extraocular muscles type 3 (CFEOM3) locus, FEOM4, based on a balanced translocation t(2;13) (q37.3;q12.11) and iden-tification of candidate genes. J Med Genet. 2005; 42: 253–9. [PubMed]

7. Tukel T, Uzumcu A, Gezer A, Kayserili H, Yuksel--Apak M, Uyguner O, Gultekin SH, Hennies HC, Nur-nberg P, Desnick RJ, Wollnik B. A new syndrome, congenital extraocular muscle fibrosis with ulnar hand anomalies, maps to chromosome 21qter. J Med Genet. 2005; 42: 408–15. [PubMed]

8. Andrews CV, Desai J, Hunter DG, Engle EC. Congeni-tal Fibrosis of the extraocular muscles. In GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. 2006.

9. Demer JL, Clark RA, Engle EC. Magnetic resonance imaging evidence for widespread orbital dysinnervation in congenital fibrosis of extraocular muscles due to mu-tations in KIF21A. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46: 530–9. [PubMed]

10. Engle EC. Genetic basis of complex strabismus. Pedia-tric Research 2006; 59:343–8.

11. Moguel-Ancheita S, Rodríguez-Garciduenas W. Altera-ciones del sistema nervioso central asociadas a fibrosis congénita de músculos extraoculares Cir Cir 2009; 77 (1):3-8.

12. Pieh C, Goebel HH, Engle EC, Gottlob I. Congenital fibrosis syndrome associated with central nervous sys-tem abnormalities. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003; 241: 546–53. [PubMed]

13. Harissi-Dagher M, Dagher JH, Aroichane M. Congeni-tal fibrosis of the extraocular muscles with brain-stem

Table IV | Mutational analysis of the KIF21A gene

Patient Clinical phenotype Mode of inheritance Sequence Exon Aminoacid

A III.6 CFEOM1 AD Pending Pending Pending

A III.7 CFEOM1 AD Pending Pending Pending

A IV.6 CFEOM1 AD Pending Pending Pending

B II.2 CFEOM1 AD 2861G>A 21 R954Q

B III.1 CFEOM1 AD 2861G>A 21 R954Q

C II.1 CFEOM3 Unknown Pending Pending Pending

D II.1 CFEOM1 Unknown 2860C>T 21 R954W

E IV.1 CFEOM1 AD 2860C>T 21 R954W

F II.1 CFEOM1 Unknown Pending Pending Pending

KIF21A Mutational analysis: Preliminary results. Three previously reported mutations were identified in the tested patients.



abnormalities: a novel finding. Can J Ophthalmol. 2004; 39: 540–5.

14. Engle EC, Goumnerov BC, McKeown CA, et al. Ocu-lomotor nerve and muscle abnormalities in congenital fibrosis of the extraocular muscles. Ann Neurol 1997; 41:314–25.

15. Heidary G, Engle EC, Hunter DG. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles. Seminars in Ophthalmolo-gy 2008; 23:3–8.

16. Reck AC, Manners R, Hatchwell E. Phenotypic hetero-geneity may occur in congenital fibrosis of the extraocu-lar muscles. Br J Ophthalmol 1998; 82:676–9.

17. Apt L, Axelrod RN. Generalized fibrosis of the extrao-cular muscles. Am J Ophthalmol 1978; 85:822–9.

18. Harley RD, Rodrigues MM, Crawford JS. Congenital fibrosis of the extraocular muscles. Trans Am Ophthal-mol Soc 1978; 76:197–226.

19. Crawford JS. Congenital fibrosis syndrome. Can J Ophthalmol 1970; 5:331–6.

20. Brodsky MC. Hereditary external ophthalmoplegia, sy-nergistic divergence, jaw winking, and oculocutaneous hypopigmentation. Ophthalmology 1998; 105:717–25.

21. Yamada K, Hunter DG, Andrews C, Engle EC. A novel KIF21A mutation in a patient with congenital fibrosis of the extraocular muscles and Marcus Gunn jaw-winking phenomenon. Arch Ophthalmol 2005; 123:1254–9.

22. Yazdani A, Traboulsi EI. Classification and surgical management of patients with familial and sporadic for-ms of congenital fibrosis of the extraocular muscles. Ophthalmology 2004; 111:1035–42.

23. Engle EC, Kunkel LM, Specht LA, Beggs AH. Mapping a gene for congenital fibrosis of the extraocular muscles to the centromeric region of chromosome 12. Nat Genet 1994; 7:69–73.

24. Yamada K, Andrews C, Chan WM, et al. Heterozygous mutations of the kinesin KIF21A in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 1 (CFEOM1). Nat Ge-net 2003; 35:318–21.

25. Tiab L, d’Alleves Manzi V, Borruat FX, Munier F, Schorderet D. Mutation analysis of KIF21A in conge-nital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM) pa-tients. Ophthalmic Genet. 2004; 25: 241–6. [PubMed]

26. Traboulsi E, Engle E. Mutations in KIF21A are res-ponsible for CFEOM1 worldwide. Ophthalmic Genet. 2004; 25: 237–9. [PubMed]

27. Lin LK, Chien YH, Wu JY, Wang AH, Chiang SC, Hwu WL. KIF21A gene c.2860C>T mutation in congenital fibrosis of extraocular muscles type 1 and 3. Mol Vis. 2005; 11: 245–8. [PubMed]

28. Shimizu S, Okinaga A, Maruo T. Recurrent mutation of the KIF21A gene in Japanese patients with congenital fibrosis of the extraocular muscles. Jpn J Ophthalmol. 2005; 49: 443–7. [PubMed]

29. Marszalek JR, Weiner JA, Farlow SJ, Chun J, Golds-tein LS. Novel dendritic kinesin sorting identified by

different process targeting of two related kinesins: KI-F21A and KIF21B. J Cell Biol 1999; 145:469–79.

30. Bosley TM, Oystreck DT, Robertson RL, et al. Neuro-logical features of congenital fibrosis of the extraocular muscles type 2 with mutations in PHOX2A. Brain 2006; 129:2363–74.

31. Yazdani A, Chung DC, Abbaszadegan MR, et al. A novel PHOX2A/ARIX mutation in an Iranian family with congenital fibrosis of extraocular muscles type 2 (CFEOM2). Am J Ophthalmol 2003; 136:861–5.

32. Wang SM, Zwaan J, Mullaney PB, et al. Congenital fi-brosis of the extraocular muscles type 2, an inherited exotropic strabismus fixus, maps to distal 11q13. Am J Hum Genet 1998; 63:517–25.

33. Pattyn A, Morin X, Cremer H, Goridis C, Brunet JF. Expression and interactions of the two closely related homeobox genes Phox2a and Phox2b during neuroge-nesis. Development 1997; 124:4065–75.

34. Guo S, Brush J, Teraoka H, et al. Development of no-radrenergic neurons in the zebrafish hindbrain requires BMP, FGF8, and the homeodomain protein soulless/Phox2a. Neuron 1999; 24:555–66.

35. Mackey DA, Chan WM, Chan C, et al. Congenital fibro-sis of the vertically acting extraocular muscles maps to the FEOM3 locus. Hum Genet 2002; 110:510–2.

36. Tischfield MA, Baris HN, Wu C et al. Human TUBB3 Mutations Perturb Microtubule Dynamics, Kinesin Inte-ractions, and Axon Guidance. Cell 2010; 140:74-87.

37. Yamada K, Chan WM, Andrews C, Bosley TM, Se-ner EC, Zwaan JT, Mullaney PB, Ozturk BT, Akar-su AN, Sabol LJ, Demer JL, Sullivan TJ, Gottlob I, Roggenka¨emper P, Mackey DA, De Uzcategui CE, Uzcategui N, Ben-Zeev B, Traboulsi EI, Magli A, de Berardinis T, Gagliardi V, Awasthi-Patney S, Vogel MC, Rizzo JF 3rd, Engle EC. Identification of KIF21A mutations as a rare cause of congenital fibrosis of the extraocular muscles type 3 (CFEOM3). Invest Ophthal-mol Vis Sci. 2004;45:2218–2223.

38. Children’s Hospital Boston Center for Strabismus Research. Ophtalmological data collection form (IRB Protocol #05-03-036) [document on the Internet]. available from:http://library.med.utah.edu/NOVEL/fi-les/Bosley_OPH_data_collection_form_Oct08.pdf.

Prémio SPO 2011 de Oftalmologia Pediátrica

The authors have no financial or commercial interests to disclose.

CONTACTCenter for Hereditary Eye Diseases, Department of Ophthalmology, University Hospital of CoimbraAv. Bissaya Barreto3000-075 [email protected]



Multifocalidade - Seleccionar para Resultar

João Paulo Cunha1, Arnaldo Santos2, Joana Ferreira2, Duarte Amado3, Margarida Marques1

1Assistente Hospitalar Graduado2Interno do Internato Complementar

3Assistente HospitalarServiço de Oftalmologia do Centro Hospitalar de Lisboa Central

RESUMO

Introdução: Várias têm sido as tentativas de reduzir ao máximo a necessidade do uso de ócu-los sem prejudicar a qualidade visual. Foram propostas várias alternativas, desde a monovisão, com lentes monofocais, ao “mix & match” com lentes multifocais. A lente intra-ocular (LIO) TECNIS® Multifocal one foi desenvolvida para satisfazer as necessidades dos doentes com cata-rata e maior necessidade de visão ao perto do que visão intermédia, sem astigmatismos cornea-nos consideráveis.Objectivo: Avaliar a eficácia da lente TECNIS® Multifocal one como uma opção na cirurgia de catarata e identificar as causas da não total satisfação dos doentes implantados.População/Métodos: Os autores realizaram um estudo prospectivo em 27 olhos de 15 doentes, que foram submetidos a cirurgia de catarata (facoemulsificação com implante de LIO TECNIS® Multifocal one). Avaliaram a acuidade visual para perto (30 cm), longe (5 metros), assim como o grau de satisfação e as possíveis causas de insatisfação destes mesmos doentes.Resultados: Os doentes apresentavam acuidades visuais para longe não corrigidas superiores a 20/30, nos 1º e 3º meses de pós-operatório, com um equivalente esférico entre 0 e 0,75 dioptrias, e acuidades visuais para perto de J1 a J3. O grau de satisfação quanto à independência de óculos foi estatisticamente significativo e as causas de não total satisfação identificadas foram astigma-tismos finais de 1 dioptria e a não total independência de óculos para situações como leituras prolongadas e visualização de ecrãs. Conclusões: A LIO TECNIS® Multifocal one é mais uma excelente opção na cirurgia refractiva de catarata, permitindo uma boa visão para longe e perto sem correcção óptica, traduzindo-se num elevado grau de satisfação por parte dos doentes.

Palavras-chaveLente intra-ocular, multifocal, facoemulsificação, selecção, satisfação.

ABSTRACT

Introduction: Several attempts have been made to minimize the need to wear glasses without compromising visual quality. Several alternatives have been proposed like monovision with monofocal lenses or “mix & match” and “custom and match” with multifocal lenses. The in-traocular lens (IOL) TECNIS® Multifocal one was developed to meet the needs of patients with cataracts and a greater need for near vision than intermediate vision, without significant corneal astigmatism.

Artigo Original



Objective: To evaluate the effectiveness of the TECNIS® Multifocal lens one as an option in cata-ract surgery to identify the causes of non-complete satisfaction in implanted patients.Population/Methods: The authors conducted a prospective study of 27 eyes of 15 patients who underwent cataract surgery (phacoemulsification with IOL implantation TECNIS® Multifocal one). We evaluated the visual acuity for near (12 inches), for distance away (5 meters), stereopsis, the degree of satisfaction and the possible causes of patient’s dissatisfaction. Results: Patients had uncorrected visual acuity for distance of more than 20/30 in 1 and 3 months postoperatively, with a spherical equivalent between 0 and 0.75 diopters. The visual acuity for near was J1 to J3. Concerning the independence of glasses, the degree of satisfaction was statistically significant and the identified causes of non-total satisfaction were final astigmatisms of 1 diopter and incomplete independence of glasses for situations such as prolonged reading and viewing screens. Conclusions: The TECNIS® Multifocal IOL one is another excellent option in refractive cataract surgery, allowing a good vision for distance and near without corrective lenses, resulting in a high degree of patients’ satisfaction.

Key-wordsIntraocular lens, multifocal, phacoemulsification, selection, satisfaction.

INTRODUÇÃO

As lentes intraoculares (LIO) multifocais surgiram da necessidade de satisfazer de forma mais ampla as exigên-cias visuais dos doentes pseudofáquicos. Apesar das várias opções de lentes multifocais o objectivo final é comum – a maior independência de óculos para a realização das tarefas visuais diárias de cada indivíduo.

Na tentativa de alcançar uma boa função visual para per-to, para longe e para distância intermédia foram propostas várias hipóteses, que pelo menos teoricamente, originariam a visão plena (“full vision”). Assim, foram sendo propos-tas técnicas de implantação como: o “Mix & Match” (mis-turar -“mix”- dois tipos de lente no mesmo doente, num olho uma lente refractiva e no outro uma lente difractiva); o “Custom Match” (com implantação bilateral semelhante privilegiando as principais necessidades de cada doente – perto versus distância intermédia); a monovisão (com len-tes monofocais, em que o olho dominante focaria para lon-ge e o olho não-dominante focaria a distância intermédia).

A lente intra-ocular (LIO) TECNIS® Multifocal one foi desenvolvida para satisfazer as necessidades dos doen-tes com catarata e maior necessidade de visão ao perto do que visão intermédia, sem astigmatismos corneanos consideráveis.

A satisfação subjectiva dos doentes nem sempre corres-ponde aos resultados objectivos, pelo que se torna cada vez mais importante identificar as causas de insatisfação que

podem e devem ser incluídas nos factores de exclusão para implantação deste tipo de lentes nesses doentes.

O nosso estudo pretende avaliar a eficácia da lente TEC-NIS® Multifocal one como uma opção na cirurgia de cata-rata e identificar as causas de ausência de plena satisfação dos doentes implantados.

POPULAÇÃO E MéTODOS

Os autores realizaram um estudo prospectivo, de Julho de 2010 a Julho de 2011, em que incluíram 27 olhos de 15 doentes submetidos a cirurgia de catarata (facoemulsifica-ção com implante de LIO multifocal difractiva asférica de peça única - TECNIS® Multifocal one) em duas instituições (Centro Hospitalar de Lisboa Central e Clínica de Santo António).

Foram registados os seguintes dados: idade, sexo, que-ratometria, comprimento axial, potência das lentes implan-tadas, acuidades visuais e estereoacuidade para perto e para longe, refracção manifesta, biomicroscopia, fundoscopia, queixas subjectivas/ causas de insatisfação.

Metodologia pré-cirúrgica: Determinação da LIO Para determinação da potência da LIO, realizou-se que-

ratometria automática e refracção pré-operatória para ava-liação de astigmatismo corneano. A biometria de contacto foi o método disponibilizado para calcular o comprimento

João Paulo Cunha, Arnaldo Santos, Joana Ferreira, Duarte Amado, Margarida Marques


axial do globo ocular. Para o cálculo da potência dióptri-ca da LIO (com fórmulas de cálculo de LIO de 3ª geração - preferencialmente SRK-T) utilizaram-se os valores dos dois meridianos corneanos, tendo em conta a localização da incisão menos astigmatogénica ou mais correctora do astig-matismo que se pretende anular ou reduzir.

Metodologia cirúrgica: Incisões e implantação das LIOsAs cirurgias foram realizadas pelo mesmo cirurgião

(JPC) que, previamente a cada cirurgia, marcava os eixos de 0º e 180º na lâmpada de fenda com o doente em posição sentada (com caneta dermográfica), devido à ciclotorsão ocular induzida pela posição de supino (figura 1).

Sob anestesia tópica, realizou incisão corneana de 2,75 mm, personalizada de acordo com o astigmatismo cornea-no pré-operatório de cada olho (sempre que possível reali-zou incisões temporais - 90º a 180º), capsulotomia circular centrada de 5,5 mm (aproximadamente), facoemulsifica-ção da catarata técnica de “divide and conquer fast-crack” e colocação da LIO no saco capsular através do injector

“Platinun” e do “cartridge MPEC30”. Após a implantação centrada da LIO, procedeu à aspiração do material viscoe-lástico, encerramento das feridas operatórias através da hi-dratação dos bordos das mesmas e injecção intracamerular de antibiótico.

Metodologia pós-cirúrgica: Determinação de acuidades visuais e identificação

de causas de insatisfação Avaliaram a acuidade visual para perto (30 cm), longe

(5 metros), a estereopsia, assim como o grau de satisfação e as possíveis causas de insatisfação destes mesmos doen-tes. As causas de insatisfação que pesquisámos incluíram as queixas visuais subjectivas (visão desfocada/enevoada, dis-fotopsias, necessidade de correcção óptica), as ametropias residuais (esfera e cilindro), a observação no biomicroscó-pio para identificar diâmetros pupilares aumentados, LIO descentradas, opacidades capsulares, opacidades vítreas ou olho seco.

Para o estudo da acuidade visual para perto utilizámos a tabela de Jaegger. Pede-se ao doente que coloque o livro posicionado entre 30 e 40 cm dos olhos, perpendicular ao eixo visual com uma luminância de 400 lux. Os resultados destas acuidades visuais são dadas em escala de Jaegger e podem variar entre J1 e J10 e quanto menor for o valor numérico, maior é a acuidade visual. Para a avaliação da acuidade visual para longe (5 metros) foi utilizada a escala de Snellen, com valores da acuidade visual (AV) em es-cala decimal. Estes valores foram convertidos para escala logMAR para análise estatística dos resultados. Ambos os testes foram realizados sem o emprego de qualquer tipo de correcção óptica dado que a implantação de LIOs multifo-cais tem como objectivo a independência de óculos para longe e para perto. Foi realizado também o estudo refracti-vo objectivo para cálculo de esfera e cilindro residual aos 1, 3 e 12 meses.

Para o estudo da estereopsia para perto utilizámos o Titmus Stereo Test (Stereo Optical Co.), composto por um livro de duas faces, com figuras projectadas em duplicidade e com uma disparidade horizontal entre si. Com o uso de óculos polarizados e o livro posicionado entre 30 e 40 cm dos olhos, cada doente indicou as figuras que observou em “relevo”, medindo a disparidade em segundos de arco (”), que pode variar entre 3000” e 40” e quanto menor for o valor numérico em segundos de arco, maior é a acuidade estereoscópica. Para longe, considerámos a estereopsia po-sitiva quando o indivíduo observava através de óculos pola-rizados duas imagens diferentes mas complementares como uma imagem única, coerente e tridimensional, projectada a 6 metros pelo vectograf 9400 (figura 2).

Fig. 1 | Marcação de eixos em posição sentada com marcador.



Para a análise estatística foi utilizado o software Gra-phPad (Graphpad Prism® ver. 5.0; Graphpad Software Inc, CA, Estados Unidos América). Os dados obtidos foram analisados através do teste t Student, comparadas médias e desvios padrão. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

RESULTADOS

Dos 27 olhos operados no referido período, 24 corres-pondem a implantações bilaterais de 12 doentes e os restan-tes 3 olhos aguardam implantação do 2º olho. A distribui-ção por género foi na razão de 3:12 (M:F) e a idade média foi de 71,14 anos (idades mínima e máxima de 58 e 76 anos,

respectivamente) com desvio padrão de 5,80. Os compri-mentos axiais médios foram de 22,55 ± 0,59 mm e potência dióptrica das lentes de 22,09 ± 1,92 dioptrias (D) (tabela 1).

Os doentes foram observados com um follow-up médio de 4,6 meses (1-12 meses). Nas observações pós-operató-rias registámos acuidades visuais para longe sem correcção unilaterais superiores a 20/30, sendo a média de 20/25. As acuidades visuais para perto foram de J1 a J3, sempre que possível em binocularidade. A média da estereopsia para perto, nos 12 doentes com implantação bilateral foi de 70”, e para longe foi positiva em todos eles. Não realizámos o estudo da estereopsia nos três doentes com implantação unilateral.

Os estudos refractivos revelaram equivalentes esféricos entre 0 e 0,75 dioptrias e o grau de satisfação quanto à in-dependência de óculos foi estatisticamente significativo p < 0,05 (p = 0,016).

As causas de não total satisfação identificadas foram as-tigmatismos finais de 1 dioptria (3 olhos de 3 doentes) e a não total independência de óculos para situações como lei-turas prolongadas e visualização de ecrãs (4 doentes). Em nenhum caso os doentes referiram espontaneamente disfo-topsias positivas (halos e glare) ou negativas (escotomas temporais).

DISCUSSÃO

O principal objectivo das LIO multifocais é possibilitar pelo menos 2 pontos de focagem com boa função visual sem prejudicar algumas das suas características como a sen-sibilidade ao contraste ou o aparecimento de disfotópsias.

Ao longo da última década, a grande maioria dos es-tudos publicados demonstraram que as lentes multifocais proporcionam melhor qualidade de vida que as LIO mono-focais1-9. No entanto, outros referem várias causas de insa-tisfação como acuidade visual insatisfatória para determi-nadas distâncias10-11, maior frequência de disfotopsias em comparação com as lentes monofocais12-13 e diminuição da sensibilidade ao contraste14-15.

A tentativa de alcançar boas acuidades visuais nas dife-rentes distâncias como o “Mix & Match” pode originar dis-paridade dos estímulos visuais de cada olho e consequen-temente rivalidade binocular, em vez de correspondência ou fusão binocular. Por esta razão, e porque acreditamos ser preferível para os olhos, e sobretudo para o cérebro, a harmonia visual, não propomos “Mix & Match” como uma boa solução para os nossos doentes16-17.

No nosso estudo, quando referimos 27 olhos de 15 doentes, significa que apenas 3 doentes ainda não foram

Fig. 2 | Titmus Stereo Test (estereopsia de perto), slide para pro-jector vectográfico 9400.

Tabela 1 | Tempo médio de eficácia terapêutica (meses)

Variáveis Valor

Idade 71,14 ± 5,80

Sexo

Masculino 12

Feminino 3

Comprimento axial (mm) 22,55 ± 0,59

Potência da LIO (D) 22,09 ± 1,92

AV para longe sem correcção

Máximo 20/20

Mínimo 20/30

Média 20/25

Insatisfação 4:15

Follow-up 4,6 (1-12) meses



operados ao 2º olho, podendo estes melhorar a sua função visual, sobretudo para perto após a segunda intervenção. E apesar dos 12 doentes implantados bilateralmente terem resultados entre J1 e J3, quatro referem que preferem ter óculos para leituras prolongadas. A capacidade de leitura depende não só de factores ópticos, mas também cerebrais, pelo que existem estudos que mostram uma melhoria da ca-pacidade de leitura com lentes multifocais, mas esta pode diminuir quando o follow-up aumenta, sem qualquer rela-ção com factores cirúrgicos18.

Não pudemos estudar os resultados relativamente a aberrações de alta ordem que tambem poderiam estar na origem de alguma insatisfação, porque só dispomos de mé-todos de estudo que analisam apenas as aberrações cornea-nas e não as oculares totais, mas consideramos não ser de grande interesse dado os resultado de estudos em que não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas em qualquer valor aberrometrico entre pacientes com LIO multifocais implantadas descentradas ou bem centradas19.

Os resultados objectivos do nosso estudo mostraram que os doentes com lentes intra-oculares multifocais semelhan-tes implantadas bilateralmente obtiveram acuidades visuais para perto e para longe com erros refractivos até 1 dioptria de astigmatismo e 0,75 dioptrias de esfera. De acordo com Hayashi e seus co-autores, as acuidades visuais diminuem para todas as distâncias quando os astigmatismos residuais são superiores a 1 dioptria, e diminuem tanto mais quanto maior for o astigmatismo. Pelo que para astigmatismos cor-neanos superiores a 1,5 D preferimos a implantação de LIO multifocais tóricas20.

Tanto o astigmatismo como o defeito esférico residual constituem duas das principais causas de insatisfação ou visão enevoada dos doentes com LIO multifocais. Outras causas descritas incluem a opacificação da cápsula poste-rior, o diâmetro pupilar aumentado e o descentramento da LIO21-22. Estes estudos mostraram também que a maioria das causas de insatisfação pode ser tratada com sucesso e que a necessidade de explantação é rara.

BIBLIOGRAFIA

1. Javitt J, Brauweiler H-P, Jacobi KW, et al., Cataract ex-traction with multifocal intraocular lens implantation: clinical, functional, and quality of- life outcomes; mul-ticenter clinical trial in Germany and Austria, J Cataract Refract Surg. 2000; 26:1356–1366.

2. Chiam PJT, Chan JH, Aggarwal RK, Kasaby S. ReS-TOR intraocular lens implantation in cataract surgery:

Quality of vision, J Cataract Refract Surg. 2006; 32: 1459-1463.

3. Shoji N, Shimizu K, Binocular function of the patient with the refractive multifocal intraocular lens, J Cataract Refract Surg. 2002; 28:1012–1017.

4. Hayashi K, Hayashi H., Stereopsis in bilaterally pseu-dophakic patients, JCataract Refract Surg. 2004; 30(7):1466-70.

5. Oliveira F, Silva LMP, Muccioli C, Soriano ES, Frei-tas LL, Belfort Jr R. Qualidade de vida de pacientes pseudofácicos submetidos à cirurgia de catarata com implante de lente intra-ocular acomodativa, Arq Bras Oftalmol. 2004; 67(3): 469-74.

6. Oliveira F, Muccioli C, Silva LM, Soriano ES, Souza CE, Belfort R Jr., Contrast sensitivity and stereopsis in pseudophakic patients with multifocal intraocular lens, Arq Bras Oftalmol. 2005; 68(4): 439-443.

7. Souza CE, Muccioli C, Soriano ES, Chalita MR, Oli-veira F, Freitas LL, Meire LP, Tamaki C, Belfort R Jr, Visual performance of acrysof ReSTOR apodized diffractive IOL: a prospective comparative trial, Am J Ophthalmol. 2006 May; 141 (5): 827-832.

8. Schmidinger G, Geitzenauer W, Hahsle B, Klemen UM, Skorpik C, Pieh C. Depth of focus in eyes with diffrac-tive bifocal and refractive multifocal intraocular lenses, J Cataract Refract Surg. 2006; 32: 1650-1656.

9. Blaylock JF, Si Z, Vickers C. Visual and refractive sta-tus at different focal distances after implantation of the ReSTOR multifocal intraocular lens, J Cataract Refract Surg. 2006; 32: 1464-1473.

10. Hutz WW, Eckhardt HB, Rohrig B, Grolmus R. Inter-mediate vision and reading speed with Array, Tecnis, and ReSTOR intraocular lenses. J Refract Surg 2008; 24:251–256.

11. Blaylock JF, Si Z, Vickers C. Visual and refractive sta-tus at different focal distances after implantation of the ReSTOR multifocal intraocular lens. J Cataract Refract Surg 2006; 32:1464–1473.

12. Zhao G, Zhang J, Zhou Y, Hu L, Che C, Jiang N. Visual function after monocular implantation of apodized di-ffractive multifocal or single-piece monofocal intraocu-lar lens; randomized prospective comparison. J Cataract Refract Surg 2010; 36:282–285.

13. Hofmann T, Zuberbuhler B, Cervino A, Montes-Mico R, Haefliger E. Retinal straylight and complaint scores 18 months after implantation of the AcrySof monofocal and ReSTOR diffractive intraocular lenses. J Refract Surg 2009; 25:485–492.

14. Montes-Mico R, Alio JL. Distance and near contrast sensitivity function after multifocal intraocular lens



implantation. J Cataract Refract Surg 2003; 29:703–711.15. Montes-Mico R, Espana E, Bueno I, Charman WN, Me-

nezo JL. Visual performance with multifocal intraocular lenses; mesopic contrast sensitivity under distance and near conditions. Ophthalmology 2004; 111:85–96.

16. Arbisser LB. October Consultation 2. J Cataract Refract Surg. 2006; 32: 1595-1596.

17. Cunha J, Ferreira J. Multifocalidade e Estereopsia, Re-vista da SPO, Jul-Set 2010, Vol.34 (3): 465-469.

18. Alió J, Grabner G, Plaza-Puche A, Rasp M, Pinero D, Seyeddain O, Rodríguez-Prats J, Ayala M, Hohensinn M, Riha W, Dexl A. Postoperative bilateral reading per-formance with 4 intraocular lens models: Six-month re-sultsJ Cataract Refract Surg 2011; 37:842–852.

19. Gobbi PG, Fasce F, Bozza S, Calori G, Brancato R. Far and near visual acuity with multifocal intraocular lenses in an optomechanical eye model with imaging capabili-ty. J Cataract Refract Surg 2007; 33:1082–1094.

20. Hayashi K, Manabe S, Yoshida M, Hayashi H. Effect of astigmatism on visual acuity in eyes with a diffractive multifocal intraocular lensJ Cataract Refract Surg 2010; 36:1323–1329.

21. Vries N, Webers C, Touwslager W, Bauer N, Braban-der J, Berendschot T, Nuijts R. Dissatisfaction after implantation of multifocal intraocular lenses. J Cataract Refarct Surg 2011; 37: 859-865.

22. Woodward MA, Randleman JB, Stulting RD. Dissatis-faction after multifocal intraocular lens implantation. J Cataract Refract Surg 2009; 35; 992–927.

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

[email protected]



Efeito da Aplicação Matinal vs.Nocturna de Maleato de Timolol em

Doentes Medicados com Prostaglandina nasCurvas de Pressão Intraoculares Diurnas

e de Pressão Arterial nas 24 Horas

Pedro Barros1, Gabriel Morgado1, Paula Tenedório1, Joana Martins1,Josefina Serino1, Bruna Vieira1, João Neves Martins1

1MDServiço Hospitalar onde foi realizada a investigação:

Hospital Pedro Hispano, Matosinhos

RESUMO

Introdução: Avaliar influência da aplicação matinal Vs nocturna de maleato de timolol em doentes medicados com prostaglandinas nas curvas de PIO dirunas e nos valores obtidos de monitorizações ambulatórias da pressão arterial (MAPA)Material e Métodos: Foram obtidas curvas de PIO (8:00 h às 20:00 h) e MAPA’s (24h) em 28 doentes com diagnóstico de GPAA medicados com combinação fixa de prostaglandina e maleato de timolol (aplicação nocturna) e novamente, 60 dias após alteração do esquema terapêutico para prostaglandina (aplicação nocturna) e maleato de timolol (aplicação matinal).Resultados: As curvas de pressão intraocular (8:00 h às 20:00 h) não mostraram diferenças estatisticamente singnificativas quando comparamos a aplicação matinal e nocturna de maleato de timolol nestes 28 doentes. No entanto a aplicação matinal de maleato de timolol, quando comparado com a sua aplicação nocturna, resultou num aumento dos valores médios nocturnos de PA sistólica (4,23 ± 6,46 mmHg; p=0,003), PA diastólica (2,40 ± 2,75 mmHg; p=0,001) e PA média (3,65 ± 3,79 mmHg; p<0,001), numa diminuição dos valores médios diurnos de PA sistólica (2,08 ± 4,77 mmHg; p=0,036), não tendo influenciado os valores médios diurnos de PA diastólica (0,31 ± 2,50 mmHg; p=0,535) e média (1,14 ± 2,99 mmHg; p=0,102). A alteração do esquema terapêutico influenciou ainda com significado estatístico a PA diastólica mínima diurna e nocturna, a frequência cardíaca mínima diurna e nocturna assim como as quedas nocturnas da pressão arterial sistólica, diastólica e média com consequente influência na prevalência de dippers e extreme-dippers.Conclusão: Este estudo sugere que em doentes com GPAA o maleato de timolol aplicado à noite quando comparado com a sua aplicação matinal não apresenta maior eficácia na redução da pressão intra-ocular durante o dia e influencia de forma significativa os valores médios nocturnos de PA sistólica, diastólica e média com implicações directas nas pressões de perfusão ocular. Em doentes susceptíveis a sua aplicação nocturna pode por isso representar um factor de risco para a progressão do GPAA.

Artigo Original



INTRODUÇÃO

O glaucoma é uma doença multifatorial que se caracte-riza pela perda de células ganglionares da retina com con-sequente desenvolvimento de uma neuropatia óptica cróni-ca e progressiva associada a alterações no campo visual. É actualmente a segunda maior causa de cegueira no mundo e afecta mais de 50 milhões de pessoas1,2. O mecanismo fisiopatológico responsável pelo desenvolvimento de glau-coma de ângulo aberto (GPAA) continua por esclarecer. Ainda assim, pressão intra-ocular (PIO) é considerada um importante factor de risco para o seu desenvolvimento e progressão, e a diminuição desta em doentes que sofrem de GPAA mantém-se actualmente como o único alvo terapêu-tico disponível e comprovado de travar o desenvolvimento e /ou progressão desta doença3,4,5.

Existe no entanto evidência científica suficiente que nos permite afirmar que a PIO não constitui o único factor de risco. Há estudos que demonstram que em alguns doentes há progressão apesar de uma significativa redução da PIO6,7, e outros que relatam que até metade dos doentes apresen-tam PIO’s dentro do valor considerado normal na altura do diagnóstico8,9. Por outro lado, estudos epidemiológicos têm demonstrado que a taxa de conversão de hipertensão ocular para glaucoma é baixa10-13.

E se é conhecido há mais de quatro décadas que a PIO varia ao longo do dia14, apenas recentemente se conseguiu demonstrar que outros factores que influenciam o funciona-mento ocular, tais como pressão arterial sistêmica15, pres-são de perfusão ocular (PPO)16 e o fluxo sanguíneo ocular17 também acompanham padrões circadianos.

A actividade normal dos tecidos depende da manu-tenção de uma perfusão sanguínea adequada. Para isso é fundamental a presença de uma pressão de perfusão (PP) suficiente, definida como a diferença entre a pressão arterial e a pressão venosa (no caso do olho a PIO é considerada um substituto para a pressão venosa). Evidências recentes e crescentes sugerem que factores vasculares desempenham um papel importante na patogénese do GPAA6,18-21. Já vá-rios estudos identificaram valores baixos de PP diastólica ou sistólica como importantes factores de risco para a inci-dência, prevalência e progressão de glaucoma22-28 e alguns acrescentaram as quedas nocturnas da pressão arterial como factor de risco para a progressão de glaucoma29-31.

Em 1978 o maleato de timolol foi aprovado pela FDA para o tratamento de glaucoma. Actua ao reduzir a produ-ção de humor aquoso até metade32-34, com início de acção cerca de 30 minutos após a instilação, atingindo o efei-to máximo após 2 horas, que pode persistir por 12 horas com manutenção da diminuição mensurável da PIO por 24

horas35. Após aplicação tópica de maleato de timolol a 0,5% em adultos, os níveis séricos atingem valores entre 5,0-9,6 ng /mL36, que são significativamente inferiores aos alcança-dos após uma toma oral de 20mg (entre 50 e 103 ng / mL)37. Ainda assim verifica-se uma diminuição estatisticamente significativa da frequência cardíaca e da pressão arterial em repouso após utilização tópica de maleato de timolol a 0,5% em indivíduos saudáveis38,39.

Além do referido, há ainda estudos que sugerem que o maleato de timolol apresenta maior eficácia quando apli-cado de manhã em vez de à noite40,41 e que a sua aplicação uma vez por dia apresenta eficácia semelhante à aplicação de duas vezes por dia42-44. Este último argumento explica a razão pela qual as formulações de combinação fixa de análogo de prostaglandina e maleato de timolol terem gan-ho muita popularidade no tratamento do glaucoma, já que oferecem ao paciente uma formulação mais cómoda, com apenas uma aplicação diária, geralmente à noite.

Este estudo tem por objectivo avaliar o efeito da aplica-ção matinal vs nocturna de maleato de timolol na pressão arterial e frequência cardíaca em doentes com GPAA me-dicados com análogo de prostaglandina, assim como deter-minar que influência estas duas formas de aplicação têm na curva de PIO diurna.

MATERIAL E MéTODOS

Este estudo longitudinal e prospectivo incluiu doentes com GPAA medicados com combinação fixa de análogo de prostaglandina (PG) e maleato de timolol a 0,5%, segui-dos no Serviço de Oftalmologia do Hospital Pedro Hispano, Matosinhos. O protocolo do estudo foi aprovado pela Co-missão de Ética do nosso Hospital e respeita os princípios da Declaração de Helsínquia. Todos os pacientes assinaram um consentimento informado antes de serem incluídos no estudo.

Os critérios de inclusão foram: (1) idade> 45 anos de idade, (2) diagnóstico de GPAA medicados com combina-ção fixa de PG e maleato de timolol, (3) valores de pressão arterial inferiores a 140/90 mmHg e (4) ausência de medi-cação para hipertensão arterial

Foram excluídos pacientes que apresentassem: (1) his-tória de cirurgia intra-ocular ou procedimento com LASER (2) história de diabetes mellitus, (3) história de hipertensão arterial (3) uso sistémico de beta-bloqueadores (4) histó-ria de uso crónico de corticóides (5) presença de condição ocular que impedisse a realização fidedígna da tonometria de aplanação, (6) diferença de PIO entre ambos os olhos ≥ 4 mmHg.

Pedro Barros, Gabriel Morgado, Paula Tenedório, Joana Martins, Josefina Serino, Bruna Vieira, João Neves Martins


O protocolo a seguir descrito foi realizado nos doentes medicados com aplicação tópica nocturna de combinação fixa de análogo de PG e maleato de timolol (esquema 1). Após realização do protocolo a medicação foi alterada para aplicação tópica nocturna (20:00 horas) de análogo de PG e matinal (08:00 horas) de maleato de timolol (esquema 2) e o protocolo foi novamente repetido em todos os pacientes aproximadamente 60 dias depois.

O protocolo realizado foi o seguinte: (1) foi obtida uma curva diurna da PIO , usando sempre o mesmo tonómetro de aplanação de Goldman, com valores medidos sempre pela mesma pessoa, às 8:00 horas, 10:00 horas, 12:00 horas, 14:00 horas , 16:00 horas, 19:00 horas e 20:00 horas; (2) realizou-se uma monitorização em ambulatório da pressão arterial (MAPA), com início aproximado às 10:00 horas. O doente foi autorizado a ter uma vida normal activa, na medida do possível, sem realizar esforços excessivos ou exercício físico. O monitor foi programado para avaliar a pressão arterial sistólica, diastólica e média assim como a frequência cardíaca a cada 10 minutos durante o dia (ho-ras de vigília; 06:00-23:00) e a cada 20 minutos durante a noite (horas de sono, 23:00-6:00). Pacientes com MAPA’s insatisfatórios, que tivessem realizado actividade física ex-cessiva ou que não tivessem dormido ou tivessem tido um sono irregular durante a noite foram excluídos. Foram ainda excluídos pacientes que reportaram a ocorrência de um “life changing event” que pudesse influenciar seu estado psico-lógico (ex.: doença grave ou morte de familiar), e conse-quentemente alterar o seu perfil tensional habitual.

Os valores de PIO mencionados no estudo resultaram das médias entre os dois olhos de cada paciente. Os se-guintes parâmetros foram avaliados: (1) média da PIO, (2) pressão arterial sistólica (PAS) média diurna e nocturna, (3) pressão arterial diastólica (PAD) média diurna e nocturna, (4) PAD mínima diurna e nocturna , (5) pressão arterial (PA) média diurna e nocturna, (6) frequência cardíaca (FC) média diurna e nocturna, (7) FC mínima diurna e nocturna e (8) perfis arteriais sistólicos, diastólicos e médios.

Os perfis arteriais quantificam a redução nocturna das pressões arteriais e foram calculados segundo a fórmula: Dip (%)=(( PA média diurna - PA média nocturna) / PA média diurna) × 100. Os pacientes foram classificados como não-dippers (redução <10%), dippers (redução entre 10 e 20%), e dippers extremos (redução> 20%).

A análise estatística foi realizada usando o SPSS versão 17.0. Variáveis contínuas foram analisadas usando o teste t de Student (bicaudal) ou o teste Mann-Whitney, ao passo que as variáveis categóricas foram analisadas usando o Tes-te de McNemar Bowker. Valores p <0,05 foram considera-dos estatisticamente significativos.

RESULTADOS

Foram incluídos neste estudo 28 doentes. Dezassete doentes eram do sexo masculino e 11 do sexo feminino. A média das idades foi de 67,32 ± 10,38 anos.

Os valores de PIO não mostraram diferença estatistica-mente significativa entre doentes que aplicaram maleato de timolol de manhã e PG à noite (esquema 1) e os doentes que aplicaram maleato de timolol e PG à noite (esquema 2) (tabela 1)

Os valores resultantes da monitorização da pressão arte-rial ambulatória a seguir descritos encontram-se na tabela 2.

As diferenças entre valores diurnos e nocturnos foram sempre estatisticamente significativos em ambos os eque-mas (p<0,001), nomeadamente no que respeita a PAS média, PAD média, PAD mínima, PAM, FC média e FC mínima.

Quando o maleato de timolol passou a ser aplicado de manhã registaram-se valores de PAS média diurna inferio-res (129,12 ± 12,66 mmHg contra 131,19 ± 14,15 mmHg; p=0,036 mmHg) e valores de PAS média nocturna superio-res (115,58 ± 13,49 mmHg contra 111,35 ± 12,81 mmHg; p=0,003). Com alteração do esquema terapêutico supra-mencionada observou-se uma variação superior na PAS nocturna relativamente à diurna (subida média nocturna de 4,23 ± 6,46 mmHg e diminuição média diurna de 2,08 ± 4,77 mmHg). Porém a variação do valor médio de PAS du-rante as 24 horas não pode ser considerada estatisticamente significativa (p=0,238).

Relativamente à PAD média verificamos valores noc-turnos superiores (64,20 ± 6,76 mmHg contra 61,80 ± 8,02 mmHg; p=0,001) quando o maleato de timolol passou a ser aplicado de manhã. A variação diurna não foi significati-va (p=0,535). Analogamente à PAS média, a variação da PAD foi maior durante a noite (diminuição média de 2,40 ±

Tabela 1 | Tempo médio de eficácia terapêutica (meses)

Esquema 1 Esquema 2 p

08:00 14.88±2.59 14.46±2.46 >0,05

10:00 14.73±1.82 14.34±1.81 >0,05

12:00 14.69±1.86 14.59±1.85 >0,05

14:00 14.60±1.92 14.67±1.79 >0,05

16:00 14.24±2.01 14.18±1.92 >0,05

18:00 14.99±1.43 14.89±1.41 >0,05

20:00 14.97±1.52 14.91±1.49 >0,05

Efeito da Aplicação Matinal vs. Nocturna de Maleato de Timolol em Doentes Medicados com Prostaglandinanas Curvas de Pressão Intraoculares Diurnas e de Pressão Arterial nas 24 Horas


Tabela 2 | Valores obtidos na monitorização da pressão arterial ambulatória em ambos os equemas

Aplicação Nocturna de Maleato de Timolol (Esquema 1)

Aplicação Matinal de Maleatode Timolol (Esquema 2) Esquema 1 – Esquema 2 p

Pressão Arterial Sistólica Média (mmHg)

Dia 131,19 ± 14,15

<0,0

001 ↓ 129,12 ± 12,66

<0,0

001 2,08 ± 4,77 0,036

Noite 111,35 ± 12,81 ↑ 115,58 ± 13,49 -4,23 ± 6,46 0,003

24h 126,31 ± 12,83 = 125,54 ± 12,97 0,77 ± 3,24 0,238

Pressão Arterial Diastólica Média (mmHg)

Dia 77,88 ± 5,11<0

,000

1 = 77,58 ± 4,74

<0,0

001 0,31 ± 2,50 0,535

Noite 61,80 ± 8,02 ↑ 64,20 ± 6,76 -2,40 ± 2,75 0,001

24h 73,69 ± 5,51 = 74,15 ± 5,32 -0,46 ± 2,52 0,359

Dia 61,85 ± 5,30

<0,0

001 ↓ 59,46 ± 5,49

<0,0

001 2,38 ± 3,61 0,002

Noite 48,08 ± 5,90 ↑ 51,73 ± 4,35 -3,65 ± 3,79 <0,001

Dia 96,46 ± 7,42

<0,0

001 = 95,42 ±7,50

<0,0

001 1,14 ± 2,99 0,102

Noite 78,38 ± 8,36 ↑ 83,19 ± 7,77 -4,80 ± 2,93 <0,001

24h 91,88 ± 7,03 = 91,81 ± 7,09 0,08 ± 2,21 0,860

Perfil sistólico 15,83 ± 5,02 ↓ 11,12 ± 3,63 4,70 ± 3,77 <0,001

Perfil diastólico 22,47 ± 6,37 ↓ 15,91 ± 4,14 6,55 ± 4,48 <0,001

Perfil médio 20,84 ± 4,30 ↓ 14,95 ± 4,22 5,90 ± 4,64 <0,001

Sistólicos% 25,0 / 64,3 / 10,7 3,6 / 71,4 / 25,0

0,018n 7 / 18 / 3 1 / 20 / 7

Diastólicos% 57,1 / 35,7 / 7,2 14,4 / 71,4 / 7,2

0,001n 16 / 10 / 2 4 / 20 / 2

Médios% 42,9 / 50,0 / 7,1 3,6 / 75,0 / 21,4

0,001n 12 / 14 / 2 1 / 21 / 6

Dia 72,46 ± 5,28

<0,0

001 ↓ 70,76 ± 3,80

<0,0

001 1,69 ± 2,96 0,007

Noite 67,00 ± 6,59 = 67,38 ± 6,82 -0,38 ± 2,70 0,474

24h 70,54 ± 5,59 = 69,35 ± 5,37 1,19 ± 3,10 0,061

Dia 59,73 ± 4,63

<0,0

001 ↓ 57,04 ± 4,38

<0,0

001 2,69 ± 5,50 0,019

Noite 52,23 ± 3,97 ↑ 53,85 ± 4,73 -1,62 ± 3,98 0,044



2,75 mmHg) do que durante o dia (subida média de 0,31 ± 2,50 mmHg). O valor médio da PAD durante as 24 horas foi mais uma vez semelhante em ambos os equemas (p=0,359).

No que respeita à PAD mínima, verificamos valores diurnos inferiores (59,46 ± 5,49 mmHg contra 61,85 ± 5,30 mmHg) e nocturnos superiores (51,73 ± 4,35 mmHg contra 48,08 ± 5,90 mmHg) quando o maleato de timolol foi apli-cado de manhã. A variação dos valores mínimos da PAD foi maior para os valores nocturnos (descida média de 3,65 ± 3,79 mmHg, p<0,001) do que para valores diurnos (subida média de 2,38 ± 3,61 mmHg; p=0,002).

Para PAM diurnas não se verificaram diferenças estatis-ticamente significativas entre os dois esquemas (p=0,102), apesar de os valores médios diurnos serem inferiores quan-do o maleato de timolol foi aplicado de manhã (95,42 ±7,50 mmHg contra 96,46 ± 7,42 mmHg). Já para PAM nocturnas verificamos que houve diferença estatisticamente significa-tiva (p<0,001) com valores arteriais médios nocturnos supe-riores com a aplicação matinal de maleato de timolol (83,19 ± 7,77 mmHg contra 78,38 ± 8,36 mmHg). Os valores de PAM nas 24 horas não registaram diferenças estatistica-mente significativas entre os dois esquemas (91,88 ± 7,03 mmHg e 91,81 ± 7,09 mmHg nos equemas 1 e 2 respectiva-mente; p=0,860).

Relativamente aos perfis arteriais (PAS, PAD e PAM) verificamos que , com a aplicação matinal, houve diminui-ção muito significativa (p<0,001) das quedas nocturnas da PA sistólica (15,83 ± 5,02 mmHg no esquema 1 e 11,12 ± 3,63 mmHg no esquema 2), PA diastólica (22,47 ± 6,37 mmHg no esquema 1 e 15,91 ± 4,14 mmHg no esquema 2) e PA média (20,84 ± 4,30 mmHg no esquema 1 e 14,95 ± 4,22 mmHg no esquema 2).

Avaliando o número de doentes que apresentaram perfis dipper extremo, dipper fisiológico e não-dipper, com a aplicação matinal do maleato de timolol observamos, em termos percentuais e absolutos, uma redução de doentes com perfil sistólico de dipper extremo [25% (n=7) no es-quema 1 e 3,6% (n=1) no esquema 2] e aumento de doentes com perfil sistólico de dipper fisiológico [64,3% (n=18) no esquema 1 e 71,4% (n=20) no esquema 2] e aumento de doente com perfil não-dipper [10,7% (n=3) no esquema 1 e 32,1% (n=9) no esquema 2]. Relativamente ao perfil dias-tólico verificamos uma redução dos doentes com perfil de dipper extremo [57,1% (n=16) no esquema 1 e 14,4% (n=4) no esquema 2], aumento dos doentes com perfil dipper fi-siológico [35,7% (n=10) no esquema 1 e 71,4% (n=20) no esquema 2] e manutenção do número de doentes com perfil não-dipper [7,2% (n=2) em ambos os esquemas]. No que respeita o perfil arterial médio verificamos uma diminuição de doentes com perfil de dipper extremo [42,9% (n=12)

no esquema 1 e 3,6% (n=1) no esquema 2] e aumento de doentes tipo dipper fisiológico [50,0% (n=14) no esquema 1 e 75,0% (n=21) no esquema 2] e aumento dos doentes com perfil não-dipper [7,1% (n=2) no esquema 1 e 21,4% (n=6) no esquema 2]. Avaliando os três tipos de perfil si-multaneamente podemos verificar que o número de doentes com perfil dipper fisiológico foi sempre superior no esque-ma 2 quando comparado com o esquema 1, com diferen-ças substanciais para valores diastólicos e médios [71,4% (n=20) contra 64,3% (n=18) para valores sistólicos, 71,4% (n=20) contra 35,7% (n=10) para valores diastólicos e 75,0% (n=21) contra 50,0% (n=14) para valores médios]. Já o número de doentes com perfil de dipper extremo foi sem-pre inferior no esquema 2 [3,6% (n=1) contra 25,0% (n=7) para valores sistólicos, 14,4% (n=4) contra 57,1% (n=16) para valores diastólicos e 3,6% (n=1) contra 42,9% (n=12) para valores médios] e o número de doentes com perfil de não-dipper foi sempre superior (ou igual, no caso dos perfis diastólicos) no esquema 2 [25,0% (n=7) contra 10,7% (n=3) para valores sistólicos, 7,2% (n=2) em ambos os esquemas para valores diastólicos e 21,4% (n=6) contra 7,1% (n=2) para valores médios].

Finalmente, no que diz respeito à frequência cardía-ca verificamos que os doentes do esquema 2 apresentaram redução significativa dos valores diurnos da FC média em 1,69 ± 2,96 bpm (72,46 ± 5,28 bpm no equema 1 e 70,76 ± 3,80 bpm no equema 2; p=0,007) e da FC mínima em 2,69 ± 5,50 bpm (59,73 ± 4,63 bpm no equema 1 e 57,04 ± 4,38 bpm no equema 2; p=0,019). Verificamos uma subida mo-derada, mas ainda assim estatisticamente significativa, da FC mínima nocturna em 1,62 ± 3,98 bpm (52,23 ± 3,97 bpm no esquema 1 e 53,85 ± 4,73 bpm no esquema 2; p=0,044) sem alteração significativa no que diz respeito à FC média nocturna (p=0,474) e nas 24 horas (p=0,061).

DISCUSSÃO

São vários os parâmetros fisiológicos que variam ao lon-go do dia e alguns apresentam um ritmo circadiano. Foi já demonstrado que quer a PIO quer a PA se incluem neste equema. A PIO normalmente tende a aumentar durante a noite, quando nos encontramos em posição supina45-48, pos-sivelmente devido ao aumento da pressão venosa episcle-ral. Não nos foi possível avaliar o padrão circadiano da PIO uma vez que não foram obtidos valores de PIO durante a noite. Esta opção deveu-se ao facto de que a obtenção de valores de PIO durante noite implicaria a necessidade de despertar o doente com consequente desvirtuação dos valo-res da MAPA.



Já o padrão circadiano da PA, que é caracterizado por uma diminuição dos valores sistólicos e diastólicos durante o sono15,49, foi similar em ambos os esquemas, sempre com valores nocturnos significativamente inferiores (p<0,001) aos diurnos para valores de pressões sistólicas, diastólicas e médias. No entanto, apesar de não se ter observado uma diferença valorizável dos valores de PAS, PAD e PAM nas 24 horas (p=0,238, p=0,359 e p=0,860, respectivamente) entre doentes que aplicavam o maleato de timolol de manhã e aqueles que o aplicavam à noite, verificou-se uma dife-rença substancial dos valores de PAS, PAD e PAM com a análise nocturna e diurna isoladamente. Quando o maleato de timolol passou a ser aplicado de manhã verificou-se uma subida significativa dos valores nocturnos da PAS e PAD médias (p=0,03 e p=0,001, respectivamente), dos valores mínimos de PAD registados (p<0,001), assim como dos va-lores nocturnos da PAM (p<0,001). Já os valores diurnos da PAS média e PAS mínima registaram uma diminuição significativa (p=0,036 e p=0,002, respectivamente) quando o maleato de timolol passou a ser aplicado de manhã. Mas nenhuma alteração significativa dos valores de PAD média e PAM diurnos foram observados neste segundo esquema (p=0,535 e p=0,102, respectivamente).

Estas alterações substanciais dos valores tensionais acarretam consequentemente mudanças na PPO, identifica-da como factor de risco de desenvolvimento e progressão de glaucoma em deiversos estudos50,51,52,53.

Sehi et al verificaram que em doentes com glaucoma a PPO é mais baixa durante a noite, imediatamente antes do acordar51. Este achado está de acordo com o conhecido au-mento da PIO e diminuição da PA que ocorrem simultanea-mente durante a noite. Choi et al observaram que em doen-tes com glaucoma as flutuações maiores na PPO estavam directamente relacionadas não só com uma maior diminui-ção da PA nocturna bem como com piores índices de campo visual52. Observaram ainda, noutro estudo, que a progressão anatómica (espessura da camada de fibras nervosas da reti-na) e funcional (campo visual) foi significativamente supe-rior em doentes com glaucoma que apresentaram uma maior flutuação circadiana da PPO, tendo classificado a flutuação circadiana da PPO como o factor de risco clínico mais con-sistente para o glaucoma grave53.

Assim sendo, uma vez que os aumentos da PPO têm a capacidade de alterar favoravelmente o fluxo sanguíneo para a cabeça do nervo óptico, faz sentido avaliar a medica-ção hipotensora ocular tendo em vista a sua capacidade de influenciar a PPO e eventualmente minimizar as suas flutua-ções circadianas.

Nesse sentido este estudo fornece dados novos e perti-nentes, ao demonstrar que a aplicação matinal do maleato

de timolol quando comparado com a sua aplicação noc-turna, eleva os valores médios nocturnos da PA sistólica, diastólica e PAM, reduzindo simultaneamente os valores diurnos da PAS média e deixando do ponto de vista estatís-tico, inalterados os valores diurnos da PAD média e PAM. Ainda assim, esta mudança de esquema terapêutico não influencia a PA sistólica, diastólica e média nas 24 horas. Estas alterações implicam um aumento significativo da PPO sistólica, diastólica e média nocturnas (equivalentes a 4,23 ± 6,46 mmHg, 2,40 ± 2,75 mmHg e 4,80 ± 2,93 mmHg, respectivamente), uma diminuição da PPO sistólica diurna (equivalente a 2,08 ± 4,77, um significado estatístico infe-rior às subidas nocturnas), deixando inalteradas as PPO’s diastólica e média diurnas.

Como já foi referido, a ocorrência de uma diminuição da pressão arterial durante o sono é conhecida desde há mais de quatro décadas14 e tem sido demonstrada por muitos estudos de monitorização ambulatória da pressão arterial desde en-tão31,54-60. Aproximadamente dois terços da população geral apresenta um perfil do tipo dipper (diminuição nocturna da PA entre 10-20%), indicando a natureza fisiológica da dimi-nuição nocturna da PA (dip)61-63. No entanto, doentes com grandes descidas da PA durante a noite podem apresentar um maior risco para a progressão do glaucoma quando com-parados com doentes cujas descidas se apresentam dentro de limites normais29,30,53,64-66. O dip nocturno da PA foi de-monstrado estar aumentado em doentes com GPAA29,67,68 e glaucoma com PIO dentro dos limites considerados nor-mais (glaucoma normotensional; GNT)57,59,69. Graham et al31 compararam 37 doentes com deterioração progressiva dos campos visuais com 15 doentes que apresentavam campos visuais estáveis e verificaram existir um dip nocturno signi-ficativamente maior da PA sistólica (p = 0,001), diastólica (p = 0,060) e média (p = 0,016) nos doentes que apresenta-vam deterioração progressiva dos campos visuais. Relati-vamente à aplicação tópica de β-bloqueadores, Hayreh et al70 observaram que doentes com GPAA medicados ,por via tópica, com estes fármacos apresentaram uma maior dimi-nuição nocturna da PA quando comparados com doentes que não aplicaram β-bloqueadores tópicos70. Neste sentido, os nossos resultados sugerem que com a aplicação matinal em vez de nocturna de maleato de timolol os dips noctur-nos das pressões arteriais sistólicas, diastólicas e médias são reduzidos de forma muito significativa (p<0,001). A aplica-ção matinal de maleato de timolol pode, por isso, constituir um factor protector para a progressão do glaucoma.

No entanto, diversos estudos identificaram que a pre-sença de um dip nocturno muito baixo (inferior a 10%; não--dipper) pode constituir factor de risco para doença arterial coronária71, danos nos orgãos-alvo72 e morbimortalidade



cardiovascular72,73 em doentes normotensos, ainda que tra-dicionalmente este risco cardiovascular seja atribuído pre-dominantemente a doentes hipertensos não-dipper73-83. Pato-logias como insuficiência cardíaca congestiva84, diabetes85 e apneia do sono86 foram também relacionadas com o perfil arterial de não-dipper.

Também no glaucoma estes dips muito pequenos ou ausência de dips nocturnos foram associados a progres-são64,87,88. Tokunaga et al88 avaliaram prospectivamente a relação entre a diminuição nocturna da PA e a progressão do campo visual em 38 pacientes com GPAA (e GNT) se-guidos durante um período mínimo de 4 anos. Os doentes que apresentaram uma diminuição nocturna <10% foram designados não-dippers, os que apresentaram uma diminui-ção entre 10-20% foram designados dippers fisiológicos e aqueles com uma diminuição de> 20% foram designados dippers extremos. Os não-dippers e os dippers extremos foram classificados como não-fisiológicos. Os dippers não--fisiológicos tiveram uma incidência significativamente maior na progressão do glaucoma quando comparados com os dippers fisiológicos (p = 0,05). Nesse sentido, com este estudo, é possível constatar que a aplicação matinal de ma-leato de timolol (quando comparada com a sua aplicação nocturna) conduz a um aumento significativo do número de doentes com perfil de dipper fisiológico, reduzindo substan-cialmente o número de doentes com perfil de dipper extre-mo, para valores sistólicos, diastólicas e médios. No entan-to, também se verificou um aumento do número de doentes com perfil de não-dipper sistólicos e médios. Será por isso necessário avaliar até que ponto este aumento de incidência dos perfis do tipo não-dipper pode levar ao desenvolvimen-to de factores de risco cardiovasculares ou de outras patolo-gias sistémicas.

A frequência cardíaca é influenciada por antagonistas beta, que inibindo a actividade simpática mediada pela epi-nefrina diminuem o cronotropismo e inotropismo, condu-zindo a uma diminuição da frequência cardíaca e contracti-lidade do miocárdio.

Hayreh et al70 verificaram que doentes com glaucoma medicados com maleato de timolol apresentaram frequên-cias cardíaca mínimas nocturnas significativamente inferio-res (p=0,002) a doentes não medicados com beta-bloque-dor. Netland et al89 observaram que a aplicação de maleato de timolol resultou em FC’s médias nocturnas significativa-mente inferiores às FC’s médias diurnas e a aplicação ma-tinal resultou numa redução estatisticamente significativa da FC média e mínima durante o dia (p=0,007 e p=0,019, respectivamente) e num aumento da FC mínima nocturna (p=0,044), sem afectar a FC média nocturna e nas 24 horas

Finalmente no que concerne às PIO’s, os resultados

obtidos neste estudo parecem indicar não existir diferença nas PIO’s durante o dia entre a aplicação nocturna e ma-tinal de maleato de timolol. Não encontramos na literatu-ra estudos que tenham avaliado as diferenças que resultam de uma aplicação nocturna e matinal de maleato de timolol nas PIO’s durante a noite ou nas 24 horas. Encontramos no entanto um estudo que analisou o fluxo do humor aquoso nas 24 horas e que demonstrou que o maleato de timolol reduz a produção de humor aquoso para níveis inferiores aos níveis basais durante o dia, mas não durante a noite90. E como já referimos previamente, diversos trabalhos reali-zados sugerem que a aplicação de maleato de timolol uma vez por dia apresenta uma eficácia semelhante que se apli-cado duas vezes por dia42-44,91,92. Aparentemente, apesar de a semi-vida ser de apenas algumas horas, a sua disponibi-lidade parece ser prolongada devido à sua capacidade de se ligar à melanina93,94, o que em parte explica o seu tempo de “wash-out” de 2 a 4 semanas93. Um estudo conduzido por Ong et al94 concluiu que na sua formulação em gel, a aplicação de maleato de timolol de manhã apresenta eficácia superior à sua aplicação nocturna.

Estamos cientes que este estudo apresenta limitações importantes tais como o facto de apenas terem sido avalia-dos doentes normotensos e de a amostra de doentes ser rela-tivamente pequena, o que pode limitar a generalização dos resultados. Mais ainda, não foram avaliadas as PIO’s duran-te a noite, o que nos impede a avaliação das repercussões da aplicação matinal vs nocturna de maleato de timolol na PIO durante as horas de sono. No entanto, e como foi acima referiso, não nos parece ser possível determinar de forma fidedigna as PIO’s e PA’s no mesmo doente e na mesma noite, uma vez que será sempre necessário acordar o doente para avaliação das PIO’s o que consequentemente desvirtua as valores reais da PA.

Trata-se no entanto, de acordo com a nossa pesquisa, do primeiro estudo a avaliar os efeitos que a aplicação ma-tinal de maleato de timolol induz nas pressões arteriais nas 24 horas quando comparado com a sua aplicação nocturna. Também não encontramos nenhum estudo que compare os efeitos na PIO nas 24 horas de uma aplicação nocturna e matinal de maleato de timolol.

E, de acordo com os nossos resultados estas questões parecem ser muito pertinentes, uma vez que as combinações fixas, com consequente aplicação nocturna de maleato de ti-molol, representam uma grande fatia de doentes medicados para o glaucoma. Integrando estes resultados com a literatu-ra mencionada , o período do dia em que se faz a aplicação de maleato de timolol pode alterar o perfil arterial do doen-te, com implicações na progressão do GPAA . Este pressu-posto merece, da nossa perspectiva, investigação adicional.



Como já foi referido, é necessário avaliar a possibilidade de ocorrências cardiovasculares, assim como o desenvolvi-mento de patologias que possam estar associados a um au-mento de perfis não-dipper.

Em conclusão, a aplicação matinal de maleato de timo-lol parece ter vantagens em relação à aplicação nocturna. Observamos diminuição da diferença entre a PA diurna e nocturna, tendo para isto sido mais importante o aumento da PA nocturna. Houve ainda aumento do número de doen-tes com perfil dipper fisiológico, principalmente à custa da diminuição do perfil dipper extremo.

BIBLIOGRAFIA

1. Resnikoff S, Pascolini D, Etya’ale D, Kocur I, Parara-jasegaram R, Pokharel GP, et al. Global data on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ. 2004 Nov;82(11):844-51.

2. Congdon NG, Friedman DS, Lietman T. Important cau-ses of visual impairment in the world today. JAMA 2003 Oct 15;290(15):2057-60.

3. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, Johnson CA, Keltner JL, Miller JP, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: A Randomized Trial Determines That Topical Ocular Hypotensive Medication Delays or Pre-vents the Onset of Primary Open-Angle Glaucoma. Arch Ophthalmol 2002 Jun;120(6):701-13.

4. European Glaucoma Society. Terminology and Guideli-nes for Glaucoma. 3rd edn. Savona: Dogma. 2008.

5. Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group. Comparison of glaucomatous progression between un-treated patients with normal-tension glaucoma and pa-tients with therapeutically reduced intraocular pressures. Am J Ophthalmol. 1998 Oct;126(4):487-97.

6. Werne A, Harris A, Moore D, BenZion I, Siesky B. The circadian variations in systemic blood pressu-re, ocular perfusion pressure, and ocular blood flow: risk factors for glaucoma? Surv Ophthalmol 2008 Nov-Dec;53(6):559-67.

7. Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, Hyman L, Bengtsson B, Hussein M; Early Manifest Glaucoma Trial Group. Reduction of intraocular pressure and glaucoma pro-gression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol 2002 Oct;120(10):1268-79.

8. Hollows RC, Graham PA. Intraocular pressure, glauco-ma, and glaucoma suspects in a defined population. Br J Ophthalmol 1966 Oct;50(10):570-86.

9. Sommer A, Tielsch JM, Katz J, Quigley HA, Gottsch

JD, Javitt J, et al. Relationship between intraocular pres-sure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore Eye Survey. Arch Ophthalmol 1991 Aug;109(8):1090-5.

10. Leibowitz HM, Krueger DE, Maunder LR, Milton RC, Kini MM, Kahn HA, et al. The Framingham Eye Study monograph. An ophthalmological and epidemiological study of cataract, glaucoma, diabetic retinopathy, macu-lar degeneration, and visual acuity in a general popula-tion of 2631 adults, 1973–1975. Surv Ophthalmol 1980 May-Jun;24(Suppl):335-610.

11. Hollows RC, Graham PA. Intraocular pressure, glauco-ma, and glaucoma suspects in a defined population. Br J Ophthalmol 1966 Oct;50(10):570-86.

12. Gordon MO, Beiser JA, Brandt JD, Heuer DK, Higgin-botham EJ, Johnson CA, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the on-set of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002 Jun;120(6):714-20.

13. Hennis A, Wu SY, Nemesure B, Honkanen R, Leske MC, et al. Barbados Eye Studies Group. Incident open--angle glaucoma and intraocular pressure. Ophthalmolo-gy 2007 Oct;114(10):1810-5.

14. Drance SM. Diurnal variation of intraocular pres-sure in treated glaucoma. Arch Ophthalmol. 1963 Sep;70:302-11.

15. O’Brien E, Murphy J, Tyndall A, Atkins N, Mee F, Mc-Carthy G, et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pres-sure in men and women aged 17 to 80 years: the Allied Irish Bank Study. J Hypertens. 1991 Apr;9(4):355-60.

16. Liu JH, Zhang X, Kripke DF, Weinreb RN. Twenty--four-hour intraocular pressure pattern associated with early glaucomatous changes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Apr;44(4):1586-90.

17. Osusky R, Rohr P, Schötzau A, Flammer J. Nocturnal dip in the optic nerve head perfusion. Jpn J Ophthalmol. 2000 Mar-Apr;44(2):128-31.

18. Grieshaber MC, Flammer J. Blood flow in glaucoma. Curr Opin Ophthalmol. 2005 Apr;16(2):79-83.

19. Tsai JC. Influencing ocular blood flow in glaucoma pa-tients: the cardiovascular system and healthy lifestyle choices. Can J Ophthalmol. 2008 Jun;43(3):347-50.

20. Leske MC. Ocular perfusion pressure and glaucoma: clinical trial and epidemiologic findings. Curr Opin Ophthalmol 2009 Mar;20(2):73-8.

21. Hayreh SS. Blood flow in the optic nerve head and factors that may influence it. Prog Retin Eye Res 2001 Sep;20(5):595-624.

22. Tielsch JM, Katz J, Sommer A, Quigley HA, Javitt JC. Hypertension, perfusion pressure and primary open



angle glaucoma. A population-based assessment. Arch Ophthalmol 1995 Feb;113(2):216-21.

23. Leske MC, Wu SY, Nemesure B, Hennis A. Incident open-angle glaucoma and blood pressure. Arch Ophthal-mol 2002 Jul;120(7):954-9.

24. Hennis A, Wu SY, Nemesure B, Leske MC. Barbados eye studies group. hypertension, diabetes, and longitu-dinal changes in intraocular pressure. Ophthalmology 2003 May;110(5):908-14.

25. Bonomi L, Marchini G, Marraffa M, Bernardi P, Morbio R, Varotto A. Vascular risk factors for primary open an-gle glaucoma: the Egna-Neumarkt study. Ophthalmolo-gy 2000 Jul;107(7):1287-93.

26. Mitchell P, Lee AJ, Rochtchina E, Wang JJ. Open-angle glaucoma and systemic hypertension: The Blue Moun-tains Eye Study. J Glaucoma 2004 Aug;13(4):319-26.

27. Quigley HA, West SK, Rodriguez J, Munoz B, Klein R, Snyder R. The prevalence of glaucoma in a population--based study of hispanic subjects: proyecto VER. Arch Ophthalmol 2001 Dec;119(12):1819-26.

28. Leske MC, Heijl A, Hyman L, Bengtsson B, Dong L, Yang Z; EMGT Group. Predictors of long-term progres-sion in the early manifest glaucoma trial. Ophthalmolo-gy 2007 Nov;114(11):1965-72.

29. Graham SL, Drance SM. Nocturnal hypotension: role in glaucoma progression. Surv Ophthalmol 1999 Jun;43 Suppl 1:S10-6.

30. Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P, Alward WL. Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. Am J Ophthalmol 1994 May 15;117(5):603-24.

31. Graham SL, Drance SM, Wijsman K, Douglas GR, Mikelberg FS. Ambulatory blood pressure monitoring in glaucoma. The nocturnal dip. Ophthalmology. 1995 Jan;102(1):61-9.

32. Yablonski ME, Zimmerman TJ, Waltman SR, Becker B. A fluorophotometric study of the effect of topical ti-molol on aqueous humor dynamics. Exp Eye Res. 1978 Aug;27(2):135-42.

33. Neufeld AH, Bartels SP, Liu JH. Laboratory and clini-cal studies on the mechanism of action of timolol. Surv Ophthalmol. 1983 Dec;28 Suppl:286-92.

34. Coakes RL, Brubaker RF. The mechanism of timolol in lowering intraocular pressure: in the normal eye. Arch Ophthalmol. 1978 Nov;96(11):2045-8.

35. Zimmerman TJ, Kaufman HE. Timolol: dose respon-se and duration of action. Arch Ophthalmol. 1977 Apr;95(4):605-7.

36. Affrime MB, Lowenthal DT, Tobert JA, Shirk J, Eidel-son B, Cook T. Dynamics and kinetics of ophthalmic

timolol. Clin Pharmacol Ther. 1980 Apr;27(4):471-7.37. Vuori ML, Kaila T. Plasma kinetics and antagonist acti-

vity of topical ocular timolol in elderly patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1995 Mar;233(3):131-4.

38. Burggraf GW, Munt PW. Topical timolol therapy and cardiopulmonary function. Can J Ophthalmol. 1980 Oct;15(4):159-60.

39. Leier CV, Baker ND, Weber PA. Cardiovascular effects of ophthalmic timolol. Ann Intern Med. 1986 Aug;105(2):197-9.

40. Katz IM, Hubbard WA, Getson AJ, Gould AL. Intrao-cular pressure decrease in normal volunteers following timolol ophthalmic solution. Invest Ophthalmol. 1976 Jun;15(6):489-92.

41. Liu JH, Kripke DF, Weinreb RN. Comparison of the nocturnal effects of once-daily timolol and latano-prost on intraocular pressure. Am J Ophthalmol. 2004 Sep;138(3):389-95.

42. Letchinger SL, Frohlichstein D, Glieser DK, Higginbo-tham EJ, Wilensky JT, Viana MA, et al. Can the concen-tration of timolol or the frequency of its administration be reduced? Ophthalmology. 1993 Aug;100(8):1259-62.

43. Wandel T, Charap AD, Lewis RA, Partamian L, Cobb S, Lue JC, et al. Glaucoma treatment with on-ce-daily levobunolol. Am J Ophthalmol. 1986 Mar 15;101(3):298-304.

44. Soll DB. Evaluation of timolol in chronic open-angle glaucoma: once a day vs twice a day. Arch Ophthalmol. 1980 Dec;98(12):2178-8.

45. Asrani S, Zeimer R, Wilensky J, Gieser D, Vitale S, Lin-denmuth K. Large diurnal fluctuations in IOP are an in-dependent risk factor in glaucoma patients. J Glaucoma. 2000 Apr;9(2):134-42.

46. Wozniak K, Köller AU, Spörl E, Böhm AG, Pillunat LE. Intraocular pressure measurements during the day and night for glaucoma patients and normal controls using goldmann and perkins applanation tonometry. Ophthal-mologe. 2006 Dec;103(12):1027-31.

47. Weinreb RN, Liu JH. Nocturnal rhythms of intraocular pressure. Arch Ophthalmol. 2006 Feb;124(2):269-70.

48. Sampaolesi R, Calixto N, De Carvalho CA, Reca R. Diurnal variation of intraocular pressure in healthy, suspected and glaucomatous eyes. Bibl Ophthalmol. 1968;74:1-23.

49. Staessen JA, Fagard RH, Lijnen PJ, Thijs L, Van Hoof R, Amery AK. Mean and range of the ambulatory pres-sure in normotensive subjects from a meta-analysis of 23 studies. Am J Cardiol. 1991 Apr 1;67(8):723-7.

50. Sehi M, Flanagan JG, Zeng L, Cook RJ, Trope GE. Anterior optic nerve capillary blood flow response to



diurnal variation of mean ocular perfusion pressure in early untreated primary open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Dec;46(12):4581-7.

51. Sehi M, Flanagan JG, Zeng L, Cook RJ, Trope GE. Rela-tive change in diurnal mean ocular perfusion pressure: a risk factor for the diagnosis of primary open-angle glau-coma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Feb;46(2):561-7.

52. Choi J, Jeong J, Cho HS, Kook MS. Effect of noctur-nal blood pressure reduction on circadian fluctuation of mean ocular perfusion pressure: a risk factor for normal tension glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Mar;47(3):831-6.

53. Choi J, Kim KH, Jeong J, Cho HS, Lee CH, Kook MS. Circadian fluctuation of mean ocular perfusion pressure is a consistent risk factor for normal-tension glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007 Jan;48(1):104-11

54. Kaiser HJ, Flammer J, Graf T, Stumfig D. Systemic blood pressure in glaucoma patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1993 Dec;231(12):677-80.

55. Bechetoille A, Bresson-Dumont H. Diurnal and noctur-nal blood pressure drops in patients with focal ischemic glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1994 Nov;232(11):675-9.

56. Bresson-Dumont H, Bechetoille A. Role de la tension artérielle dans l’évolutivité des lésions glaucomateuses. J Fr Ophtalmol. 1996;19(6-7):435-42.

57. Meyer JH, Brandi-Dohrn J, Funk J. Twenty-four hour blood pressure monitoring in normal tension glaucoma. Br J Ophthalmol. 1996 Oct;80(10):864-7.

58. Hayreh SS. Duke-Elder Lecture (systemic arterial blood pressure and the eye). Eye. 1996;10 ( Pt 1):5-28.

59. Hayreh SS, Podhajsky PA, Zimmerman B. Role of noc-turnal arterial hypotension in optic nerve head ischemic disorders. Ophthalmologica. 1999;213(2):76-96.

60. Floras JS. Antihypertensive treatment, myocardial in-farction, and nocturnal myocardial ischaemia. Lancet. 1988 Oct 29;2(8618):994-6.

61. Verdecchia P, Schillaci G, Porcellati C. Dippers versus non-dippers. J Hypertens. 1991 Dec;9(8):S42-4.

62. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H, Imiya M, Matsuo M, Shimada K. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerbrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme di-ppers. 1996 Jan;27(1):130-5.

63. Halberg F, Cornelissen G, Halberg EHalberg F, Cor-nelissen G, Halberg E. Chronobiology of human blood pressure. In: Halberg F, Cornelissen G, Halberg E, eds. Medtronic continuing medical education seminars. 2nd edn. Minneapolis: Medtronic, 1987:234.

64. Detry M, Boschi A, Ellinghaus G, De Plaen JF.

Simultaneous 24-hour monitoring of intraocular pressu-re and arterial blood pressure in patients with progressi-ve and non-progressive primary open-angle glaucoma. Eur J Ophthalmol 1996 Jul-Sep;6(3):273-8.

65. Flammer J, Orgül S, Costa VP, Orzalesi N, Krieglstein GK, Serra LM, et al. The impact of ocular blood flow in glaucoma. Prog Retin Eye Res 2002 Jul;21(4):359-93.

66. Orgül S, Gugleta K, Flammer J. Physiology of perfusion as it relates to the optic nerve head. Surv Ophthalmol 1999 Jun;43 Suppl 1:S17-26.

67. Follmann P, Palotás C, Süveges I, Petrovits A. Nocturnal blood pressure and intraocular pressure measurement in glaucoma patients and healthy controls. Int Ophthalmol 1996-1997;20(1-3):83-77.

68. Pannarale G, Pannarale L, Arrico L, De Gregorio F, Pannarale MR. Ambulatory blood pressure in patients with glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996 Feb 15;37(3):S1-1154.

69. Jampol LM, Board RJ, Maumenee AE. Systemic hy-potension and glaucomatous changes. Am J Ophthalmol 1978; 85: 154–159.

70. Hayreh SS, Podhajsky P, Zimmerman MB. Beta-blo-cker eyedrops and nocturnal arterial hypotension. Am J Ophthalmol. 1978 Feb;85(2):154-9.

71. Kurpesa M, Trzos E, Drozdz J, Bednarkiewicz Z, Krzemińska-Pakuła M. Myocardial ischemia and auto-nomic activity in dippers and non-dippers with coronary artery disease: assessment of normotensive and hyper-tensive patients. Int J Cardiol. 2002 May;83(2):133-42.

72. Aranda P, De La Cruz JJ, Fernandez-Garcia JC, Ribo--Crusat F, De Miguel A, Perez-Vidal S, et al. Measuring Cardiovascular Risk in Normotensive People: Impact of A Non Dipper Pattern of Blood Pressure: Pp.3.122. Jour-nal of Hypertension. 2010 June; Vol 28, e-Supplement A:e84.

73. Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J, Kikuya M, Ohmo-ri K, Michimata M, et al. Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-h blood pressure: the Ohasama stu-dy. J Hypertens. 2002 Nov;20(11):2183-9.

74. Ferrara AL, Pasanisi F, Crivaro M, Guida L, Palmieri V, Gaeta I, et al. Cardiovascular abnormalities in never--treated hypertensives according to nondipper status. Am J Hypertens. 1998 Nov;11(11 Pt 1):1352-7.

75. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Gat-tobigio R, Guerrieri M, et al. Altered circadian blood pressure profile and prognosis. Blood Press Monit. 1997 Dec;2(6):347-352.

76. Suzuki Y, Kuwajima I, Kanemaru A, Shimosawa T, Hoshino S, Sakai M, et al. The cardiac functional



reserve in elderly hypertensive patients with abnormal diurnal change in blood pressure. J Hypertens. 1992 Feb;10(2):173-9.

77. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Sacchi N, Battistelli M, et al. Gender, daynight blood pressure changes, and left ventricular mass in essential hyper-tension. Dippers and peakers. Am J Hypertens. 1995 Feb;8(2):193-6.

78. Kuwajima I, Suzuki Y, Shimosawa T, Kanemaru A, Hoshino S, Kuramoto K, et al. Diminished nocturnal de-cline in blood pressure in elderly hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Am Heart J. 1992 May;123(5):1307-11.

79. Mayet J, Shahi M, Hughes AD, Stanton AV, Poulter NR, Sever PS, et al. Left ventricular structure and function in previously untreated hypertensive patients: the impor-tance of blood pressure, the nocturnal blood pressure dip and heart rate. J Cardiovasc Risk. 1995 Jun;2(3):255-61.

80. Cuspidi C, Lonati L, Sampieri L, Macca G, Valagussa L, Zaro T, et al. Impact of nocturnal fall in blood pressure on early cardiovascular changes in essential hyperten-sion. J Hypertens. 1999 Sep;17(9):1339-44.

81. Ragot S, Herpin D, Siché JP, Ingrand P, Mallion JM. Autonomic nervous system activity in dipper and non--dipper essential hypertensive patients. What about sex differences? J Hypertens. 1999 Dec;17(12 Pt 2):1805-11.

82. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C. Nocturnal pres-sure is the true pressure. Blood Press Monit. 1996;1(su-ppl 2):S81-S85.

83. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, O’Brien ET, Clement D, de Leeuw PW, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in ol-der patients with systolic hypertension. JAMA. 1999 Aug 11;282(6):539-46.

84. Kastrup J, Wroblewski H, Sindrup J, Rolighed Chris-tensen H, Wiinberg N, et al. Diurnal blood pressure profile in patients with severe congestive heart failure: dippers and non-dippers. Scand J Clin Lab Invest. 1993 Oct;53(6):577-83.

85. Gilbert R, Phillips P, Clarke C, Jerums G. Day-night blood pressure variation in normotensive, normoalbumi-nuric type I diabetic subjects. Dippers and non-dippers. Diabetes Care. 1994 Aug;17(8):824-7.

86. Suzuki M, Guilleminault C, Otsuka K, Shiomi T. Blood pressure “dipping” and “non-dipping” in obs-tructive sleep apnea syndrome patients. Sleep. 1996 Jun;19(5):382-7.

87. Collignon N, Dewe W, Guillaume S, Collignon-Brach J. Ambulatory blood pressure monitoring in glaucoma pa-tients. The nocturnal systolic dip and its relationship with

disease progression. Int Ophthalmol 1998;22(1):19-25.88. Tokunaga T, Kashiwagi K, Tsumura T, Taguchi K,

Tsukahara S. Association between nocturnal blood pressure reduction and progression of visual field de-fect in patients with primary open-angle glaucoma or normal-tension glaucoma. Jpn J Ophthalmol 2004 Jul-Aug;48(4):380-5.

89. Netland PA, Weiss HS, Stewart WC, Cohen JS, Nus-sbaum LL. Cardiovascular effects of topical carteo-lol hydrochloride and timolol maleate in patients with ocular hypertension and primary open-angle glau-coma. Night Study Group. Am J Ophthalmol. 1997 Apr;123(4):465-77.

90. Topper JE, Brubaker RF. Effects of timolol, epinephri-ne, and acetazolamide on aqueous flow during sleep. In-vest Ophthalmol Vis Sci. 1985 Oct;26(10):1315-9.

91. Letchinger SL, Frohlichstein D, Glieser DK, Higginbo-tham EJ, Wilensky JT, Viana MA, et al. Can the concen-tration of timolol or the frequency of its administration be reduced? Ophthalmology. 1993 Aug;100(8):1259-62.

92. Soll DB. Evaluation of timolol in chronic open-angle glaucoma: once a day vs twice a day. Arch Ophthalmol. 1980 Dec;98(12):2178-81.

93. Trope GE, Menon IA, Liu GS, Thibodeau JR, Becker MA, Persad SD. Ocular timolol levels after drug wi-thdrawal: an experimental model. Can J Ophthalmol. 1994 Oct;29(5): 217-9.

94. Kiuchi Y, Terakawa N, Nakata T, Yamasaki K, Saito Y, Ito N, et al. Binding affinity of bunazosin, dorzolami-de, and timolol to synthetic melanin. Jpn J Ophthalmol. 2004 Jan-Feb;48(1):34-6.

95. Schlect LP, Brubaker RF. The effect of withdrawal of ti-molol in chronically treated glaucoma patients. Ophthal-mology 1988 Sep;95(9):1212-6.

96. Ong LB, Liza-Sharmini AT, Chieng LL, Cheong MT, Vengadasalam SR, Shin HC, et al. The efficacy of timo-lol in gel-forming solution after morning or evening do-sing in Asian glaucomatous patients. J Ocul Pharmacol Ther. 2005 Oct;21(5):388-94.

Menção honrosa SPO Pfizer 2011


CONTACTOPedro [email protected]



Ângulo Estreito: Facoemulsificaçãoversus Iridotomia Laser

Joana Ferreira1, Luís Abegão Pinto1, Isabel Domingues2, José Pedro Silva3, João Paulo Cunha3, Maria Reina3

¹Interna do Internato Complementar²Assistente Hospitalar Eventual

³Assistente Hospitalar Graduado Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar de Lisboa Central

RESUMO

Objectivo: Comparar as alterações dos parâmetros da câmara anterior após facoemulsificação versus iridotomia laser em doentes com glaucoma de ângulo fechado.Métodos: Os autores realizaram um estudo prospectivo em 22 olhos com ângulo fechado, que foram distribuídos aleatoriamente em 2 grupos: G1 – submetido a iridotomia laser, G2 – subme-tido a facoemulsificação com implante de lente intraocular (LIO). Em ambos os grupos foram avaliadas, pré e pós-operatoriamente (1 e 3 meses), as alterações morfológicas da câmara ante-rior (volume, profundidade central e ângulo da câmara anterior) através do Pentacam Rotating Scheimpflug Câmara.Resultados: No grupo 1 verificou-se um aumento não estatisticamente significativo (p>0,01) de todos os parâmetros da câmara anterior, enquanto que no grupo 2 este aumento foi estatisti-camente significativo (p<0,0001). Três meses após facoemulsificação observou-se um aumento de 91,19% do volume da câmara anterior, 72,32% do ângulo da câmara anterior e de 91,67% da profundidade central da câmara anterior.Conclusões: Nos doentes com glaucoma de ângulo fechado o volume, ângulo e profundidade central da câmara anterior aumentam após facoemulsificação ou iridotomia laser. Contudo, a facoemulsificação é mais eficaz no aumento referido. Futuros estudos serão necessários para ser considera a facoemulsificação o tratamento de escolha na prevenção de crises agudas de encerra-mento do ângulo em casos seleccionados de glaucoma de ângulo fechado e catarata.

Palavras-chaveFacoemulsificação, iridotomia laser, glaucoma de ângulo fechado, glaucoma agudo, pentacam.

ABSTRACT

Purpose: To compare changes of the anterior chamber after phacoemulsification versus laser iridotomy in patients with chronic angle closure glaucoma.Methods: Prospective, non-randomized comparative study in 22 patients with narrow angle. Two treatment groups: G1 - underwent laser iridotomy, G2 - underwent phacoemulsification with implantation of intraocular lens (IOL). Morphological changes of anterior chamber (vo-lume, depth and anterior chamber angle) through the Pentacam Rotating Scheimpflug Camera were examined in each group pre and postoperatively (1 and 3 months).

Artigo Original



Results: In group 1 the increase of all parameters of the anterior chamber was not statistically significant (p> 0.01), whereas in group 2 this increase was statistically significant (p <0.0001). Three months after phacoemulsification there was an increase of 91,19% of anterior chamber volume, 72,32% of anterior chamber angle and 91,67% of anterior chamber depth.Conclusions: In patients with chronic angle closure glaucoma the volume, angle and depth anterior chamber increase after phacoemulsification and laser iridotomy. However, phacoemul-sification is more effective in this increase. Future studies are needed to conclude that phacoe-mulsification is the treatment of choice in the prevention of acute glaucoma in selected cases of chronic angle closure glaucoma.and cataract.

Key-wordsPhacoemulsification, laser, iridotomy, chronic angle closure glaucoma, acute primary angle clo-sure, pentacam.

INTRODUÇÃO

Os glaucomas de ângulo fechado (GAF) são classifi-cados em primários e secundários. Dentro dos primários, o encerramento do ângulo iridocorneano é muitas vezes consequência de um bloqueio pupilar por contacto da pu-pila em semi-midríase e a face anterior do cristalino. A passagem do humor aquoso para a câmara anterior é as-sim dificultada, criando um gradiente de pressão entre as câmaras posterior e anterior. A raiz da íris é empurrada an-teriormente encerrando o ângulo. Esta condição é mais fre-quente na população oriental, nos doentes hipermetropes, no sexo feminino e nos idosos1,2. Com a idade, a profundi-dade e o volume da câmara anterior vão diminuindo devido ao aumento do diâmetro antero-posterior do cristalino e à deiscência zonular. O cristalino apresenta um volume de 162,9 mm3 aos 20 anos enquanto aos 50 é de 205 mm3 e de 213 mm3 aos 70 anos. Por outro lado, o diâmetro da pupila também diminui com a idade. Assim, a prevalência de blo-queio pupilar aumenta com a idade atingindo um pico entre os 55 e os 70 anos3.

A Biomicroscopia Ultrassónica (UBM), o Pentacam--Scheimpflug e a Tomografia de Coerência Óptica (OCT) do segmento anterior têm sido utilizados para avaliar a mor-fologia dos parâmetros do segmento anterior e confirmar a importância da aposição anterior do cristalino na patogéne-se do GAF4,5.

O tratamento tradicional do GAF inclui medicação tó-pica e/ou sistémica anti-hipertensora e redução do bloqueio pupilar por iridotomia laser periférica.

O objectivo do nosso trabalho foi avaliar e compa-rar a eficácia da iridotomia laser periférica (ILP) e da

facoemulsificação com implante de lente intraocular de câmara posterior (LIO CP) em doentes com glaucoma de ângulo fechado e catarata, avaliando os parâmetros da câ-mara anterior (volume, profundidade e ângulo) através do Pentacam e a pressão intraocular por tonómetro de aplana-ção de Goldmann.

MéTODOS

Estudo prospectivo onde foram incluídos 22 olhos com glaucoma de ângulo fechado de 14 doentes observados na consulta de oftalmologia do Centro Hospitalar de Lisboa Central no período de Janeiro a Junho de 2010. Foram ex-cluídos doentes pseudofáquicos ou afáquicos, doentes com outras patologias oftalmológicas para além de glaucoma e/ou catarata, assim como doentes com glaucoma de ângulo fechado tratados com outros meios para além de medicação anti-glaucomatosa tópica e/ou sistémica.

Realizou-se pré e pós-operatoriamente uma observação oftalmológica que incluiu a melhor acuidade visual (AV) corrigida, biomicroscopia, tonometria de aplanação, fun-doscopia, gonioscopia que identificou os ângulos fechados de acordo com classificação de Shaffer e avaliação quanti-tativa dos parâmetros da câmara anterior (volume da câma-ra anterior, VCA, profundidade central da câmara anterior, PCA e ângulo da câmara anterior, ACA) através de Câmara Scheimpflug Pentacam.

Os doentes foram distribuídos de forma aleatória em 2 grupos: grupo 1, G1 – 11 olhos submetidos a ILP e grupo 2, G2 – 11 olhos submetidos a facoemulsificação com im-plante LIO CP.

Joana Ferreira, Luís Abegão Pinto, Isabel Domingues, José Pedro Silva, João Paulo Cunha, Maria Reina


As facoemulsificações com implante de LIO CP foram realizadas nos blocos operatórios do Serviço de Oftalmo-logia do Centro Hospitalar de Lisboa Central (Hospital de São José e Hospital de Santo António dos Capuchos). Foi realizada uma preparação pré-operatória com manitol en-dovenoso. A técnica cirúrgica utilizada foi semelhante em todos os casos com incisões corneanas de 2,65 mm, cap-sulorrexis circular contínua de cerca de 5,5 mm, “quick--chop”, irrigação/aspiração e implante de LIO no saco cap-sular (Acrysof® IQ). A técnica terminava com a aspiração de material visco-elástico, hidratação do estroma corneano, injecção de cefuroxime intracamarular e no pós-operatório foram prescritos colírios de antibiótico e esteróides durante 2 semanas.

Iridotomia laser foi realizada sob anestesia tópica usan-do uma técnica sequencial de árgon e Nd:YAG laser. No pós-operatório foi feita terapêutica com esteróides tópicos durante 4 dias.

Foram comparadas as variáveis VCA, ACA, PCA e pressão intraocular (PIO) pré e pos-operatoriamente (1º e 3º meses).

Para a análise estatística foi utilizado o software Gra-phpad Prism. Os dados obtidos foram analisados através do teste t Student, comparadas médias e desvios padrão. Valores de p < 0,01 foram considerados estatisticamente significativos.

RESULTADOS

O estudo incluiu 22 olhos com ângulo fechado de 14 doentes, divididos equitativamente e aleatoriamente em dois grupos. G1 era constituído por 11 olhos de 7 doentes, todos do sexo feminino e G2 era composto pelos restantes 11 olhos de 7 doentes, 4 do sexo feminino e 3 do sexo mas-culino. A idade média foi de 63,7 ± 8,7 anos para o grupo 1 e de 73,1 ± 6,85 anos para o grupo 2. O período de follow--up foi de 3 meses.

No grupo 1 os valores médios pré-operatórios da PIO foram de 16,18 ± 2,23 mmHg e no 1º e 3º meses de pós-ope-ratório foram de 14 ± 2,86 e 15,73 ± 2,8 mmHg, respec-tivamente. Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas entre estas medições. Em relação ao VCA no pré-operatório foi de 81,36 ± 27,15 mm3, enquanto no 1º e 3º meses de pós-operatório foi de 102,36 ± 24,43 e 110,64 ± 21,9 mm3, respectivamente. O ACA teve valores de 22,79 ± 3,95 º no pré-operatório e de 22,62 ± 4,9º e 26,12 ± 7,04º no 1º e 3º mês de pós-operatório, respectivamente. Em re-lação à PCA registaram-se valores de 1,95 ± 0,42 mm no pré-operatório e de 2,03 ± 0,33 e 2,18 ± 0,50 mm no 1º e 3º

mês de pós-operatório. Em todos os parâmetros da câmara anterior analisados não se verificaram diferenças estatisti-camente significativas.

No grupo 2 verificaram-se diferenças estatisticamente significativas em todos os parâmetros da câmara anterior tanto no 1º como no 3º mês de follow-up, no entanto as diferenças da PIO não revelaram a mesma significância. A PIO pré-operatória foi de 17,55 ± 6,20 mmHg e de 16,27 ± 3,41 e 14,64 ± 3,29 mmHg no 1º e 3º mês pós-operatório, respectivamente. O VCA registou no pré-operatório valores de 86,73 ± 10,09 mm3 enquanto no 1º e 3º mês de pós-ope-ratório foi de 160,55 ± 18,42 e 165,82 ± 16,44 mm3, respec-tivamente. O ACA foi de 26,95 ± 4,13 º no pré-operatório e de 44,18 ± 4,56 e 46,44 ± 4,58 º no 1º e 3º mês de pós--operatório, respectivamente. Em relação à PCA os valores foram de 2,04 ± 0,3 mm no pré-operatório e de 3,95 ± 0,48 e 3,91 ± 0,45 mm no 1º e 3º mês de pós-operatório, respec-tivamente. (gráficos 1, 2, 3 e 4)

Aos 3 meses de follow-up verificou-se um aumento de 91,19 % no volume da câmara anterior, de 72,32 % no

Gráf. 1 | Valores médios de PIO no pré-operatório e 1º e 3º mês de pós-operatório em G1 e G2.

Gráf. 2 | Valores médios de VCA no pré-operatório e 1º e 3º mês de pós-operatório em G1 e G2.



ângulo da câmara anterior e de 91,67 % na profundidade central da câmara anterior, relativamente ao grupo subme-tido a facoemulsificação. Quanto ao grupo 1 foram regis-tados valores percentuais de 35,99; 14,61 e 11,79 para o volume, ângulo e profundidade central da câmara anterior, respectivamente. A PIO diminuiu 2,91 mmHg no G2 e 0,45 mmHg no G1.

DISCUSSÃO

Recentes estudos sugerem que o cristalino tem um papel importante na configuração do ângulo. O cristalino estreita o ângulo ao empurrar a íris periférica anteriormente e este efeito é mais marcado na presença de catarata. A catarata pode ser um importante factor adjuvante no encerramento do ângulo. Apesar dos resultados visuais e refractivos pós cirurgia de catarata estarem bem estudados, assim como a diminuição da PIO no pós-operatório a longo prazo estar

reportada, as concomitantes alterações anatómicas e fisioló-gicas da câmara anterior permanecem pouco claras. Existe pouca informação no que diz respeito à dinâmica do humor aquoso após facoemulsificação.

O tratamento tradicional do GAF inclui medicação tó-pica e/ou sistémica anti-hipertensora e alívio do bloqueio pupilar por iridotomia laser periférica. Contudo, 38 - 58% destes doentes mantém PIO elevadas subsequentemente6,7. Este facto pode ser devido ao encerramento aposicional residual após ILP, como resultado de um posicionamento anterior do corpo ciliar, ou devido à lesão do trabéculo e desenvolvimento de sinéquias anteriores periféricas por uma resposta inflamatória intensa ou um encerramento do ângulo prolongado durante uma crise aguda.

Numerosos estudos têm mostrado que a PIO pode re-duzir aproximadamente 2 mmHg um ano após extracção extracapsular de catarata8-10 e mais recentemente, a facoe-mulsificação com implante de LIO CP veio confirmar estes dados11-19. Poley e seus colaboradores realizaram um estudo com 10 anos de follow-up onde verificaram que a diminui-ção da PIO após cirurgia de catarata era proporcional ao valor de PIO baseline, isto é, quanto maior o valor de PIO baseline maior a redução após facoemulsificação. Assim, a redução da PIO em doentes com glaucoma de ângulo fecha-do tratados é limitada e de 1-2 mmHg15. Em adição, estudos têm mostrado que a redução da PIO é mais significativa um ano após cirurgia de catarata e que depois retorna aos valo-res baseline progressivamente20.

A cirurgia de catarata tem sido sugerida como alternati-va à ILP no tratamento do glaucoma agudo primário18,21-23. Keenan refere mesmo que a tendência para a diminuição da prevalência de glaucomas agudos primários se deve ao fac-to do aumento do número de cirurgias de catarata realizado nos últimos anos24. Euswas e Warrasak, em 2005, dividiram os doentes com glaucoma de ângulo fechado em 2 grupos de acordo com o grau de encerramento do ângulo: no grupo 1 foram incluídos doentes com menos que 180º de encer-ramento do ângulo enquanto no grupo 2 havia menos de 270º de sinéquias periféricas anteriores. Verificaram uma redução de 2 mmHg no grupo 1 e de 5 mmHg no grupo 2 após facoemulsificação25.

Num estudo de Hayashi e colaboradores26 a redução da PIO registada após a cirurgia de catarata foi superior a ou-tras séries11,12, e foi mais importante nos olhos com glau-coma de ângulo aberto (GAA) que no glaucoma de ângulo fechado (GAF). No entanto, apenas 19,1 % dos doentes com GAA deixaram de necessitar de terapêutica anti-glau-comatosa contra 40,1 % de doentes com GAF, após cirurgia de catarata. O aumento do ângulo e da profundidade da câ-mara anterior associado à redução da PIO sugerem que um

Gráf. 3 | Valores médios de ACA no pré-operatório e 1º e 3º mês de pós-operatório em G1 e G2.

Gráf. 4 | Valores médios de PCA no pré-operatório e 1º e 3º mês de pós-operatório em G1 e G2.



importante factor na fisiopatologia do glaucoma, o estreita-mento/encerramento do ângulo é eliminado/reduzido com a cirurgia de catarata por facoemulsificação de pequena inci-são. Embora a iridotomia laser previna o bloqueio pupilar relativo, a câmara anterior permanece igualmente estreita, razão pela qual a extracção da catarata possa ser mais eficaz no tratamento do glaucoma de ângulo fechado27.

Os nossos resultados demonstraram que a cirurgia de catarata é mais eficaz não só na redução da PIO como no aumento de todos os parâmetros da câmara anterior, no-meadamente no seu volume, ângulo e profundidade. Este estudo apresenta algumas limitações como seja o tempo curto de follow-up, o número reduzido da amostra e a ava-liação dos parâmetros do segmento anterior ser feita através do Pentacam uma vez que este aparelho, no que respeita ao ângulo, não o avaliar com precisão. Futuros estudos, com follow-up superior, serão realizados pelo grupo de traba-lho para avaliar esta eficácia da cirurgia de catarata e poder correlacioná-la com uma possível prevenção de crises de glaucoma agudo nos olhos com ângulo estreito.

CONCLUSõES

Em conclusão podemos considerar que a facoemulsifi-cação é mais eficaz no aumento dos parâmetros da câmara anterior em olhos com ângulos estreitos versus a iridotomia laser. Contudo, no nosso entender, mais estudos com um follow-up maior são necessários para avaliar a capacidade de a facoemulsificação prevenir possíveis crises de glauco-ma de ângulo fechado nestes olhos com ângulo estreito e assim permitirem uma melhor orientação na nossa escolha terapêutica.

A abordagem do doente com glaucoma e catarata conti-nua a ser um desafio para os oftalmologistas. Não existem recomendações uniformes e é importante considerar cada caso em particular aquando da decisão cirúrgica, tendo em conta vários factores como a idade do doente, o estadio da doença, a compliance com o tratamento médico aliada à PIO pretendida como alvo.

BIBLIOGRAFIA

1. Aung T, Chew PT. Review of recent advancements in the understanding of primary angle-closure glaucoma. Curr Opin Ophthalmol 2002; 13:89–93

2. Quigley HA. Angle-Closure Glaucoma-Simpler Answers to Complex Mechanisms: LXVI Edward

Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmology 2009; 148(5): 657-669.

3. Lachkar Y. Glaucome et crise aigue par fermeture de l’angle: phakoémulsification en première intention. J Français d’ Ophthalmologie 2010; 33: 273-278.

4. Dawczynski J, Koenigsdoerffer E, Augsten R, Strobel J. Anterior segment optical coherence tomography for eva-luation of changes in anterior chamber angle and depth after intraocular lens implantation in eyes with glauco-ma. Eur J Ophthalmol. 2007 May-Jun;17(3):363-7.

5. Antoniazzi E, Pezzotta S, Delfino A, Bianchi PE. An-terior chamber measurements taken with Pentacam: an objective tool in laser iridotomy. Eur J Ophthalmol. 2010 May-Jun;20(3): 517-22.

6. Lam DS, Lai JS, Tham CC, et al. Argon laser periphe-ral iridoplasty versus conventional systemic medical therapy in treatment of acute primary angle-closure glaucoma: a prospective, randomized, controlled trial. Ophthalmology 2002;109: 1591–6.

7. Aung T, Ang LP, Chan SP, Chew PT. Acute primary angleclosure: long-term intraocular pressure outcome in Asian eyes. Am J Ophthalmol 2001;131:7–12.

8. Wishart PK, Atkinson PL. Extracapsular cataract extrac-tion and posterior chamber lens implantation in patients with primary chronic angle-closure glaucoma: effect on intraocular pressure control. Eye 1989; 3:706–712

9. Cinotti DJ, Fiore PM, Maltzman BA, et al. Control of intraocular pressure in glaucomatous eyes after extra-capsular cataract extraction with intraocular lens im-plantation. J Cataract Refract Surg 1987; 14:650–653.

10. Handa J, Henry JC, Krupin T, et al. Extracapsular ca-taract extraction with posterior chamber lens implanta-tion in patients with glaucoma. Arch Ophthalmol 1987; 105:765–769.

11. Kim DD, Doyle WJ, Smith FM. Intraocular pressure reduction phacoemulsification cataract extraction with posterior chamber lens implantation in glaucoma pa-tients. Ophthalmic Surg Lasers 1999; 30:37–40.

12. Shingleton BJ, Gamell LS, O’Donoghue MW, et al. Long-term changes in intraocular pressure after clear corneal phacoemulsification: normal patients versus glaucoma suspect and glaucoma patients. J Cataract Re-fract Surg 1999; 25:885–890.

13. Mathalone N, Hyams M, Neiman S, et al. Long-term intraocular pressure control after clear corneal phacoe-mulsification in glaucoma patients. J Cataract Refract Surg 2005; 31:479–483.

14. Issa SA, Pacheco J, Mahmood U, et al. A novel index for predicting intraocular pressure reduction following cataract surgery. Br J Ophthalmol 2005; 89: 543–546.



15. Poley BJ, Lindstrom RL, Samuelson TW. Long-term effects of phacoemulsification with intraocular lens implantation in normotensive and ocular hypertensive eyes. J Cataract Refract Surg 2008; 34:735–742.

16. Shrivastava A, Singh K. The effect of cataract extrac-tion on intraocular pressure. Curr Opin Ophthalmol. 2010 Mar;21(2):118-22.

17. Lai JS, Tham CC, Chan JC. The clinical outcomes of cataract extraction by phacoemulsification in eyes with primary angle-closure glaucoma (PACG) and co-exis-ting cataract: a prospective case series. J Glaucoma. 2006 Feb;15(1):47-52

18. Hata H, Yamane S, Hata S, Shiota H. Preliminary out-comes of primary phacoemulsification plus intraocular lens implantation for primary angle-closure glaucoma. J Med Invest. 2008 Aug; 55(3-4):287-91.

19. Wang JK, Lai PC. Unusual presentation of angle-closu-re glaucoma treated by phacoemulsification. J Cataract Refract Surg 2004 Jun; 30(6):1371-3.

20. Vizzeri G, Weinreb RN. Cataract surgery and glauco-ma. Curr Opin Ophthalmol. 2010 Jan;21(1):20-4

21. Jacobi PC, Dietlein TS, Luke C, et al. Primary pha-coemulsification and intraocular lens implantation for acute angle-closure glaucoma. Ophthalmology 2002; 109:1597–1603.

22. Tan GS, Hoh ST, Husain R, et al. Visual acuity after acu-te primary angle closure and considerations for primary

lens extraction. Br J Ophthalmol 2006; 90:14–16.23. Lam DS, Leung DY, Tham CC, et al. Randomized trial

of early phacoemulsification versus peripheral irido-tomy to

24. Keenan TD, Salmon JF, Yeates D, Goldacre M. Trends in rates of primary angle closure glaucoma and cataract surgery in England from 1968 to 2004. J Glaucoma 2009; 18:201–205.

25. Euswas A, Warrasak S. Intraocular pressure control following phacoemulsification in patients with chronic angle closure glaucoma. J Med Assoc Thai 2005; 88 (Suppl 9):S121–S125.

26. Hayashi K, Hayashi H, Nakao F, Hayashi F. Effect of cataract surgery on intraocular pressure control in glaucoma patients. J Cataract Refract Surg 2001; 27:1779–1786.

27. Zhuo YH, Wang M, Li Y, Hao YT, Lin MK, Fang M, Ge J. Phacoemulsification treatment of subjects with acute primary angle closure and chronic primary angle-closu-re glaucoma. J Glaucoma. 2009 Dec;18(9):646-51.

Nenhum dos Autores tem conflito de interesses a declarar

[email protected]



Complicações Hemorrágicas após Injecções Intravítreas em Doentes Anticoagulados e/ou

Antiagregados – Estudo Retrospectivo

Cláudia Loureiro1, Ana Bastos Carvalho2, Joana Valadares1, Joaquim Prates Canelas3, Manuel Monteiro Grillo4

1Interno do Internato Complementar de Oftalmologia do Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte2Assistente Hospitalar Eventual de Oftalmologia do Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte e

Assistente da Faculdade de Medicina de Lisboa3Assistente Hospitalar Graduado de Oftalmologia e Responsável pelo Departamento de Retina Médica

do Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte4Director do Serviço de Oftalmologia do Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte

e Professor da Faculdade de Medicina de LisboaHospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte

RESUMO

Objectivo: Avaliar a segurança de injecções intravítreas de anticorpos monoclonais anti-factor de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF), em doentes hipocoagulados e/ou antiagregados.Materiais e Métodos: Estudo retrospectivo de uma série consecutiva de doentes de um único centro, que receberam injecções intravítreas de anti-VEGF (ranibizumab e bevacizumab), num período de 2 anos. Foram registados dados demográficos, doenças oftalmológicas, medicação e complicações hemorrágicas oculares.Resultados: O estudo incluiu 302 doentes que receberam 810 injecções intravítreas. Cento e quarenta e nove (49%, 366 injecções) encontravam-se sob terapêutica anticoagulante ou antia-gregante, e apenas 19 (13.7%) interromperam a medicação antes do procedimento. Registou--se apenas uma complicação hemorrágica (hemovítreo), num doente sob terapêutica combinada (anticoagulante e antiagregante).Conclusão: No presente estudo, o risco de complicações hemorrágicas foi extremamente baixo, não se parecendo justificar a interrupção da medicação supracitada.

Palavras-chaveInjecção intravítrea, anti-VEGF, complicações hemorrágicas, anticoagulantes, antiagregantes.

ABSTRACT

Objective: To determine the safety of anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) intra-vitreal injections in patients on anticoagulant and/or antiaggregant therapy. Methods: A retrospective study was conducted on a consecutive series of patients of a sin-gle center who received anti-VEGF intravitreal injections (ranibizumab and bevacizumab), in a 2-year period. Data on demographic parameters, ophthalmological diseases, medication and hemorrhagic ocular complications were collected. Results: The study included 302 patients who received 810 intravitreal injections. Among these, 149 (49%, 366 injections) were on anticoagulant or antiaggregant therapy, and only 19 (13,7%)

Artigo Original



discontinued therapy before injection. There was only one hemorrhagic complication (vitreous hemorrhage) which occurred in a patient on combined anti-coagulant and antiaggregant therapy.Conclusion: In the present study, the risk of hemorrhagic complications was extremely low. Therefore, discontinuation of the referred medication does not seem required.

Key-wordsIntravitreal injection, anti-VEGF, hemorrhagic complications, anticoagulants, antiaggregants.

INTRODUÇÃO

As injecções intravítreas de anti-VEGF, Bevacizumab (Avastin®) e Ranibizumab (Lucentis®), constituem actual-mente uma opção de tratamento de primeira linha para uma variedade de patologias vitreoretinianas. Tem sido demons-trado que complicações são raras quando o procedimento é realizado segundo as normas estabelecidas para a boa práti-ca de injecções intravítreas1,3,15,17,18,25.

Muitos doentes submetidos a injecções intravítreas apresentam elevado risco de enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, ou embolia pulmonar por doenças subjacentes que os predispõem a es-tas complicações10,28,34. Uma percentagem significativa des-tes doentes encontram-se medicados com anticoagulantes e/ou antiagregantes plaquetários10,25,28.

A interrupção desta medicação, em doentes submetidos a procedimentos vitreoretinianos invasivos, no sentido de evitar complicações hemorrágicas oculares e consequentes resultados, é uma prática comum10,17,25. Contudo, a descon-tinuação da medicação antiagregante e anticoagulante pre-dispõe os doentes a um elevado risco de eventos tromboem-bólicos, que podem conduzir à morte10,12,16,25,27.

Não existe nenhum consenso geral definido na prática clinica, quanto à abordagem perioperatória de doentes an-tiagregados e/ou hipocoagulados e que são submetidos a injecções intravítreas repetidas12,27,33.

Com o uso terapêutico crescente das injecções in-travítreas de anti-VEGF, torna-se importante avaliar o risco hemorrágico associado a este procedimento, em doentes sob terapêutica anticoagulante ou antiagregante plaquetária12,17,25,28.

Na cirurgia de catarata a maioria dos estudos preconiza a manutenção da terapêutica anticoagulante ou antiagre-gante plaquetária4-6,19-23. Já na cirurgia vitreoretiniana os estudos são controversos, havendo autores que defendem a manutenção da terapêutica anticoagulante, outros que fa-lam na suspensão desta terapêutica em doentes com bai-xo risco tromboembólico, devido ao aumento do risco de

complicações hemorrágicas intra e pós operatórias,. A ma-nutenção dos fármacos antiagregantes na cirurgia de vítreo e retina é defendida na maioria da literatura8,9,11,13,14,26,29,30.

O objectivo deste estudo foi determinar a frequência de complicações hemorrágicas após injecções intravítreas de agentes anti-VEGF em doentes antiagregados e/ou hipocoa-gulados, através de um amplo estudo retrospectivo, de forma a estabelecer uma melhor relação de risco/benefício na in-terrupção da medicação supracitada antes de uma injecção intravítrea.

MATERIAIS E MéTODOS

Foi realizado um estudo retrospectivo de uma série de 302 doentes consecutivos que receberam 810 injecções in-travítreas de agentes anti-VEGF (bevacizumab e ranibizu-mab), de um centro de referência, num período de 2 anos (entre Julho de 2008 e Julho de 2010).

Foram identificados todos os doentes que foram sub-metidos a injecções intra-vítreas de agentes anti-VEGF no período de estudo estabelecido e seleccionados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Foram consultados os respectivos processos clínicos e realizadas entrevistas te-lefónicas a todos os doentes incluídos.

Foram registados os dados demográficos, diagnósticos oftalmológicos, medicação anticoagulante e antiagregante e complicações hemorrágicas.

As complicações hemorrágicas foram definidas como: hemovítreo, hemorragia retrohialóideia, aumento significa-tivo de hemorragia intraretiniana ou submacular, hemorra-gia coroideia ou supracoróideia. As hemorragias subcon-juntivais não foram consideradas.

Os doentes identificados entre Julho de 2008 e Julho de 2010 que foram submetidos as injecções intravítreas de bevacizumab e ranibizumab foram incluídos no presente estudo. Foram excluídos doentes com hemovítreo prévio e doentes nos quais a injecção intravítrea foi acompanhada de outro procedimento cirúrgico.

Cláudia Loureiro, Ana Bastos Carvalho, Joana Valadares, Joaquim Prates Canelas, Manuel Monteiro Grillo


do sexo feminino (n=158) em relação ao sexo masculino (n=144) (Tabela 1).

Os diagnósticos etiológicos mais frequentes que con-dicionaram o tratamento com antiangiogénicos foram a degenerescência macular ligada à idade, o edema macular diabético e o edema macular por oclusão venosa retiniana. As patologias oftalmológicas subjacentes encontram-se dis-criminadas no Gráfico 1.

A média do número de injecções por doente foi 2.7 (in-tervalo de 1-14 injecções).

Entre os doentes estudados, 149 (49%, 366 injecções) encontravam-se sob terapêutica anticoagulante ou antia-gregante e os restantes 153 doentes estudados (51%, 444 injecções) não se encontravam sob a terapêutica referida (Gráfico 2). O grupo dos doentes antiagregados incluiu 141 doentes e o dos anticoagulados 8 doentes.

Especificamente o tipo de terapêutica realizada pelos grupos sob terapêutica antiagregante e anticoagulante foi a seguinte: ácido acetilsalicílico, 91 doentes (61.1%, 239 injecções); ticlopidina, 18 doentes (12.1%, 51 injecções); clopidogrel, 14 doentes (9.4%, 26 injecções); triflusal, 6 doentes (4.0%, 15 injecções); varfarina, 7 doentes (4.6%,

Os doentes foram divididos em três grupos consoante o tipo de medicação: antiagregante, anticoagulante e um grupo controlo (sem medicação antiagregante ou anticoagulante).

O procedimento cirúrgico foi realizado após instila-ção de anestesia tópica com cloridrato de oxibuprocaína e desinfecção local com iodopovidona a 5% na conjunti-va bulbar e fundos de saco conjuntivais e a 10% na pele, durante 2 minutos. A injecção intravítrea de bevacizumab (1.25 mg/0.05 mL) ou ranibizumab (0.5 mg/0.05 mL) foi administrada com uma agulha de 30 gauge adaptada numa seringa de insulina, no quadrante inferotemporal da esclera, a 3.5 ou 4 mm do limbo, dirigida ao pólo posterior.

Os doentes foram agendados para observação entre 1 a 4 semanas após a injecção, realizando uma avaliação oftal-mológica completa.

RESULTADOS

Foram incluídos 302 doentes consecutivos, e um total de 810 injecções intravítreas (bevacizumab e ranibizumab).

A população estudada apresentou uma idade média de 70.5 anos (intervalo 15-99 anos), com discreto predomínio

Tabela 1 | Dados demográficos (n= 302)

Dados Demográficos

Idade Média (anos) 70,5

Idade Mínima (anos) 15

Idade Máxima (anos) 99

Sexo Masculino (n=) 144

Sexo Feminino (n=) 158

Gráf. 1 | Distribuição dos diagnósticos etiológicos pelo número total de doentes (n=302) que condicionaram o tratamento comantiangiogénicos.

Gráf. 2 | Percentagem de doentes com ou sem terapêutica antiagregante e/ou anticoagulante (n=302).



17 injecções); clopidogrel e ácido acetilsalicílico, 11 doen-tes (7.4%, 14 injecções); ticlopidina e ácido acetilsalicílico, 1 doente (0.7%, 1 injecção); e varfarina e ácido acetilsalicí-lico 1 doente (0.7%, 3 injecções) (Gráfico 3).

Neste grupo foram identificados 130 doentes (87.3%) que não interromperam a medicação anticoagulante e/ou an-tiagregante pelo menos uma semana antes do procedimento.

Como complicação hemorrágica, registou-se apenas um caso de hemovítreo, que ocorreu um mês após uma de três injecções intravítreas. O doente encontrava-se sob terapêu-tica com varfarina e ácido acetilsalicílico, e tinha o diag-nóstico de retinopatia diabética proliferativa de alto risco. Não foram registadas outras complicações hemorrágicas nos restantes doentes (n=301).

DISCUSSÃO

O risco de complicações tromboembólicas versus he-morragia ocular envolvidos com a abordagem perioperató-ria em doentes antiagregados ou hipocoagulados continua a ser um tópico de debate. Não há actualmente nenhuma regra estabelecida de orientação em relação a esses doentes, resultando numa variabilidade de decisões clínicas em toda a comunidade oftalmológica2,4-7,8,9,11-15,17,19-25,26,27,29-32.

As hemorragias após injecções intravítreas podem es-tar relacionadas com o procedimento em si, com o fármaco administrado ou com o estado hipocoagulado do doente27.

Alguns estudos têm demonstrado a segurança e ausên-cia de complicações hemorrágicas em doentes sistemica-mente hipocoagulados e antiagregados, submetidos a injec-ções intravítreas7,12,15,17,24,25,27,32. Horn et al, num estudo de

57 doentes hipocoagulados e antiagregados, que receberam injecções intravítreas consecutivas de ranibizumab, bevaci-zumab ou triamcinolona, sugeriram que este procedimento pode ser realizado sem a interrupção da terapêutica referi-da17. Loukopoulos et al mostraram haver um baixo risco de complicações em doentes que receberam injecções de ranibizumab e medicados com anticoagulantes. Neste estu-do foi contabilizado o índice internacional de normalização (INR), cuja média e desvio padrão foi de 2.32±0.7924. Tam-bém Mason et al num estudo retrospectivo recente de 675 olhos que receberam 1306 injecções intravítreas, recomen-dam a continuação do regime terapêutico, sem interrupção devido ao baixo risco de complicações em doentes sistemi-camente hipocoagulados e antiagregados25.

No presente estudo cerca de metade (49%) dos doen-tes submetidos a injecções intravítreas estavam medicados com antiagregantes ou anticoagulantes. Após 366 injecções intravítreas em 149 doentes sob terapêutica antiagregante ou anticoagulante, verificou-se um baixo risco de compli-cações hemorrágicas, registando-se apenas um evento he-morrágico num doente hipocoagulado e antiagregado. Este baixo risco de hemorragia ocular contrapõe-se ao potencial risco de eventos tromboembólicos sistémicos quando a me-dicação antiagregante ou anticoagulante é interrompida10.

A única complicação hemorrágica verificada, ocorreu num doente cuja patologia oftalmológica de base (retino-patia diabética proliferativa), se encontra associada a um elevado risco de hemorragia espontânea, colocando-a em provável relação com este aspecto.

Todavia, este estudo apresenta algumas limitações. Estas incluem o facto de ser um estudo retrospectivo, não contemplar INR como medida objectiva do estado de

Gráf. 3 | Subgrupos de terapêutica antiagregante e anticoagulante (n=149) e número de injecções respectivos.



anticoagulação pela varfarina e apresentar um n pequeno no subgrupo de doentes hipocoagulados (n=8, 20 injecções), não permitindo obter conclusões com segurança nesse subgrupo de doentes.

Apesar destas limitações, os nossos resultados sugerem que a taxa de complicações hemorrágicas em doentes siste-micamente antiagregados é extremamente baixa, e dado o risco associado à interrupção desta medicação, não se pa-rece justificar a interrupção da mesma. Estes dados corro-boram as conclusões de outros estudos clínicos7,12,15,17,25,27,32.

De acordo com os resultados do nosso estudo e da lite-ratura mais recente, os autores apoiam a manutenção desta terapêutica, devido ao baixo risco de complicações hemor-rágicas associadas a este procedimento. No entanto, deve salientar-se que a continuação/interrupção desta medicação continua a ser uma decisão clínica individualizada, na qual o médico deve avaliar cuidadosamente a história clínica e discutir os riscos e benefícios com os próprios doentes.

Estudos prospectivos adicionais poderão reforçar os da-dos encontrados, e estabelecer uma norma de actuação nos casos de doentes antiagregados e/ou hipocoagulados, que tenham indicação para administração de terapêutica por in-jecção intraocular.

BIBLIOGRAFIA

1. Aiello LP, Brucker AJ, Chang S, Cunningham ET Jr, D’Amico DJ, Flynn HW Jr. Evolving guidelines for in-travitreous injections. Retina, 2004; 24:S3-19.

2. Alwitry A, King AJ, Vernon SA. Anticoagulation therapy in glaucoma surgery. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246:891–896.

3. Angulo Bocco MC, Glacet-Bernard A, Zourdani A, Coscas G, and Soubrane G. Injection intravitréenne: évaluation rétrospective de la technique et des compli-cations d’une série de 2028 injections. Journal Français d’Ophtalmologie. 2008; 31(7):693-8.

4. Barequet IS, Sachs D, Priel A, Wasserzug Y, Marti-nowitz U, Moisseiev J, Salomon O. Phacoemulsifica-tion of cataract in patients receiving Coumadin therapy: ocular and hematologic risk assessment. Am J Ophthal-mol. 2007 Nov;144(5):719-723. Epub 2007 Sep 17.

5. Barequet IS, Sachs D, Shenkman B, Priel A, Wasserzug Y, Budnik I, Moisseiev J, Salomon O. Risk assessment of simple phacoemulsification in patients on combined anticoagulant and antiplatelet therapy. J Cataract Re-fract Surg. 2011 Aug;37(8):1434-8. Epub 2011 Jun 17.

6. Benzimra JD, Johnston RL, Jaycock P, Galloway PH,

Lambert G, Chung AK, Eke T, Sparrow JM; EPR User Group. The Cataract National Dataset electronic multi-centre audit of 55,567 operations: antiplatelet and anti-coagulant medications. Eye (Lond). 2009 Jan;23(1):10-6. Epub 2008 Feb 8.

7. Brown DM, Kaiser PK, Michels M; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascu-lar age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1432–1444.

8. Brown JS, Mahmoud TH. Anticoagulation and clini-cally significant postoperative vitreous hemorrhage in diabetic vitrectomy. Retina. 2011 Nov;31(10):1983-7.

9. Chandra A, Jazayeri F, Williamson TH. Warfarin in vitreoretinal surgery: a case controlled series. Br J Ophthalmol. 2011 Jul;95(7):976-8. Epub 2010 Nov 11.

10. Charles S, Rosenfeld JP, Gayer, S. Medical Conse-quences of Stopping Anticoagulant Therapy Before Intraocular Surgery or Intravitreal Injections. Retina. 2007; 27(7):813-5.

11. Dayani PN, Grand MG. Maintenance of warfarin an-ticoagulation for patients undergoing vitreoretinal sur-gery. Trans Am Ophthalmol Soc. 2006;104:149-60.

12. Dayani PN, Siddiqi OK, Holekamp NM. Safety of intra-vitreal injections in patients receiving warfarin anticoa-gulation; Am J Ophthal. 2007; 144(3):451-3.

13. Fabinyi DC, O’Neill EC, Connell PP, Clark JB. Vi-treous cavity haemorrhage post-vitrectomy for diabetic eye disease: the effect of perioperative anticoagula-tion and antiplatelet agents. Clin Experiment Ophthal-mol. 2011 Dec;39(9):878-84. doi: 10.1111/j.1442--9071.2011.02575.x. Epub 2011 Jun 14.

14. Fu AD, McDonald HR, Williams DF, Cantrill HL, Ryan EH Jr, Johnson RN, Ai E, Jumper JM. Anticoagulation with warfarin in vitreoretinal surgery. Retina. 2007 Mar;27(3):290-5.

15. Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E. The international intravitreal bevacizumab safety survey: using the Inter-net to assess drug safety worldwide. Br J Ophthalmol 2006;90:1334–1349.Retina 2006;26:839–841.

16. Genewin U, Haeberli A, Straub PW. Rebound after ces-sation of oral anticoagulant therapy: the biochemical evidence. Br J Haematol 1996;92:479–485.

17. Horn W, Hoerauf H. Intravitreal injections during an-ticoagulant treatment. Klin Monbl Augenheilkd. 2008 Mar;225(3):217-9.

18. Jager RD, Aiello LP, Patel SC, Cunningham ET. Risks of intravitreous injection: a comprehensive review. Re-tina. 2004;24(5):676-698.

19. Jamula E, Anderson J, Douketis JD. Safety of con-tinuing warfarin therapy during cataract surgery: a



systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2009 Jul;124(3):292-9. Epub 2009 Feb 23.

20. Jonas JB, Pakdaman B, Sauder G. Cataract surgery un-der systemic anticoagulant therapy with coumarin. Eur J Ophthalmol. 2006 Jan-Feb;16(1):30-2.

21. Katz J, Feldman MA, Bass EB, Lubomski LH, Tiels-ch JM, Petty BG, Fleisher LA, Schein OD; Study of Medical Testing for Cataract Surgery Team. Risks and benefits of anticoagulant and antiplatelet medica-tion use before cataract surgery. Ophthalmology. 2003 Sep;110(9):1784-8.

22. Kobayashi H. Evaluation of the need to discontinue an-tiplatelet and anticoagulant medications before cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2010;36(7):1115-9.

23. Kumar N, Jivan S, Thomas P, McLure H. Sub-Tenon’s anesthesia with aspirin, warfarin, and clopidogrel. J Ca-taract Refract Surg. 2006 Jun;32(6):1022-5.

24. Loukopoulos V, Meier C, Gerding H. Hemorrhagic complications after intravitreal injections of ranibizu-mab in patients under coumarin-type anticoagulation. Klin Monbl Augenheilkd. 2010 Apr;227(4):289-91. Epub 2010 Apr 20.

25. Mason J, Frederick P, Neimkin M, White M, Feist R, Thomley M, Albert M. Incidence of Hemorrhagic Com-plications After Intravitreal Bevacizumab (Avastin) or Ranibizumab (Lucentis) Injections on Systemically An-ticoagulated Patients. Retina. 2010; 30(9):1386-9.

26. Mason J, Gupta SR, Compton CJ, Frederick PA, Neimkin MG, Hill ML, Heersink MJ, Vail RS, White MF Jr, Feist RM, Thomley ML, Albert MA Jr. Comparison of hemor-rhagic complications of warfarin and clopidogrel bisulfate in 25-gauge vitrectomy versus a control group. Ophthal-mology. 2011 Mar;118(3):543-7. Epub 2010 Sep 29.

27. Meyer CH, Eter N. Incidence of Ocular Hemorrhages in Anticoagulated Patients Receiving Repeated Intravi-treal Injections. Am J Ophthal. 2008; 145(2):386-7.

28. Meyer CH, Callizo J, Mennel S, Kussin A. Periopera-tive Management of Anticoagulated Patients Under-going Repeated Intravitreal Injections. Arch Ophthal. 2007;125(7):994.

29. Narendran N, Williamson TH. The effects of aspirin and warfarin therapy on haemorrhage in vitreoretinal sur-gery. Acta Ophthalmol Scand. 2003 Feb;81(1):38-40.

30. Oh J, Smiddy WE, Kim SS. Antiplatelet and anticoagu-lation therapy in vitreoretinal surgery. Am J Ophthal-mol. 2011 Jun;151(6):934-939.e3. Epub 2011 Mar 16.

31. Parkin B, Manners R. Aspirin and warfarin the-rapy in oculoplastic surgery. Br J Ophthalmol 2000;84:1426–1427.

32. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS; MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macu-lar degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419–1431.

33. Rotenstreich Y, Rubowitz A, Segev F, et al. Effect of warfarin therapy on bleeding during cataract surgery. J Cataract Refract Surg 2001;27:1344–1346.

34. Saitoh AK, Saitoh A, Taniguchi H, Amemiya T. An-ticoagulation therapy and ocular surgery. Ophthalmic Surg Lasers 1998;29:909–915.

Apresentado sob a forma de Poster e Comunicação Oral no XVIII Curso Panamericano – Estoril, Abril de 2011.Apresentado sob a forma de Comunicação Oral no Con-gresso Mundial de Oftalmologia – Abu Dhabi, Emirados Árabes Unidos, Fevereiro de 2012


[email protected]



Disfunção Iridiana Traumática:Implantação Secundária de Lente deSuspensão Escleral com Íris Artificial

Mariana Seca1,4, Mafalda Macedo1,4, Pedro Borges1,4, Natália Ferreira2,4, Angelina Meireles3,4

1Interno do Internato Complementar de Oftalmologia2Assistente Hospitalar de Oftalmologia

3Chefe de Serviço de Oftalmologia4Serviço de Oftalmologia – Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto

RESUMO

Objectivo: Avaliar os resultados anatomofuncionais e perfil de segurança da implantação secun-dária de lente em suspensão escleral (LSE) com íris artificial em doentes com disfunção iridiana traumática.Material e Métodos: Revisão de seis casos (média de idades de 51 anos) que sofreram trauma-tismo do globo ocular com consequente aniridia ou midríase fixa. Os doentes foram submetidos a vitrectomia via pars plana (VPP) com implantação secundária de LSE com íris artificial (modelo 311 da Ophtec). Foram recolhidos dados demográficos e aspectos relevantes relacionados com o traumatismo. Foi realizado um exame oftalmológico completo, registado o grau subjectivo de incapacidade causado pelo glare e fotofobia e avaliadas as complicações pós-operatórias. O seguimento médio foi de 19 meses.Resultados: Quatro doentes apresentaram ruptura do globo ocular com aniridia e catarata trau-mática. Dois doentes sofreram contusão ocular com subluxação lenticular e midríase fixa. A melhor acuidade visual corrigida (MAVC) após o traumatismo variou entre percepção luminosa e conta dedos. No final do seguimento, a MAVC oscilou entre 20/60 e 20/25. O astigmatismo corneano induzido pela cirurgia não foi estatisticamente significativo. A percepção subjectiva de glare e fotofobia melhorou em todos os doentes que apresentavam estes sintomas. Como com-plicação pós-operatória foi verificado um caso de descolamento de retina.Conclusão: O traumatismo do globo ocular está geralmente associado a um mau prognóstico. No entanto, nos casos em que a retina permanece aplicada, a VPP combinada com a implantação secundária de LSE com íris artificial para reparação da disfunção iridiana parece oferecer bons resultados anatomofuncionais.

Palavras-chaveTraumatismo ocular, disfunção iridiana, aniridia traumática, midríase fixa traumática, LSE com íris artificial.

ABSTRACT

Purpose: Report the anatomical and functional results and the safety of secondary implantation of scleral fixation intraocular lens (IOL) with artificial iris in patients with severe traumatic dys-function of the iris.

Artigo Original



Materials and Methods: Review of six cases (mean sample age was 51 years) of ocular trauma with consequent traumatic aniridia or fixed mydriasis. Patients were submitted to pars plana vitrectomy (PPV) and secondary implantation of scleral fixation IOL with artificial iris (Ophtec model 311). Demographic data and relevant information regarding the ocular traumatism were collected. It was performed a complete ophthalmologic examination, the subjective degree of disability caused by glare and photophobia was registered, and postoperative complications were evaluated. The mean follow-up was 19 months. Results: Four patients presented with globe rupture and traumatic aniridia and cataract. Two patients had an ocular contusion with subluxation of the lens and fixed dilated pupil. Post trauma best-corrected visual acuity (BCVA) ranged between light perception and counting fin-gers. At the end of follow-up period, BCVA was between 20/63 and 20/25. The corneal astig-matism induced by LSE implantation was not statistically significant. The subjective percep-tion of glare and photophobia improved in all patients who had experienced these symptoms. As postoperative complication was observed one case of retinal detachment.Conclusions: Ocular trauma is usually associated with bad prognosis. Nonetheless, in cases where retina is attached, PPV combined with secondary implantation of an artificial iris IOL for iridian dysfunction repair seems to offer good anatomical and functional results.

Key-wordsOcular trauma, iridian dysfunction, traumatic aniridia, traumatic fixed dilated pupil, scleral fixa-tion IOL with artificial iris.

INTRODUÇÃO

A disfunção iridiana associada a trauma pode mani-festar-se de duas formas: aniridia, isto é, ausência parcial ou total do tecido da íris, ou midríase fixa, por lesão do músculo esfíncter da íris. Os doentes que apresentam dis-função iridiana podem sofrer de diminuição da acuidade vi-sual, sintomas subjectivos de glare e fotofobia, diminuição da profundidade de campo, aberrações de alta ordem, bem como apresentar um aspecto estético menos desejado1. Im-plantar uma lente intra-ocular (LIO) sem abordar a deficiên-cia iridiana pode resultar em aberrações adicionais causadas pelos raios de luz que atravessam a periferia da LIO2.

Ao longo dos anos, vários métodos têm sido usados para minimizar as alterações oftalmológicas decorrentes da dis-função iridiana, nomeadamente, lentes de contacto de cor3, tatuagem da córnea4,5 e implante com íris artificial6-11. Em 1994, Sundmacher et al. foram os primeiros a relatar o uso de uma LIO de câmara posterior com íris preta artificial6. Posteriormente, vários estudos relataram os resultados da implantação destas lentes, incluindo modelos da Morcher GmbH7,12,13 e da Ophtec BV14,15.

No nosso trabalho apresentamos seis casos de trauma-tismo do globo ocular com consequente disfunção iridiana

traumática. O nosso objectivo é avaliar os resultados ana-tómicos e funcionais da implantação secundária de lente de suspensão escleral (LSE) com íris artificial nestes doentes, e avaliar a segurança e complicações destes implantes ao longo do seguimento.

MATERIAL E MéTODOS

Estudo retrospectivo, não-comparativo, de seis doentes que sofreram trauma ocular que condicionou uma disfun-ção iridiana (aniridia ou midríase fixa traumáticas); estes doentes foram submetidos a cirurgia primária em contexto de urgência, seguido de vitrectomia via pars plana (VPP), tamponamento com óleo de silicone ou gás quando neces-sário, e implantação secundária de LSE com íris artificial.

As cirurgias foram realizadas por dois cirurgiões da secção de Vítreo-Retina, no bloco operatório do Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar do Porto, num período de 33 meses, entre Setembro de 2007 e Julho de 2010.

Foram registados os dados demográficos e toda a infor-mação obtida no exame oftalmológico completo: melhor acuidade visual após o trauma, biomicroscopia e fundos-copia sob midríase farmacológica. O grau subjectivo de



incapacidade causado pelo glare e fotofobia também foram registados.

Incluído na biomicroscopia estava um desenho do defei-to funcional da íris, estimado em perda de tecido de <25%, de 25-50%, de 50-75% ou de >75%; uma pupila fixa e mi-driática foi considerado um defeito funcional da íris.

Após a implantação da LSE, foram avaliados os se-guintes dados: melhor acuidade visual corrigida (MAVC) e o cilindro necessário para atingir esta AV, pressão intra--ocular por tonometria de aplanação de Goldmann, o grau subjectivo de incapacidade causado pelo glare e fotofobia e as complicações pós-operatórias.

O grau de incapacidade causado pelo glare e pela fo-tofobia foi avaliado através de um questionário realizado ao doente que graduava este sintoma em ausente, ligeiro, moderado e severo.

Os doentes foram observados antes e depois de cada tempo cirúrgico, e no 1º, 3º, 6º e 12º mês após a implantação da LSE com íris artificial.

A LSE usada no presente estudo (lente intra-ocular com íris artificial, modelo 311 da Ophtec) (Figura 1) é um implan-te de peça única de polimetilmetacrilato (PMMA) com capa-cidade de absorção da radiação ultravioleta. A LIO apresenta dupla funcionalidade permitindo corrigir distúrbios visuais resultantes da disfunção da íris, bem como corrigir erros re-fractivos esféricos consequentes à afaquia cirúrgica frequen-temente estabelecida após o trauma. A íris artificial da LIO está disponível em 3 cores (castanho, azul e verde) e apresen-ta 9 mm de diâmetro. A óptica central pode ter um poder es-férico entre +10,00 e +30,00 Dioptrias (D), com incrementos de 0,50 D, e apresenta 4 mm de diâmetro. Em cada um dos dois hápticos em “C” existe um orifício por onde passa o fio de sutura que vai permitir a fixação à esclera. O comprimento máximo desta lente é de 13,75 mm.

A técnica cirúrgica usada para implantar a LIO com íris artificial resume-se nos seguintes passos: realização de uma incisão corneana de 9,5 mm; passagem da agulha do fio de

sutura com alça (nylon 10/00, polipropileno) através do ori-fício localizado no háptico e formação de um nó com esta alça; passagem de cada agulha através da incisão cornea-na, contornando o rebordo pupilar e exteriorizando-se 1,5 mm posteriormente ao limbo, em posições diametralmente opostas após abertura localizada da conjuntiva; introdução da lente na câmara anterior, posicionando-a ao nível do sulco irido-capsular e de forma a centrar o corpo da lente; fixação da LIO à esclera com o fio de sutura nylon 10/00 através de uma sutura intra-escleral com 4 passagens em zig-zag, sem recurso a nó; encerramento da incisão cornea-na com fio de sutura nylon 10/00 e por hidratação dos bor-dos e encerramento da conjuntiva (Figuras 2 a 4).

Fig. 1 | Lente intra-ocular com íris artificial modelo 311 da Ophtec (disponível em castanho, verde e azul).

Fig. 2 | Introdução da LSE com íris artificial.

Fig. 3 | Introdução da LSE com íris artificial.



RESULTADOS

Na amostra de 6 doentes, 5 eram homens e 1 era mulher. A idade variou entre os 33 e 60 anos, com uma média de idades de 51 anos. Nenhum dos doentes apresentava pato-logia oftalmológica prévia.

O diagnóstico à entrada no Serviço de Urgência variou consoante apresentado na Tabela 1. Quatro dos 6 doentes apresentavam um trauma aberto, com atingimento da zona III. Funcionalmente, 3 dos 6 doentes apresentavam perdas de tecido da íris igual ou superior a 50%; 2 doentes tinham uma midríase fixa traumática.

Os doentes 1 a 4 foram submetidos em primeiro tempo a uma reparação primária do globo ocular e, em segundo tempo, a uma VPP com tamponamento com óleo de silico-ne ou gás endocular. Os doentes 5 e 6 foram submetidos em Fig. 4 | Introdução da LSE com íris artificial.

Tabela 1 | Dados pós-trauma

Doente Olho Sexo, idade (anos)

Causa dotrauma

Tipo e tamanho da ferida Diagnóstico Perda tecido

de írisSequênciacirúrgica

1 OE ♂, 33 madeira aberta, 8mmruptura corneo-

escleral, catarata e aniridia traumáticas

50 %

1ª: sutura corneo-escleral2ª: vitrectomia + facofagia +

laser + silicone 3ª: extracção de silicone +

implantação de LSE com íris artificial

2 OE ♂, 56 arame aberta, 3mm

laceração escleral, catarata e aniridia

traumáticas, descolamento de retina com

rasgadura gigante

< 25 %

1ª: sutura escleral2ª: vitrectomia + laser + C3F8

3ª: facoemulsifação + implantação de LSE com íris

artificial4ª: vitrectomia + crioaplicação

+ SF6

3 OE ♀, 52queda na via

públicaaberta, 15mm

ruptura escleral, luxação cristalino

com catarata e aniridia traumáticas, rasgadura retiniana

50-75 %

1ª: sutura escleral2ª: vitrectomia + facofagia +

laser + silicone3ª: extracção silicone

4ª: implantação de LSE com íris artificial

4 OD ♂, 60 murro aberta, 6mm

ruptura escleral, catarata, aniridia total, rasgadura

retiniana

> 75 %

1ª: sutura escleral2ª: vitrectomia + crioapliação

+ SF6


5 OD ♂, 53 madeira fechada luxação cristalino, midríase fixa -

1ª: vitrectomia + facofagia2ª: implantação de LSE com

íris artificial

6 OD ♂, 49 mola fechadacristalino

subluxado, midríase fixa

-1ª: vitrectomia + facofagia




primeiro tempo a uma VPP. Em todos os doentes foi reali-zada a implantação de uma LSE com íris artificial (modelo 311 da Ophtec), todas de cor castanha, e com poder esférico entre +19,00 e +24,00 D.

Todos os doentes apresentavam acuidades visuais (AV) pós-trauma entre percepção luminosa (PL) e conta dedos (CD). Após a implantação da LSE com íris artificial houve uma melhoria da AV para valores > 20/40 em cinco doentes e para 20/60 num doente, na escala de Snellen (Tabela 2).

Relativamente à refracção, o cilindro médio pré-implan-tação de LIO era de 1,83 D e o cilindro médio pós-operatório foi de 2,21 D, diferença estatisticamente não significativa.

Cinco dos 6 doentes referiram incapacidade moderada a severa causada por glare e fotofobia. Todos os doentes que referiram estes sintomas no período após o trauma melhora-ram após a implantação da íris artificial (Tabela 3).

Constatou-se como única complicação cirúrgica um descolamento de retina (DR), 2 meses após a cirurgia de implantação da LIO com íris artificial (Tabelas 1 e 3 – doente 2), que foi resolvido com sucesso com vitrectomia e tamponamento com gás.

O seguimento médio foi de 19 meses (entre os 12 e 40 meses). No final deste, as lentes estavam centradas, verifi-cando-se um pequeno desvio inferior num doente (doente 3). O bom resultado estético é corroborado pelas Figuras 2 a 7.

DISCUSSÃO

A íris regula a quantidade de luz que entra no olho, de-pendendo esta da superfície da pupila, calculada pela fór-mula S = π x r2. Assim, um aumento no diâmetro da pupi-la resulta num aumento da quantidade de luz que entra no olho16.

A disfunção iridiana é incapacitante para a maioria dos doentes. A aniridia ou a midríase fixa permitem a entrada de maior quantidade de luz, causando fotofobia e incapacidade de abrir o olho normalmente. Além disso, estes doentes so-frem de degradação da imagem devido a um maior número de aberrações de alta ordem e a uma diminuição da profun-didade de campo1,14,16.

Tabela 2 | MAVC e refracção pós-trauma/pré-implantação de lSE e no final do seguimento

DoenteMAVC Refracção

pós-trauma final do seguimento

pré-LSE final do seguimentocilindro eixo cilindro Eixo

1 PL 20/30 2,25 150º 2,00 70º2 CD 20/25 2,50 170º 0,50 180º3 PL 20/60 2,50 130º 4,00 180º4 CD 20/25 1,00 180º 3,00 155º5 CD 20/25 1,50 70º 3,00 110º6 CD 20/30 1,25 90º 0,75 180º

Tabela 3 | MAVC e refracção pós-trauma/pré-implantação de lSE e no final do seguimento

DoenteGlare Fotofobia

Complicações pre-LSE pós-LSE pre-LSE pós-LSE

1 ++ 0 ++ 0 -

2 +++ 0 +++ + DR (2 meses após implantação de LSE)

3 ++ 0 +++ 0 -4 +++ ++ +++ ++ -5 0 0 0 0 -6 ++ 0 ++ 0 -

+++ severo; ++ moderado; + ligeiro; 0 ausência



Fig. 5 | Doente 1: 33 anos, ♂, trauma ocular aberto (madeira); AV inicial: PL; AV final: 20/30.

Fig. 8 | Doente 4: 60 anos, ♂, trauma ocular aberto (murro); AV inicial: CD; AV final: 20/25.

Fig. 6 | Doente 2: 56 anos, ♂, trauma ocular aberto (arame); AV inicial: CD; AV final: 20/25.

Fig. 9 | Doente 5: 53 anos, ♂, trauma ocular fechado (madeira); AV inicial: CD; AV final: 20/25.

Fig. 7 | Doente 3: 52 anos, ♀, trauma ocular aberto (queda na via pública); AV inicial: PL; AV final: 20/60.

Fig. 10 | Doente 6: 49 anos, ♂, trauma ocular fechado (mola); AV inicial: CD; AV final: 20/30.



Existem várias formas de corrigir disfunções iridianas. A pupiloplastia é um tratamento cirúrgico possível no caso da aniridia parcial, quando ainda está presente tecido da íris suficiente. As lentes de contacto coloridas são outro trata-mento proposto, no entanto, são muitas vezes mal toleradas a longo prazo. A tatuagem da córnea é um método antigo que segundo Hirbsen et al.17 é uma cirurgia simples, eficien-te e com poucas complicações.

Na literatura6-11, as lentes mais nomeadas são as do la-boratório Morcher® (aniridia IOL Type 67F, aniridia IOL Type 67G, aniridia ring Type 50C e coloboma diaphragm Type 96G) e do laboratório Ophtec® (modelo 311). Rela-tivamente ao local de suporte da lente, esta pode ser in-troduzida no sulco ciliar, pode ser realizada uma sutura transescleral de forma a suspendê-la à esclera ou pode ser introduzida no saco capsular. Esta última técnica (endocap-sular) apresenta vantagens sobre as duas primeiras uma vez que reduz a incidência de glaucoma e permite uma maior estabilidade da lente11.

Por terem sido sujeitos a um trauma, todos os doentes do nosso estudo apresentavam instabilidade do complexo irido-zonulo-capsular, com consequente comprometimento do suporte capsular. Assim, a escolha da nossa equipa cirúr-gica foi a lente de suspensão escleral do laboratório Ophtec® 311. Esta lente proporciona uma pupila fixa de 4mm, o que limita a entrada de luz no olho, aumenta a profundidade de campo e minimiza as aberrações de alta ordem associadas a pupilas de maior tamanho. Tal como escreveu Price et al.14, este diâmetro de 4mm parece-nos ser um compromisso en-tre o tamanho da pupila em condições escotópicas e fotó-picas, permitindo um exame adequado da retina periférica.

No estudo de 10 olhos submetidos à implantação da len-te Ophtec, Price et al.14 mostrou que a AV e distúrbios vi-suais como fotofobia e glare melhoraram. No nosso estudo, a AV melhorou em 100% dos doentes. O grau subjectivo de incapacidade provocado pelo glare e fotofobia também melhorou em 100% dos doentes que apresentavam estes sintomas antes da implantação da LIO com íris artificial.

Considerando a grande incisão corneana (9,5 mm) ne-cessária para a introdução da lente, um astigmatismo pós--operatório é uma complicação que deve ser minimizada14,16. Na nossa amostra verificou-se um aumento no astigmatis-mo corneano, com aumento do cilindro necessário para a sua correcção, mas esta diferença não foi significativa.

Por último, a carga psicossocial é também um compo-nente importante a considerar. A lente Ophtec® modelo 311 permite a escolha da cor da íris de forma a aproximar-se do olho adelfo e oferecer um melhor resultado estético. Vários autores têm demonstrado subjectivamente um grau elevado de satisfação dos doentes8,9,14,15. No nosso estudo, os doentes

afirmaram estar satisfeitos com a melhoria na aparência es-tética depois da implantação da LIO com íris artificial.

O descolamento de retina, endoftalmite, hemovítreo e instabilidade do implante são alguns riscos pós-operatórios associados às LIO com íris artificial20,21. No nosso estudo verificou-se um DR num doente, que resolveu com vitrec-tomia e re-aplicação da retina com tamponamento com gás.

A hipertensão intraocular (HTO), normalmente transitó-ria, tem sido relatada por vários autores7,18,19. No nosso estu-do não se verificou nenhum caso de HTO pós-implantação de LSE.

Concluindo, em caso de aniridia traumática, associada a afaquia, recomendamos a implantação de uma LSE com íris artificial Ophtec® 311. Estes implantes, que parecem ser seguros, permitem uma reconstrução estética e funcional bastante satisfatória.

Contudo, a evolução tecnológica dos implantes com íris artificial (por exemplo, diferentes cores, maior variedade dos diâmetros pupilares, fabrico em diferentes materiais), juntamente com uma maior experiência no seu uso, pare-ce ser necessário para uma melhoria global dos resultados cirúrgicos.

BIBLIOGRAFIA

1. Williams DR, Yoon G, Guirao A, et al. How Far Can We Extend the Limits of Human Vision? In: MacRae SM, Krueger RR, Applegate RA, eds. Customized Cor-neal Ablation. Thorofare, NJ: Slack Inc.; 2001:11-32.

2. Machor RS, Bahar I, Kaiserman I, Berg AL, Slomovic A, Rootman DS. Combined penetrating keratoplas-ty and implantation of iris prosthesis intraocular len-ses after ocular trauma. J Cataract Refract Surg 2011; 37:582-587.

3. Burger DS, London R. Soft opaque contact lenses in binocular vision problems. J Am Optom Assoc 1993; 64:176-180.

4. Beekhuis WH, Drost BHIM, Velden EM van der Sam-derubun. A new treatment for photophobia in posttrau-matic aniridia: a case report. Cornea 1998; 17:338-341.

5. Burris TE, Holmes-Higgin DK, Silvestrini TA. Lame-llarintrastromal corneal tattoo for treating iris defects (artificial iris). Cornea 1998; 17:169-173.

6. Sundmacher R, Reinhard T, Althaus C. Black-dia-phragm intraocular lens for correction of aniridia. Ophthalmic Surg 1994; 25:180-185.

7. Thompson CG, Fawzy K, Bryce IG, Noble BA. Implan-tation of a black diaphragm intraocular lens for traumatic



aniridia.J Cataract Refract Surg 1999; 25:808-813.8. Tanzer DJ, Smith RE. Black iris-diaphragm intraocular

lens for aniridia and aphakia. J Cataract Refract Surg 1999; 25:1548-1551.

9. Osher RH, Burk SE. Cataract surgery combined with implantation of an artificial iris. J Cataract Refract Surg 1999; 25:1540-1547.

10. Burk SE, Da Mata AP, Snyder ME, Cionni RJ, Cohen JS, Osher RH. Prosthetic iris implantation for congeni-tal, traumatic, or functional iris deficiencies. J Cataract Refract Surg 2001; 27:1732-1740.

11. Mavrikakis I, Hickman Casey JM. Phacoemulsification and endocapsular implantation of an artificial iris intrao-cular lens in traumatic catatract and aniridia. J Cataract Refract Surg 2002; 28:1088-1091.

12. Beltrame G, Salvetat ML, Chizzolini M, et al. Implan-tation of a black diaphragm intraocular lens in ten ca-ses of post-traumatic aniridia. Eur J Ophthalmol 2003; 13:62-8.

13. Chen YJ, Wu PC. Favorable outcome using a black dia-phragm intraocular lens for traumatic aniridia with total iridectomy. J Cataract Refract Surg 2003; 29:2455-7.

14. Price MO, Price FW Jr, Chang DF, Kelley K, Olson MD, Miller KM. Ophtec iris reconstruction lens Uni-ted States clinical trial phase I. Ophthalmology. 2004 Oct;111(10):1847-52.

15. Miller AR, Olson MD, Miller KM. Functional and cosmetic outcomes of combined penetrating kerato-plasty and iris reconstruction lens implantation in eyes with a history of trauma. J Cataract Refract Surg. 2007 May;33(5):808-14.

16. Roman S, Cherrate H, Trouvet JP, Ullern M, Baudouin C. Artificial iris intraocular lenses in aniridia or iris de-ficiencies. J F Ophtalmologie 2009; 32:320-325.

17. Hirsbein D, Gardea E, Brasseur G, Muraine M. Le ta-touage cornéen chirurgical dans la prise en charge des defects de l’iris. J Fr Ophtalmol 2008; 31:15.

18. Moghimi S, Riazi Esfahani M, Maghsoudipour M. Vi-sual function after implantation of aniridia intraocular lens for traumatic aniridia in vitrectomized eye. Eur J Ophthalmol. 2007 Jul-Aug;17(4):660-5.

19. Menezo JL, Martínez-Costa R, Cisneros A, Desco MC. Implantation of iris devices in congenital and trauma-tic aniridias: surgery solutions and complications. Eur J Ophthalmol. 2005 Jul-Aug;15(4):451-7.

20. Michaeli A., Assia E.I. Scleral and iris fixation of pos-terior chamber lenses in the absence of capsular support Curr Opin Ophthalmol 2005; 16:57-60.

21. Por Y.M., Lamin M.J. Techniques of intraocular lens suspension in the absence of capsule/zonule support. Surv Ophthalmol 2005; 50:429-462.


CONTACTOMariana SecaHSA-CHP, Largo Prof. Abel Salazar Edifício Neoclássico4099-001 [email protected]



Espessura Foveal Central (EFC) daRetina medida por Tomografia de Coerência

Óptica (OCT) por Time Domain (Stratus)e Spectral Domain (Heidelberg)

Maria Picoto1, José Galveia1, Joana Portelinha1, António Rodrigues2, Fernanda Vaz3

1Interno do Internato Complementar de Oftalmologia2Director de Serviço de Oftalmologia

3Assistente Hospitalar Graduada de OftalmologiaServiço de Oftalmologia - Hospital de Egas Moniz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

RESUMO

Objectivo: Comparar os valores de EFC (espessura média nos 1000 μm de diâmetro centrais) obtidos através dos protocolos de mapeamento macular da tomografia de coerência óptica em “Time Domain” (TD, Stratus) e “Spectral Domain” (SD, Heidelberg). Métodos: Estudo prospectivo de 74 olhos, 31 saudáveis e 43 com patologia vítreo-retiniana (vr). As tomografias de coerência óptica foram obtidas nos dois aparelhos, na mesma consulta, por um único operador experiente. Comparou-se a relação entre os valores das EFC medidas pelos dois sistemas. Avaliou-se a reprodutibilidade e a correlação dessas medições. Estabeleceu-se uma fórmula preditiva para obtenção de valores de EFC no Heidelberg (SD) a partir dos valores obtidos no Stratus (TD).Resultados: A correlação entre as ECR medidas pelos dois sistemas de OCT foi de 0,71 em olhos saudáveis (p<0,001) e 0,53 em olhos com patologia vr (p<0,001). A EFC média na amostra global de pacientes foi de 261,05 ± 92,12 nm no TD e 319,82 ± 104,12 no SD. A diferença média de EFC entre os dois sistemas foi de 88,67 +/- 16,68 nm em olhos com patologia vr (p<0,001) e 71,7+/-4,23 nm em olhos saudáveis (p<0,001). O Coeficiente de Reprodutibilidade (COR) foi de 1,95 x 4,23 em olhos saudáveis (p< 0,001) e 1,95 x 16,68 em olhos com patologia vr (p<0,001).Conclusões: Existe uma correlação directa entre as medições de EFC obtidas pelos dois siste-mas, sendo mais forte para os olhos saudáveis. Estas discrepâncias relacionam-se com diferenças nos algoritmos de segmentação usados pelos dois sistemas e devem ser tidas em consideração na prática clínica.

Palavras-chaveEspessura Central da Retina, Tomografia de Coerência Óptica, Patologia da interface vítreo--retiniana, Correlação, Fórmula Preditiva.

ABSTRACT

Purpose: To compare central retinal thickness (CRT) values of fast macular thickness map ob-tained by Time domain (TD, Stratus) and Spectral Domain (SD, Heidelberg) OCT Methods: Prospective study of 74 eyes, 31 healthy and 43 with vitreoretinal (vr) pathology.

Artigo Original



A single trained operator using Stratus OCT and Spectralis OCT at the same visit imaged the macula. The CRT measured by TD and SD OCT was compared. The relationship between CRT measurements of both OCTs was evaluated using a Pearson correlation analysis (r) and the coe-fficient of reproducibility (COR) was determined. A predictive formula to obtain CRT values from SD by TD measurements was estimated.Results: The correlation between CRT measured by both OCT systems was 0,71 (p<0,001) in healthy eyes and 0,53 (p<0,001) in eyes with vr pathology. The average CRT in all the eyes was 261,05 ± 92,12 μm in TD and 319,82 ± 104,12 μm in SD. The difference of CRT between the two systems was 88,67 +/- 16,68 nm in eyes with vr pathology (p<0,001) and 71,7+/-4,23 μm in healthy eyes (p<0,001). The COR was 1,95 x 4,23 in healthy eyes (p< 0,001) and 1,95 x 16,68 in eyes with vr pathology (p<0,001).Conclusions: There is a direct correlation of CRT measurements between the two OCT systems. The correlation is stronger in healthy participants. These discrepancies are probably based on differences in retinal segmentation algorithms used by each OCT systems.

Key-wordsCentral Retinal Thickness, Optical Coherence Tomography, Vitreoretinal pathology, Coefficient of correlation, Predictive formula.

INTRODUÇÃO

O diagnóstico, decisão terapêutica e follow-up de doen-tes com patologias da retina, assim como o número crescen-te de ensaios clínicos que avaliam novas terapias farmaco-lógicas para estas doenças, exigem um método reprodutível e fiável de estudo tomográfico da retina, nomeadamente no que se refere à sua EFC1. A angiografia fluoresceínica, ape-sar de ter um papel muito relevante nesta área, não provi-dencia uma avaliação quantitativa da EFC, ao contrário do OCT. Acresce ainda o facto de ser um método não invasivo, de não contacto e que fornece imagens de alta resolução de cortes transversais da retina2. A determinação da EFC tem valor, na medida em que é amplamente utilizada na prática clínica e em ensaios clínicos, sendo muitas vezes enquadra-da como indicador dos objectivos primários do estudo ou no processo de tomada de decisões terapêuticas2,3,4.

A Tomografia de Coerência Óptica tem como princípio a interferometria de Michelson. Nesta, a luz passa através do olho, originando diferentes reflexos consoante as estru-turas. O padrão de interferência resultante tem como base a combinação do sinal reflectido com o sinal de referencia5.

O TD OCT está disponível desde 2002, tendo sido con-siderado o state of art até 20073. A aquisição de imagens é efectuada de forma sequencial (um pixel por segundo, 512 scans por 1,28 s), com 10-15 μm de resolução7.

Em 2005 foi introduzido o SD, com vantagens relativa-mente aos sistemas anteriores, nomeadamente a velocidade

de aquisição, resolução (5 μm), fiabilidade e reprodutibili-dade superiores8.

A tecnologia do SD OCT utiliza a interferometria de baixa coerência na detecção de ecos de luz, através de um espectrómetro e de uma câmara de alta velocidade. Tem como base a premissa matemática de transformação de Fourier9,10,11. A aplicação desta fórmula resulta na medição de todos os ecos de luz simultaneamente, em comparação à aquisição sequencial do TD. Esta capacidade permite adquirir um maior número de dados por sessão, resultan-do numa diminuição dos artefactos de movimento e num aumento da razão sinal/ruído. A menor interpolação entre scans permite uma análise volumétrica e a construção de imagens de forma tridimensional.6,8

Na nossa prática clínica, o TD OCT (Stratus, Carl Zeiss Meditec, Inc) tem sido o aparelho mais utilizado. Recentemen-te foi introduzido o SD OCT (Spectralis TM HRA+OCT, Hei-delberg Engineering, Inc.). Quando se pretende a utilização de ambos ou a substituição de um pelo outro, a concordância en-tre os dois sistemas deve ser alvo de avaliação. Para tal, a cor-relação entre os valores obtidos com os 2 aparelhos deve ser analisada. Comprovando-se a existência de uma correlação, os dois métodos podem ser utilizados de forma permutável.

Com a premissa de responder às questões mencionadas no parágrafo anterior, executámos o nosso estudo com o objectivo primário de comparar os valores de EFC obtidos pelo TD e SD OCT através do fast macular thickness map no primeiro sistema e com o volume scan pattern HS com



25 linhas nos 20x20º centrais no 2º sistema. Os objectivos secundários foram avaliar a reprodutibilidade e correlação entre as medições obtidas pelos dois aparelhos e, por úl-timo, estabelecer uma fórmula preditiva para obtenção de valores de EFC esperadas para o SD OCT determinadas a partir do valor de EFC medido por TD.

MéTODOS

Estudo prospectivo de 74 olhos, de 40 doentes seguidos em consulta de oftalmologia no HEM. No estudo foram in-cluídos dois grupos de doentes. O primeiro grupo sem pa-tologia (O.S.) seguido em consulta geral e outro grupo com patologia vr (O.P.) seguido em consulta de retina. Os crité-rios de inclusão para o primeiro grupo foram os seguintes: idade ≥ 18 anos, equivalente esférico (EE) ≤ 3D, retina sem alterações patológicas sem história de patologia sistémica ou oftalmológica relevante, e melhor acuidade visual cor-rigida (MAVC) de 1,0. No segundo grupo foram incluídos doentes que cumprissem os seguintes critérios: idade ≥ 18 anos, EE ≤ 3D, patologia vr (Membranas Epirretinianas, Edema Macular Diabético e Degenerescência Macular Li-gada à Idade exsudativa e atrófica), e ausência de doença sistémica relevante.

Os participantes no estudo foram submetidos previa-mente a uma avaliação oftalmológica completa da qual fez parte a recolha detalhada da história oftalmológica, deter-minação da MAVC, utilizando a escala de Snellen, e Oftal-moscopia Binocular.

A EFC (espessura média nos 1000 μm de diâmetro cen-trais) foi determinada utilizando dois aparelhos TD OCT (Stratus, Carl Zeiss Meditec, Inc) e o SD OCT (Spectra-lisTM HRA+OCT, Heidelberg Engineering).

Cada um dos participantes realizou OCT, sequencial-mente em ambos os aparelhos, no mesmo dia e por um único operador experiente. Apenas os scans com qualida-de suficiente foram aceites (força de sinal ≥ 8, cortes sem áreas com sinal ausente ou diminuído, cortes centrados na mácula e limites de segmentação correctos). Os protocolos de aquisição utilizados para cada um dos aparelhos foram os seguintes (tabela I):

Os participantes encontravam-se em midríase iatrogéni-ca (diâmetro pupilar ≥ 6 mm) utilizando Tropicamida 0,5% e Fenilefrina 2,5%.

Os participantes foram instruídos a fixar um alvo de fi-xação interna. Após efectuado o ajuste de focagem e adqui-rida uma boa fixação central, o processo foi iniciado.

Os mapas de espessura foram calculados a partir do sof-tware de análise de cada um dos aparelhos.

Para a análise de resultados foram determinados1. Os valores médios e desvio padrão das EFC me-

didas pelos dois aparelhos;2. As diferenças dos valores médios e desvios pa-

drão da EFC obtidos pelos dois aparelhos. O teste T Student para amostras emparelhadas foi utiliza-do para comparação destas diferenças;

3. A correlação entre as EFC medidas pelos dois aparelhos foi determinada pelo Coeficiente de Correlação de Pearson;

4. Determinou-se o COR para cada aparelho;5. Foi formulada um equação que estima o valor de

EFC que seria obtido no TD OCT, a partir de um valor medido no SD OCT.

RESULTADOS

Amostra de 74 olhos de 40 doentes, 23 do sexo femini-no, 31 sem patologia e 43 com patologia vr. A medição da EFC foi possível nos 74 olhos.

A EFC média calculada por cada um dos aparelhos, foi para a amostra global (A.G.) e para os dois grupos de parti-cipantes (gráfico 1):

Tabela 1 | Protocolos de Aquisição utilizados com os doissistemas de OCT.

Instrumento Protocolo de Aquisição

Stratus TM OCT

Fast macular thickness -6 scans radiais (6 linhas; 128

scans A/linha)Área do scan: 6 mm2

Tempo/aquisição por scan: 1,5 s

Spectralis TM HRA+OCT

Fast volume scan - 20x202 - HSTempo/aquisição por scan: 5,0 s

Gráf. 1 | EFC medida pelos dois sistemas de OCT.

Espessura Foveal Central (EFC) da Retina medida por Tomografia de Coerência Óptica (OCT)por Time Domain (Stratus) e Spectral Domain (Heidelberg)


1. A.G. : 319,8 ± 104,1 nm (SD) e 239 ± 78,1 nm (TD);

2. Grupo O.S. : 275,8 ± 28,3 nm (SD) e 203,7± 31,6 nm (TD);

3. Grupo O.P. : 350,7 ± 125,2 nm (SD) e 261,1 ± 92,1 nm (TD).

A diferença média de EFC calculada entre os dois apa-relhos, foi para a A.G., O.S e O.P. (gráfico 2):

1. A.G. : 82,4 ± 9,98 μm;2. Grupo O.S. : 88,7± 16,7 μm; 3. Grupo O.P. : 71,7± 4,2 μm.

As diferenças acima mencionadas apresentaram sig-nificado estatístico (p< 0,0001), determinado pelo teste T pares.

As medições dos dois aparelhos foram correlacionadas de acordo com o coeficiente de Correlação de Pearson (ρ). Encontram-se descriminadas nos gráficos 3, 4, 5 e 6.

O COR determinado para a amostra global e para os dois grupos foi o seguinte (tabela 2).

Tabela 2 | Coeficiente de Reprodutibilidade para a amostra global, O.P. e O.S..

Diferença de EFC m P value COR

Global 82,39 ± 9,98 <0,001 1,95 x 9,98

O.P. 88,67 ± 16,68 <0,001 1,95 x 16,68

O.S. 71,7 ± 4,23 <0,001 1,95 x 4,23

Gráf. 2 | Diferenças de EFC obtidas para a A.G., O.S., e O.P..

Gráf. 3 | ρ da A. G, O.S. e O.P..

Gráf. 4 | Correlação entre medidas de EFC para A.G. nos 2 apa-relhos.

Gráf. 5 | Correlação entre medidas de EFC para o grupo O.P.

Gráf. 6 | Correlação entre medidas de EFC para o grupo O.S.



A fórmula preditiva de cálculo do valor de ECR espera-do no SD, a partir do valor determinado no TD, foi obtida por análise de regressão linear, para a A.G., grupo O.S. e O.P. (tabela 3).

DISCUSSÃO DE RESULTADOS

Neste estudo comparámos os valores de EFC medidas nos aparelhos Stratus e Spectralis e em dois grupos de par-ticipantes, grupo O.S. e grupo O.P.

Os 4 principais resultados a merecerem discussão são:1. A EFC calculada foi superior para o SD na amos-

tra global;2. A EFC foi superior para O.P.; 3. O coeficiente de correlação foi superior para

O.S.;4. O COR foi inferior para O.S.

Dos dados obtidos, verifica-se que os valores médios de ECR e da diferença de ECR estão de acordo com a literatura revista (tabela 4).

O valor de EFC medido apresentou para os dois grupos de olhos e para a A.G. um valor numericamente superior no SD.

De acordo com a literatura, as medições de EFC podem ser subdivididas em 3 grupos. O OCT StratusTM produz os valores mais baixos, o Copernicus SOCT, Spectral OCT/SLO, e RTVue-100 produzem valores medianos, enquanto o SpectralisTM HRA+OCT e o CirrusTM HD-OCT produ-zem os valores mais altos12.

Os dois sistemas de OCT estudados apresentam dife-renças de software, nomeadamente, diferentes métodos de aquisição de scans, de segmentação das camadas da retina, e, provavelmente, diferentes estimativas dos índices ópticos da retina, além de importantes diferenças nos algoritmos de alinhamento e registo dos scans.

Os protocolos de aquisição diferem substancialmente entre os dois instrumentos. O StratusTM OCT produz um mapa de espessura com 6 mm de diâmetro através da me-dição de 6 linhas radiais com um total de 768 scans do tipo A. Apenas as medições na área central correspondente aos 1000 μm de diâmetro são utilizadas, por serem apenas es-tas que apresentam um número suficiente de scans A (128 scans A), visto que a densidade dos pontos medidos depen-de da distância relativamente ao centro. O SpectralisTM HRA+OCT, tal como outros aparelhos mais actuais, utiliza um padrão de scan rectangular, resultando numa densidade de scans uniforme dentro da área analisada. O número de scans por mm2 obtido com este instrumento é de 524 scan-sA/mm2. Esta diferença pode influenciar a medição da EFC, assim como o coeficiente de correlação e o COR. Contudo, a influência deste factor nestas 3 variáveis, apenas pode-ria ser avaliada através de medições repetidas utilizando o mesmo instrumento com diferentes densidades de scans, o que não foi efectuado neste estudo. O tempo de aquisição dos scans de volume é de 1.5 s no TD OCT e 5.0 s no SD OCT. Este último valor deve-se a uma aquisição em tempo real característica do sistema, contudo, ao estar associada ao “real-time tracking system for eye movements”, não tem influência na repetibilidade13,14.

O software de segmentação dos dois aparelhos iden-tifica diferentes estruturas hiperreflectivas em cada linha do scan. A segmentação da camada interna da retina não apresenta diferenças entre os dois aparelhos, uma vez que ambos identificam a interface vítreo-retiniana como a camada mais interna da retina. É na segmentação da ca-mada externa da retina que encontramos diferenças sig-nificativas entre os dois aparelhos. O sistema StratusTM OCT identifica na camada externa (complexo EPR-fo-torreceptores) duas bandas hiperreflectivas, utilizando a banda interna como limite externo. O sistema Spectral OCT detecta na camada externa quatro bandas hiperre-flectivas. A mais interna por apresentar menor reflectivi-dade, não é visualizada com o primeiro sistema de OCT.

Tabela 3 | Formula preditiva para cálculo da EFC que seria obtida pelo SD, a partir de um valor medido no TD.

Tipos de Olhos ECR no Spectralis P r2

Global 128,37 + 0,76 x ECR Stratus <0,001 0,47

O.P. 163,38 + 0,72 x ECR Sratus <0,001 0,39

O.S. 148.08 + 0,63 x ECR Stratus <0,001 0,73

Tabela 4 | EFC obtidas pelos dois sistemas de OCT,para olhos saudáveis, publicados em diferentes estudos.

Estudos ECRm G1 (nm) TD

ECRm G1 (nm) SD

O.S. (H.E.M.) 203,7 ± 31,58 275,77 ± 28,25

Wolf-Schnurrbusch et al 213 ± 19a 212 ± 20

288 ± 16a 290 ± 15

Grover et al 2009 - 270,2 ± 22,5

Pierro et al 2010 202,88 273,19

Durbin et al 2007 - 198,10 ± 17,3



Esta banda correspondente à Membrana Limitante Ex-terna, resulta da confluência linear dos complexos de junção entre as células de Muller e os Fotorreceptores15. A segunda banda é atribuída à junção dos segmentos in-ternos e externos dos fotorreceptores16. A terceira banda é referida como a extremidade dos segmentos externos dos fotorreceptores17 ou como a membrana Verhoeff18. A quarta banda representa o EPR, a membrana de Bruch, e possivelmente a coriocapilar19. De acordo com Spaide et al 20 as atribuições aplicadas à segunda e terceira ban-da podem não estar correctas, assim como as elementos que contribuem para a quarta banda além do EPR. Estes autores postulam que a segunda banda esteja alinhada com a porção elipsóide dos segmentos internos dos fo-torreceptores e que a terceira banda corresponda a uma estrutura denominada de cilindro de contacto. O Spec-tralisTM HRA+OCT identifica a banda mais externa (complexo EPR/Bruch) como limite externo (Figura 1). Assim, o StratusTM produz valores de EFC inferiores ao SpectralisTMRA+OCT6,12,21.

Neste estudo determinámos também o coeficiente de correlação e de reprodutibilidade para os 2 grupos de olhos. Verificámos que a correlação é mais forte e a reprodutibi-lidade é inferior em O.S.. Estes resultados podem ser ex-plicados com base na melhor fixação e menores erros na segmentação em olhos saudáveis, comparativamente a olhos com patologia da retina, cujas medições da EFC estão sujeitas a maior variabilidade.

Por último, determinámos uma fórmula preditiva para obtenção de valores de EFC no SD, a partir de valores me-didos no TD. Verificámos que estas equações apresentaram significado estatístico para a A.G. e para os dois grupos de doentes, contudo, o r2 foi 0,73 em olhos sem patologia, 0,39 em olhos com patologia da retina e 0,43 para a amostra glo-bal. Desta forma, apenas para olhos sem patologia podería-mos postular a utilização permutável destes dois sistemas.

CONCLUSÃO

Com este estudo, concluímos que os dois sistemas de OCT providenciam valores diferentes de EFC e que essas diferenças são superiores em olhos com patologia. As me-dições mais baixas foram as obtidas no StratusTM OCT. Estas discrepâncias têm como base provável as diferenças nos algoritmos de segmentação usados pelos dois sistemas. Existe, contudo, uma correlação moderada directa entre os valores determinados pelos dois aparelhos, a qual é superior para a população normal. O COR é menor também para este grupo de doentes. Estes resultados implicam a não utiliza-ção de forma permutável destes dois sistemas, sobretudo para a população com patologia retiniana.

BIBLIOGRAFIA

1. Taban M, Sharma S, Williams DR, Waheed N, Kaiser PK. Comparing Retinal Thickness Measurments using Automated Fast Macular Thickness Map versus Six-Ra-dial Line Scans with Manual Measurments. Ophthalmo-logy. 2009; 116(5): 964-70;

2. Pieramici DJ, Avery RL. Ranibizumab: Treatment in patients with neovascular age-related macular degene-ration. Expert Opin Biol Ther 2006, 6(11): 1237-1245;

3. Midena E, Segato T, Bottin G, Piermarocchi S, Fregona I. The effect on the macular function of laser photocoa-gulation for diabetic macular edema. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1992, 230(2):162-165;

4. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, Yue H, Ianchulev T, Schneider S, Shams N. Randomized, Double-Masked, Sham-Controlled Trial of Ranibizumab for Neovascular Age-related Macular Degeneration: PIER Study Year 1. Am J Ophthalmol 2008, 145(2): 239-248 e235;

Fig. 1 | Limites externos do TD OCT, à esquerda e SD OCT, à direita.



5. Schuman et al. Everyday OCT. A Handbook for clini-cians and technicians. Thorofare, USA: Slack. 2006;

6. Kiernan DF, Mieler WF, Hariprasad SM. Spectral-Do-main Optical Coherence Tomogrphy: A Comparison of Modern High-Resolution Retinal Imaging Systems. Am J Ophthalmol; 2010 Jan; 149(1):18-31.

7. Pierro L, Giatsdis SM, Mantovani M, Gagliardi M. Ma-cular Thickness Interoperator and Intraoperator Repro-ducibility in Healthy Eyes Using 7 Optical Coherence Tomography Instruments. Am J Ophthalml August 2010; 150 (2): 199-204e.

8. Wojtkowski M, Srinivasan V, Fujimoto JG, Ko T, Schuman JS, Kowalczyk A, Duker JS. Three-dimensio-nal retinal imaging with high-speed ultrahigh-resolution optical coherence tomography. Ophthalmology 2005, 112(10):1734-1746;

9. Jiao S, Gregori G, Jockovich ME, Hackam A, Duan Y, Puliafito CA et al. In vivo three-dimensional high-re-solution imaging of rodent retina with spectral-domain optical coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007, 48(4):1808-1814;

10. Wojtkowski M, Srinivasan V, Fujimoto JG, Ko T, Schuman JS, Kowalczyk A, et al. Three-dimensional retinal imaging with high-speed ultrahigh-resolution optical coherence tomography. Ophthalmology 2005, 112(10):1734-1746;

11. Brinkmann CK, Wolf S, Wolf-Schnurrbusch UE. Multi-modal imaging in macular diagnostics: combined OCT--SLO improves therapeutical monitoring. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008, 246(1):9-16;

12. Wolf-Schnurrbusch UE, Ceklic L, Brinkmann CK, Iliev ME, Frey M, Rothenbuehler SP, et al. Macular Thick-ness Measurements Using Six Different Optical Cohe-rence Tomography Instruments. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul;50(7):3432-7;

13. Hangai M, Yamamoto M, Sakamoto A, Yoshimura N. Ultrahigh-resolution versus speckle noise-reduction in spectral-domain optical coherence tomography. Opt Ex-press 2009; 17: 4221– 4235;

14. Menke MN, DabovS, Knecht P,Sturm V. Reproducibili-ty of retinal thickness measurements in healthy subjects

using Spectralis optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 2009;147: 467-472;

15. Drexler W, Sattmann H, Hermann B, Ko TH, Stur M, Unterhuber A, et al. Enhanced visualization of macu-lar pathology with the use of ultrahigh-resolution op-tical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 2003 May;121(5):695-706;

16. Ko TH, Fujimoto JG, Duker JS, Paunescu LA, Drex-ler W, Baumal CR, et al. Comparison of ultrahigh- and standard-resolution optical coherence tomography for imaging macular hole pathology and repair. Ophthal-mology 2004;111:2033–2043;

17. Srinivasan VJ, Ko TH, Wojtkowski M, Carvalho M, Clermont A, Bursell SE, et al. Noninvasive volumetric imaging and morphometry of the rodent retina with high--speed, ultrahigh-resolution optical coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:5522–5528.

19. Puche N, Querques G, Benhamou N, Tick S, Mimoun G, Martinelli D, et al. High-resolution spectral domain optical coherence tomography features in adult onset foveomacular vitelliform dystrophy. Br J Oph- thalmol 2010;94:1190–119;

20. Spaide R, Christine A, Curcio. Anatomical correlates to the bands seen in the outer retina by optical coherence tomography. Retina 31:1609-1619,2011;

21. Han IC, Jaffe GJ. Comparison of spectral- and time--domain optical coherence tomography for retinal thi-ckness measurements in healthy and diseased eyes. Am J Ophthalmol 2009;147: 847– 858.

Director de Serviço de Oftalmologia do H.E.M., C.H.L.O.- Dr. António Rodrigues.Trabalho apresentado no 54º Congresso da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia.


[email protected]



Coriorretinopatia Serosa Central Crónica –Uma Doença Idiopática?

Marta Guedes1, António Travassos2, Ricardo Oliveira3, Miguel Ribeiro3, Júlia Veríssimo4, Rui Proença5

1Interna do internato complementar, Serviço Universitário de Oftalmologia, Hospital Egas Moniz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental2Assistente Hospitalar Graduado, Centro Cirúrgico de Coimbra

3Interno do internato complementar, Serviço Universitário de Oftalmologia, Hospitais da Universidade de Coimbra4Assistente Hospitalar, Serviço Universitário de Oftalmologia, Hospitais da Universidade de Coimbra

5Professor de Oftalmologia da Faculdade de Medicina de Coimbra, Serviço Universitário de Oftalmologia,Hospitais da Universidade de Coimbra e Centro Cirúrgico de Coimbra

RESUMO

Introdução: A coriorretinopatia serosa central (CRSC) crónica, também conhecida como epi-teliopatia pigmentar retiniana difusa, caracteriza-se pela presença de alterações difusas do epi-télio pigmentar da retina (EPR) associadas a graus variáveis de descolamento neurossensorial na região macular. Em circunstâncias normais, o EPR tem um papel fundamental na aderência retiniana ao bombear activamente líquido do espaço subretiniano para o espaço coroideu. Será lícito pensar que uma lesão inflamatória primária localizada a este nível possa causar uma per-turbação na barreira hemato-retinana externa, com saída de líquido para o espaço subretiniano e descolamento neurossensorial subsequente. A associação de CRSC com epitelite pigmentar reti-niana aguda foi já descrita por vários autores. Deste modo, poderá haver casos de CRSC crónica causada por inflamação ao nível do EPR? Estando os corticóides contraindicados no tratamento da CRSC, o tratamento destes casos poderá ser feito com outro tipo de imunossupressores como a azatioprina, o metotrexato, ou a ciclosporina A?Objectivo: Avaliar a eficácia de fármacos imunossupressores por via sistémica no tratamento de doentes com o diagnóstico de CRSC crónica.Material e Métodos: Estudo prospectivo de 27 doentes consecutivos com o diagnóstico pré-vio de CRSC crónica, com mais de 6 meses de duração de sintomas, sem melhoria, e que não efectuavam nenhum tratamento. Todos os doentes foram submetidos a exame oftalmológico completo, com determinação da melhor acuidade visual corrigida (MAVC), e a exames com-plementares de diagnóstico - retinografia, angiografia fluoresceínica, angiografia com verde de indocianina e tomografia de coerência óptica. A terapêutica utilizada foi a azatioprina (100mg/dia), o metotrexato (5 a 10 mg/semana) e a ciclosporina A (<5 mg/Kg/dia). As doses iniciais foram progressivamente reduzidas de acordo com a evolução clínica. Foi avaliada a MAVC final, a duração do tratamento, as recaídas após suspensão e os efeitos secundários da medi-cação. Resultados: Foram incluídos 39 olhos de 27 doentes com o diagnóstico prévio de CRSC cróni-ca, sendo 19 do género masculino (70,4%) e 8 do feminino (29,6%), com uma média de idades de 52,49±13,56 anos (entre 25 e 76). Em 15 casos a doença era unilateral (55,6%). A terapêutica utilizada foi a azatioprina em 21 casos (77,8%), o metotrexato em 5 (18,5%) e a ciclosporina A em 1 (3,7%). A diminuição progressiva da dose e suspensão variou com o curso clínico indivi-dual da doença, sendo a duração média do tratamento de 10,0±6,8 meses. Não foram registados efeitos secundários clinicamente significativos em nenhum doente. A MAVC inicial média foi de 0,47±0,29 e a final foi de 0,83±0,25.

Artigo Original



Conclusão: Os imunossupressores, como a azatioprina, o metotrexato ou a ciclosporina A, po-dem ser uma arma terapêutica eficaz e bem tolerada em doentes com CRSC crónica por lesão primária inflamatória do EPR.

Palavras-chaveCoriorretinopatia serosa central crónica, epitilite pigmentar retiniana aguda, imunossupressores.

Chronic central serous chorioretinopathy - An idiopathic disease?

ABSTRACT

Introduction: Chronic central serous chorioretinopathy (CSC), also known as diffuse retinal pigment epitheliopathy, is characterized by diffuse lesions of the retinal pigment epithelium (RPE) associated with variable degrees of macular serous detachment. Under normal circu-mstances, the RPE has a key role in retinal adhesion since it actively pumps fluid from the subretinal space to the choroid. It is possible then that a RPE inflammatory lesion could cause a disturbance in the blood-retina barrier with fluid leakage to the subretinal space and serous detachment. Moreover, the association between CSC and acute retinal pigment epitheliitis was already described by several authors. Can there be cases of chronic CSC caused by RPE inflammatory lesions? Since corticosteroid treatment is contraindicated in CSC, these cases can be best treated with other immunossupressants like azathioprine, methotrexate or cyclos--porin A.Purpose: To evaluate the efficacy of oral immunossupressants in the treatment of chronic CSC.Methods: Prospective study of 27 consecutive patients with a previous diagnosis of chronic CSC, with over 6 months duration, without any treatment or symptomatic relieve. A complete ophthalmologic assessment was conducted as well as fundus photography, fluorescein and in-docyanine green angiography and optical chorence tomography. Patients were treated with aza-thioprine (100 mg daily), methotrexate (5 to 10 mg weekly) and cyclosporin A (<5 mg/Kg/day).Therapeutic withdrawal variated according to clinical outcome. The final best corrected visual acuity (BCVA) was evaluated as well as treatment duration, relapse after treatment suspension and adverse effects.Results: 39 eyes of 27 patients with the previous diagnosis of chronic CSC were evaluated. 19 patients were male (70,4%) and 8 were female (29,6%) with a mean age of 52,49±13,56 years (between 25 and 76). The disease was unilateral in 15 patients (55,6%). Azathioprine was the treatment of choice in 21 cases (77,8%), methotrexate in 5 (18,5%) and cyclosporin A in 1 (3,7%). Therapeutic withdrawal variated according to clinical outcome and the mean duration of treatment was 10,0±6,8 months. There were no significant adverse effects in any patients. The initial mean BCVA was 0,47±0,29 and the final was 0,83±0,25.Conclusions: Oral immussupressants like azathioprine, methotrexate or cyclosporin A can be a safe and effective treatment in patients with chronic CSC caused by a RPE inflammatory lesion.

Key-wordschronic central serous chorioretinopathy, acute retinal pigment epitheliitis, imunossupressants.

Marta Guedes, António Travassos, Ricardo Oliveira, Miguel Ribeiro, Júlia Veríssimo, Rui Proença


INTRODUÇÃO

A coriorretinopatia serosa central (CRSC) denomina--se crónica quando as lesões anatómicas da retina e/ou os sintomas da doença persistem por mais de 6 meses1. É tam-bém conhecida como epiteliopatia pigmentar retiniana di-fusa e caracteriza-se pela presença de alterações difusas do epitélio pigmentar da retina (EPR) associadas a graus va-riáveis de descolamento neurossensorial frequentemente da região macular2-5. É, na maior parte dos casos, bilateral, com alterações do EPR visíveis na angiografia fluoresceí-nica (AF) embora a distribuição destas lesões possa ser as-simétrica. Relativamente à recuperação da função visual, a CRSC idiopática aguda tem um bom prognóstico a longo prazo6 podendo ocorrer resolução espontânea numa per-centagem significativa dos casos. Na CRSC crónica, pode haver perda irreversível da função visual embora esteja também descrita uma recuperação lenta da acuidade visual após reaposição retiniana7.

A fisiopatologia da CRSC continua a ser um tema con-troverso e o mecanismo pelo qual se dá a acumulação de fluido subretiniano é ainda pouco claro. As forças que con-tribuem para a aderência retiniana são a pressão hidrostáti-ca (relacionada com a pressão intraocular), o alto gradiente osmótico da coróide relativamente ao retiniano e o trans-porte activo de fluido através do EPR do espaço subretinia-no para a coróide. Assim, o papel do EPR é fundamental para que seja mantida a normal aderência retiniana sendo que alguns autores propõem que seja este o local de lesão primária na etiopatogenia da CRSC8-10. Uma lesão infla-matória localizada a este nível poderia então levar a uma disrupção na barreira hemato-retiniana externa conduzin-do às alterações anatómicas típicas observadas na CRSC.

No diagnóstico diferencial da CRSC incluem-se di-versas patologias oculares que podem também cursar com descolamento neurossensorial da região macular entre as quais se encontram doenças inflamatórias auto-imunes como é o caso da coroidite multifocal11. O diagnóstico de-finitivo de CRSC idiopática baseia-se na história clínica, exame objectivo e em exames complementares de diag-nóstico como a AF, angiografia com verde indocianina (AVI) e tomografia de coerência óptica (OCT). Se na fase aguda da doença este diagnóstico diferencial pode ser rela-tivamente simples, o mesmo não acontece na fase crónica onde as alterações retinianas encontradas, como as lesões multifocais difusas do EPR acompanhadas de descolamen-to seroso crónico da região macular, são muito menos es-pecíficas, sendo o diagnóstico de CRSC crónica idiopática, na maior parte das vezes, de presunção. Por outro lado, também a epitilite pigmentar retiniana aguda, ou doença

de Krill, foi associada ao desenvolvimento de CRSC12-14 sendo que alguns autores sugerem que a perturbação in-flamatória do EPR pode resultar num descolamento seroso subsequente, propondo que a epitilite pigmentar retiniana aguda possa ter um papel na fisiopatologia da CRSC.

Pode então pensar-se que por um lado existem formas de CRSC idiopáticas para as quais contribuem diversos factores genéticos, ambientais e comportamentais15 e em que a hiperpermeabilidade coroideia conduz a um desco-lamento seroso do EPR e por outro, podem existir formas de CRSC em que estarão envolvidos essencialmente me-canismos inflamatórios autoimunes. Isto explicaria porque é que alguns doentes com CRSC aguda têm uma recupera-ção espontânea sem necessidade de qualquer intervenção terapêutica, enquanto outros manifestam a forma crónica da doença. Nestes últimos, a agressão inflamatória conti-nuada do EPR pode ser uma das causas de cronicidade, sendo necessária uma intervenção terapêutica com fár-macos imunossupressores. Tal como foi já descrito em publicações anteriores, os corticóides sistémicos podem exacerbar o curso da CRSC16 possivelmente também com um risco aumentado de desenvolvimento de CRSC cróni-ca17. Assim, a corticoterapia sistémica ou local não pare-ce ser uma alternativa viável sendo preferível recorrer a outro tipo de fármacos imunossupressores entre os quais se incluem agentes antimetabolitos como a azatioprina e o metotrexato ou inibidores de calcineurina como a ciclos-porina A.

O objectivo deste estudo é avaliar a eficácia de fárma-cos imunossupressores por via sistémica no tratamento de doentes com o diagnóstico de CRSC crónica.

MATERIAL E MéTODOS

Estudo prospectivo de 27 doentes consecutivos com o diagnóstico prévio de CRSC crónica, com mais de 6 meses de duração da sintomatologia, sem melhoria e que não foram submetidos a qualquer terapêutica prévia. To-dos os doentes realizaram exame oftalmológico comple-to, com determinação da melhor acuidade visual corrigida (MAVC), e a exames complementares de diagnóstico - re-tinografia, AF, AVI e OCT. Todos os doentes foram sub-metidos a terapêutica imunossupressora com azatioprina (100mg/dia), metotrexato (5 a 10 mg/semana) ou ciclospo-rina A (<5 mg/Kg/dia). As doses iniciais foram progressi-vamente reduzidas de acordo com a evolução clínica. Foi avaliada a MAVC inicial e final bem como a duração do tratamento, as recaídas após suspensão e os efeitos secun-dários da medicação.

Coriorretinopatia Serosa Central Crónica – Uma Doença Idiopática?


RESULTADOS Foram incluídos 39 olhos de 27 doentes com o diagnós-

tico prévio de CRSC crónica, sendo 19 do género mascu-lino (70,4%) e 8 do feminino (29,6%), com uma média de idades de 52,49±13,56 anos (entre 25 e 76). Em 15 casos a doença era unilateral (55,6%).

A terapêutica utilizada foi a azatioprina em 21 casos (77,8%), o metotrexato em 5 (18,5%) e a Ciclosporina A em 1 (3,7%). A diminuição progressiva da dose e suspen-são variou com o curso clínico individual da doença, sen-do a duração média do tratamento de 10,0±6,8 meses. Não foram registados efeitos secundários clinicamente signifi-cativos em nenhum doente. A MAVC inicial média foi de 0,47±0,29 e a final foi de 0,83±0,25.

Houve melhoria anatómica na maior parte dos doentes tratados traduzida por diminuição marcada ou mesmo reso-lução completa do descolamento da retina neurossensorial na região macular, avaliado por OCT. São exemplos os se-guintes casos clínicos:

Caso clínico 1:Doente sexo masculino, 44 anos, com queixas de dimi-

nuição da acuidade visual (AV) OD. A MAVC OD antes de iniciar terapêutica era 0,5 e apresentava um descolamento da retina neurossensorial macular do mesmo olho visível no OCT (Figura 1). Cumpriu terapêutica com azatioprina (100 mg/dia) durante 7 meses. Após 5 meses, houve melho-ria evidente do descolamento de retina (Figura 1) com uma MAVC OD de 0,8.

Caso clínico 2:Doente sexo masculino, 42 anos, com queixas de di-

minuição AV e metamorfópsias OE. A MAVC OE era 0,3 com um descolamento seroso macular demonstrado pelo OCT (Figura 2). Iniciou terapêutica com azatioprina (100 mg/dia) com melhoria significativa após um mês de tratamento (Figura 2). O doente foi submetido a terapêuti-ca imunossupressora durante 5 meses sendo que ao quarto mês de tratamento o OCT mostrava resolução completa do descolamento de retina neurossensorial, verificando-se ape-nas um pequeno descolamento do EPR peri-foveolar, sem repercussões funcionais (Figura 2). A MAVC OE final foi de 0,9.

Caso clínico 3:Doente sexo feminino, 52 anos, com queixas de me-

tamorfópsias OE. A MAVC OE era 0,5 e apresentava no OCT um descolamento da retina neurossensorial macular (Figura 3). Iniciou terapêutica com azatioprina (100 mg/dia) com resolução do descolamento seroso após 5 meses (Figura 3). A doente cumpriu terapêutica imunossupressora durante 13 meses com uma MAVC OE de 1,0 após suspen-são do tratamento.

Houve recaída após suspensão terapêutica em 4 doen-tes, em 2 casos manteve-se a mesma terapêutica inicial com nova melhoria da AV e em 2 casos, optou-se por outro fár-maco imunossupressor também com melhoria funcional. Em ambos os casos em que se alterou a terapêutica, o se-gundo agente imunossupressor utilizado foi o metotrexato. A AV final destes doentes variou entre 0,7 e 1,0.

Fig. 1 | Doente sexo masculino, 44 anos, com um descolamento da retina neurossensorial macular OD (à esquerda). Após 5 meses de terapêutica com azatioprina, houve melhoria evidente do descolamento de retina (à direita).

Fig. 2 | Doente sexo masculino, 42 anos, com um descolamento seroso macular OE (à esquerda). Iniciou terapêutica com azatioprina com melhoria significativa após um mês de tratamento (ao centro). Após 4 meses, mostrava resolução completa do descolamento de reti-na neurossensorial, verificando-se apenas um pequeno descolamento do EPR peri-foveolar, sem repercussões funcionais (à direita).



DISCUSSÃO

Embora tenham havido várias propostas terapêuticas para o tratamento da CRSC, o tratamento da forma crónica da doença merece considerações especiais já que o uso da fo-tocoagulação laser, por exemplo, parece ser menos eficaz em doentes com alterações anatómicas de longa duração existin-do ainda o risco de indução de neovascularização coroideia (NVC)18. Por outro lado, não parece haver lugar para trata-mento médico sistémico nesta patologia, nomeadamente com ß-bloqueantes ou acetazolamida, em doentes com CRSC.

A utilização de terapêutica fotodinâmica tem sido re-centemente descrita como uma alternativa terapêutica em doentes com CRSC idiopática crónica19-22 sendo frequente a sua utilização em doentes com CRSC crónica e evidência de NVC, não se conhecendo no entanto qual o seu mecanismo de acção nesta patologia. Para além disso, nunca foi testada em ensaios clínicos multicêntricos, deixando desta forma em aberto a opção por outras alternativas terapêuticas.

Considerando que algumas formas secundárias e cróni-cas de CRSC possam ser causadas por lesões inflamatórias do EPR, os imunossupressores sistémicos como a azatiopri-na, o metotrexato ou a ciclosporina A, podem ser uma arma terapêutica eficaz e bem tolerada embora possa ser difícil identificar quais os doentes capazes de beneficiar desta imu-nossupressão, já que estas formas crónicas podem apresentar aspectos bastante inespecíficos. No entanto, pensamos que os bons resultados obtidos no nosso estudo sugerem o interesse destes fármacos nesta patologia.

Um viés importante neste estudo é a ausência de um gru-po de controlo sendo no futuro necessários ensaios clínicos controlados e randomizados para identificar os casos em que o uso desta terapêutica sistémica imunossupressora pode ser mais vantajoso.

CONCLUSÃO

Os resultados do presente estudo sugerem que algumas formas secundárias e crónicas da CRSC podem beneficiar

de terapêutica imunossupressora com azatiprina, metotre-xato ou ciclosporina A.

Estudos randomizados com amostras de maior dimen-são são necessários para melhor evidenciar o papel destes fármacos nesta patologia e identificar os pacientes que mais possam beneficiar da sua utilização.

BIBLIOGRAFIA

1. Eandi CM, Ober M, Iranmanesh R, Peiretti E, Yannuzzi LA. Acute central serous chorioretinopathy and fundus autofluorescence. Retina 2005; 25: 989–993.

2. Cohen D, Gaudric A, Coscas G, Quentel G, Binaghi M. Epitheliopathie retinienne diffuse et chorioretinopathie sereuse centrale. J Fr Ophtalmol 1983; 6: 339–349.

3. Beuchat L, Simona F, Safran AB. Anomalies de la func-tion retinienne (sans lumineux) apres chorioretinopathie sereuse centrale idiopathique et epitheliopathie retinien-ne. Klin Monatsbl Augenheilkd 1988; 192: 471–474.

4. Yannuzzi LA, Slakter JS, Kaufman SR, Gupta K. Laser treatment of diffuse retinal pigment epitheliopathy.Eur J Ophthalmol 1992; 2: 103–114.

5. Otsuka S, Ohba N, Nakao K. A long-term follow-up study of severe variant of central serou chorioretinopa-thy. Retina 2002; 22: 25–32.

6. Wong R, Chopdar A, Brown M. Five to 15 year follow--up of resolved idiopathic central serous chorioretinopa-thy. Eye 2004; 18: 262–268.

7. Dohrmann J, Lommatzsch A, Spital G, Pauleikhoff D. Pathogenesis of central serous chorioretinopathy: an-giographic and electrophysiological studies. Ophthal-mologe 2001; 98: 1069–1073.

8. Marmor MF. Control of subretinal fluid: experimental and clinical studies. Eye 1990; 4: 340-344.

9. Negi A, Marmor MF. Experimental serous retinal de-tachment and focal pigment epithelium damage. Arch Ophthalmol 1984; 102: 440-449.

10. Spitznas M. Pathogenesis of central serous retino-pathy: a new working hypothesis. Graefes Arch Exp

Fig. 3 | Doente sexo feminino, 52 anos, com um descolamento da retina neurossensorial macular OE (à esquerda). Iniciou terapêutica com azatioprina com resolução do descolamento seroso após 5 meses de tratamento (à direita).

Coriorretinopatia Serosa Central Crónica – Uma Doença Idiopática?


Ophthalmol 1986; 224: 321-324.11. Gass JD, Little H. Bilateral bullous exudative retinal

detachment complicating idiopathic central serous cho-rioretinopathy during systemic corticosteroid therapy. Ophthalmology 1995; 102: 737–747.

12. Krill AE, Deutman AF. Acute retinal pigment epithelii-tis. AM J Opthalmol 1972; 74: 193-205.

13-.Eifrig DE, Knobloch WH, Moran JA. Retinal pigment epitheliitis. Ann Ophthalmol 1977; 9: 639-642.

14. Piermarocchi S, Corradini R, Midena E, Segato T. Correla-tion between retinal pigment epitheliitis and central serous chorioretinopathy. Ann Ophthalmol 1983; 15: 425-428.

15. Yannuzzi LA. Type A behaviour and central serous chorioretinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc 1986; 84: 799-845.

16. Carvalho-Recchia CA, Yannuzzi LA, Negrao S, Spaide RF, Freund KB, Rodriguez-Coleman H et al. Corticos-teroids and central serous chorioretinopathy. Ophthal-mology 2002; 109: 1834–1837.

17. Polak BC, Baarsma GS, Snyers B. Diffuse retinal pig-ment epitheliopathy complicating systemic corticosteroid treatment. Br J Ophthalmol 1995; 79: 922–925.

18. Wang M, Munch IC, Hasler PW, Prunte C, Larsen M. Central serous chorioretinopathy. Acta Ophthalmol 2008; 86: 126–145.

19. Cardillo PF, Eandi CM, Ventre L, Rigault de la Lon-grais RC, Grignolo F M. Photodynamic therapy for chronic central serous chorioretinopathy. Retina 2003; 23: 752–763.

20. Valmaggia C, Niederberger H. Photodynamic therapy in the treatment of chronic central serous chorioretino-pathy. Klin Monatsbl Augenheilkd 2006; 223: 372–375.

21. Chan WM, Lam DS, Lai TY, Tam BS, Liu DT, Chan CK. Choroidal vascular remodelling in central serous chorioretinopathy after indocyanine green guided pho-todynamic therapy with verteporfin: a novel treatment at the primary disease level. Br J Ophthalmol 2003; 87: 1453–1458.

22. Yannuzzi LA, Slakter JS, Gross NE, Spaide RF, Costa DL, Huang SJ et al. Indocyanine green angiography--guided photodynamic therapy for treatment of chronic central serous chorioretinopathy: a pilot study. Retina 2003; 23: 288–298.

Melhor Apresentação de Inflamação Ocular –Prémio Angelini SPO 2011.

Nenhum dos Autores tem conflito de interesses a declarar.



Doença de Best - Casos clínicos

Juan E. Cedrún1, Eva Chamorro1, Carlos Orduna2, Mercedes Maza1, Isabel Portero1

1Fundación Retina España, Madrid2Clínica Oftalmológica Orduna, Madrid

Fundación Retina España

RESUMO

Caso clínico: Neste artigo apresentam-se as características morfológicas e funcionais de dois pacientes afectados por distintas etapas da doença de Best, assim como os benefícios de um programa de reabillitação visual na melhoria da qualidade de vida. Discussão: Um adequado processo de reabilitação visual requere um programa individualizado desenhado em função das necessidades concretas do paciente, a visão residual e a sua capacidade pessoal.

Palavras-chaveDoença de Best, baixa visão, reabilitação visual, qualidade de vida.

Best’s Disease. Case Reports

ABSTRACT

Case Report: In this paper, morphologic and functional characteristics of two patients affected by different stages of Best’s disease are presented. As well as benefits of visual rehabilitation in quality of life improvement. Discussion: A suitable visual rehabilitation process demands an individualized program desig-ned according to specific needs of the applicant, residual vision and personal capacity.

Key-wordsBest disease, low vision, visual rehabilitation, quality of life.

INTRODUÇÃO A distrofia viteliforme de Best é uma doença bilateral

hereditária dominante que se manifesta nas primeiras déca-das de vida e que provoca alterações muito características na retina.

A mutação do gene VMD2 provoca que o epitélio pig-mentar de retina (EPR) seja incapaz de bombear líquido sub-retiniano, o qual ao acumular-se vai separando os fotor-receptores do EPR e provoca que se armazenem substâncias

componentes da lipofuscina em quantidades cada vez maio-res1. A perda de fotorreceptores na área foveal ocorre por debaixo da lesão2.

Nas primeiras etapas observa-se o depósito de um ma-terial amarelado na área macular em forma de “gema de ovo”3,4. Neste depósito mistura-se um liquido transparente que parece ir aumentado e com o tempo chega ao mesmo nivel entre ambos os componentes (pseudohipopion). Con-forme a evolui a doença este depósito decompõe-se e de-senvolve uma fibrose ou atrofia1,5.

Comunicações Curtas e Casos Clínicos



Este trabalho decreve a morfología e função visual de dois pacientes afectados por esta patología, assim como os beneficios da reabilitação visual na sua qualidade de vida.

CASOS CLÍNICOS Caso 1: Rapaz de 16 anos com diminuição da acuidade

visual (AV) e brilho incapacitante desde há 3 anos. A histó-ria clínica familiar revela hipercolesterolemia e tratamento com pravastatina.

Na exploração do fundo do olho e na tomografía de coe-rência óptica (OCT) observa-se o olho esquerdo (OE) sem alterações na retina e o seu olho direito (OD) com “pseudo-hipopion”, com acumulação de material líquido na metade superior e lipofuscina em fase de reabsorção na metade in-ferior. (Figura 1)

A melhor acuidade visual corrigida (MAVC) para longe é OD=0.9 y OE=1.2 em escala decimal e em visão ao perto é OD=0.5 e OE=1.0 (Radner Reading test). O limiar de sen-siblidade ao contraste (SC) está dentro dos limites normais (OD=1.62%, OI=1.07%). A grelha de Amsler e o campo visual não mostram alterações. Na consulta de baixa visão

consegue-se melhorar a AV próxima e aumentar o rendi-mento em leitura (palavras por minuto) com uma adição de +1.00 y +0.50 no OD e OE, respectivamente. Consegue-se melhorar consideravelmente o limiar de contraste com fil-tros de corte selectivo de 450nm (OD=1.23%, OE=0.605) e diminuir o brilho incapacitante em ambientes exteriores com filtros de corte 511 polarizado 60%.

Caso 2: Mulher de 41 anos com diminuição de AV e metamorfopsia desde os 20 anos, fotofobia e brilho incapa-citante desde os 26 e alteração de cores e cegueira nocturna desde os 31.

Na história sistémica destaca-se hipercolesterolemia, depressão, bocio e hipotiroidismo. A medicação actual é simvastatina, velanfaxina, lamotrigina e alprazolam.

Na exploração do fundo do olho OCT observam-se fi-brose com conservação de fotorreceptores centrais no OD, e atrofia com múltiplos quistos retinianos na camada plexifor-me externa, com perda de fotorreceptores no OE. (Figura 2)

A MAVC para longe é OD=0.125 e OE=1.0 em es-cala decimal e em visão ao perto é OD=0.13 e OE=0.5 (Radner Reading test). O limite de SC estava reduzido no OD (OD=5.94%, OE=0.89%). A grelha de Amsler e a

Fig. 1 | Fundo do olho, tomografía de coerência óptica e campimetría de um rapaz de 16 anos afectado pela doença de Best.



campimetria mostram um escotoma absoluto de 10º centrais no OD e ligeira redução na sensibilidade central no OE.

Na consulta de baixa visão conseguiu-se diminuir a fo-tofobia e o brilho incapacitante com um filtro de absorção selectiva de 511nm polarizado 60% possibilitando as tare-fas de visão próxima a uma distância de 25 cm, com uma adição de + 4.00, filtro de 450 nm e um sistema de ilumina-ção adequado.

DISCUSSÃO

Na sociedade actual, as tarefas de escrita-leitura têm mui-ta importância na qualidade de vida. A enorme quantidade de informação diária e o pouco tempo que dispomos, muitas vezes obriga-nos a fazer leituras superficiais que requerem elevada fluidez. Por isso, o objectivo a perseguir em pacien-tes com funções visuais reduzidas é melhorar a sua visão pró-xima, para conseguir um melhor rendimento na leitura.

Nos casos propostos, embora se conserve a função vi-sual de um olho, após a reabilitação visual, consegue-se au-mentar o rendimento nas tarefas de leitura através de siste-mas ópticos baseados em acréscimos positivos e melhorias

Fig. 2 | Fundo do olho, tomografía de coerência óptica e campimetría de uma mulher de 41 anos afectada pela doença de Best.

na iluminação, mediante o uso de filtros de absorção selec-tiva e focos de luz fria. Tudo isso se traduz numa melhor qualidade de vida do paciente.

Em ambos os sujeitos, a diferença entre os óculos de sol convencionais e o uso de óculos com filtros de absorção selectiva reduz o brilho e aumenta o conforto subjectivo. A selecção do filtro adequado é determinada por uma ava-liação dos parametros objectivos e subjectivos em diferen-tes ambientes de trabalho.

O processo de reabilitação visual requer um programa individualizado, desenhado em função das necessidades concretas do requerente, a visão residual que possui e as suas capacidades pessoais. O especialista em Baixa Visão por sua vez, incorpora os auxíliares ópticos e não ópticos prescritos e treina o paciente sobre a sua utilização, para estabelecer um melhor aproveitamento da visão residual.

BIBLIOGRAFIA

1. Orozco-Gómez LP, Castellanos-Pérez Bolde CGl, Her-nández-Salazar L. Distrofias del epitelio pigmentario de

Doença de Best. Casos clínicos


la retina en patrón. Cirugía y Cirujanos 2009; 7773-83.2. Besch D and Zrenner E. . Best disease; Orphanet En-

cyclopedia. January 2005.3. Best F. Über eine hereditare maculaaffektion: Bietrage

zur vererbungslehre. Z Augenheilkd 1905;13:199-212.4. Blodi C, Stone E. Best’s vitelliform dystrophy. Ophthal-

mic Paediatr Genet 1990;11:49-59.5. Coco R, Navarro R. Guía clínica para el diagnóstico di-

ferencial y el manejo de las enfermedades hereditarias de la retina y la coroides. Sociedad Espanola de Retina y Vítreo; 2009.

Apresentado parcialmente como comunicação no “XV Congreso de la Sociedad Espanola de Retina y Vítreo”, Madrid, Espana.

[email protected]



Membrana Neovascular BilateralSecundária a Estrias Angióides com

Pseudoxantoma Elasticum – Caso Clínico

Cláudia Bacalhau1, Gonçalo Almeida2, Margarida Santos3, David Martins4

1Internato Complementar de Oftalmologia2Assistente Hospitalar de Oftalmologia

3Assistente Hospitalar Graduada de Oftalmologia4Director do Serviço de Oftalmologia

Centro Hospitalar de Setúbal – Hospital de S.Bernardo

RESUMO

Introdução: O Pseudoxantomaelasticum (PXE) é uma condição rara caracterizada por calcifi-cação progressiva e fragmentação de fibras elásticas. Na retina está associada a estrias angióides, havendo ocasionalmente surgimento de neovascularização coroideia.Material e Métodos: os autores descrevem caso clínico de doente do sexo feminino de 48 anos com diagnóstico de Pseudoxantoma elasticum e na qual foram diagnosticadas estrias angióides, tendo desenvolvido neovascularização coroideia bilateral. Foi decidido tratamento intra-vítreo mensal (6 meses) com ranibizumab para a membrana neovascular com actividade. Com o tra-tamento realizado registou-se melhoria morfológica mas sem recuperação da acuidade visual.Conclusão: Apesar de algumas publicações recentes da literatura mostrarem benefício das injec-ções de ranibizumab na acuidade visual em doentes com neovascularização coroideia associada a estrias angióides, isso não se verificou com o nosso caso clínico.

Palavras-chaveEstrias angióides, neovascularização coroideia, ranibizumab.

ABSTRACT

Introduction:PseudoxanthomaElasticum (PXE) is a rare condition characterized by progressive calcification and fragmentation of elastic fibers. In the retina it is associated with angioid streaks and choroidal neovascularization may occasionally be found.Material and Methods: the authors describe a case of a 48-year-old female patient, with previous diagnostic of PXE, who was diagnosed with angioid streaks and bilateral choroidal neovascularization. It was decided to perform intra-vitreal mensal treatment (6 months) with ranibizumab for the neovascular membrane with activity signs. We observed morphologic im-provement but no recovery of visual acuity.Conclusion: Although some recent literature publications showed benefit with ranibizumab intra-vitreal injections in visual acuity of choroidal neovascularization associated with angioid streaks , that was not verified with our patient.

Key-wordsAngioid streaks, choroidal neovascularization, ranibizumab.




INTRODUÇAO

O Pseudoxantoma elasticum (PXE) é uma condição rara caracterizada por calcificação progressiva e fragmentação de fibras elásticas. Na retina está associada a estrias angióides, que são disrupçoes da membrana de Bruch, que se torna cal-cificada e frágil. As estrias angióides podem associar-se a vá-rias doenças sistémicas além do PXE, bem como aparecerem enquanto manifestação isolada. A acuidade visual é afectada se as estrias acometerem a mácula ou se surgiram compli-caçoes associadas, das quais se destacam a neovasculariza-ção coroideia e a ruptura traumática da membrana de Bruch. O nosso caso refere-se a uma doente com PXE associado a estrias angióides e neovascularização coroideia bilateral.

CASO CLÍNICO

Doente de 48 anos de idade veio referenciada à Sec-ção de Retina do Hospital por diminuição recente da acui-dade visual do olho direito. Tinha diagnóstico anterior de Pseudoxantoma elasticum, com envolvimento craniofacial, destacando-se laxidez cutânea e pregas redundantes no pes-coço. A melhor acuidade visual corrigida (MAVC) era no OD= 20/25 e no OE=20/400. A observação do fundo ocular mostrou estrias angióides bilaterais e alteraçoes maculares fibróticas do olho esquerdo (Fig.1 e 2).

Foi realizada angiografia que confirmou as estrias an-gióides bilaterais e revelou a presença de membrana neo-vascular com fibrose sub-retiniana e baixa actividade no olho esquerdo (Fig. 3 e 4).

A tomografia de coerência óptica (OCT) do OE também documentou a membrana neovascular e a fibrose sub-reti-niana (Fig. 5). O OCT do OD era normal (Fig. 5).

Três meses depois a doente referiu uma profunda dimi-nuição da acuidade visual do olho direito, sendo reobser-vada pelo nosso departamento. Tinha MAVC OD=20/400. O OCT do olho direito mostrava então uma membrana neo-vascular com edema macular quístico de espessura foveal média de 867μm (Fig. 6).

Devido ao grave compromisso visual e ao surgimento no OD de neovascularização coroideia, foi decidido reali-zar ciclo terapêutico com injecções intra-vítreas mensais de agente anti-VEGF.

A doente foi submetida a 6 injecções intra-vítreas de ranibizumab com intervalo mensal e a 1 injecção sub-teno-niana de triancinolona. Com o tratamento houve melhoria anatómica demonstrada pelo OCT, com espessura foveal final de 285 μm (Fig.7). Não se registou melhoria funcional da acuidade visual (MAVC OD=20/400).

CONCLUSÃO

Os agentes anti-VEGF têm-se revelado eficazes no tratamento de complicaçoes neovasculares associdadas a diferentes patologias, nomeadamente com relação à de-generescência macular relacionada com a idade. Algumas publicações recentes da literatura com séries de casos mos-traram benefício das injecções intra-vítreas com anti-VEGF na acuidade visual em doentes com neovascularização co-roideia associada a estrias angióides com pseudoxantoma elasticum. Além da melhoria da acuidade visual registou-se

Fig. 1 | Retinografia OD. Fig. 2 | Retinografia OE.

Cláudia Bacalhau, Gonçalo Almeida, Margarida Santos, David Martins


Fig. 3 | Angiografia OD.

Fig. 4 | Angiografia OE.

Fig. 5 | OCT do OE e OD.

Membrana Neovascular Bilateral Secundária a Estrias Angióides com Pseudoxantoma Elasticum – Caso Clínico


ainda estabilização retiniana documentada nos meios de imagem. Apesar destes resultados, os estudos referem que as suas casuísticas são ainda pequenas e que estudos futuros e complementares são necessários. No nosso caso, apesar da melhoria morfológica obtida como tratamento preconi-zado, não se registou melhoria da acuidade visual, devido ao acometimento das camadas profundas da retina.

BIBLIOGRAFIA

1. Myron Yanoff , Jay S. Duker , James J. Augsburger. Ophthalmology 3nd edition, Mosby, 2009.

2. Georgalas I, et al: Angioid streaks, clinical course, com-plications and current therapeutic management. Thera-peutics and Clinical Risk Management 2009:5 81–89.

3. Mimoung G, et al: Intravitreal Ranibizumab for Choroidal Neovascularization in Angioid Streaks. American Journal of Ophthalmology Vol. 150, No. 5 (2010) 692-700.

4. Sawa M, et al: Long-term Results of Intravitreal

Bevacizumab Injection for Choroidal Neovasculariza-tion Secondary to Angioid Streaks. American Journal of Ophthalmology Vol. 148, No. 4 (2009) 584-590.

5. Trélohan A, et al: Lésions rétiniennes dans le pseudo-xanthome élastique : 51 cas. J Fr Ophtalmol (2011), doi:10.1016/j.jfo.2011.02.005.

6. Finger R, et al: Monthly Ranibizumab for Choroidal Neovascularizations Secondary to Angioid Streaks in Pseudoxanthoma Elasticum: A One-Year Prospective Study. Am J Ophthalmol 2011; Article in Press.

7. Japiassú R, et al: Intravitreal bevacizumab in cho-roidal neovascularization secondary to Grönblad--Strandberg syndrome: case report. Arq Bras Oftalmol. 2008;71(3):427-9.

8. Kang S and Roh YJ: Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularisation secondary to angio-id streaks. Eye (2009) 23, 1750–1751; doi:10.1038/eye.2009.158;published online 10 July 2009.

Prémio THEA melhor poster SPO 2011

Fig. 6 | OCT do OD.

Fig. 7 | OCT do OD, após os vários tratamentos intra-vítreos com ranibizumab.

Cláudia Bacalhau, Gonçalo Almeida, Margarida Santos, David Martins


Segurança e Estabilidade da Lente Fáquicade Suporte Angular Acrysof Cachet® –

2 Anos de Follow-Up

Pedro Reimão1, Pedro Borges1, Ricardo Parreira1, Fernando Vaz1,2, Ramiro Salgado1, Maria Céu Pinto1

1Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar do Porto – Hospital de Santo António2Actual Director do Serviço de Oftalmologia do Hospital de Braga

RESUMO

Objectivo: Avaliação de parâmetros anatómicos de segurança e estabilidade da lente AcrySof Cachet® na câmara anterior (CA), após 2 anos de follow-up.Material e Métodos: Estudo retrospectivo de 90 olhos de doentes com idades compreendidas entre os 20 e os 49 anos (Média±DP: 33.0±7.7), com miopia entre -5.50 e -17.00 D (-9.66±2.96), submetidos a implante de lente intraocular (LIO) de CA de suporte angular (AcrySof Cachet, Alcon Inc.®). Os doentes foram sujeitos a avaliação morfométrica da CA através da realização de Orbscan® e Pentacam®. Todos os doentes implantados tinham CA>2.8 mm e contagens en-doteliais superiores a 2200 células/mm2. O follow-up foi de 24 meses. Os parâmetros avaliados foram a profundidade da CA, a distância central da LIO ao endotélio e cristalino e a distância do bordo da LIO ao endotélio, as perdas endoteliais centrais e periféricas, o white-to-white (W-W) e o grau de rotação da lente.Resultados: As perdas endoteliais centrais foram de 4.27±0.73% e as periféricas de 3.86±0.82%. As distâncias entre a LIO e o endotélio central e entre o bordo da LIO e o endotélio periférico foram respectivamente de 2092±189 µm e de 1524±176 µm. A distância da LIO ao cristalino foi de 894±160 µm. A rotação da lente na CA foi de 28.5±16.0º para um W-W de 11.7±0.4mm.Conclusões: No nosso follow-up a lente fáquica de suporte angular AcrySof Cachet® manteve uma boa estabilidade e clearance entre endotélio corneano e cristalino, mostrando-se segura no tratamento de miopias moderadas a altas.

Palavras-chaveMiopia elevada, lente intra-ocular de suporte angular, endotélio, rotação, câmara de Scheimpflug.

Safety and stability of phakic angle-supported lens Acrysof Cachet® – Two years of follow-up

ABSTRACT

Purpose: To evaluate anatomical parameters of safety and stability of AcrySof Cachet® lens in the anterior chamber (AC), after 2 years of follow-up.Methods: Retrospective study of 90 eyes from patients aged from 20 to 49 years old (Average±PD:




33.0±7.7), with myopia range from -5.50 to – 17.00 D (-9.66±2.96), that underwent implanta-tion of an angle-supported AC intraocular lens (IOL) (AcrySof Cachet, Alcon Inc.®). The pa-tients had a morphometric evaluation of the AC by performing Orbscan® and Pentacam®. All the patients implanted had AC >2.8mm and endothelial cell density above 2200 cells/mm2. The follow-up was 24 months. The evaluated parameters were AC depth, central distance of the IOL to the endothelium and crystalline lens, the distance from the edge of the IOL to the endothelium, central and peripheral endothelial losses, white-to-white (W-W) and the IOL´s rotation degree.Results: The central endothelial losses were 4.27±0.73% and the peripheral endothelial losses were 3.86±0.82%. The distances between the IOL and the central endothelium and the edge of the IOL and the peripheral endothelium were 2092 ± 189 µm for the first and 1524 ± 176 µm for the latter. The distance of the IOL to the crystalline lens was 894 ± 160 µm. IOL rotation in the AC was 28.5 ± 16.0° for a W-W of 11.7 ± 0.4 mm.Conclusion: In our follow-up the AcrySof Cachet® angle-supported phakic lens maintained good stability and clearance between the corneal endothelium and the crystalline lens, showing safety in the treatment of moderate to high myopia.

Key-wordsHigh myopia, angle-supported intraocular lens, endothelium, rotation, Sheimpflug camera.

INTRODUÇÃO

A cirurgia refractiva é uma área da oftalmologia em constante evolução e com o objectivo primordial de corri-gir a miopia, hipermetropia, astigmatismo e presbiopia dos doentes.

As opções de tratamento cirúrgico para miopias ou as-tigmatismos baixos a moderados recaem maioritariamente na cirurgia por Fotoqueratectomia Refractiva (PRK) ou Queratomileusis assistida por Laser Excimer (LASIK). Actualmente, este é o procedimento cirúrgico mais comum para correcção de ametropias1. Em casos de moderada a elevada miopia, a necessidade de ablação de grandes quan-tidades de estroma conduz a um risco aumentado de ectasia corneana devido à instabilidade da biomecânica corneana ou perda de qualidade de visão. Nestes doentes, estas op-ções cirúrgicas tornam-se limitadas pelo decréscimo da previsibilidade e segurança dos resultados pós-operatórios. Por esta razão, as lentes intraoculares (LIO´s) fáquicas as-sumem-se como uma alternativa de elevada importância2-4. Estas lentes têm a vantagem de preservar a citoarquitectura corneana e a acomodação. As LIO´s fáquicas podem ser de CA (implante por fixação à íris ou de suporte angular) ou de câmara posterior.

Os resultados ópticos das LIO´s fáquicas de suporte an-gular em miopias moderadas a elevadas têm gerado um in-teresse renovado no seu implante. A estabilidade posicional

e segurança destas LIO´s são de enorme importância por-que se pretende um implante permanente em grande pro-ximidade com estruturas intra-oculares delicadas. Con-tudo, este procedimento levanta ainda algumas questões relativamente aos potenciais riscos a longo prazo, estando descritas complicações6. Entre elas, destacam-se as que se relacionam com a instabilidade posicional da LIO ou de uma clearance insuficiente entre a lente intraocular (LIO) e o cristalino ou o endotélio cornenano. São exemplos a diminuição da contagem das células endoteliais (CCE), formação de catarata e glaucoma secundário5,8,9. Por isso, a prevenção de complicações através de uma exaustiva ava-liação morfométrica e de todos os parâmetros anatómicos de segurança da CA é fundamental. Instrumentos auxiliares de diagnóstico como Orbscan II® (Bausch&Lomb), câmara de Scheimpflug do Pentacam® (Oculus) ou Biomicroscopia por ultrassom (UBM) são importantes para mapeamento completo do segmento anterior do olho10,11,13.

As LIO fáquicas de suporte angular são uma opção váli-da para o cirurgião porque a câmara anterior, especialmente em olhos míopes, é o espaço mais largo de todo o segmento anterior do olho e a sua anatomia pode ser facilmente ava-liada no pré e pós-operatório.

O objectivo principal do estudo é a avaliação de parâ-metros anatómicos de segurança e estabilidade a longo pra-zo da lente fáquica de suporte angular AcrySof Cachet®, nos doentes com follow-up de 2 anos.



MATERIAL E MéTODOS

Foi efectuado um estudo retrospectivo de 90 olhos de 55 doentes com idade compreendida entre os 20 e os 49 anos (Média±DP: 33.0±7.7 anos), com miopia entre -5.50D e -17.00 D (-9.66±2.96 D), submetidos a implante de lente intraocular (LIO) de CA de suporte angular (AcrySof Ca-chet, Alcon Inc.®) após Fevereiro de 2009.

A amostra apresentava 52 olhos direitos (57.8%) e 38 olhos esquerdos (42.2%), sendo que 72.2% eram doentes do sexo feminino e 27.8% do sexo masculino.

Foi efectuada uma selecção de doentes baseada numa his-tória clínica detalhada. A melhor acuidade visual corrigida (MAVC) foi medida segundo a tabela do Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). O exame pré-opera-tório também incluiu a avaliação da visão para perto, refrac-ção, diâmetro pupilar em condições mesópicas, tonometria, gonioscopia e fundoscopia com lente de Goldmann. Foi ain-da avaliada a paquimetria e topografia corneanas através de Orbscan® e a contagem e análise da morfologia das células endoteliais centrais e periféricas através de microscopia es-pecular. A distância entre o limbo corneano nasal e tempo-ral (white to white, W-W), e a profundidade da CA, foram avaliadas por câmara de Scheimpflug recorrendo ao Penta-cam®. O protocolo de observação foi repetido nas consultas do pós-operatório, realizadas ao 1º dia/semana, 1º, 3º e 6º mês após cirurgia e tendo a partir dessa data uma periodici-dade semestral. No pós-operatório, foi realizada fundoscopia sob dilatação pupilar com tropicamida a 1% apenas quando o clínico achou necessário. Dois técnicos de ortóptica foram responsáveis pela realização dos exames auxiliares.

Os critérios de inclusão foram: idade mínima de 20 anos; estabilidade refractiva superior a 12 meses; profundidade de CA > 2.8 mm, sendo esta, a distância entre o endotélio corneano central e a superfície anterior do cristalino; pupila < 6.0mm em condições mesópicas; CCE > 2200 células/mm2; astigmatismo < 2.00 D; ausência de cirurgia ocular prévia ou patologias associadas como glaucoma, catarata, ou patologia degenerativa da retina, bem como diabetes ou doenças inflamatórias sistémicas.

A lente fáquica de CA Acrysof Cachet® é uma lente mo-nobloco, dobrável, composta de acrílico hidrofóbico. O seu design torna-a numa lente de suporte angular. Foram uti-lizados três modelos da lente (L12500, L13000, L13500), cada um com diâmetro de 12.5 mm, 13.0 mm e 13.5 mm, respectivamente. Todas as lentes apresentam uma zona óp-tica de 6.0 mm.

A lente foi calculada de acordo com a refracção, quera-tometria, profundidade da CA e o seu tamanho de acordo com valor do W-W. Utilizou-se, como referência, a tabela

fornecida pelo fabricante que aconselha uma lente de tama-nho 0.75 a 1.25 mm superior ao valor de W-W.

As cirurgias foram realizadas pelo mesmo cirurgião. O procedimento foi efectuado sob anestesia tópica (oxibu-procaína) e com a pupila em miose, após aplicação de pilo-carpina a 2% no pré-operatório. A abertura da CA foi efec-tuada com uma incisão límbica clear cornea de 3.2 mm (ou 2.8 mm quando utilizado o cartridge P) às 12h. Utilizou--se solução viscoelástica oftálmica coesiva para distender e manter a CA formada, protegendo o endotélio e de fácil remoção após implante da lente. A lente foi carregada no injector Monarch II e injectada na CA no plano pupilar. Nos doentes operados após Novembro de 2009 foi utilizado um injector compatível com cartridge P. Os hápticos da lente foram orientados na direcção do ângulo iridocorneano de modo a coincidirem com o meridiano de 90º. Procedeu-se em seguida à lavagem da CA para remoção total da solução oftálmica viscocirurgica. Não foi efectuada iridectomia.

O follow-up foi de 24 meses (25.7±2.5 meses).Para uma adequada avaliação morfométrica da CA, foi

realizada a avaliação por câmara de Scheimpflug recorren-do ao Pentacam®. Este exame foi repetido em todas as vi-sitas do pós-operatório. Os parâmetros avaliados foram a profundidade de CA e os valores de clearance da LIO no meridiano de 180º: a distância da LIO ao endotélio central (LIO-End C); a distância da LIO ao cristalino (LIO-Cris); a distância dos bordos nasal e temporal da LIO ao endotélio periférico (LIO-End P1 e LIO-End P2, respectivamente). Durante o follow-up, mediu-se ainda o W-W e o grau de rotação da lente. A posição da LIO foi calculada através da medição no Pentacam® da rotação média em graus relati-vamente à posição original dos hápticos, no meridiano de 90º. Avaliou-se ainda, o grau de rotação da lente em função da diferença entre o W-W e tamanho da lente (mm).

Todos os dados colhidos foram transferidos para SPSS para Windows (versão 19.0, SPSS Inc.). Os procedimentos estatísticos utilizados foram o coeficiente de correlação de Pearson e modelos de regressão linear para verificar a as-sociação entre as variáveis em estudo. O valor de prova foi estabelecido em p<0.05.

RESULTADOS

Durante o follow-up as perdas endoteliais centrais fo-ram de 4.27±0.73% e as perdas periféricas de 3.86±0.82% (n=90). Os resultados podem ser verificados no quadro 1.

Em relação à avaliação dos parâmetros da CA, verifi-cou-se uma profundidade de CA de 3.14±0.21 mm com va-lor mínimo de 2.83 mm e máximo de 3.63 mm.

Segurança e Estabilidade da Lente Fáquica de Suporte Angular Acrysof Cachet® – 2 Anos de Follow-Up


Os resultados de clearance são apresentados no quadro 2.A clearance média LIO-End C e LIO-Cris foi respecti-

vamente de 2092±189 µm e de 894±160 µm. A razão entre clearance média LIO-End C e profundidade média de CA foi de 62.7±16.7%. Verificou-se que 91,1% dos olhos apre-sentavam uma clearance LIO-Cris superior a 700 μm.

A clearance entre a LIO e o endotélio central correla-cionou-se de forma significativa com a clearance entre a LIO e o endotélio periférico [ r=0.454; p<0.001 (Figura 2)].

A clearance LIO-end P1 e LIO-End P2 foi respectiva-mente de 1530±167 µm e de 1518±187 μm. À excepção de um doente, a diferença entre estas duas variáveis de

clearance foi sempre inferior a 200 μm, registando-se uma diferença média de 92.89 μm.

A profundidade da CA correlacionou-se de forma significativa com as distâncias entre a LIO e o cristalino [ r=0.437; p=0.003 (Figura 3)] e entre a LIO e o endoté-lio central [ r=0.512; p<0.001 (Figura 4) ] e periférico [ r=0.646; p<0.001 (Figura 5) ]. Se a variável independente passar a ser o valor de W-W e não o de CA, os resultados são diferentes pois apenas encontramos correlação e com menor significado estatístico entre W-W e clearance LIO--End C ( r=0.352; p=0.018 )

quadro 1 | Variação da contagem endotelial.

Alteração média na contagem de célulasendoteliais no final do follow-up, % Olhos (%)

Perda ≥ 20 1 (1.1)

Perda < 20 a ≥ 5 8 (8.9)

Perda < 5 a 0 79 (87.8)

Aumento 2 (2.2)

Fig. 1 | Perdas endoteliais médias.

quadro 2 | Valores médios de clearance na câmara anterior.

Clearance, μm Mínimo Máximo Média DP

LIO-End P1 1240 1840 1530 167

LIO-End P2 930 1850 1518 187

LIO-End C 1810 2540 2092 189

LIO-Cris 500 1250 894 160

LIO-Cris * 525 1220 903 143

*-Após dilatação pupilar

Fig. 2 | Correlação entre clearance LIO-End C e clearance LIO--End P1.

Fig. 3 | Relação entre a profundidade da CA e clearance LIO--Cris.



A rotação da lente na CA na 1ª semana de follow-up foi de 27.2±24.2º. No final do 1º ano de follow-up, a rotação da lente na CA foi de 28.4±26.0º e no final do 2º ano, foi de 28.5±26.0º para um W-W de 11.7±0.4 mm. Na maioria dos olhos (61%), a lente teve uma rotação inferior a 30º.

O coeficiente de correlação entre o grau de rotação da lente e a diferença entre o W-W e tamanho da lente (dife-rença designada na figura 6 por WW.LIO) foi 0.71, para p<0.001. O gráfico de regressão linear (Figura 6) ilustra a relação entre as duas variáveis.

Relativamente às complicações, apenas 2 olhos apre-sentaram aumento da pressão intra-ocular (PIO) durante os primeiros dias do pós-operatório. Até ao momento, não houve registos de formação de cataratas, bloqueio ou ova-lização pupilar, sinéquias ou reacções inflamatórias exacer-badas de CA, descolamentos de retina.

DISCUSSÃO

Os doentes implantados com Acrysof Cachet® no ser-viço de Oftalmologia do Hospital de Santo António com follow-up de 24 meses apresentaram resultados favoráveis no que diz respeito à previsibilidade e estabilidade da lente, efeitos laterais e densidade das células endoteliais. Como já relatado noutros estudos, a lente deve estar bem posiciona-da, com a estabilidade adequada de modo a não danificar o endotélio corneano e o cristalino7,11,12.

O Pentacam® é utilizado para caracterizar o segmento anterior e a posição da lente fáquica no olho. A câmara de Scheimpflug permite a visualização e avaliação de todas as estruturas do segmento anterior com uma boa resolução11,13. Uma vantagem desta técnica é uma aquisição sem contacto e rápida de dados relativos à CA.

Não se observaram efeitos laterais significativos. Como já referido nos resultados, um aumento da PIO (n=2) foi o único efeito lateral registado. Esteve associado a uma limpeza menos eficaz da solução viscoelástica durante a cirurgia. Os doentes necessitaram de tratamento anti-hipertensor durante 10 dias.

A perda de células endoteliais deve ser sempre interpre-tada no contexto de uma perda fisiológica anual estimada

Fig. 4 | Relação entre a profundidade da CA e clearance LIO-End C.

Fig. 5 | Relação entre a profundidade da CA e clearance LIO-End P1.

Fig. 6 | Relação entre o grau de rotação da lente e a diferença entre o tamanho da lente e o W-W.



em 0.6%14. De um modo geral, não houve perda de células endoteliais significativa. O respeito pelos critérios de se-lecção de doentes, nomeadamente no que concerne à sua CCE pré-operatória terá sido uma das causas do sucesso. O olho que experimentou maior taxa de perdas endoteliais (22%) esteve associado a maior trauma cirúrgico, pois essa diminuição de CCE verificou-se logo na consulta do 1º mês pós-operatório. Devido à estabilização posterior da CCE, optou-se por não realizar o explante da LIO. Analisando a figura 1, verifica-se que é no pós-operatório imediato que se dão as maiores taxas de perdas endoteliais, estando estas maioritariamente relacionadas com o trauma cirúrgico.

Os aumentos na CCE que o gráfico revela estarão rela-cionados com processos individuais de remodelação celu-lar ou com a variabilidade das medições (efectuadas por 2 técnicos de ortóptica). Este artefacto pode ser encontrado quando os técnicos avaliam áreas diferentes do mesmo en-dotélio em visitas sucessivas.

A perda média de células endoteliais centrais (4.27±0.73%) e periféricas (3.86±0.82%) parece-nos bas-tante aceitável, comparativamente com outras lentes fáqui-cas de CA (de suporte angular ou fixação à íris) já implan-tadas no nosso serviço. Contudo, ainda não existem mais do que 2 anos de seguimento para atestar a sua segurança, sendo necessário que todos os doentes mantenham uma vi-gilância em consultas semestrais.

Relativamente à posição da lente fáquica e atendendo a que esta lente, utilizada para correcção de miopias modera-das a elevadas, é mais espessa na periferia do que no centro da zona óptica, é crucial manter os bordos da zona óptica afastados do endotélio. Assim, foi efectuada a medição dos valores de clearance LIO-End P1 e LIO-End P2. Os resulta-dos médios de ambos foram semelhantes (1530.0 e 1518.22 µm, respectivamente). Apenas um doente apresentou um resultado de LIO-End P inferior a 1350 µm – trata-se de um olho no qual os valores de LIO-End P1 e LIO-End P2 eram respectivamente de 1810 µm e 930 µm devido a um tilt da lente na CA acarretando perdas de 7.1% no endotélio periférico 15 meses após a cirurgia. Este doente encontra-se em seguimento trimestral. Atendendo à equação da recta da figura 5 verifica-se que para uma clearance mínima de segurança de 1500 µm entre a LIO e o endotélio periféri-co, é necessária uma CA mínima de 3.07 mm para evitar perdas endoteliais graves. Em relação à clearance LIO-End C, a segurança foi evidente, com o valor mínimo registado a ser de 1810 µm. Até ao momento, ainda não há registo de cataratas, como complicação do pós-operatório. No en-tanto, existem 4 doentes com clearance LIO-Cris inferior a 700 µm e que são também alvo de um follow-up mais aper-tado. 11 doentes foram submetidos a dilatação pupilar no

pós-operatório para avaliação de queixas relacionadas com miodesópsias de novo. Em todos os casos, a dilatação foi eficaz. Os dados recolhidos pelo Pentacam® revelaram que os valores de clearance LIO-Cris sofriam alterações pouco significativas nos minutos seguintes à dilatação (quadro 2). Apesar de existir uma tendência para a movimentação pos-terior da lente com a dilatação pupilar, a distância entre a LIO e o cristalino mantém-se, certamente devido ao aplana-mento da superfície anterior do cristalino7.

Outro facto importante observado é que a medição da CA recorrendo a instrumentos como a câmara de Scheim-pflug do Pentacam® traz maior precisão na estimativa do tamanho da CA, o que já está descrito noutros trabalhos15. Juntamente com a escolha adequada de candidatos (rigoro-so respeito pelos critérios de inclusão), este facto também se mostrou decisivo para os valores de segurança apresen-tados pela lente até agora.

Verificou-se que a rotação da lente não esteve associada a qualquer tipo de complicações. A rotação foi, essencial-mente, a observada durante a 1ª semana após a cirurgia. Em 40 olhos não se verificou qualquer rotação da lente após a consulta do 1º mês e nos restantes, a média de rotação foi de 1.3º ao fim de 2 anos. Estes dados sugerem que a len-te adquire estabilidade após um período inicial de rotação ainda no peroperatório, provavelmente relacionado com o procedimento em si (a remoção da solução viscocirúrgica) e desvio dos hápticos da posição original no meridiano de 90º. A estabilidade rotacional da lente foi tanto maior quan-to maior a diferença entre o tamanho da lente e o W-W. Apesar deste facto, houve a tentativa de não ultrapassar os 1.25 mm de diferença, o poderia significar demasiada compressão dos hápticos sobre o ângulo e o consequente posicionamento posterior da lente. O resultado seria, even-tualmente, um glaucoma secundário a bloqueio pupilar, já descrito noutros estudos sobre implante de LIO´s fáquicas de CA8. Por outro lado, se a diferença entre o tamanho da lente e o W-W for diminuta (<0.5 mm) aumenta a probabi-lidade e o grau de rotação da lente. Analisando a figura 6 e a equação da recta, percebe-se que para a lente não rodar ou apresentar uma rotação inferior a 20º é necessário que a diferença não seja inferior a 0.97 mm.

Em conclusão, os dados colhidos suportaram a seguran-ça da utilização da lente na correcção de miopias modera-das a altas. Os parâmetros avaliados por imagem revelaram uma lente fáquica bem posicionada na CA, fornecendo uma clearance central e periférica adequadas para o endotélio corneano e cristalino. Para maior segurança, segundo a nossa amostra, é aconselhavél uma CA > 3.07mm, con-trariamente ao que sugere o fabricante (2.8 mm). Devido aos casos de rotação relatados ainda no peroperatório (nas



consultas pós-operatórias comprova-se já a estabilidade da lente), não será de momento aconselhável a correcção de erros astigmáticos com uma lente destas características.

BIBLIOGRAFIA

1. Sakimoto T, Rosenblatt MI, Azar DT. Laser eye surgery for refractive errors. Lancet 2006; 367:1432-1447.

2. Lecisotti A, Fields SV. Clinical results of ZSAL-4 an-gle-supported phakic intraocular lenses in 190 myopic eyes. J Cataract Refract Surg 2005; 31:318-823.

3. Pérez-Santonja JJ, Alió JL, Jiménez-Alfaro I, Zato MA. Surgical correction of severe myopia with an angle-su-pported phakic intraocular lens. J Cataract Refract Surg 2000; 26:1288-1302.

4. Baikoff G, Arne JL, Bokobza Y, Colin J, George JL, Lagoutte F, et al. Angle-fixated anterior chamber phakic intraocular lens for myopia of 7 to 19 diopters. J Cata-ract Refract Surg 1998; 14:282-293.

5. Chen L-J, Chang Y-J, Kuo JC, Rajagopal R, Azar DT. Metaanalysis of cataract development after phakic in-traocular lens surgery. J Cataract Refract Surg 2008; 34:1181-1200.

6. Alió JL, de la Hoz F, Pérez-Santonja JJ, Ruiz-Moreno JM, Quesada JA. Phakic anterior chamber lenses for the correction of myopia; a 7-year cumulative analysis of complications in 263 cases. Ophthalmology 1999; 106:458-466.

7. Alió J, Pinero D, Esperanza S, Amparo F. Intraocular stability of an angle-supported phakic intraocular lens with changes in pupil diameter. J Cataract Refract Surg 2010; 36:1517-1522.

8. Ardjomand N, Kölli H, Vidic B, El-Shabrawi Y, Faul-born J. Pupillary block after phakic anterior chamber intraocular lens implantation. J Cataract Refract Surg 2002; 28:1080-1081.

9. Benedetti S, Casamenti V, Benedetti M. Long-term en-dothelial changes in phakic eyes after Artisan intraocular

lens implantation to correct myopia; five-year study. J Cataract Refract Surg 2007; 33:784-790.

10. Allemann N, Chamon W, Tanaka HM, Mori ES, Cam-pos M, Schor P, Baikoff G. Myopic angle-supported intraocular lenses; two-year follow-up. Ophthalmology 2000; 107:1549-1554.

11. Kohnen T, Klaproth O. Three-year stability of an angle--supported foldable hydrophobic acrylic phakic intrao-cular lens evaluated by Scheimpflug photography. J Ca-taract Refract Surg 2010; 36:1120-1126.

12. Kohnen T, Knorz M, Cochener B, Gerl R, Arné JL, Colin J, Alió JL, Bellucci R, Marinho A. Acrysof phakic angle-supported intraocular lens for the correc-tion of moderate-to-high myopia: one-year results of a multicenter european study. Ophthalmology 2009; 116:1314-1321.

13. Baumeister M, Bünren J, Kohnen T. Position of angle--supported, iris-fixated, and ciliary sulcus-implan-ted myopic phakic intraocular lenses evaluated by Scheimpflug photography. Am J Ophthalmol 2004; 138:723-731.

14. Bourne WN, Nelson LR, Hodge DO. Central corneal endothelial cell changes over a ten-year period. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38:779-782.

15. Coullet J, Mahieu L, Malecaze F, et al. Severe endo-thelial cell loss following uneventful angle-supported phakic intraocular lens implantation for high myopia. J Cataract Refract Surg 2007;33:1477– 81.

O trabalho foi apresentado como free paper, a 20 de Setem-bro de 2011, no XXIX Congresso da ESCRS, em Viena.


CONTACTOPedro ReimãoRua Sarmento Beires, nº 130, Leça da Palmeira4450-723, [email protected]



Síndrome de Goldenhar –Caso Clínico e Revisão da Literatura

Rita Reis1, Vasco Miranda1, Ricardo Parreira2, Pedro Menéres3, Maria Araújo4

1Interna(o) Complementar2Assistente Hospitalar, Secção de Oftalmologia Pediátrica e Estrabismo

3Assistente Hospitalar Graduado, Secção de Oftalmologia Pediátrica e Estrabismo4Assistente Hospitalar Graduada, Secção de Órbita e Oculoplástica

Serviço de Oftalmologia, Hospital de Santo António, Porto

RESUMO

Introdução: A Síndrome de Goldenhar é uma patologia congénita rara, com uma incidência de 1 em cada 3 500 a 56 000 nascimentos. A sua base patogénica consiste numa alteração do de-senvolvimento do 1º e 2º arcos branquiais cuja etiologia permanece desconhecida, podendo estar relacionada com uma anomalia da sua vascularização durante a gravidez. As principais carac-terísticas oftalmológicas são a presença de colobomas palpebrais, dermóides conjuntivais e de microftalmia (mais raramente, anoftalmia). As manifestações sistémicas são múltiplas, das quais se destacam as alterações da morfologia craniofacial, a presença de apêndices pré-auriculares, dismorfias vertebrais, malformações cardio-pulmonares e genito-urinárias.Caso clínico: Os autores relatam um caso de uma menina de 3 meses cujo exame oftalmológico sugeriu uma anoftalmia direita, entretanto confirmada por ultrassonografia. Não foram identifi-cadas alterações palpebrais nem alterações morfológicas na região orbitária esquerda, nomea-damente dermóides e colobomas. Apresentava ainda várias alterações hemifaciais, das quais se destacam a microssomia, apêndices pré-auriculares e hipoplasia mandibular. O estudo cardio-lógico realizado revelou um septo interventricular perfurado e sinais de hipertensão pulmonar. Identificaram-se ainda múltiplas hemivértebras cervicais e torácicas. Foi colocada a hipótese diagnóstica de Síndrome de Goldenhar.Conclusão: As manifestações oftalmológicas mais comuns da Síndrome de Goldenhar nem sempre estão presentes. A existência de anoftalmia obriga à intervenção cirúrgica precoce, com o objectivo de estimular o crescimento ósseo da órbita e assim permitir um melhor resultado estético global. A identificação de anomalias oculares deve ser estudada em conjunto com as alterações sistémicas e enquadradas na abordagem multidisciplinar destes doentes.

Palavras-chaveSíndrome Goldenhar, espectro oculo-auriculo-vertebral, dermóides, microftlamia/anoftalmia.

ABSTRACT

Introduction: Goldenhar Syndrome is a rare congenital anomaly, with an incidence of one in each 3 500 to 56 000 births. Its pathogenesis remains unknown but is thought to be caused by a disturbance in the development of the 1st and 2nd branchial arcs, possibly related to their vascu-larization during pregnancy. Its main ocular findings are the presence of palpebral colobomata,




conjunctival dermoids and microphthalmia (rarely anophthalmia). There are a myriad of syste-mic manifestations which include craniofacial and vertebral dysmorphias, pre-auricular skin tags and cardiopulmonary and genitourinary malformations.Clinical case: We report a case of a three-month-old girl whose ophthalmic examination su-ggested a right sided anophthalmia, later confirmed with ultrasonography. No morphologic abnormalities were identified in the left orbital region, namely dermoids or colobomata. She also presented with hemifacial malformations, such as microssomia, pre-auricular skin tags and mandibular hypoplasia. Cardiac examination disclosed a perforated interventricular septum and signs of pulmonary hypertension; multiple cervical and thoracic hemivertebrae were identified. Goldenhar Syndrome was perceived to be the most likely diagnosis.Conclusion: Typical manifestations of Goldenhar Syndrome are not always encountered. Ano-phthalmic sockets warrant early surgical intervention, aiming to stimulate orbital bone growth and therefore allowing better cosmetic outcomes. Ocular malformations must be assessed to-gether with systemic abnormalities in an imperative multidisciplinary addressement of these patients.

Key-wordsGoldenhar Syndrome, oculoauriculovertebral spectrum, dermoids, microphthalmia/anophthal-mia.

INTRODUÇÃO

A Síndrome (Sd) de Goldenhar é uma entidade clí-nica complexa com manifestações variadas e etiologia desconhecida. Em 1845, Von Arlt1 relatou pela primei-ra vez uma associação de malformações auriculares e oculares mas foi só em 1952, com M. Goldenhar, que a tríade característica de tumores dermóides epibulbares, apêndices pré-auriculares e mal-formações auriculares foi descrita2. Em 1963, Gorlin et al sugeriu a designação “microssomia hemifacial” para caracterizar a associação de hipoplasia facial unilateral e microtia ipsilateral, que mais tarde verificou estar frequentemente associada a al-terações vertebrais. Nas décadas seguintes verificou-se uma clara sobreposição entre a Sd Goldenhar, a micros-somia hemifacial e uma série de outras entidades clíni-cas entretanto descritas, que se distinguiam entre si por diferentes graus de alterações morfológicas auriculares, oculares, faciais e cervicais, tais como a “Sd do Primeiro Arco Branquial” e “Sd do Segundo Arco Branquial”.Foi então em 1990 que Gorlin postulou que todas estas Sín-dromes corresponderiam de facto a variações de uma só entidade clínica, com diferentes graus de atingimento au-ricular, ocular e vertebral, a que deu o nome de “Espectro Oculo-auriculo-vertebral”3,4.

Os dados relativos à sua incidência variam de estudo

para estudo, havendo valores tão díspares como 1 em cada 3500 - 5600 nascimentos5 até 1 em cada 45 000 nados-vivos6. A grande variabilidade entre as diferentes séries publicadas é explicada pela diferença nos crité-rios de diagnóstico utilizados na seleção da amostra7,8. A própria multiplicidade de termos clínicos já utilizados para designar esta entidade é, por si só, ilustrativa da sua grande variabilidade fenotípica, que se traduz inclusiva-mente na dificuldade em estabelecer critérios mínimos de diagnóstico universalmente aceites. Actualmente são cri-térios mínimos de diagnóstico a presença de microtia ou de apêndices pré-auriculares8, sendo que muitos autores exigem a associação a hipoplasia mandibular para o esta-belecimento do diagnóstico.

A maioria dos casos ocorre de forma esporádica, mas existem relatos de casos com hereditariedade autossó-mica dominante8,9, autossómica recessiva8, dominante ligada ao cromossoma X9 e até de hereditariedade multi-factorial5, com interacção de vários genes e interferência de factores ambientais. Um estudo genético identificou duas famílias com hereditariedade autossómica dominan-te de penetrância incompleta8. Os estudos cromossómicos até agora realizados não revelaram nenhuma alteração específica10. A grande variabilidade clínica inter e intra-familiar é uma constante, independentemente do padrão de hereditariedade8. Sabe-se que nos casos esporádicos o

Rita Reis, Vasco Miranda, Ricardo Parreira, Pedro Menéres, Maria Araújo


atingimento é normalmente unilateral (cerca de 85% dos casos), enquanto que nos casos familiares a bilateralidade é mais frequente (cerca de 10 a 33% dos casos)1. Nos casos bilaterais o atingimento é frequentemente assimé-trico, sendo mais marcado na hemiface ipsilateral às prin-cipais alterações auriculares.

Os indivíduos do sexo masculino são mais frequen-temente atingidos, com um ratio masculino: feminino de 3:25. No entanto, alguns autores defendem que ambos os sexos são atingidos de igual forma, sendo a diferença até agora reportada uma vez mais explicada pelos diferentes critérios mínimos de diagnóstico utilizados pelos auto-res11,12. Um atingimento semelhante entre ambos os sexos estaria de acordo com a hereditariedade autossómica do-minante, a mais frequentemente reportada8.

Pouco se sabe relativamente à sua patogénese. A dis-tribuição dos órgãos atingidos aponta para uma malfor-mação do 1º e 2º arcos branquiais e 1ª fenda branquial, que ocorrerá entre a 4ª e a 6ª semana gestacional. No en-tanto, as alterações decorrentes do deficiente desenvolvi-mento destes arcos branquiais não explicam as alterações cardiovasculares e genitourinárias muitas vezes presen-tes, já que a origem embrionária é distinta7. Vários auto-res colocaram a hipótese de haver uma alteração ao nível da blastogénese, possivelmente condicionada por altera-ções precoces do desenvolvimento vascular5,13,14. Kallen et al15 atribuiu a patogénese da Sd. de Goldenhar a uma alteração no desenvolvimento da crista neural. Russell et al16 sugere uma anomalia na migração das células da crista primitiva, resultando em alterações do desenvol-vimento das estruturas mesodérmicas, já que os órgãos primariamente afectados têm uma origem mesodérmica comum.

Têm sido propostos como agentes teratogénicos várias infecções maternas (rubéola, influenza1,17,18), a exposição a radiação externa e a herbicidas ou insecticidas nos pri-meiros três meses de gestação. Também a ingestão de fár-macos durante a gravidez aparece associada a inúmeros casos isolados descritos na literatura, nomeadamente em associação à Talidomida, Cocaína, produtos de medicina tradicional (de composição indeterminada), Tamoxifeno, Ácido Retinóico, Primidona e Fluoxetina 11,17,19,20. Alguns autores apontam a diabetes materna como factor de risco para o desenvolvimento desta síndrome1,7,17,18,21-23.

Além das anomalias que fazem parte da tríade diag-nóstica, são ainda frequentes outras malformações au-riculares, oculares e faciais, bem como um conjunto de alterações sistémicas de gravidade variável, atingido principalmente os sistemas cardiovascular, pulmonar, di-gestivo, renal, genitourinário e osteoarticular.

CASO CLÍNICO

Os autores relatam um caso de uma menina de 3 me-ses com hemidismorfia facial, enviada à consulta de Oftal-mologia por suspeita de microftalmia direita. Apresentava normal morfologia das pálpebras bilateralmente e exame oftalmológico do olho esquerdo totalmente normal, no-meadamente sem tumores epibulbares visíveis. Realizou-se ecografia ocular, que revelou ausência total de globo ocular à direita, com nervo óptico presente; à esquerda compro-vou-se a normal morfologia do globo ocular.

A RMN orbitária entretanto realizada confirmou anof-talmia direita com hipoplasia da cavidade orbitária ipsila-teral, além de uma marcada assimetria óssea craniofacial.

A criança apresentava ainda microtia direita e vários apêndices pré-auriculares, além de microssomia hemifa-cial, macrostomia, hipoplasia mandibular direita e agene-sia do canal auditivo externo direito. A avaliação multi-disciplinar permitiu identificar alterações do foro cardíaco

Fig. 1 | Aos três meses de idade: assimetria hemifacial evidente, com hipoplasia orbitária e ausência de globo ocular direito.

Fig. 2 | RMN orbitária: anoftalmia direita (1), assimetria marcada das paredes da órbita (2) e hipoplasia orbitária direita (3).



(comunicações interventriculares múltiplas, foramen oval patente e hipertensão pulmonar), urológico (hipoplasia re-nal ipsilateral) e vertebral (hemivértebras cervicais).

Tratava-se da primeira filha de um casal jovem, saudável e não consanguíneo. A gravidez foi vigiada clínica e eco-graficamente desde o segundo mês, tendo decorrido sem in-tercorrências e sem história de exposição a radiação externa ou a fármacos (para além dos suplementos de ferro e ácido fólico, prescritos usualmente durante a gravidez). O parto distócico (por fórceps) ocorreu às 38 semanas num Hospi-tal distrital do Norte do país. Os pais desconheciam antece-dentes familiares patológicos relevantes. O estudo genético entretanto realizado revelou um cariótipo 46, XX normal.

No 7º mês de vida foi colocado expansor de fundo de saco conjuntival (expansor de Hidrogel 0.9 ml - Acri-Tec®), simultaneamente com cirurgia maxilo-facial para correcção de macrostomia. Onze meses depois foi colocado expansor esférico orbitário de Hidrogel de 3 ml (também da Acri--Tec®), inserido por abertura da conjuntiva e Tenon pelo fundo de saco inferior. O implante sofreu extrusão total, tendo sido substituído por outro do mesmo tamanho, com o mesmo resultado final, apesar de ambos terem sido co-locados o mais posteriormente possível na órbita e de ter sido feito encerramento por planos, com pontos isolados (fio Poliglactina 910™, 5/00).

Em todas as cirurgias foi realizada uma tarsorrafia tem-porária (com fio de seda 4/00), mantida durante cerca de três meses na primeira cirurgia e durante um mês nas três últimas intervenções.

O próximo passo na reabilitação orbitária poderá ser a colocação de expansor de tecido orbitário ou de enxerto de gordura, seguido de colocação de prótese externa executada à cor e à medida.

As descompensações cardiopulmonares frequentes e as infecções genitourinárias de repetição obrigaram várias ve-zes ao cancelamento de intervenções cirúrgicas programa-das, resultando num tempo de intervenção inicial bastante superior ao inicialmente previsto. A abordagem conjunta com a Cirurgia Maxilo-Facial e Cirurgia Plástica permitiu optimizar a sequência das intervenções, com o objectivo de atingir um melhor resultado estético/funcional e de dimi-nuir o número de cirurgias necessárias.

Actualmente a doente é seguida nas consultas de Pedia-tria, Cirurgia Plástica, Cirurgia Maxilo-facial, Cardiologia, Nefrologia, Ortopedia e Otorrinolaringologia.

O exame oftalmológico do olho esquerdo mantém-se sem alterações, com transparência dos meios, ausência de erros refractivos significativos e comportamento visual apa-rentemente normal.

DISCUSSÃO

Clinicamente os doentes podem apresentar qualquer combinação de alterações morfológicas, desde microtia

Fig. 3 | Colocação de expansor orbitário.

Fig. 4 | – Aspecto da doente imediatamente após colocação de ex-pansor de fundo de saco (imagem superior) e 1 mês após colocação de expansor orbitário (imagem inferior).



e/ou hipoplasia mandibular até múltiplas manifestações cardíacas, musculoesqueléticas, renais, pulmonares e do Sistema Nervoso Central (SNC). As percentagens de cada manifestação variam muito conforme as séries e a sua inci-dência real é, de facto, desconhecida. Nos estudos em que são incluídos doentes que cumprem apenas os critérios con-siderados mínimos para o diagnóstico ocorre uma diluição natural dos casos com manifestações sistémicas, tornando a sua prevalência mais baixa do que a encontrada nas sé-ries com doentes tendencialmente mais graves. No entanto, pensa-se que cerca de 60% dos doentes têm algum tipo de alteração ocular, 40% tem alterações auditivas e 40% alte-rações vertebrais5.

De todas as alterações oculares encontradas nestes doentes a mais comum é a existência de tumores epibul-bares, que surgem em 35% dos casos. Normalmente são unilaterais, inferotemporais24 e perilímbicos, mas podem surgir em qualquer localização. A sua existência pode con-dicionar complicações graves, sobretudo relacionadas com o seu tamanho e localização. Tumores de grandes dimen-sões podem impedir o encerramento completo da fenda pal-pebral, originando sintomas de olho seco e até queratopatia de exposição. Em alguns casos podem condicionar um as-tigmatismo corneano significativo pelo que, mesmo quando não existe obstrução mecânica do eixo visual, o potencial ambliogénico é considerável. Histologicamente os dermói-des são o subtipo mais comum, mas existem também tu-mefacções lipodermóides, normalmente subconjuntivais e superotemporais, muitas vezes localizadas num plano mais posterior25. Estas podem não ser aparentes nos estudos ima-giológicos (TAC e RMN) uma vez que a sua densidade é muito semelhante à da gordura orbitária. Nos casos em que os tumores epibulbares condicionam astigmatismo cornea-no significativo deverá ser realizada a sua exérese cirúrgica, eventualmente combinada com uma queratoplastia lamelar.

Os colobomas palpebrais são mais comuns na pálpebra superior, o que pode constituir um importante elemento no diagnóstico diferencial com outras Sd. Dismórficos cra-niofaciais. Apesar de constituírem a alteração morfológi-ca palpebral mais comum nestes doentes, podem também ocorrer pregas no epicanto e epífora por agenesia do ponto lacrimal1.

A microftalmia é muito mais frequente do que a anof-talmia, presente em cerca de 10% destes doentes. Os doentes com anoftalmia (2- 4% dos casos) representam normalmente casos mais graves, com maior prevalência de malformações do SNC, nomeadamente calcificação da foice cerebelar, pa-ralisia cerebral, hidrocefalia e atraso mental. A intervenção cirúrgica precoce nos casos de anoftalmia é obrigatória para a estimulação do desenvolvimento ósseo da órbita.

Numa revisão da literatura foram encontrados inúmeros casos em que doentes com Sd. de Goldenhar apresentavam várias formas de estrabismo (endotropias, exotropias, limi-tação da abdução e Sd de Duane tipo 1 e 2) assim como mi-crocornea, colobomas da íris, coróide e nervo óptico, atrofia da íris, catarata polar anterior e várias alterações do sistema nasolacrimal (dacrioestenose congénita, fístula lacrimal e obstrução do ducto nasolacrimal)1,24-26.

A microssomia hemifacial que caracteriza estes doentes é provocada por alterações ósseas e articulares (nomeada-mente hipoplasia mandibular e zigomática associadas a as-simetria dos ramos da mandíbula). Uma vez que estas são normalmente unilaterais, o facies característico da Sd. de Goldenhar é assimétrico segundo um plano vertical. Esta assimetria é evidente em apenas 20% dos casos, mas está presente em menor grau em mais de 65% dos doentes, ainda que não seja imediatamente aparente, sobretudo na infância. Por motivo ainda desconhecido, várias séries referem a sua maior ocorrência na hemiface direita5,8,27, apontando como explicação eventuais assimetrias na arquitectura vascular. Além das alterações morfológicas auriculares já referidas, e que constituem os critérios mínimos de diagnóstico, mais de dois terços destes doentes (em algumas séries 90%) manifes-tam surdez ou hipoacúsia neurossensorial ou de condução. De facto, quando se consideram apenas crianças com surdez neurossensorial, a incidência de Sd. de Goldenhar aumenta marcadamente para uma em cada 1000 crianças28. As altera-ções vertebrais mais frequentemente descritas são a fusão das vértebras cervicais, a existência de hemivértebras e de cifose ou escoliose com diferentes níveis de gravidade.

As alterações sistémicas associadas surgem em cerca de 50% dos doentes29. As alterações cardíacas mais fre-quentes são a Tetralogia de Fallot e os defeitos do septo interventricular7. Uma vez que as malformações cardíacas estão presentes em 18-58% dos casos e que no seu conjunto

Tabela I | Frequência de alterações oftalmológicas nos doentes com Sd. Goldenhar

Percentagem (%)

Colobomas palpebrais 10-20

Tumores epibulbares 35

Microftlamia 10

Anoftalmia 2-4

Estrabismo 6-10



constituem a principal causa de morte nestes doentes6,30, é absolutamente obrigatório o rastreio cardiovascular na abordagem inicial de indivíduos com suspeita de Sd. de Goldenhar. Entre as alterações craniofaciais são comuns a fenda palatina/lábio leporino, alterações da implantação dentária, quistos dermóides, macrostomia, micrognatia e microcefalia. Relativamente ao sistema musculoesqueléti-co, são frequentes as dismorfias do esternocleidomastoideu, o pescoço curto, as hérnias umbilicais e inguinais e a baixa estatura, para além das já referidas alterações vertebrais. São ainda comuns manifestações gastrointestinais (fístulas traqueoesofágicas e imperfuração anal) e genitourinárias (hipospádia e hipoplasia vaginal, testículos retidos, refluxo vesicouretral e hipoplasia/agenesia renal).

Nos recém-nascidos o tratamento deverá ser orientado para a manutenção das funções vitais, nomeadamente a res-piração e nutrição, que poderão estar seriamente compro-metidas nos casos mais graves1.

A reabilitação orbitária nos casos de anoftalmia será melhor sucedida se iniciada precocemente. A decisão rela-tivamente ao tempo cirúrgico ideal e ao tipo de abordagem dependem do tipo de alterações das pálpebras, conjuntiva e órbita, bem como da sua gravidade31.

A abordagem cirúrgica deve ser dirigida primariamen-te à correcção de eventuais anomalias palpebrais, seguida das alterações da conjuntiva e por último da órbita. A esco-lha do tipo de prótese e até do seu tamanho obriga muitas vezes a várias intervenções cirúrgicas, de modo a que seja encontrado um tamanho suficientemente grande para ser eficaz, sendo simultaneamente tolerável e com baixo risco de extrusão. Apesar de não existir nenhum tratamento uni-versalmente aceite nas formas congéntias de anoftalmia, os expansores de silicone constituem uma opção promissora já que permitem a expansão da órbita de uma forma previsível e pouco traumática, duas vantagens importantes na difícil e prolongada abordagem terapêutica destes doentes31.

O diagnóstico pré-natal (DPN) é possível através da ecografia neonatal. De Catte et al32 publicou um caso clíni-co em que foi feito o DPN às 15 semanas de gestação por observação ecográfica de uma fenda de palato associada a microftalmia unilateral. Num outro caso o DPN foi estabe-lecido às 24 semanas pela presença de microssomia hemifa-cial associada a hipoplasia cerebelar ipsilateral32.

Nas consultas de aconselhamento genético, durante a elaboração da árvore genealógica, deve ser dada especial atenção à possível presença de malformações minor, sobre-tudo apêndices pré-auriculares de pequenas dimensões ou dismorfias auriculares ligeiras, que frequentemente estão presentes nos familiares de doentes inicialmente tidos como casos sem componente hereditário.

O prognóstico depende da gravidade das alterações sis-témicas associadas. Na maioria dos casos o tratamento con-siste em múltiplas cirurgias, de modo a otimizar as funções dos órgãos atingidos e melhorar o aspecto estético.

A enorme variedade clínica e morfológica da Sd. de Goldenhar torna impossível o estabelecimento de protoco-los de tratamento universais31.

O atingimento multissistémico destes doentes obriga a uma abordagem multidisciplinar, de modo a reduzir o nú-mero de anestesias e optimizar esforços de tratamento.

BIBLIOGRAFIA

1. Sharma JK, Pippal SK, Raghuvanshi SK, Shitij A. Gol-denhar-Gorlin’s Syndrome: a case report. Indian J Oto-laryngol Head Neck Surg 2006, Jan-Mar; Vol 58, No. 1

2. Goldenhar M. Association malformatives de I’oeilet de I’oreill en particulier le syndrome dermoide epibulbai-re - appendices-auriculares fistula auris congenita et ses relations avec la dysostose mandibulo faciale. J Genet Hum 1952;1: 243-82.

3. Pinheiro AL, Araújo LC, Oliveira SB, Sampaio MC, Freitas AC. Goldenhar’s syndrome: Case report. Braz Dent J 2003;14: 67-70

4. Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS. Syndromes of the Head and Neck. New York: Oxford University Press 1990; 641-46

5. Kulkarni V W, Shah M D, Parkihh A A. Goldenhar Syn-drome: a case report. J Postgrad Med 1985;31: 177-9

6. Morrison J, Mulholland HC, Craig B G, Nevin NC. Cardiovascular abnormalities in the oculo-auriculo--vertebral spectrum (Goldenhar syndrome). Am J Med Genet, 1992;Vol 44(4): 425–428

7. Nakajima H, Goto G, Tanaka N, Ashiya H, Ibukiya-ma C. Goldenhar Syndrome associated with various Cardiovascular Malformations. Jpn Circ J. 1998;(62): 617-620

8. Vendramini-Pittoli S, Kokitsu-Nakata NM. Oculoauricu-lovertebral spectrum: report of nine familial cases with evidence of autossomal dominant inheritance and review of the literature. Clin Dysmorphol 2009;18: 67-77

9. Stoll C, Viville B, Treisser A, Gasser B. A family with dominant oculoauriculovertebral spectrum. Am J Med Genet, 1998; 78: 345-349

10. Rao VA et al. Goldenhar’s sequence with associa-ted juvenile glaucoma in Turner’s Syndrome. Indian J Ophthalmol 2005;53: 267-8

11. Lessick M, Vasa R, Israel J. Severe manifestations of



oculoauriculovertebral spectrum in a cocaine-exposed infant. J Med Gen 1991;28: 803-804

12. Tasse C et al. Oculoauriculovertebral spectrum (OAVS): clinical evaluation and severity scoring of 53 patients and proposal for a new classification. Eur J Med Genet 2005; 48: 397-411

13. Soltan HC, Holmes LB. Familial occurrence of malfor-mations possibly attributable to vascular abnormalities. J Pediatr 1986 Jan;108(1): 112-4.

14. Ryan CA, Finer NN, lves E. Discordance of Signs in Monozygotic Twins Concordant for the Goldenhar Anomaly. Am J Med Genet, 1988(29): 755-761

15. Kallen K, Robert E, Castilla EE, Mastroiacovo P, Kallen B. Relation between oculo-auriculo-vertebral (OAV) dysplasia and three other non-random associations of malformations. Am J Med Genet 2004;127A: 26-34

16. Russell LJ, Weaver DD, Bull MJ. The axial mesodermal dysplasia spectrum. Pediatrics 1981; 67: 176 – 182

17. Mehta B, Nayak C, Savant S, Amladi S. Goldenhar Syn-drome with unusual features. Indian J Dermatol Vene-reol Leprol 2008; 74: 254-256

18. Rao VA, Rao S, Lamba PA. Goldenhar’s Syndrome. In-dian J Opthalmol 1982;30: 147-9

19. Mounoud RL, Klein D, Weber F. A case of Goldenhar syndrome: acute vitamin A intoxication in the mother during pregnancy. J Genet Hum 1975; 23(2): 135-54.

20. Farra C, Yunis K, Mikati M, Yazbeck N, Majdalani M, Awwad J. Goldenhar syndrome associated with prenatal maternal Fluoxetine ingestion: Cause or coincidence? Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010 Jul; 88(7): 582-5

21. Gharehbaghi M, Ghaemi R. Goldenhar syndrome in an infant of diabetic mother. Iranian J Pediatr. 2010; 20(1): 131-134

22. Ewart-Toland A, Yankowitz J, Zinder A, Imagire R, Cox VA, Aylswort AS, Golabi M. Oculoauriculoverte-bral abnormalities in children of diabetic mothers. Am J Med Genet 2000; 90(4): 303-9.

23. Wang R, Martinez-Frias ML, Graham JM Jr. Infants of diabetic mothers are at increased risk for the oculo-auri-culo-vertebral sequence: A case-based and case-control

approach. J Pediatr 2002; 141(5): 611-7. 24. EJ, H. Oculoauriculovertebral spectrum with a full ran-

ge of severe clinical manifestations - Case report. J Cra-niomaxillofac Sur 2011 (XXX): 1-5

25. Caca I, Unlu K, Ari S. Two Cases of Goldenhar Syndro-me. J Pediatr Ophthalmol 2006; Mar-Apr; Vol 43 (2): 107-109

26. Ostlere SJ, MacDonald B, Athanasou NA. Mesenchy-mal chondrosarcoma associated with Goldenhar’s syn-drome. Arch Orthop Trauma Surg 1999; 119: 347-348

27. Carvalho GJ, Song CS, Vargervik K, Lalwani AK. Auditory and facial nerve dysfunction in patients with hemifacial microsomia. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 125: 209-212

28. Reddy MV, Reddy PP, Rani U, Bindu H. Facio-auri-cular vertebral syndrome – a case report. Indian J Hum Genet 2005; 11: 156-8

29. Miller TD, Metry D. Multiple acessory tragi as a clue to the diagnosis of the oculo-auriculo-vertebral (Golde-nhar) Syndrome. J Am Acad Dermatol 2004;50: 11-3

30. Machado RR, Agnos L, Gazzola ZP, Pereira V, Gra-ziado C, Paskulin G. Oculo-auriculo-vertebral spectrum and Cardiac Malformations. Assoc Med Bras 2010; 568(1): 62-6

31. Mazzolia RA, Raymond IV WR, Ainbindera DJ, Han-sena EA. Use of self-expanding, hydrophilic osmotic expanders (hydrogel) in the reconstruction of congenital clinical anophthalmos. Curr Opin Ophthalmol 2004;15: 426–431

32. De Catte L, Laubach M, Legein J, Goossens A. Early prenatal diagnosis of oculoauriculovertebral dysplasia or the Goldenhar syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 8(6): 422-4

33. Martinelli P, Maruotti GM, Agangi A, Mazzarelli MM, Bifulco G, Paladini D. Prenatal diagnosis of hemifacial microsomia and ipsilateral cerebellar hypoplasia in a fetus with oculoauriculovertebral spectrum. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24(2): 199-201.




Termo de Consentimento Informado para Cirurgia de Catarata

Mestre Leonor Duarte AlmeidaH.S. Maria, Serviço de Oftalmologia.

Centro Hospitalar Lisboa Norte

INTRODUÇÃO

O consentimento informado ou esclarecido, funda-menta-se na informação adequada fornecida pelo médico ao doente e no consentimento esclarecido por parte deste. Traduz o respeito pelo princípio da autonomia do sujeito e pressupõe um conjunto de atitudes e procedimentos, com avaliação das respectivas expectativas, riscos e benefícios associados.

Como exigência formal é um instrumento recentemen-te utilizado na prática clínica. A obtenção do T.C.L.E, não constitui um mero cumprimento contratual na relação mé-dico-doente, mas um complemento da atuação médica, re-forçando a relação de confiança estabelecida entre ambos. O objetivo do T.C.L.E., não é a defesa judicial mas o re-forço dessa relação de confiança.1 Só é eficaz se o “pacien-te tiver sido devidamente esclarecido sobre o diagnóstico, índole, alcance, envergadura e possíveis consequências da intervenção ou tratamento (Código Penal art. 157º) 1.

Do articulado do artigo 156º, que se refere a interven-ções e tratamentos médico-cirúrgicos arbitrários, pode con-cluir-se que a atividade médica está basicamente, delimita-da pelo consentimento do doente1,4.

O médico pode ser punido a dois títulos diferentes: Ofensa à integridade física, no caso de ter havido violação das leges artis, e Ofensa à liberdade (direito de autodeter-minação nos cuidados de saúde) no caso de, tendo agido de acordo com as regras da profissão, não ter esclarecido devidamente o paciente dos riscos ou consequências secun-dárias da intervenção2,3.

Transcrito para a nossa ordem jurídica em Dezembro de 2001, da convenção de Oviedo de 1997, Cap. II art. 5º, estabelece para a prática clínica os seguintes itens: Compe-tência, Informação, Compreensão, Voluntariedade e final-mente Consentimento5.

O processo de consentimento constitui- se assim num direito do doente e simultaneamente num dever do mé-dico. O doente deve ser informado de maneira adequada à sua capacidade cognitiva. O simples ato de ler e assinar um documento, não é suficiente para a eliminação do ónus de informar adequadamente. O médico pode e deve expor a sua opinião sobre o tratamento que acredita ser o mais in-dicado. Não pode por seu turno: Impor sua vontade quanto ao tratamento e Omitir informações sobre outros possíveis tratamentos.

APRESENTAÇÃO DE UM TERMO DE CONSENTI-MENTO INFORMADO PARA CIRURGIA DE CA-TARATA

Em Junho de 2012 foi apresentado no Congresso de Cirurgia Implanto-Refrativa realizado em Tróia e por soli-citação do seu coordenador, um Termo de Consentimento Informado destinado a cirurgia de catarata resultante de um trabalho de discussão e ponderação alargada, em torno dos itens mais importantes que um consentimento deve com-portar. Este documento reformulado de um anteriormente apresentado, contempla as sugestões do responsável do grupo e foi aberto á contribuição dos colegas da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia.

Ficou então decidido que este novo termo, deveria ser aprovado pela Comissão Diretiva do Colégio de Oftalmo-logia, o que reforçaria naturalmente a sua importância nor-mativa. Para evitar o risco de um vazio jurídico, foi contudo consensualmente assumido que mesmo sem a chancela do Colégio o termo de consentimento em questão iria passar a ser usado pelos colegas que assim o desejassem na sua prática clinica, enquanto aguarda a aprovação como docu-mento formal a adotar.




METODOLOGIA ADOTADA PARA A ELABORA-ÇÃO DE UM CORRETO TERMO DE CONSENTI-MENTO LIVRE E ESCLARECIDO

A forma do consentimento informado expresso (oral/escrito) deve ser adequada a cada situação clinica e não uniformizada. A cirurgia de catarata envolve objetivos di-ferentes de uma cirurgia de glaucoma ou vítreo-retiniana, bem como distintas complicações.

Esse termo terá de contemplar a Natureza do proce-dimento a que irá ser submetido, Informações sobre os Riscos prováveis, Possíveis complicações e sequelas, Benefícios, Alternativas ao tratamento, Consequências da negação, Autorização para obter fotografias, vídeos e difundir em revistas médicas ou reuniões científicos e a Possibilidade de revogação a qualquer momento antes da intervenção.

A Resposta a todas as dúvidas, confirmando a com-preensão da informação fornecida e o tipo de Linguagem utilizada que deverá ser simples para a plena compreensão do doente/ seus familiares se necessário, bem como a en-trega de Cópia ficando outra apensa ao processo clínico bem como o Contacto em caso de necessidade e as res-petivas Assinaturas do médico e doente, acrescidas das respetivas identificações (ex.: B. Identidade, endereço e etc.) completam o termo de consentimento informado adequado1.

Transparência na informação - A transparência na quantidade e qualidade da informação transmitida pelo médico, não é apenas um dever mecânico. Permite a com-preensão no ato de assentir com a intervenção proposta, sabendo o motivo e podendo justificar - dentro de suas limitações cognitivas e culturais - o motivo da escolha do tratamento adotado. O excesso de informação e esclareci-mento, não são sinónimos. Como base da relação médica - doente o que se exige é a qualidade da informação, que não tem, necessariamente relação com a quantidade.

Prognóstico e o Diagnóstico - O Prognóstico e o Diag-nóstico devem ser revelados salvo se o médico, entender

não o dever fazer. Um mau prognóstico só pode porém ser revelado com as precauções aconselhadas pelo exato co-nhecimento das suas condições específicas e da sua índole moral. Em regra deve ser revelado ao familiar mais próxi-mo, a não ser que o doente o tenha previamente proibido ou tenha indicado outras pessoas a quem a revelação deva ser feita.

CONCLUSÃO

O médico enquanto fornecedor de serviços corre o ris-co d e ver a sua prática regulada pela optica contratual. A utilização de um T.C.L.E será um meio moral de recupe-rar essa confiança, ameaçada pela despersonalização do ato médico, pela filosofia do número, e consequente perda de confiança mútua. O recurso a um documento com uma metodologia própria e organizada, poderá servir de base a um melhor entendimento, empatia e cumplicidade entre dois parceiros privilegiados de uma relação insubstituível, que é a relação médico-doente.

BIBLIOGRAFIA

1. ALMEIDA, Leonor Duarte (2011) O Consentimento informado, Fundamentos e aplicação de adequada me-todologia para a sua obtenção breves considerações.

Oftalmologia Vol. 35: pp 87-91 Jan - Março 20112. PEREIRA André, O Consentimento Informado na Rela-

ção Médico-Paciente. Estudo de Direito Civil. Coimbra, Coimbra Editora, 2004, 121 e ss.

3. COSTA ANDRADE Manuel da, in FIGUEIREDO DIAS (Direcção), Comentário Conimbricense ao Código Penal, Tomo I, Coimbra, Coimbra Editora, 1999, p. 307.

4. COSTA ANDRADE, Consentimento e Acordo em Di-reito Penal, Coimbra, Coimbra Editora, 1991, p.450

5. SILVA, Paula Martinho da. Convenção dos Direitos do Homem e da Biomedicina Anotada, Lisboa Edições Cosmos,1997 ISBN-972-762-050-



Consentimento informado para intervenção cirúrgica oftalmológica (Catarata) e Anestesia. Lei 1/ 2001, reguladora do Consentimento informado, transposta da C.O. para o ordenamento jurídico português em Dezembro de 2001)

Nome e apelido do doente Nº do processo clínico

Nome do médico que o informa Assinatura

O que é a doença? A catarata é responsável pela diminuição da visão ou visão turva, em virtude do cristalino, a lente biconvexa que existe no olho e que permite focar a várias distâncias, se encontrar afetada pelo envelhecimento do olho, por traumatismo, ou outras causas.

qual é o tratamento? O método utilizado para melhorar a sua visão é a cirurgia, não havendo outro método alternativo, contudo não é uma emergência cirúrgica e pode fazer-se em qualquer momento. A cirurgia realiza-se em meio asséptico e com microscópio operatório, geralmente em regime ambulatório.

Em que consiste a cirurgia? Consiste na aspiração do cristalino opacificado por facoemulsificação e na sua substituição por uma lente intraocular. O método utilizado não é o laser, mas sim a fragmentação de parte do cristalino por ultrassons, com aspiração das massas restantes, através de dois pequenos orifícios, deixando íntegra a cápsula posterior, onde será colocada a lente intraocular. Realiza-se em grande percentagem dos casos em regime ambulatório, sob anestesia local ou tópica, sem necessidade de recorrer a anestesia geral, o que origina pouca permanência no hospital/clinica.

Como se sabe o valor da lente? Por uma medição feita no olho que avalia a potência da lente que se vai colocar. Pode haver alguma variação no cálculo dessa lente, sendo ocasionalmente necessária a sua substituição.

é preciso levar pontos? Geralmente não são necessários pontos mas em situações particulares podem ser precisos.

quanto tempo demora a cirurgia? A cirurgia de catarata é um procedimento que dura cerca de 20-30 minutos em regra, excluindo os preparativos para a entrada no bloco e a conclusão da cirurgia.

quais as complicações da cirurgia? Habitualmente não existem complicações, contudo não está isenta de riscos como qualquer ato médico-cirúrgico, tanto durante como no pós-operatório quer imediato quer tardio.

1. Durante a cirurgia pode haver rotura da cápsula posterior, necessidade de colocar a lente em local diferente do pre-visto ou não se colocar, hemorragia, ou queda total ou de fragmentos do cristalino para o vítreo, o que requererá nova intervenção. Em certas circunstâncias durante a cirurgia pode haver uma complicação que é uma situação excepcional (1/10.000) hemorragia expulsiva, com risco para a visão.

2. Pode surgir muito raramente (em menos de 1 por cada 1000 casos), uma infeção intraocular ou endoftalmite, que pode ser grave, apesar de todos os cuidados pré operatórios, nomeadamente desinfeção adequada. Deverá contactar de imediato o médico se sentir alteração desproporcionada à evolução normal do pós-operatório que lhe foi explicado (como dor, olho vermelho ou baixa de visão), porque o tratamento precoce diminui os maus resultados.

3. Pode ser necessário recorrer a tratamento de Yag Laser, se a cápsula onde se apoia a lente se opacificar, o que pode acontecer num tempo variável após a cirurgia

Termo de Consentimento Informado para Cirurgia de Catarata


A anestesia também tem riscos? A própria anestesia não está isenta de riscos. As anestesias loco-regional e tópica reduzem esta possibilidade, mas não a evita completamente e tanto a anestesia geral como a local/ tópica podem apresentar reações adversas a medicamentos ou a outros fatores.

Riscos comuns da cirurgia Habitualmente não existem complicações e ao fim de algum tempo obtém-se uma visão satis-fatória. Pode haver visão um pouco turva nos primeiros dias, algum desconforto, sensação de olho seco e encadeamento com a as luzes, mas tais sintomas desaparecerão ao fim de algum tempo. Nota: Deverá respeitar a indicações fornecidas pelo seu médico bem como prescrições de medicamentos e colírios anexadas.

Poderá haver necessidade do uso de óculos tanto para longe como de perto, mesmo nalguns casos em que se coloquem lentes intraoculares multifocais.

Se não surgirem complicações a visão final, dependerá do estado das restantes estruturas oculares e da associação ou não de outras patologias oftalmológicas e sistémicas.

Notas particulares colocadas pelo cirurgião: Ex; Fragilidade zonular, glaucoma pseudo-esfoliativo, pupila que dilata mal, Distrofia de Fuchs.

Esta informação pretende esclarecê-lo (a) para que tome uma decisão sobre se deseja ou não submeter-se a esta cirurgia ocular. Pode levar o tempo que for necessário e coloque todas as perguntas que considerar necessárias, antes de concordar com a proposta cirúrgica. Caso rejeita a operação fica informado (a) de que não existe outro tratamento alternativo para corrigir a sua baixa de visão e que esta irá agravar-se.

Declaração do consentimento :1. Declaro que fui informado/a pelo meu médico dos riscos relativos ao procedimento cirúrgico proposto, tendo-me sido

explicado as possíveis complicações.2. Estou satisfeito/a com a informação recebida, tendo podido formular todo o tipo de perguntas que considerei conve-

nientes e ainda me foram esclarecidas todas as dúvidas apresentadas.3. Foi-me dada uma cópia para ler antes da tomada de decisão.4. Autorizo ou Não (riscar o que não interessa) a utilização de fotografias ou registo da operação em vídeo com fins

científicos e de formação, com ocultação da identificação. 5. Em consequência solicito e consinto na realização da cirurgia proposta 6. Tenho contacto referenciado em caso de alarme7. Estou informado de que posso revogar este consentimento em qualquer altura, sem que daí advenha qualquer prejuízo.

Assinatura do doente



Caso Clínico Mistério

Resposta ao Caso do Número Anterior

Tânia Rocha1, António Mendes Carvalho1, Mário Neves2, João Filipe Silva2, António Roque Loureiro3

Serviço de Oftalmologia – Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra-Hospital Geral (CHC-HG)1Interno Complementar de Oftalmologia – CHC-HG

2Assistente Hospitalar de Oftalmologia – CHC-HG3Director do Serviço de Oftalmologia – CHC-HG

1 - qual o diagnóstico mais provável?

a) Ametropia antiga não diagnosticadab) Miopia aguda induzida pelo topiramatoc) Miopia aguda induzida por crise de hiperglicémia

Trata-se de uma doente do sexo feminino, 30 anos, raça caucasiana, seguida em consulta de Neurologia por enxa-quecas, medicada regularmente com paracetamol 1g-3id e ibuprofeno 600-2id em sos. Por exacerbação das queixas, iniciou topiramato 25mg id e aumento da dose para 2id, 15 dias depois. Sem antecedentes oftalmológicos e sistémicos relevantes.

Recorreu ao Serviço de Urgência por diminuição súbita da acuidade visual (AV) para longe, bilateralmente. Sem outras queixas.

Apresentava exame neurológico normal e TAC crânio--encefálica sem alterações.

Ao exame objectivo oftalmológico apresentava: AV ODE sem correcção 1/10; AV ODE com estenopéico 10/10; reflexos pupilares normais, biomicroscopia e fundoscopia sem alterações; PIO OD/OE: 14/15 mmHg.

Realizou angiografia fluoresceínica que não mostrou alterações.

Com os dados da história clínica, exame objectivo e exames complementares de diagnóstico as hipóteses mais plausíveis são a miopia aguda induzida pelo topiramato e a miopia aguda induzida por crise de hiperglicemia. A hi-pótese de hiperglicémia em doente com Diabetes Mellitus inaugural/descomepensada é pouco provável uma vez que a doente é seguida regularmente pelo médico assistente e nega Diabetes Mellitus. Fez doseamento da glicémia: 90 mg/dl. O diagnóstico mais provável é, então, a miopia agu-da induzida pelo topiramato.

O topiramato é um anticonvulsivante classificado como monossacarídeo sulfamato substituído. O seu us tem de-monstrado resultados satisfatórios em casos de epilepsia de difícil controlo, na prevenção e tratamento de cri-ses de enxaqueca14,11, distúrbios bipolares do humor e até

obesidade. Diversos efeitos adversos têm sido atribuídos à terapêutica com topiramato, tanto em crianças quanto adul-tos, geralmente no primeiro mês do tratamento e que podem tornar-se potencialmente graves3.

As alterações oftalmológicas não são comuns, sendo que a mais alarmante o quadro de miopia aguda e glaucoma de ângulo fechado bilateral3-5,11.

2 - que dados do exame objectivo/exames complementa-res de diagnóstico considera úteis?

a) Refracção subjectiva e sob cicloplegiab) Gonioscopiac) OCT nervo óptico e campos visuaisd) Todas as anteriores

O mecanismo de acção deste síndrome não é totalmen-te conhecido. Vários autores acreditam que o processo acontece por efusão uveal devido a edema do corpo ci-liar, com consequente anteriorização do diafragma irido--cristaliniano, levando à diminuição da profundidade da câmara anterior e encerramento do seio camerular, sem bloqueio pupilar6. Alguns autores sugerem que a miopia aguda pode também estar relacionada com a diminuição da inibição da anidrase carbônica causada pelo topirama-to e com o edema do próprio cristalino5,7,9. Face a estas ca-racterísticas a resposta correcta é a d) todas as anteriores. A refracção subjectiva e sob cicloplegia permite fazer o diagnóstico de miopia. A refracção estática após ciclople-gia com ciclopentolato foi OD: -4,00 (-0,50x180º) e OE: -3,50 (-0,75x180º). Uma vez que a miopia surge frequen-temente associada a glaucoma de ângulo fechado a go-nioscopia é importante para avaliar o ângulo camerular e o OCT e os campos visuais fornecem informação sobre a lesão das fibras nervosas e perda de função visual. Na go-nioscopia apresentava ângulo grau III/IV da classificação de Shaffer e o OCT e os campos visuais não mostraram alterações.



3 - Tendo diagnosticado a situação, qual lhe parece a melhor atitude terapêutica?

A miopia aguda induzida pelo topiramato é reversível com a suspensão do medicamento e, como tal, quando surge isolada a melhor atitude terapêutica é suspender o topiramento e aguardar.

Quando, para além da miopia, o doente apresen-ta glaucoma agudo de ângulo fechado, devem ser admi-nistrados hipotensores oculares e hidratação vigorosa para normalizar a pressão intra-ocular2,12.

4 - Perante o quadro clínico e os exames complemen-tares de diagnóstico o que diria à doente acerca do seu prognóstico visual?

O prognóstico visual é bom uma vez que a miopia aguda é apenas transitória revertendo com a suspensão do topiramato. A normalização do quadro clinico ocorre dentro de 3 a 7 dias.

Duas semanas após a suspensão do topiramato a doen-te apresenta AV ODE 10/10 sem correcção.

BIBLIOGRAFIA

1. Asensio-Sánchez VM, Torreblanca-Agüera B, Mar-tínez-Calvo S, Calvo MJ, Rodríguez R. Severe ocular side effects with Topamax. Arch Soc Esp Oftalmol. 2006;81(6):345-8.

2. Boentert M, Aretz H, Ludemann P. Acute myopia and angle-closure glaucoma induced by topiramate. Neurology. 2003;61(9):1306. Comment in Neurology. 2004;63(4):762; author reply 762.

3. Cereza G, Pedrós C, Garcia N, Laporte JR. Topira-mate in non-approved indications and acute myopia or angle closure glaucoma. Br J Clin Pharma- col. 2005;60(5):578-9.

4. Chalam KV, Tillis T, Syed F, Agarwal S, Brar VS. Acu-te bilateral simultaneous angle closure glaucoma after topiramate administration: a case report. J Med Case Reports. 2008;2:1.

5. Chen TC, Chao CW, Sorkin JA. Topiramate induced myopic shift and angle closure glaucoma. Br J Ophthal-mol. 2003;87(5):648-9.

6. Craig JE, Ong TJ, Louis DL, Wells JM. Mechanism of topiramate - induced acute- onset myopia and angle clo-sure glaucoma. Am J Ophthalmol. 2004;137(1):193-5.

7. Desai CM, Ramchandani SJ, Bhopale SG, Ramchan-dani SS. Acute myopia and angle closure caused by topiramate, a drug used for prophylaxis of migraine. Indian J Ophthalmol. 2006;54(3):195-7.

8. Rhee DJ, Goldberg MJ, Parrish RK. Bilateral angle-clo-sure glaucoma and ciliary body swelling from topirama-te. Arch Ophthalmol. 2001;119(11):1721-3. Comment in Arch Ophthalmol. 2002;120(12):1775.

9. Sachi D, Vijaya L. Topiramate induced secondary angle closure glaucoma. J Postgrad Med. 2006;52(1):72-3.

10.Santaella RM, Fraunfelder FW. Ocular adverse effects associated with systemic medications: recognition and management. Drugs. 2007;67(1):75-93.

11.Stangler F, Prietsch RF, Fortes Filho JB. Glaucoma agudo bilateral em paciente jovem secundário ao uso de topiramato: relato de caso. Arq Bras Oftalmol. 2007;70(1):133-6.

12.Thambi L, Kapcala LP, Chambers W, Nourjah P, Beitz J, Chen M, LS. Topiramate - associated secondary an-gle- closure glaucoma: a case series. Arch Ophthalmol. 2002;120(8):1108. Comment on Arch Ophthalmol. 200;119(8):1210-1.

Fig. 1 | Angio-RMN CE e cervical: Dissecção da artéria carótida interna esquerda (seta).


Orgulho e preconceito

Responsável da SecçãoJoão Segurado

IOGP - Instituto de Oftalmologia Gama Pinto

Secção Histórica e Iconográfica - Histórias da Oftalmologia Portuguesa

Este último capítulo das histórias da história da oftal-mologia a meu cargo, deveria ser um final feliz, uma se-quela, como se diz agora, em linha com os outros artigos publicados. Um registo humorado de um episódio caricato do nosso dia-a-dia, uma memoria longínqua de um patri-mónio a extinguir, ou extinto, porém, esgotei o stock, perdi a memória, surgiu o esperado vazio mental (que se adivi-nhava) e dada a insistência do nosso E.C. (Editor Chefe), vou arriscar um tema, que alguns, (desnatados certamen-te) considerarão reacionário, ou pior ainda elitista. “Bons costumes médicos”, entendidos como código de relação inter-pares, verdadeiro DNA, que transcrito desde logo ao jovem interno, fenotipado e cimentado na relação diária e saudável entre colegas.

Falamos de hábitos, tradições, consolidados, por gera-ções, em anos de educação e respeito mutuo, traduzidos em gestos e comportamentos que surgindo, normalizados e espontâneos, regulam (ou deviam regular) as relações mé-dicas. Fundados em qualidades técnicas e humanas bem definidas constituem um código universal, que dignifica quem o segue, ao mesmo tempo que transmite ao corpo clinico uma noção de solidariedade e compromisso que a todos envolve. As lideranças médicas, escolhidas inter--pares, sem interferência de poderes políticos ou admi-nistrativos formavam escolas, correntes de pensamento e acção a que nos orgulhávamos de pertencer. Ser Cirurgião dos Hospitais Civis de Lisboa, pertencer ao serviço do Dr. Luis Monteiro Baptista (o Patrão),Dr. João Viana Barreto ou Dr. Francisco Carlos da Maia, mesmo sendo o mais pequeno interno equivalia, a vestir a jaqueta de um famoso grupo de forcados ou ser membro de um típico e respeitá-vel club vitoriano inglês.

Curiosamente na nota de abertura do congresso da sofisticada Academia Americana de 2012 proferida em Chicago por Abraham Verghese, o tema foi “ the human touch a powerful old fashion tool that modern medicine is in danger of loosing…”

Alguns destes comportamentos, começam a rarear qui-çá por terem perdido o significado ou apenas porque dei-xou de haver “tempo”. Por exemplo, que bom seria ouvir de novo no Bloco Operatório o pedido de autorização para entrar, feito respeitosamente ao cirurgião mais velho pre-sente, e ao anestesista, o cuidado de “pôr a mesa” a tempo para que a cirurgia se iniciasse mal o cirurgião o entendes-se, e o anestesista assim o permitisse. A compostura du-rante toda a intervenção que se mantinha mesmo quando o rumo não era o pretendido. No fim, o agradecer a toda a equipa, começando pelos mais velhos e abrangendo toda a equipa fosse qual fosse o resultado.

Nada disto acontecia por acaso, assim, termino fazendo votos para que novos Mestres surjam “eleitos” em função da sua competência, qualidades humanas e capacidade de liderança e que por sua vez estes sejam capazes de devol-ver o Humanismo ao Acto Médico cada vez mais condicio-nado por interesses pessoais e questões financeiras.

DEIXEM-NOS SER apenas MÉDICOS

João Segurado

Oftalmologia - Vol. 36: pp.469


Indicações aos Autores e Normas de Publicação

RESUMO

Nota: consultar texto completo das normas de publicação em: www.spoftalmologia.pt/normas.publrevistaspo

Oftalmologia é a revista oficial da Sociedade Portu-guesa de Oftalmologia (SPO) e publica de forma prioritária trabalhos de investigação básica e clinica, como artigos de revisão, artigos originais, casos clínicos, relacionados com oftalmologia nas suas diferentes especialidades, bem como temas de áreas de conhecimento fronteira com interesse para a prática médico-cirúrgica e processo clínico na pers-pectiva da governação clínica em oftalmologia.

PROCESSO EDITORIAL

1. Condições gerais – Os artigos serão preferencialmen-te redigidos em português ou inglês. Poderão ser publicados artigos numa outra língua (espanhol ou francês). Uma vez recebidos os trabalhos, passarão ao editor da revista, que fará uma primeira avaliação editorial com o fim de com-provar a adequação no âmbito temático e de interesse para a revista e o cumprimento dos requisitos de apresentação formal exigidos nas normas de publicação. Caso contrário poderão ser liminarmente devolvidos ao autor para correção das deficiências com vista a nova apresentação.

Uma vez o trabalho publicado todo o material enviado será destruído, pelo que não devem ser enviados originais. Os ficheiros de texto devem ser enviados em for-mato Word (.DOC ou .DOCX), com texto seguido e sempre com o mesmo tipo de letra. Devem ser dactilografados em Arial, tamanho 11, ou outro tipo de letra com tamanho equi-valente, com espaçamento de 1,5 linhas. Os títulos e sub títulos deverão estar assinalados a negrito e em tamanho 12. A primeira página conterá somente os elementos descritos adiante na rubrica “Organização do Artigo”.

O texto do artigo em tamanho 11 deverá ainda ser en-viado simultaneamente em formato PDF, em 2 colunas (ex-cepto o resumo em Português e Inglês) com as imagens, quadros e tabelas com legendas e bibliografia em tamanho 10 no local desejado do artigo e com ”layout” e número de páginas semelhante ao que aparecerá na revista.

Os documentos submetidos para publicação serão pro-priedade da revista Oftalmologia da SPO transferindo os seus autores o direito de propriedade (copyright) a partir do momento que seja recebido pelo editor. Este direito manter-se-á até indicação do editor de que o artigo não será publicado.

Nem o Conselho Redactorial nem a SPO se responsabi-lizam pelas opiniões e afirmações expressas na revista.

Os trabalhos devem ser enviados em formato electróni-co, por correio electrónico para o seguinte endereço: [email protected]

2. Sistema de revisão por pares – Uma vez comprova-do que o trabalho cumpre os requisitos formais, será envia-do a avaliação por parte de dois ou mais revisores, de forma confidencial e anónima. Os autores receberão a informação da avaliação dos revisores, de forma anónima e através do editor, para que estes possam realizar as correções oportu-nas. A selecção dos revisores realiza-se através do conselho redatorial da revista, que têm em conta os méritos académi-cos, científicos e experiencia profissional, em cada uma das subespecialidades oftalmológicas, incluindo investigadores nacionais ou internacionais.

3. Política editorial – a decisão do Conselho Redacto-rial para aceitação-rejeição de um trabalho apresentado para publicação baseia-se nos seguintes factores:

I. Originalidade: assunto e/ou método original, com informação valiosa e apresentação de resultados no-vos ou confirmação de resultados já anteriormente verificados.

II. Actualidade e/ou novidade – tema que está na agen-da das reuniões ou comunicações científicas ou é novo.

III. Relevância – aplicabilidade dos resultados para a resolução de problemas concretos da prática oftalmológica.

IV. Inovação e significância – avanço do conhecimento científico, técnico e/ou prática clínica.

V. Fiabilidade e validade científica – boa qualidade me-todológica evidenciada.

VI. Apresentação – boa redacção e organização do texto (boa coerência lógica e apresentação do material).


SECÇõES

1. Editoriais e notas - Os editoriais e notas serão enco-mendados pelo editor da revista a quem considere oportuno ou da responsabilidade do editor. O convite faz-se acompa-nhar das normas especiais para publicação em cada caso.

2. Cartas ao editor - As contribuições para esta sec-ção podem incluir comentários sobre artigos previamente publicados na revista ou comentários sobre outras matérias de interesse para oftalmologia. Esta correspondência esta-rá sujeita à revisão por parte do editor e será publicada na medida em que o espaço, as prioridades e interesse o per-mitam. Não devem ultrapassar as 500 palavras. As cartas ao editor que versem sobre artigos previamente publicados terão direito de resposta.

3. Artigos de revisão e “guidelines” – O objectivo da secção é actualizar determinados temas de oftalmologia, discutir novos conceitos ou rever conceitos clássicos tendo em vista os novos avanços de diagnóstico e tratamento e a divulgação das boas práticas em oftalmologia. Deverão relacionar os conhecimentos científicos básicos com os clínicos. Serão encomendados pelo Conselho Redactorial a personalidades reconhecidas e ou grupos de trabalho. O convite faz-se acompanhar das normas especiais para pu-blicação em cada caso.

4. Artigos originais – Podem incluir-se tanto trabalhos experimentais como clínicos, sempre que se trate de traba-lhos de investigação. Os trabalhos de investigação devem ser inéditos e não podem ter sido submetidos para publica-ção em outra revista estrangeira indexada. Incluem-se nesta rubrica os prémios atribuídos no âmbito da SPO.

5. Comunicações curtas e casos clínicos – Deverão ser manuscritos resumidos descrevendo inovações téc-nicas e tecnológicas, manobras cirúrgicas inovadoras, aspectos de outras áreas do conhecimento relacionados com a prática oftalmológica, nomeadamente laboratório em Oftalmologia, Gestão, Economia da Saúde, Qualidade, Acreditação e Certificação, Ética médica e Gestão do risco em Oftalmologia, bem como casos clínicos com informa-ção de prática clínica relevante. Serão temas variáveis em cada revista.

6. Histórias da História da Oftalmologia Portuguesa – Será uma rubrica curta realçando aspectos relacionados com personalidades ou acontecimentos da oftalmologia portuguesa.

7. Caso clínico mistério – Pretende-se uma secção in-teractiva entre Conselho Redactorial e os oftalmologistas e internos de oftalmologia. Deverá haver lugar a apresen-tação de sugestões diagnósticas e terapêuticas simulando as condições de efectividade da prática clínica perante um caso clínico de difícil resolução.

ORGANIzAÇÃO DO ARTIGO

1. Página do titulo/identificação – (página separada) Contendo título do artigo, nome (s) dos (s) autor (es), serviço (s) hospitalar (es) e departamentos ou organismos onde foi realizada a investigação, títulos académicos e/ou hospitala-res dos autores. Nesta página deve ainda figurar o endereço postal completo para envio de correspondência e o endereço electrónico do autor principal. Se o trabalho já tiver sido apre-sentado, indicar onde e em que data bem como a referência a prémio obtido se for o caso. Os autores deverão manifestar se têm algum interesse comercial no produto, equipamento ou processo e certificar que o trabalho não foi publicado e que cedem os direitos de autor à SPO.

2. Resumo – Em português e em Inglês com o máximo 250 palavras. Escritos num único parágrafo e com as seguin-tes partes: Objectivos, Desenho do estudo, Participantes, Mé-todos, Resultados primários e secundários, Conclusões.

3. Palavras chave – Duas listas de cinco palavras chave, em português e em inglês, que indiquem os principais assun-tos focados no texto para fins de codificação no índex.

4. Texto – Recomenda-se que o texto tenha as seguin-tes secções separadas: Introdução, Material e Métodos, Re-sultados, Discussão; poderá ser necessário fazer adaptações a circunstâncias particulares, como por exemplo no caso de se tratar de um caso clínico. O autor deverá indicar no texto, em local apropriado, em numeração árabe e em superscript, as citações bibliográficas que fizer. É da exclusiva responsa-bilidade do autor a verificação da exactidão das referências bibliográficas e da sua colocação no texto.

5. Agradecimentos – Tanto a pessoas, como a entidades, quando tal for justificado.

6. Declaração de interesses financeiros7. Bibliografia – De modo geral segue-se o sistema de

Vancouver, com a diferença principal de que a lista das refe-rencias bibliográficas deve ser alfabetada e subsequentemente numerada. Se houver mais de uma referencia do mesmo autor, serão indicadas em primeiro lugar aquelas em que o autor apa-rece isolado e só depois aquelas em que há mais que um autor.

8. Quadros, gráficos e figuras – são enviados em formato electrónico, em ficheiros separados do texto. Os quadros po-dem ser feitos num processador de texto ou numa folha de cal-culo (em Excel). Os gráficos devem ser feitos em PowerPoint ou em programa compatível. As figuras devem ser enviadas no formato .TIF ou .JPG, um ficheiro para cada imagem com qualidade de impressão (≥ 300 dpi).

9. Abreviaturas e símbolos – Só devem ser usadas abre-viaturas de uso corrente. Se for imprescindível recorrer a abreviaturas menos usuais, na primeira vez em que o termo aparece no texto ele deve figurar por extenso, logo seguido pela abreviatura entre parêntesis.

Documents

| I · Ricardo Faria Rui Proença ... Coriorretinopatia Serosa Central Crónica ... Pedro Menéres, Maria Araújo 411 417 425 433 439 443 447 455 Oftalmologia - Vol. 36