i

DISERTASI

PERANRESEPTOR NIKOTINIK ASETILKOLIN α1 SPINKTER ATAS ESOFAGUS PADA PATOMEKANISME

REFLUKSLARINGOFARINGEAL :KAJIAN TERHADAP RESEPTOR,

PEPSIN, DERAJAT KELUHAN DAN TEMUAN ENDOSKOPIK

EFFECT OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR α1 IN UPPER ESOPHAGEAL SPINCHTER ON LARYNGOPHARYNGEAL REFLUX :

STUDY ON RECEPTOR, PEPSIN, SYMPTOM GRADING AND

ENDOSCOPIC FINDING

M.AMSYAR AKIL

P0200306013

PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR 2012

ii

ABSTRAK

M.AMSYAR AKIL. Peran Reseptor Nikotinik Asetilkolin subunit α1 Spinkter Atas Esofagus pada Patomekanisme Refluks Laringofaringeal : Kajian terhadap Reseptor, Pepsin, Derajat Keluhan dan Temuan Endoskopi (dibimbing oleh Syarifuddin Wahid, Abdul Qadar Punagi dan Agussalim Bukhari)

Refluks isi lambung ke rongga laring-faring diduga disebabkan oleh hipotoni SAE. Materi refluks, berupa asam-pepsin dapat menimbulkan jejas dan keluhan RLF. Berkurangnya kemampuan kontraksi SAE dapat disebabkan oleh kelemahan otot-otot SAE yang banyak dipengaruhi oleh faktor umur, jenis kelamin, penyakit neuromuskular baik yang didapat maupun diturunkan.Kontraksi otot-otot SAE terjadi akibat adanya aksi potensial yang dicetuskan oleh ikatan antara neurotransmiter asetilkolin pada reseptor nikotinik asetilkolin subunit α1 (nACh α1). Diduga refluks isi lambung berhubungan dengan hipotoni SAE akibat berkurangnya reseptor nACh α1

Penelitianpotong lintang yang dilakukan di RS. Dr. Wahidin Sudirohusodo dan RS. Ibnu Sina di Makassar terhadap 57 penderita yang dibagi atas kelompok RLF dan non-RLF berdasarkan penilaian terhadap RSI, RFS dan pepsin. Biopsi SAE dilakukan untuk mengidentifikasi reseptor nACh α1 . Pemeriksaan ELISA digunakan untuk menilai kadar si pepsin dan reseptor nACh α1. Data dianalisis dengan menggunakan analisis statistik melalui uji distribusi frekuensi dan uji korelasi

Ekspresi reseptor nACh α1 yang rendah merupakan faktor risiko terjadinya RLF pada kelompok umur ≤ 45 tahun (OR=4,0; 95% IK=0,39-41,23).Pada RLF kelompok umur ≤ 45 tahun terdapat hubungan antara ekspresi reseptor nACh α1 dengan kadar pepsin, nilai RSI dan RFS (p < 0,005). Kadar pepsin penderita RLF kelompok umur ≤ 45 tahun berhubungan nilai RSI dan RFS (p

iii

ABSTRACT

M.AMSYAR AKIL. The Role of Nicotinic Acetylcholine Receptor α1

Subunit in Upper Esophageal Spinchter on Laringopharyngeal Reflux

Pathomechanism : Studies on Receptor, Pepsin, Complaints of Degree

and Endoscopic Findings (supervised by Syarifuddin Wahid, Abdul

Qadar Punagi and Agussalim Bukhari)

Reflux of gastric contents into the larynx-pharynx cavity caused by

hypotoni of UES. Acid-pepsin as a material reflux give will give symptoms

and signs of LPR. Reduced ability of UES contraction could be caused by

weakness of the muscles of UES, which influenced by multiple factors

such as age, gender, neuromuscular disease either acquired or genetic .

Contraction of UES muscle induced by potential action when the

neurotransmitter acetylcholine bound to the nicotinic acetylcholine receptor

α1 subunit (nAChR α1). Presumably,reflux of gastric contentsassociated

with hypotoni of UES due to reduced of nAChR α1

Cross sectional study was performed at Dr.Wahidin

Sudirohusodoho and Ibnu Sina hospital in Makassar. Fifty-seven patients

were divided into a reflux group and non-reflux group based on the RSI ,

RFS and pepsin . Biopsy of upper esophageal spinchter was performed on

both of group to identification of nAChR α1. Enzym linked immunosorbent

assay was used to measure the pepsin and nAChR α1 concentration.

Data were analyzed by using statistical analysis through correlation test

followed by a linear regression test.

Low expression of nACh α1 receptor is risk factors for the

occurrence of RLF in the age group ≤ 45 years (OR = 4.0, 95% CI = 0.39

to 41.23). On LPR group,there is relationship betweenlow expression of

nACh α1 receptor with level of pepsin, scoring RFSand RSI (p

iv

DAFTAR ISI

halaman

HALAMAN JUDUL …………………………………………….. i

HALAMAN PENGESAHAN ii

ABSTRAK iii

ABSTRACT iv

DAFTAR ISI ………………………………………………. v

DAFTAR GAMBAR………………………………………………. vii

DAFTAR TABEL………………………………………….. viii

DAFTAR GRAFIK ix

DAFTAR SINGKATAN……………………………………… x

I. PENDAHULUAN

A. Latar Belakang……………………………………….. 1

B. Rumusan Masalah…………………………………… 6

C. Tujuan Penelitian…………………………………….. 7

D. Manfaat Penelitian 8

II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi………………………………………………… 9

B. Profil Refluks Laringofaringeal …………….. 9

C. Mekanisme Refluks Gastroesofageal 15

D. Mekanisme Regurgitasi Esofago-faringeal . 21

E. Spinkter Atas Esofagus (SAE)…………………… 24

F. Reseptor Nikotinik Asetilkolin …………………. 36

G. Kontraksi Otot Skelet 42

H. Kelainan pada Reseptor nACh tipe Muskular 45

I. Anatomi Esofagus 50

v

III. KERANGKA TEORI DAN KERANGKA KONSEP

A. Kerangka Teori………………………………………. 57

B. Kerangka Konsep………………………………… 58

C. Hipotesis Penelitian………………………………… 59

IV. METODE PENELITIAN

A. Jenis dan Desain Penelitian……………………….. 60

B. Tempat dan Waktu Penelitian……………………….. 60

C. Populasi dan Sampel Penelitian 60

D. Perkiraan Besar Sampel………………………… 62

E. Kriteria Subyek Penelitian…………………………... 62

F. Ijin Penelitan… …………………………………… 63

G. Bahan dan Cara Penelitian……………………….. 63

H. Definisi Operasional dan Kriteria Obyektif ……. 72

I. Analisis Data………………………………………… 75

J. Alur Penelitian……………………………………… 76

V. HASIL

A. Karakteristik Umum Sampel…………………….. 77

B. Hubungan Antar Variabel………………………... 79

VI. PEMBAHASAN……………………………………………… 86

VII. PENUTUP

A. Ringkasan 94

B. Kesimpulan……………………………………….. 95

C. Saran……..……………………………………….. 95

DAFTAR PUSTAKA………………….………………………… 97

LAMPIRAN ………………………………….…………….. 107

vi

DAFTAR GAMBAR

nomor halaman

1. Anatomi otot-otot pembuka dan penutup SAE 28

2. Susunan dasar reseptor nikotinik asetilkolinα1 39

3. Mekanisme pembukaan saluran ion 41

4. Proses terjadinya kontraksi otot 44

5. Topografi esofagus 55

vii

DAFTAR TABEL

nomor halaman

1. Reflux Symptom Index (RSI) 14

2. Reflux Finding Score (RFS) 15

3. Karakteristik sampel penderita RLF dan non-RLF 79

4. Deskriptif variabel penelitian 79

5. Hubungan antara rendahnya ekspresi reseptor nACh α1 dengan

kejadian RLF 80

6. Hubungan antara jenis kelamin dengan ekspresi reseptor nACh α1, kadar pepsin, RSI dan RFS 81 7. Hubungan antara umur dengan ekspresi reseptor nACh α1, kadar

pepsin, RSI dan

82

8. Hubungan ekspresi reseptor nACh α1 dengan kejadian RLF berdasarkan kelompok 83 9. Hubungan antara ekspresif reseptor nACh α1 dengan kadar pepsin, RFS dan RSI menurut kelompok umur penderita RLF 84

10. Hubungan antara kadar pepsin saliva dengan RFS dan RSI menurut kelompok umur pada penderita RLF 85

viii

DAFTAR GRAFIK

nomor halaman

1. Perubahan ekspresi reseptor nACh α1 berdasarkan umur 82

ix

DAFTAR ARTI LAMBANG DAN SINGKATAN

Lambang/singkatan Arti dan keterangan

Ach : Acetylcholine

ADP : Adenosin diphosphate

ATP : Adenosin triphosphate

ATPase : Adenosin triphosphatase

CA III : Carbonic Anhidrase III

cAMP : cyclic Adenosin monophosphate

CAgA+ : capsid antigen A+

CGRP : Calcitonin gene-related peptide

CP : Cricopharyngeus

ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

EMG : Electromyography

EPP : End Plate Potential

GPN : Glossopharyngeus nerve

HRP-avidin : Horseradish Peroxidase-avidin

H.pylori : Helicobacter pylori

IPC : Inferior pharyngeal contrictor nerve

LBS : Ligand Binding Site

LPR : Laryngopharyngeal reflux

mABs : monoclonal antibodies

MG : Myasthenia gravis

MIR : Main Immunogenic Region

MRI : Magnetic resonance imaging

MuSK : Muscle-specific tyrosine kinase

NAChR : Nicotinic acetylcholine receptor

NMJ : Neuromuscular junction

PEN : Pharyngoesophageal nerve

PET : Positron emission tomography

Pi : inorganic Phosphate

PPI : Proton Pump Inhibitor

PRGE : Penyakit refluks gastroesofageal

RFS : Reflux finding score

RGE : Refluks gastroesofageal

x

RLN : Reccurens laryngeal nerve

RLF : Refluks laringofaringeal

RSI : Reflux symptom index

SAE : Spinkter atas esofagus

SBE : Spinkter bawah esofagus

SMK : Sindroma Miastenik Kongenital

SLN : Superior laryngeal nerve

SSP : Susunan saraf pusat

TLESr : Transient Lower Esophagus Spinchter

relaxation

TM : Transmembran

TMB : Tetramethylbenzidine

VIP : Vasoactive intestinal polypeptide

ZTTEA : Zona tekanan tinggi esophagus bagian

atas

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Refluks laringofaringeal (RLF) adalah aliran balik asam lambung ke

daerah laringofaring, dengan karakteristik gejala suara serak, throat

clearing, sekret di belakang hidung, kesulitan dalam proses menelan,

batuk setelah makan/berbaring, tersedak, batuk kronik, dan perasaan

mengganjal di tenggorok.Keadaan ini diduga sebagai salah satu

penyebab timbulnya penyakit-penyakit pada laring, termasuk refluks

laringitis, stenosis subglottik, karsinoma laring, ulkus/granuloma

kontak,nodul pita suara dan fiksasi arytenoid (Wang

dkk.,2010;Belafskydkk.,2001). Beberapa istilah yang sering digunakan

untuk menggambarkan kelompok keluhan dan tanda penyakit ini ialah

penyakit refluks supraesofageal, penyakit refluks laringitis, dan komplikasi

ekstaresofageal penyakit refluks gastresofageal (PRGE).

Diperkirakan 4-10% penderita yang dirujuk ke dokter spesialis THT

mempunyai keluhan yang berhubungan dengan RLF(Christian dan

Peter,2008). Beberapa penelitian melaporkan sekitar 50-80% penderita

asma, 10-20% batuk kronis, 25-50% dengan sensasi globus dan hampir

80% penderita dengan suara serak mempunyai hubungan dengan RLF

(Koufmandkk., 1996;Hawkins, 1997;Hopkinsdkk.,2005). Berdasarkan

penelitian dengan menggunakan pH probe yang dikonfirmasi dengan

2

kasus-kasus RLF, Belafsky dkk (2002) mengembangkan suatu sistem

skoring yang dinamakan Reflux Symptom Index (RSI), skoring ini dapat

membantu klinisi dalam menilai berat ringannya penyakit sebelum dan

sesudah terapi. Nilai RSI lebih besar dari 13 dianggap abnormal. Selain

RSI, Belafsky dkk.(2001) juga telah mengembangkan Reflux Finding

Score (RFS) untuk menilai berat ringannya gambaran klinis kelainan laring

berdasarkan pemeriksaan laringoskopi fiberoptik. Skor maksimum dari

RFS adalah 26 dan bila skor 7 atau lebih dapat didiagnosa sebagai RLF

(Belafsky dkk., 2001;Ford, 2005).

Pepsin telah lama diketahui sebagai penyebab timbulnya keluhan-

keluhan yang berkaitan dengan refluks,oleh karena pepsin tidak disintesis

oleh tipe sel apapun dalam saluran napas, maka adanya pepsin pada

saluran nafas merupakan bukti nyata bahwa pepsin tersebut berasal dari

refluks isi lambung ke laringofaring, oleh karena itu pengukuran pepsin

pada saliva dan sekret saluran nafas dapat menjadi petanda diagnostik

yang sensitif pada RLF. Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa

mukosa laring lebih sensitif pada pemaparan asam-pepsin dibandingkan

mukosa esofagus oleh karena mukosa laringfaring tidak mempunyai

barrier pertahanan yang sama dengan mukosa esofagus yang memang

dipersiapkan untuk mengantisipasi adanya asam-pepsin (Koufman, 1991).

Terapi supresi asam dengan pemberian Proton Pump Inhibitor (PPI)

sebagai terapi pilihan, masih diperdebatkan oleh karena efektivitas

penggunaan obat ini dari satu penelitian ke penelitian lainnya

3

menunjukkan hasil yang berbeda-beda. Beberapa penelitian secara

statistik memperlihatkan perbaikan terhadap keluhan dan kelainan laring

setelah pemberian PPI selama 6-24 minggu.(Ulualp dkk,2001;Delgadio

dkk,2003; Park dkk, 2005;Siupsinskiene dkk., 2007). Penelitian prospektif

dengan skala besar terhadap 145 pasien dengan membandingkan efek

pemberian esomeprazole selama 16 minggu dengan plasebo

menunjukkan resolusi keluhan primer RLF hanya 14,7% dibandingkan

dengan kelompok plasebo sebesar 16% (Vaezi dkk., 2006;Gatta dkk.,

2007). Penelitian-penelitian ini juga menunjukkkan kegagalan PPI yang

disebabkan oleh timbulnya fenomena rebound acid hypersecretion setelah

penghentian PPI (Wo dkk., 2006). Faktor lain kegagalan PPI sebagai

terapi supresi asam yaitu tidak memberikan respon terhadap kandungan

refluks selain pepsin seperti asam lemah yang berasal dari asam empedu

yang turut berperan dalam timbulnya keluhan RLF (Mainie dkk., 2006).

Selain itu pula PPI tidak mengurangi episode refluks yang terjadi tetapi

hanya mengubah kondisi keasaman refluks menjadi tidak asam atau

sedikit asam (Tamhankar dkk., 2004). belum memuaskan

Sejak akhir tahun 1960, refluks asam dan pepsin gastroesofageal

diduga terlibat dalam patogenesis terjadinya gangguan ekstraesofageal.

Meskipun hubungan sebab akibat terjadinya telah diperkuat oleh

beberapa penelitian,namun fakta-fakta yang mendasari terjadinya RLF

masih tetap berkembang.(Cherry J., Margulies SI. 1968). Refluks asam

dan pepsin bisa mencapai rongga laringofaringeal oleh karena kelemahan

4

otot SAE yang tidak dapat mempertahankan kontraksi pada waktu

episode refluks gastroesofageal. Teori lain yang menjelaskan terjadinya

mekanisme regurgitasi pada RLF adalah akibat pajanan asam pada distal

esofagus akan merangsang kemoreseptor pada mukosa esofagus dan

memicu aktivasi refleks vagus yang menyebabkan terjadinya spasme

bronkus, batuk, sering meludah, sehingga terjadi inflamasi pada laring dan

faring. (Ford, 2005).

Satu-satunya neurotransmiter utama yang ditemukan pada otot-otot

yang membuka maupun menutup SAE adalah asetilkolin yang bekerja

melalui reseptor nikotinik asetilkolin (Tadaki dkk.,1995). Reseptor nikotinik

asetilkolin (nACh) adalah reseptor kolinergik yang membentuk ligand-gate

ion channel pada serabut otot. Reseptor ini bekerja akibat adanya ikatan

dengan neurotransmiter asetilkolin. Reseptor nACh banyak ditemukan

pada sistem saraf dan otot dan merupakan reseptor ionotropik yang

terbaik untuk dikaji. Stimulasi reseptor nACh yang terdapat pada

neuromuscular junction otot somatik dapat menyebabkan kontraksi otot.

Berdasarkan tempat ekspresinya reseptor nikotinik asetilkolin terbagi atas

dua subtipe yaitu tipe neuronal dan muskular. Otot-otot SAE merupakan

jenis otot skelet/rangka yang diperantarai oleh reseptor nikotinik asetilkolin

tipe muskularis yang terdiri dari subunit α1, β1, δ, ε/γ. Subunit α1

dikatakan sebagai bagian yang prinsipil pada reseptor muskularis nikotinik

asetilkolin sebab tempat terikatnya neurotransmiter asetilkolin dengan

reseptor (binding pocket) berada pada subunit ini yaitu diantara subunit

5

α1/δ dan α1/γ. Aktivasi reseptor oleh asetilkolin menyebabkan terjadinya

influks Na sehingga terjadi depolarisasi dari sel membran otot.

Depolarisasi menyebabkan terjadinya aksi potensial sepanjang membran

post sinaptik sehingga terjadi interaksi antara aktin-miosin yang

menimbulkan kontraksi otot. PKelainan yang terjadi pada kualitas dan

kuantitas reseptor muskular nikotinik asetilkolin reseptor akan

menyebabkan terjadinya gangguan pada otot.(Kalamida D dkk.,2007)

Penelitian pada reseptor nACh tipe muskular pada saat ini terbatas

pada kelainan-kelainan neuromuskular yang biasanya merupakan

penyakit turunan atau dapatan, yang dapat menyebabkan gangguan

transmisi neuromuskular dan kelemahan otot. Penyakit autoimun

Miastenia Gravis (MG) merupakan penyakit yang paling umum dan

biasanya disebabkan oleh adanya autoantibodi pada reseptor nACh

sedangkan yang bersifat turunan seperti Sindroma Miastenik Kongenital

(SMK) jarang ditemukan dan biasanya bersama-sama dengan kelainan

berat yang mempengaruhi pelepasan ACh, aktivitas asetilkolinesterase,

fungsi dan jumlah reseptor nACh (Conti-Fine BM dkk.,2006; Vincent A

dkk.,2001; Engel AG dkk.,2005)

Dari fakta-fakta yang telah dipaparkan diatas dan sejauh

penelusuran kepustakaan hingga saat ini peneliti belum menemukan

publikasi hasil penelitian atau data mengenai kajian reseptor nikotinik

asetilkolin α1 pada SAE yang berhubungan dengan RLF. Peneliti

menduga bahwa kelemahan kontraksi SAE berhubungan dengan

6

berkurangnya ekspresi reseptor nikotinik asetilkolin α1 sehingga terjadi

refluks isi lambung ke ruang laring-faring. Apakah berkurangnya ekspresi

reseptor nikotinik asetilkolin α1 spinkter atas esofagus berperan pada

patomekanisme refluks laringofaringeal, oleh sebab itu peneliti tertarik

untuk membuktikan hipotesis ini.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian pada latar belakang masalah diatas, maka

masalah penelitian dapat dirumuskan sebagai berikut :

Apakah reseptor nACh berperan pada patomekanisme terjadinya

RLF dan bagaimana hubungannya dengan kadar pepsin, derajat keluhan

dan banyaknya kelainan yang ditemukan pada laring ?

Dari rumusan masalah tersebut dapat diuraikan menjadi beberapa

pertanyaan sebagai berikut :

a. Apakah ekspresi reseptor nikotinik asetilkolin α1 spinkter atas

esofagus yang rendah merupakan faktor risiko terjadinya RLF ?

b. Apakah ekspresi reseptor nikotinik asetilkolin α1 spinkter atas

esofagus yang rendah berhubungan dengan nilai RFS (skoring

temuan endoskopik) penderita RLF ?

c. Apakah ekspresi reseptor nikotinik asetilkolin α1 spinkter atas

esofagus yang rendah berhubungan dengan nilai RSI (skoring

keluhan) penderita RLF ?

7

d. Apakah ekspresi reseptor nikotinik asetilkolin α1 spinkter atas

esofagus yang rendah berhubungan dengan kadar pepsin di

saliva penderita RLF ?

e. Apakah kadar pepsin saliva berhubungan dengan nilai RFS

(skoring temuan endoskopik) penderita RLF ?

f. Apakah kadar pepsin saliva berhubungan dengan nilai RSI

(skoring keluhan) penderita RLF ?

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui peranan reseptor

nikotinik asetilkolin α1 spinkter atas esofagus dalam

patomekanisme terjadinya RLF dan hubungannya dengan kadar

pepsin, derajat keluhan dan banyaknya kelainan laring yang

ditemukan .

2. Tujuan Khusus

a. Diketahuinya hubungan antara rendahnya ekspresi reseptor

nikotinik asetilkolin α1 pada spinkter atas esofagus dengan

tingginya risiko terjadinya refluks

b. Diketahuinya hubungan antara rendahnya ekspresi reseptor

nikotinik asetilkolin α1 pada spinkter atas esofagus dengan

nilai RFS (skoring temuan endoskopik) penderita RLF

8

c. Diketahuinya hubungan antara rendahnya ekspresi reseptor

nikotinik asetilkolin α1 pada spinkter atas esofagus dengan nilai

RSI (skoring keluhan) penderita RLF

d. Diketahuinya hubungan antara rendahnya ekspresi reseptor

nikotinik asetilkolin α1 pada spinkter atas esofagus dengan

kadar pepsin di saliva penderita RLF

e. Diketahuinya hubungan antara tingginya kadar pepsin saliva

dengan nilai RFS (skoring temuan endoskopik) penderita RLF

f. Diketahuinya hubungan antara tingginya kadar pepsin saliva

dengan nilai RSI (skoring keluhan) penderita RLF

D. Manfaat Penelitian

Manfaat yang diharapan dari penelitian ini adalah :

a. Memberikan informasi dan pemahaman mengenai peran reseptor

nikotinik asetilkolin α1 pada SAE dalam patomekanisme terjadinya

RLF.

b. Menemukan strategi baru dalam pengembangan model

penatalaksanaan penyakit RLF yang lebih komprehensif dengan

target pada reseptor nAChα1

c. Sebagai langkah awal untuk pengembangan penelitian penemuan

obat-obatan yang efektif dan efisien dalam menangani penderita

RLF.

9

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi

Terminologi refluks berasal dari bahasa latin yaitu re (balik) dan

fluere (mengalir) yang berarti aliran balik. Terminologi refluks

gastroesofageal (RGE) berarti aliran balik isi lambung ke dalam esofagus.

RGE merupakan suatu proses fisiologis dan dapat terjadi sampai 50

episode perhari, timbul hampir setiap selesai makan dan dianggap suatu

proses normal. Penyakit Refluks Gastroesofageal (PRGE) adalah suatu

terminologi klinis yang berarti RGE yang berlebihan dan menyebabkan

kerusakan jaringan (esofagitis) dan/atau menimbulkan gejala klinis berupa

rasa terbakar di dada (heartburn) (Kaszuba, 2004;Murray, 2008;Handa,

2005). Refluks laringofaringeal (RLF) atau laryngopharyngeal reflux (LPR)

adalah aliran balik isi lambung ke rongga laring-faring yang menimbulkan

jejas pada mukosa laring-faring dan saluran napas bagian atas. Keluhan

fungsional dan struktural laring-faring akibat RLF adalah : suara serak,

sensasi globus, sekret di belakang hidung, batuk kronik, mendehem, sulit

menelan, halitosis, rinosinusitis kronik, laringomalasia, stenosis laring dan

karsinoma laring.(Ford, 2005;Postma, 2002;Kaszuba, 2004)

B. Profil Refluks Laringofaringeal

Koufman (2002), pertama kali memperkenalkan istilah Refluks

Laringofaringeal dan menegaskan adanya perbedaan antara RLF dengan

10

PRGE berdasarkan penelitian berseri terhadap 899 penderita dengan

keluhan laring. Sebanyak 87% penderita didiagnosis sebagai RLF

sedangkan 3% sebagai PRGE. Selain itu, hanya 20% penderita dengan

keluhan rasa terbakar didada yang didiagnosis RLF sebaliknya 83%

didiagnosis sebagai PRGE.(Koufman, 2002;Ford, 2005)

Pada traktus aerodigestif terdapat 4 barier fisiologis yang

melindungi traktus aerodigestif bagian atas dari refluks asam yaitu spinkter

bawah esofagus (SBE), fungsi motorik esofagus yang berperan dalam

pembersihan asam(esophageal acid clearance), ketahanan mukosa

esofagus (esophageal mucosal tissue resistance) dan spinkter atas

esofagus (SAE). PRGE terjadi bila pertahanan fisiologis tersebut

terganggu sehingga terjadi peningkatan frekuensi refluks dengan waktu

paparan asam (pH < 4) melebihi 5 % selama periode 24 jam yang diukur

dengan alat pemantau pH intraesofagus, (Kaszuba,

2004;Murray,2008;Handa,2005).

RLF umumnya terjadi pada posisi tegak (upright reflux), sedangkan

RGE pada posisi baring (nocturnal reflux). Refluks asam-pepsin dari

lambung ke dalam esofagus terjadi sampai 50 kali dalam sehari masih

dianggap normal sebaliknya refluks yang terjadi sampai 3 kali perminggu

pada laring sudah dapat melukai mukosa laring. Pada penderita PRGE,

keluhan dan gejala klinik terjadi setelah terpapar bahan – bahan refluksat

dalam jangka waktu lama, sedangkan pada RLF tidak membutuhkan

waktu yang lama. Mukosa pada struktur laringofaringeal lebih sensitif

11

terhadap asam dan enzim pencernaan dibandingkan mukosa esofagus,

walaupunrefluks yang terjadi dalam jumlah kecil, sudah dapat

menimbulkan kerusakan dan iritasi yang signifikan, sehingga pasien

dengan RLF sering mengeluhkan gangguan laring dibanding heartburn

atau gejala regurgitasi. (Koufman,1991;Ford, 2005)

Pada PRGE selain gangguan motilitas dan perpanjangan klirens

esofagus, juga terjadi gangguan pada spinkter bawah esofagus. Pada

RLF, seringkali didapatkan motilitas esofagus yang normal dan kelainan

utamanya terletak di spinkter atas esofagus.(Koufman, 1991;Postma

2000).Perbedaan RLF dengan PRGEjuga pada mekanisme perlindungan

mukosa terhadap pajanan asam-pepsin. Pada esofagus, ion bikarbonat

yang dihasilkan secara aktif akan dipompa keluar sel melalui saluran

anion ke ruang ekstraseluler yang kemudian menetralkan ion H + dan

menyebabkan peningkatan pH ekstraseluler. Mekanisme pertahanan

mukosa laring terhadap refluks diperantarai oleh enzim carbonic

anhidrase III (CAIII) yang terdapat pada mukosa bagian posterior laring.

Enzim ini mengkatalis karbon dioksida untuk menghasilkan bikarbonat

yang diperlukan untuk menetralisir asam refluks. CA III juga berperan

penting dalam mengendalikan pH internal dengan cara menetralkan

proton intrasel . Ekspresi Isoenzim ini sangat tinggi pada epitel laring

normal tetapi pada RLF sekitar 64% isoenzim ini tidak terekspresi.

Ekspresi isoenzim ini jugameningkat pada mukosa esofagus sebagai

respon terhadap refluksat sedangkan pada laring terjadi deplesi CA III

12

pada paparan kronik refluksat (Ford, 2005;Halum dkk.,2005;Johnston

N,dkk.2007).

Diagnosis RLFsulit ditegakkan oleh karena setiap gejala iritasi

kronis pita suara dapat disebabkan oleh faktor-faktor sebagai berikut :

merokok, pengunaan suara yang berlebihan, alkohol, infeksi dan alergi.

Riwayat penyakit penderita seringkali tidak cukup untuk menentukan

apakah gejala yang timbul berhubungan dengan RLF . Banyak keluhan

penderita yang dicurigai sebagai komplikasi ekstraesofageal PRGE tidak

mempunyai keluhan esofageal. Survei internasional yang dilakukan oleh

American Bronchoesophagological Association menemukan bahwa

keluhan yang paling umum pada RLF adalah mendehem (throat clearing)

(98%), batuk persisten (97%), globus faringeus (95%) dan suara serak (

95%) (Book,dkk 2002)

Meskipun pengawasan pH 24 jam dengan probe ganda masih

merupakan pemeriksaan baku emas untuk RLF tetapi masih sangat jauh

dari pemeriksaan ideal yang diharapkan oleh karena sensitivitas pH metri

yang rendah dan hasil negatif palsu sekitar 50-80%, tidak semua orang

nyaman dengan pemeriksaan tersebut, alatnya masih terbatas, relatif

mahal, sehingga masih dibutuhkan peralatan yang lebih sensitif, non-

invasif dan tidak terlalu mahal untuk pemeriksaan RLF.

(Vaezydkk.,2003;Koufmandkk., 1991;Postma,2000),

The American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery

position statement on LPR menyatakan bahwa diagnosis RLF dapat

13

ditegakkan secara empiris berdasarkan gejala dan pemeriksaan laring

(Koufman dkk., 2002). Belafsky,dkk (2002) mengembangkan suatu

skoring yang dinamakan Reflux Symptom Index (RSI) / Indeks Gejala

Refluks untuk membantu klinisian dalam mendiagnosis RLF. Pada skoring

ini penderita disuruh menggunakan skala 0-5 untuk menggambarkan berat

ringannya gejala-gejala yang meliputi : suara serak, mendehem,lendir di

belakang hidung,sulit menelan, batuk sehabis makan/berbaring, kesulitan

bernapas atau tersedak, batuk yang mengganggu, perasaan mengganjal

di tenggorok, dan rasa panas didada. RSI pada penderita RLF yang tidak

diterapi, secara signifikan meningkat dibandingkan dengan kontrol (21,2

vs 11,6; P 13 (Belafsky dkk., 2002;Hopkin dkk.,2005).

Tanda-tanda tidak khas dari iritasi atau inflamasi laring seringkali

terlihat pada pemeriksaan laringoskopi. Meskipun tidak patognomonis,

beberapa gejala seperti penebalan, kemerahan dan edema yang

terkonsentrasi pada bagian posterior laring perlu dicurigai sebagai RLF

(Yitallo dkk.,2001).

Granuloma kontak yang dikonfirmasi dengan monitoring pH

ditemukan sebanyak 65%-74% pada penderita RLF. Kekerapan adanya

pseudosulkus (edema subglotik) dilaporkan hampir sebesar 90% pada

penderita RLF. Meskipun sensitifitas dan spesifisitas pseudosulkus pada

14

penderita RLF sebesar 70%-77%, tetapi dapat digunakan untuk

mendiagnosis RLF.(Ford, 2005)

Tabel 1. Reflux Symptom Index(RSI)

Dalam 1 bulan terakhir

0 = tidak ada keluhan

5 = keluhan berat

1. Apakah suara anda serak atau mengalami problem dengansuara ?

0 1 2 3 4 5

2. Apakah anda sering berdehem untuk mengeluarkan lendir di tenggorokan?

0 1 2 3 4 5

3. Apakah anda merasa banyak lendir di tenggorokan ? 0 1 2 3 4 5

4. Apakah anda kesulitan menelan makanan padat, cair atau pil obat ?

0 1 2 3 4 5

5. Apakah anda terbatuk setelah makan atau saat berbaring ? 0 1 2 3 4 5

6. Apakah anda merasa sulit bernapas atau mengalami episode tersedak?

0 1 2 3 4 5

7. Apakah anda mengalami batuk lama ? 0 1 2 3 4 5

8. Apakah anda merasa ada yang mengganjal di tenggorokan ? 0 1 2 3 4 5

9. Apakah anda mengalami nyeri dada, rasa terbakar atau rasa asam di tenggorokan?

0 1 2 3 4 5

*Belafsky dkk., 2002

Oleh karena tidak adanya tanda-tanda patognomonis RLF, Belafsky

dkk,(2001)mengembangkan suatu skoring berdasarkan hasil temuan

laringoskopi yang dapat digunakan untuk menilai dan memantau

keberhasilan pengobatan pada RLF. Skoring ini dinamakan Reflux Finding

Score (RFS) / Skor Temuan Refluks yang terdiri dari 8 gejala klinis laring

yaitu : edema subglottik, obliterasi ventrikular, eritema/hiperemis, edema

pita suara, edema laring difus, hipertrofi komisura posterior dan penebalan

endolaring. Dikatakan sebagai RLF bila nilai RFS ≥ 7 (Belafsky dkk.,2001)

15

Tabel 2. Reflux Finding Score (RFS)

*Belafsky dkk., 2001

C. Mekanisme Refluks Gastroesofageal

Penyakit refluks gastroesofageal (PRGE) adalah penyakit umum

yang dapat mengenai setiap segmen populasi. Secara tradisional

pengobatannya lebih banyak ditujukan pada asam lambung sebagai faktor

penyebab. Pada dasarnya terdapat banyak faktor yang berperan pada

mekanisme terjadinya RGE dan jejas pada mukosa. Pada keadaan normal

Temuan Skor

Edema subglottik 0 = tidak ada

2 = ada

Obliterasi ventrikular 0 = tidak ada

2 = partial

4 = komplit

Erytema/hiperemis 0= tidak ada

2= hanya arytenoid

4= difus

Edema pita suara 0= tidak ada

1= ringan

2= sedang

3= berat

4= polipoid

Edema laring menyeluruh 0= tidak ada

1= ringan

2= sedang

3= berat

4= obstruktif

Hipertrofi kommisura posterior 0= tidak ada

1= ringan

2= sedang

3= berat

Mukus endolaring 0= tidak ada

2=ada

Granuloma /jaringan granulasi

Pada laring

0= tidak ada

2=ada

16

terdapat keseimbangan antara mekanisme agresif dan defensif. Bila

keseimbangan ini terganggu, dapat menimbulkan PRGE.

1. Faktor gastroduodenal

a. Kandungan lambung

Mukosa lambung memiliki dua tipe kelenjar tubuler yaitu kelenjar

gastrik dan kelenjar pilorik. Kelenjar gastrik memiliki tiga jenis sel yaitu :

mucous neck cell yang menghasilkan mukus, sel peptik (chief) yang

mensekresi sejumlah besar pepsinogen, dan sel parietal yang mensekresi

asam klorida dan faktor intrinsik. Fakta-fakta klinis dan studi eksperimental

memberikan bukti kuat peranan pespin dan asam dalam terjadinya PRGE.

Asam sendiri hanya dapat menimbulkan jejas pada mukosa pada pH

sangat rendah (pH 1-2). Dengan kata lain kombinasi asam dengan pepsin

meskipun dengan kadar pepsin yang kecil dapat menyebabkan jejas yang

cukup berat. Asam dapat merusak sel oleh karena kandungan ion

hidrogennya dapat menimbulkan gangguan regulasi volume sel yang

berakibat timbulnya edema sampai nekrosis sedangkan pepsin pada

suasana asam (pH

17

Pepsin merupakan suatu acidic protease. Saat pertama kali

diproduksi, pepsinogen tidak memiliki aktivitas digestif. Saat kontak

dengan asam klorida yang disekresi oleh sel parietal lambung,

pepsinogen menjadi pepsin yang aktif dalam mencerna protein.Pada

saluran pencernaan terdapat enzim lain yang juga berfungsi mencerna

protein (proteolytic enzyme) yaitu chymotripsin dan trypsin. Selama proses

pencernaan berlangsung, enzim-enzim ini mencerna protein menjadi

komponen-komponen yang dapat diabsorpsi tubuh seperti peptida dan

asam-asam amino. Dibutuhkan pepsin aktif untuk menimbulkan jejas pada

mukosa laring-faring. Aktivitas maksimum pepsin terjadi pada pH 2.0 dan

inaktif pada pH 6,5 atau lebih tinggi. Meskipun pepsin inaktif pada pH

tersebut, tetapi tetap stabil sampai pH 8.0 dan kembali reaktif bila terjadi

penurunan pH. Pepsin tetap stabil selama kurang lebih 24 jam pada pH

7.0 (Johnston N dkk.,2007).

b. Kandungan duodenum

Asam empedu dan enzim pankreas dapat berpindah dari

duodenum melewati pilorus masuk ke dalam lambung dan bercampur

dengan sekresi lambung. Peranan asam empedu dan enzim tripsin pada

perlukaan mukosa masih diperdebatkan. Perlukaan mukosa yang

disebabkan oleh asam empedu tergantung pada bentuk asam empedu.

Asam empedu tidak terkonyugasi dapat menyebabkan perlukaan pada

suasana alkali sedangkan asam empedu terkonyugasi menyebabkan

perlukaan pada suasana asam. Bagaimana asam empedu dapat

18

menyebabkan perlukaan pada mukosa esofagus, masih belum diketahui.

Tripsin, sama dengan pepsin merupakan proteolisis yang aktif pada pH 5-

8 (Vaezi MF, 1999)

c. Pengosongan lambung

Pengosongan lambung yang lambat akan memicu terjadinya

relaksasi sementara SBE yang menyebabkan keluarnya isi lambung ke

esofagus.

d. Helicobacter pylori

Eradikasi H.pylori dapat meningkatkan keasaman esofagus

sehingga dapat menyebabkan PRGE (Feldman M,Cryer B,Lee E 1998).

Strain CagA+ dari H.pylori dapat melindungi esofagus dari bentuk PRGE

yang lebih berat yaitu Barrett’s esofagus (Vicari J.,1998, Vaezi

M,dkk.2000). Meskipun kepentingan klinis H.pylori dalam terjadinya PRGE

masih diperdebatkan, beberapa individu yang mengalami gastritis oleh

H.pylori, khususnya strain CagA+ dapat terlindungi dari kejadian refluks

akibat menurunnya produksi asam lambung.

2. Faktor tautan gastroesofageal

a. Relaksasi sementara spinkter bawah esofagus (TLESr)

Relaksasi sementara SBE terjadi secara spontan dan tidak

tergantung oleh relaksasi proses menelan. Kejadian ini dipicu oleh distensi

lambung melalui jalur vagal afferen. Selain itu dapat pula dipicu oleh

tindakan intubasi faring yang akan meningkatkan frekuensi TLESr (Mittal

dkk.,1996). Koek dkk. (2001) memperlihatkan adanya penurunan keluhan

19

PRGE setelah pemberian Baclofen, suatu agonis GABA-B yang

menghambat relaksasi TLESr.

b. Hipotensi spinkter bawah esofagus

Meskipun TLESr merupakan mekanisme utama refluks, rendahnya

tekanan SBE juga merupakan faktor penting pada penderita PRGE berat.

Hipotensi SBE (< 10 mmHg) dapat menyebabkan keluarnya isi lambung

secara bebas ke dalam esofagus yang menimbulkan keluhan esofagitis.

Bagaimana mekanisme rendahnya tekanan SBE menyebabkan refluks

masih belum jelas. Rendahnya tekanan SBE juga dapat disebabkan oleh

distensi esofagus, makanan, merokok atau obat-obatan.(Mittal R 1999)

c. Hiatal hernia

Herniasi bagian lambung ke dalam rongga torak dapat memicu

terjadinya refluks dengan cara masuknya asam lambung yang terdapat

pada kantung herniasi ke dalam esofagus, krural diafragma tidak dapat

berfungsi sebagai pencegah refluks akibat bergesernya tautan

esofagogastrik. TLESr penderita hiatal hernia juga memiliki ambang batas

yang rendah sehingga sangat mudah terpicu(Kharilas P dkk.,2000)

3. Faktor esofageal

a. Pembersihan esofagus

Pembersihan asam esofagus melalui 2 mekanisme yaitu : (1)

Peristaltis yang dibantu oleh gaya gravitasi. Pada PRGE terjadi penurunan

sampai menghilangnya amplitudo peristaltis primer pada bagian distal

esofagus sehingga pembersihan asam terganggu. Pada kasus yang

20

kronik terjadipula gangguan pada peristaltis sekunder yang disebabkan

oleh jejas irreversibel pada mukosa esofagus akibat paparan asam yang

kronis (Rydberg dkk.,2000, Pai CG 2000). (2) Penetralan asam yang

dilakukan oleh bikarbonat dalam saliva dan sekresi oleh kelenjar

submukosa. Saliva juga mengandungepidermal growth factors yang

potensial untuk memperbaiki kerusakan mukosa dengan menyediakan

sitoproteksi terhadap iritandan menurunkan permeabilitas mukosa

esofagus terhadap ion hidrogen (Sarosiek J, Feng T, McCallum R 1991)

b. Pertahanan epitel

Barier epitel esofagus dalammencegah difusi asam dan pepsin

diperankan oleh tautan yang rapat dari matriks glikoprotein interseluler.

Matriks ini menghasilkan resistensi elektrik epitel yang membatasi

masuknya asam ke dalam jaringan. PRGE dapat terjadi bila tautan

interseluler dirusak oleh refluksat yang kemudian memudahkan masuknya

ion hidrogen. Sensasi heartburn akan dirasakan oleh penderita bila ion

tersebut mengiritasi vagal afferen.Fosfat, protein dan CA III bertindak

sebagai barier terhadap ion hidrogenketika ion hidrogen masuk ke dalam

sel. Bila barier ini dilewati, sel-sel epitel esofagus akan mengeluarkan

asam melalui 2 mekanisme pompa transmembran yaitu pertukaran ion

Na/H dan pertukaran sodium dependen Cl/HCO3 (Orlando RC 2000). Bila

sel epitel kewalahan akibat banyaknya asam, pH intraseluler akan

menurun dan menimbulkan kerusakan sel, defek pada pengaturan volume

sel, lebih lanjut akan merusak mekanisme pertahanan epitel,

21

permeabilitas terhadap asam meningkat dan akhirnya terjadi kematian dan

nekrosis sel (Orlando RC. 1999). Paparan asam yang berulang akan

menyebabkanerosi mukosa dan memberikan gambaran endoskopik

berupa PRGE erosif.

D. Mekanisme Regurgitasi Esofago-faringeal

Hubungan antara penyakit-penyakit traktus respiratorius dengan

PRGE telah lama diketahui, tetapi hubungan yang kuat serta

penyebabnya masih belum jelas. Beberapa laporan penelitian

menunjukkan prevalensi refluks sebesar 78% pada penderita dengan

keluhan suara serak dan separuhnya menunjukkan kelainan pada laring

(Katz,1990;Koufman,1991). Meskipun manifestasi klinikregurgitasi asam

pada penyakit RLF sangat jelas tetapi mekanisme yang mendasari

terjadinya refluks tetap belum diketahui (Ian, 2006)

1. Distribusi asam esofagus

Pemeriksaan pH probe ganda pada populasi yang diduga

menderita laringitis akibat refluks tidak menunjukkan hubungan antara

paparan asam pada bagian distal esofagus dengan kejadian refluks

laringitis (Katz,1990;Shaker dkk., 1992;Vaezi, 2006). Dua dari penelitian

tersebut menunjukkan adanya peningkatan kasus laringitis pada penderita

dengan paparan asam pada proksimal esofagus, hal ini menunjukkan

bahwa distribusi regional refluksat esofagus mungkin sebagai faktor resiko

terjadinya refluks (Weiner dkk., 1989;Jacob dkk.,1991).Teori lain yang

menjelaskan terjadinya mekanisme regurgitasi pada RLF adalah akibat

22

pajanan asam pada distal esofagus akan merangsang kemoreseptor pada

mukosa esofagus dan memicu aktivasi refleks vagus yang menyebabkan

terjadinya spasme bronkus, batuk, sering meludah, sehingga terjadi

inflamasi pada laring dan faring. (Ford, 2005)

2. Posisi tubuh

Posisi tubuh kemungkinan dapat menyebabkan terjadinya

regurgitasi. Arash,dkk (2010) dalam penelitiannya terhadap 109 kejadian

refluks pada saat TLESr, memperlihatkan 91% kejadian refluks terjadi

pada posisi tegak dan 88% pada posisi baring. Relaksasi SAE pada saat

transient relaksasi SBE paling banyak pada posisi tegak yang disertai

terjadinya refluks cairan lambung dan udara (81%), sedangkan kontraksi

SAE paling sering terjadi pada posisi baring yang didominasi dengan

regurgitasi cairan lambung (82%). (Arash dkk.,2010)

3. Faktor spinkter atas esofagus

a. Hipotoni

Meskipun hipotoni SAE relatif berperan dalam terjadinya episode

refluks terutama pada posisi berbaring, tetapi tampaknya hipotoni SAE

bukanlah mekanisme yang dominan untuk beberapa alasan antara lain ;

tekanan basal SAE bukanlah sebagai prediktor diagnostik dalam menilai

adanya regurgitasi asam atau penyakit yang berhubungan dengan refluks.

Peningkatan tajam tekanan intraesofageal pada pajanan asam, secara

umum tidak lebih dari tekanan istirahat minimal zona bertekanan tinggi

23

SAE, sehingga tidak mungkin pembukaan pasif spinkter sebagai respon

terhadap meningkatnya tekanan intraesofageal akan menimbulkan refluks

(Shaker dkk., 1995;William dkk., 2004;Torrico dkk.,2000).Pada saat tidur,

tekanan spinkter turun ke level terendah (

24

E. Spinkter Atas Esofagus (SAE)

1. Struktur spinkter atas esofagus

Spinkter atas esofagus (SAE) adalah daerah bagian atas saluran

pencernaan yang berfungsi sebagai barier antara esofagus dan faring

yang membuka dan menutup secara intermitten untuk memberi jalan

masuknya makanan selama proses menelan. Area esofagus bagian atas

yang mencakup fungsi pergerakan SAE disebut sebagai zona tekanan

tinggi esofagus bagian atas yang panjangnya sekitar 1 cm dari introitus

esofagus . Zona ini meliputi tiga kumpulan otot yaitu : esofagus

servikal,krikofaringeus (CP) dan konstriktor faringeus inferior (IPC).

Tekanan optimalzona tersebut didapatkan pada daerah tepi kaudal IPC.

Pencatatan elektromiografi (EMG) pada otot CP,IPC dan esofagus

servikal menunjukkan bahwa meningkatnya tonus SAE disebabkan oleh

aktivitas otot-otot terutama oleh otot CP (Lang dkk., 1991).

2. Otot-otot SAE

a. Otot-otot yang menutup SAE

Otot krikofaringeus melekat pada bagian dorsolateral kartilago

krikoid bagian bawah berbentuk lingkaran otot horisontal. Terdiri dari dua

bagian yaitu pars fundiformis dan pars oblique yang meluas dari aspek

lateral kartilago krikoid menuju raphe posterior dimana pada bagian

superior akan bergabung bersama IPC. CP merupakan otot lurik yang

tersusun dari serat-serat dengan diameter antara 25-35 µm . Arah serat

25

otot berjalan secara horizontal (CPh) dan oblik (CPo). Berbeda dengan

otot lurik lainnya, bentuk serat otot CP tidak terlalu paralel dan lebih

banyak berjalan diatas jaringan penghubung daripada kerangka tulang .

Serat otot CP terdiri dari 2 tipe : Tipe 1 (oksidatif) atau tipe kedut lambat

(slow- twitch) dan Tipe 2 (glikolitik) atau tipe kedut cepat (fast- twitch).

Sebagian besar serat otot CP merupakan tipe kedut lambat (76% serat

otot horisontal dan 69% serat otot oblik). Adanya perbedaaan tipe serat ini

merupakan dasar anatomi fungsi dari SAE yaitu mengatur tonus basal,

fungsi cepat relaksasi dan kontraksi dan pengaturan refleks-refleks

(Kristamundsdottir dkk.,1990;Mu dkk., 2002).Panjang optimal otot CP

pada saat teregangmaksimal adalah 1.7 kali dibandingkan saat istirahat.

Elastisitas otot ini diperoleh dari struktur jaringan konektif yaitu kolagen,

elastin, sarkolema dan protein kontraktil (aktin dan miosin). Otot CP lebih

banyak mengandung jaringan konektif elastin dan sarkolema

dibandingkan otot lurik lainnya. Tingginya derajat elastisitas otot ini

memungkinkannya mampu mengatur tegangan basal tanpa memerlukan

kontraksi aktif otot. Karakteristik otot ini diperlukan untuk mendorong bolus

makanan yang besar dan mencegah terjadinya refluks. Derajat elastisitas

yang tinggi juga menyebabkan SAE dapat terbuka oleh tekanan bolus

atau kekuatan distraksi tanpa memerlukan relaksasi aktif (Mu dkk., 2002)

Konstriktor faringeus inferior (IPC) berawal dari sebelah superior

kartilago krikoid dan garis oblik kartilago tiroid. Serat-seratnya meluas ke

arah dorsomedial dan bertemu dengan serat otot dari sisi yang

26

berlawanan pada raphe median faring. Otot ini terdiri dari 2 bagian

neuromuskuler yaitu rostral dan kaudal yang masing-masing memiliki

jumlah tipe serat otot yang berbeda. Bagian rostral mengandung lebih

banyak tipe kedut cepat(61%)dibandingkan dengan bagian kaudal (30%).

Oleh karena itu IPC mempunyai dua fungsi yaitu kontraksi lambat, yang

ditentukan oleh separuh bagian kaudal dan kontraksi cepat oleh separuh

bagian rostral. Serat otot yang terdapat pada bagian kaudal IPC mirip

dengan bagian rostral otot CP, mereka memiliki distribusi yang sama

untuk serat kedut lambat (84%) dan serat kedut cepat, serta memiliki

ketebalan lapisan dalam dan luar yang sama (rasio 2:1).Dari data anatomi

dan histokimia, diduga otot IPC dan CP mempunyai fungsi yang sama ,

meskipun memiliki tipe serat otot yang sama, elastisitas IPC sangat

rendah dibandingkan CP.(Mu dkk.,2002)

Serat-serat otot esofagus servikal tersusun sangat rapat secara

horisontal dengan ukuran yang sama dengan serat otot CP yang

berdekatan.Serat-serat otot CP memberikan kontribusi pada bagian

kranial otot esofagus servikal. Meskipun secara fisiologis, fungsi otot ini

sebagai bagian dari SAE, tetapi pada penelitian histokimia fungsi ini tidak

mempunyai dasar biokimia (Meyer dkk.,1986; Leese dkk.,1986;

Shedlofsky dkk.,1982)

27

b. Otot-otot yang membuka SAE

Terdiri dari kumpulan otot yang terletak di anterior dan posterior

SAE. Otot-otot ini bekerja bersama-sama dan mempunyai kemiripan

secara anatomi dan histokimia.Otot-otot anterior berada di atas dan di

bawah os hioid. Otot-otot yang berada di atas hyoid terdiri dari

geniohioideus, milohioideus, stilohioideus, hioglossus dan digastrikus pars

anterior. Otot-otot ini berasal dari berbagai tempat di atas os hioid menuju

ke os hioid dan masuk ke bagian superior os hioid. Kontraksi dari otot-otot

ini akan mengakibatkan pergerakan os hioid kearah superior dan anterior.

Otot-otot sebelah inferior terdiri dari tirohioideus, sternohioideus,

sternotirohioideus, dan omohioideus. Keempat otot tersebut masuk ke

aspek inferior os hioid dan menggerakkan os hioid dan kartilago tiroid ke

arah inferior dan anterior. Tirohioidmerupakan otot utama yang

menghubungkan os hioid dengan laring, sehingga kontraksi yang simultan

dari otot-otot bagian anterior akan menggerakkan os hioid dan laring ke

arah anterior.

Otot-otot sebelah posterior terdiri dari stilofaringeus,

palatofaringeus, pterigofaringeus dan beberapa otot faring posterior. Otot-

otot ini bekerja mengangkat faring dan mempertahankan ketegangan

dinding posterior faring. (Miller dkk., 1984; Gray dkk., 1968)

28

Gambar 1. Anatomi otot-otot pembuka dan penutup SAE

(Netter FH , 1989)

Secara histologi dan histokimia, otot-otot yang membuka SAE mirip

dengan otot-otot tungkai. Serat-serat otot sebagian besar (60%-80%)

merupakan tipe kedut cepat (tipe II) dengan diameter antara 20-40µm

kecuali tirohioid yang banyak mengandung serat otot tipe I dan

merupakan serat otot oksidatif tinggi. (Hellstarnd, 1980;Vignon dkk.,1980)

3. Fungsi SAE

Tonus SAE dihasilkan dari struktur mekanis spinkter (pasif) dan

kontraksi otot (aktif). Tonus ini diukur secara intraluminal dengan

menggunakan alat manometri atau secara eksternal dengan

menggunakan EMG. Teknik manometri sendiri mempunyai 2 kekurangan

29

yaitu 1. tidak dapat membedakan antara tegangan aktif atau pasif dan 2.

dengan memasukkan alat manometri akan menciptakan tegangan pasif

akibat meregangnya otot CP. Keterbatasan utama dari alat EMG yaitu

hanya dapat mengukur indeks aktif tegangan. SAE terdiri dari otot-otot

lurik yang berbeda dengan otot polos yaitu tidak memiliki mekanisme

bangkitan otot intrinsik. Semua tonus pada SAE berasal dari aktivitas

motor neuron yang terletak pada nukleus ambiguus (Hudson,

1986;Kitamura dkk., 1989; Bieger dkk., 1987;Collman dkk., 1993)

Pelitian-penelitian manometeri menunjukkan variasi tekanan basal

SAE antara 35-200 mmHG (Castell dkk., 1990;Wilson dkk., 1989)dan

akan turun ke level terendah pada waktu tidur atau dalam pengaruh

anestesi (Cook dkk., 1989;Jakob dkk., 1990). Ini memberikan asumsi

bahwa SAE tidak mempunyai tonus basal aktif, meskipun tekanan sisa

intraluminal dapat tercatat secara manometri, mungkin ini disebabkan oleh

elastisitas struktur CP yang pasif.

Meskipun SAE tidak mempunyai tonus basal, tonus SAE sangat

bervariasiserta dapat meningkat sampai ke level tertinggi pada keadaan

stres akut, posisi tubuh atau kepala tertentu dan status emosional lainnya.

Peningkatan itu banyak dipengaruhi oleh refleks-refleks.(Cook dkk.,

1987;Cook dkk., 1989)

4. Biomekanisme pembukaan dan penutupan SAE

Pembukaan dan penutupan SAE terjadi pada keadaan fisiologis

dan timbulnya refleks, sebagian besar disebabkan oleh perubahan

30

aktifitas otot CP. Pembukaan SAE tergantung oleh 3 gerakan: Relaksasi

otot-otot SAE, distraksi dari laring dan faring yang saling menjauh, dan

dorongan oleh bolus. Gerakan distraksi oleh otot hioid superior dan

inferior serta otot faringeal posterior dapat menimbulkan bangkitan tonus

otot-otot SAE untuk membuka spinkter . Pada saat terbuka , otot-otot

IPC,CP dan esofagus servikal mengalami relaksasi. Oleh karena itu, otot-

otot tersebut sama pentingnya untuk setiap fungsi utama dari SAE. Tanpa

melihat gerakan fungsional atau refleks, kontribusi relatif setiap otot SAE

tergantung pada fungsi spesifik masing-masing otot, dan otot yang paling

berperan dalam SAE adalah CP. SAE dapat membuka pada beberapa

keadaan fisiologis seperti menelan, muntah dan bersendawa.

5. Refleks-refleks SAE

a. Refleks kontraktil faringo-SAE

Stimulasi faring dengan sentuhan halus meningkatkan tonus SAE ,

respon ini disebabkan oleh aktivitas otot IPC dan CP, terutama oleh otot

CP . Tidak diketahui apakah esofagus servikal turut terlibat dalam refleks

ini. Daerah faring yang paling sensitif adalah hipofaring dan nasofaring .

Jalur afferen dari refleks ini melalui n.glossofaringeal dan jalur eferen

adalah cabang faringeal nervus vagus. Refleks ini diperlukan untuk

mencegah masuknya udara ke dalam esofagus selama inspirasi

kuat(Medda dkk., 1993; Shaker dkk., 1997)

31

b. Refleks kontraktil esofago-SAE

Distensi lambat esofagus akan meningkatkan tonus CP. Refleks ini

melibatkan seluruh otot SAE, terutama otot CP. Aktivitas refleks ini dapat

terjadi pada semua bagian esofagus tetapi yang paling sensitif adalah

daerah yang terdekat dengan SAE. Reseptor untuk refleks ini

kemungkinan mekanoreseptor muskular adaptasi lambat. Refleks ini tidak

hanya diaktivasi oleh keadaan distensi tetapi juga oleh kontraksi dinding

esofagus yang diaktivasi oleh peristaltik esofagus. Peranan asam

intraluminal dalam terjadinya refleks ini masih diperdebatkan. Jalur aferen

refleks ini melalui n.vagus dan jalur eferen melalui cabang faringeal

n.vagus. Refleks ini kemungkinan bertujuan untuk mencegah refluks bolus

pada waktu aktivitas peristaltik esofagus.(Reynolds dkk., 1987; Lang dkk.,

2001; Andreollo dkk., 1987).

c. Refleks relaksasi esofago-SAE

Refleks ini timbul akibat distensi esofagus yang cepat dan

melibatkan relaksasi otot CP .Refleks ini kemungkinan merupakan bagian

dari respon sendawa. Reseptor untuk refleks ini kemungkinan berasal dari

adaptasi cepat mekanoreseptor pada mukosa sedangkan serabut

afferennya melalui n.vagus (Lang dkk., 2001; Shaker dkk., 1992; Shaker

dkk., 1994)

d. Refleks kontraktil paru-SAE

32

Distensi paru diatas tidal volume atau ekspirasi yang cepat dapat

meningkatkan tonus SAE akibat kontraksi otot CP. Refleks ini

bertanggungjawab dalam mengatur ritme pernapasan dan mencegah

masuknya udara ke dalam esofagus pada saat inspirasi dalam.(Ekberg,

1986)

e. Refleks kontraktil vestibulo-SAE

Tonus SAE akan berubah sedemikian besar seiring dengan

perubahan posisi kepala. Refleks ini disebabkan oleh aktivitas organ

vestibuler untuk mencegah refluks isi lambung ke rongga faring pada saat

gaya gravitasi berlawanan dengan arah gerakan peristaltik esofagus

(Jacob dkk., 1990).

6. Neurofisiologi otot-otot SAE

a. Inervasi motorik

Otot krikofaringeus (CP), konstriktor faringeus inferior (IPC) dan

esofagus servikal menerima inervasi dari pleksus faringeus, yang berasal

dari 3 saraf utama, yaitu cabang faringeus n. vagus yang terdiri dari

n.faringoesofageal (PEN), n.laringeus superior (SLN) dan n. rekuren

laringeus (RLN); n.glossofaringeus (GPN) dan serat-serat saraf simpatis

dari ganglion servikalis superior. Neuron motor primer pada otot CP

diperoleh dari PEN. Otot ini diinervasi secara bilateral, dan tiap setengah

bagian CP berfungsi sebagai satu unit motor yang berbeda, tergantung

dari dominasi tipe serat otot tersebut. Saraf simpatikus menginervasi

pembuluh darah dan kelenjar mukus epitelial dan tidak berperan dalam

33

fungsi motorik CP(Mu L,dkk 2001; Medda BK,dkk 1997;Kobler JB, dkk

1994;Fukunaga Y,dkk 1994).

Motor neuron otot-otot yang menutup SAE : Kebanyakan motor

neuron otot ini terletak di nukleus ambiguus batang otak, sebagian kecil

terletak di luar nukleus ambiguus pada batang otak. Aktivasi refleks otot

CP dihasilkan dari kedua belah batang otak dan stimulasi elektrik dari

nukleus traktus solitaries yang merupakan motor neuron primer afferen

saraf vagus. Neuron dari nukleus ambiguus mempunyai proyeksi dendrit

ke formasi retikularis terdekat. Sinaps dari neuron tersebut bisa

menimbulkan respon eksitasi atau inhibisi pada SAE.

b. Inervasi sensoris

Inervasi sensoris SAE melibatkan jalur reseptif epitel dan muskular.

Epitel faring diinervasi melalui cabang GPN,SLN dan n.vagus, epitel laring

melalui cabang internal SLN dan epitel esofagus melalui n.vagus,SLN

atau RLN. SLN memediasi berbagai macam refleks faring dan esofagus

termasuk refleks menelan, RLN memediasi cabang afferen refleks

kontraksi esofagus-SAE dan GPN memediasi cabang afferen refleks

kontraksi faringo-SAE. Hilangnya fungsi sensoris dari SAE dapat

menjelaskan patofisiologi beberapa gangguan menelan (Fukushima S,dkk

2003;Miyazaki,dkk 1999;Yoshida Y,dkk 2000;Wank M, dkk 2001)

Neuron sensoris dan premotor otot-otot yang membuka SAE :

Badan sel saraf afferen vagal faringeal berada pada ganglion nodosum

dan berakhir pada neuron premotor yang terdapat pada subnukleus

34

intersisial dan intermediat traktus solitarius.Badan sel afferen esofagus

terdapat di dalam ganglion nodosum dan ganglion dorsal cervical dan

thorakal medulla spinalis dan seratnya berakhir pada neuron premotor di

subnukleus sentral traktus solitarius. Stimulasi faring atau esofagus

menimbulkan berbagaimacam refleks, tetapi neuron premotor yang

khusus bersama dengan respon refleks masih belum jelas.

7. Neurokimia otot-otot SAE

Neurotransmiter yang paling banyak ditemukan pada otot-otot yang

membuka maupun menutup SAE adalah asetilkolin (ACh) yang bekerja

melalui reseptor nikotinik kolinergik. Namun demikian beberapa

neuropeptida dapat ditemukan pula pada CP yaitu neuropeptida Y,

calcitonin gene-related peptida (CGRP), tyrosin hydroxylase, substansi P,

vasoactive intestinal polypeptida(VIP) dan galanin. CGRP dapat

ditemukan pula pada IPC , tetapi kadar CGRP pada CP lebih rendah

dibandingkan IPC . Fungsi yang signifikan dari neuropeptida pada otot

SAE belum diketahui secara pasti, tetapi diduga berhubungan dengan

fungsi inervasi autonom oleh karena substansi P, VIP, dan galanin banyak

terdapat pada saraf parasimpatis sedangkan CGRP, neuropeptida Y dan

tyrosin hydroxylase ditemukan pada saraf simpatis. Pada umumnya

neuropeptida yang terdapat pada saraf simpatis lebih banyak

dibandingkan saraf parasimpatis. Mekanisme kerja antara inervasi

simpatis atau parasimpatis dengan peptida belum diketahui secara pasti

35

tetapi diduga berhubungan dengan pengaturan pembuluh darah, kelenjar

dan mukosa. (Tadaki N, dkk 1995;Terenghi G, dkk 1986; Rodrigo J, 1985)

Neurotransmiter asetilkolin dilepaskan dari ujung-ujung saraf

perifer maupun sistem saraf pusat dan bekerja melalui reseptor nikotinik

asetilkolin. Berasal dari sintesa kolin di dalam ujung saraf, kolin diperoleh

dari cairan tubuh yang kemudian diangkut ke dalam ujung-ujung saraf

melalui mekanisme transport yang khusus. Enzim yang berperan pada

sintesis kolin adalah choline acetyltransferase yang dibentuk dalam badan

saraf dan turun melalui axon sampai ke ujung saraf mengikuti aliran

aksoplasmik. Asetilkolin disimpan di dalam ujung-ujung saraf, dan

tersebar didalam vesikel-vesikel yang siap untuk dilepaskan. Apabila aksi

potensial mencapai ujung-ujung saraf, vesikel yang mengandung

asetilkolin akan dilepaskan ke sinaps antara ujung saraf dan sel efektor

yang akan mengaktivasi saraf. Sinyal elektrik yang diubah menjadi sinyal

kimia, akan menyebabkan terkirimnya pesan diantara sel-sel saraf atau

antara sel saraf dengan sel lain. Proses ini dinamakan neurotransmisi

kimia. Transmisi kimia yang melibatkan asetilkolin dikenal sebagai

kolinergik.

Asetilkolin bertindak sebagai transmitter antara saraf motorik

dengan serat-serat otot skelet pada semua neuromuscular junction. Pada

sinaps tipe ini, ujung saraf terletak sangat rapat dengan membran sel

serat-serat otot sehingga dinamakan motor end plate. Pada waktu

dilepaskan, asetilkolin langsung bekerja untuk menimbulkan terjadinya

36

proses kimia dan fisika (diawali dengan depolarisasi motor end plate) yang

menyebabkan terjadinya kontraksi serat-serat otot. Aksi asetilkolin

berakhir dengan cepat dalam waktu 10 milidetik oleh kerja enzim

kolinesterase yang memecahkan asetilkolin kedalam bentuk kolin dan ion

asetat. Kolin dapat digunakan kembali di dalam ujung saraf.

Untuk dapat dimengerti mengapa asetilkolin memberikan beragam

efek pada sel-sel yang berbeda, penting untuk mengetahui tentang

reseptor membran.

F. Reseptor Asetilkolin

Reseptor asetilkolin (ACh) merupakan suatu reseptor

neurotransmitter yang diaktifkan oleh ligand. Terdiri dari 2 tipe yaitu:(1)

reseptor nikotinik asetilkolin (nACh) atau reseptor ionotropikasetilkolin

yang berespon dengan nikotin dan merupakan prototipe superfamili ligand

gate ion channels (LGICs) dan (2)reseptor muskarinik asetilkolin atau

reseptor metabotropik asetilkolin, yang berespon terhadap muskarin dan

merupakan anggota superfamili reseptor membrane-bound G-protein

coupled. Istilah nikotinik digunakan oleh karena aksi asetilkolin pada

reseptor nikotinik mirip dengan efek nikotin, begitupula istilah muskarinik,

mirip dengan efek muskarin, suatu alkaloid yang diperoleh dari jamur

Amanita muscaria. Aktivasi reseptor muskarinik asetilkolin relatif lambat

(dalam hitungan millidetik sampai detik), dan tergantung pada subtipenya

(M1-M5). Aktivasi reseptor ini akan merubah homeostatis seluler

phospholipase C, inositol triphosphate, cAMP dan kalsium bebas. Tipe

37

nikotinik merupakan reseptor ionotropik cepat yang dapat diaktivasi dalam

hitungan mikro sampai submikro detik.

Berdasarkan tempat ekspresinya, reseptor nACh dibagi atas dua

tipe yaitu (1) tipe muskular, banyak ditemukan pada otot skelet vertebra

yang memediasi transmisi neuromuskular pada neuromuscular junction

(NMJ); dan (2) tipe neuronal, yang banyak ditemukan pada sistem saraf

perifer dan saraf pusat, juga pada jaringan non-neuronal.(Purves, dkk

2008 ;Siegel G.J.,dkk 1999;Itier V, dkk 2001). Tipe muskular dengan

berat molekul 299 kDa terdiri dari 5 subunit yang tersusun secara simetris

mengelilingi pori sentral. Bentuk embrionik tersusun atas subunit α1,β1,δ

dan γ dengan rasio 2:1:1:1 dan bentuk dewasa yang tersusun atas subunit

α1,β1,δ dan ε dengan rasio 2:1:1:1.Tipe neuronal terdapat dalam bentuk

homomerik atau heteromerik yaitu kombinasi dari 12 subunit reseptor

nikotinik yang berbeda, misalnya (α4)3(β2)2, (α4)2(β2)3 dan (α7)5 . (Siegel

G.J, dkk 2008; Giniatullin R, dkk 2005).

Seperti halnya dengan semua ligand gated ion channel,

pembukaan saluran sentral membutuhkan ikatan dengan neurotransmiter.

Pada reseptor muskular nACh subunit α memiliki dua susunan sistein

berdekatan yang penting untuk terikatnya asetilkolin, tetapi baik subunit α

maupun non α memberikan kontribusi terhadap spesifitas setiap subunit

reseptor. Subunit α1 dikatakan sebagai bagian yang prinsipil pada

reseptor nikotinik asetilkolin sebab tempat terikatnya neurotransmiter

asetilkolin dengan reseptor (binding pocket) berada pada subunit ini yaitu

38

pada subunit α1/δ dan α1/γ. Bila terjadi ikatan neurotransmiter pada

tempat tersebut, semua subunit yang ada akan mengalami perubahan dan

saluran sentral yang berukuran 0,65 nm akan terbuka. Pembukaan

saluran memungkinkan terjadinya pertukaran ion, dalam hal ini ion sodium

masuk dan potasium keluar yang akan menyebabkan ion-ion positf lebih

banyak di dalam sel, sehingga terjadi depolarisasi dari sel membran otot

(Pitchford S, dkk 1992;Huganir RL, dkk 1983). Depolarisasi menyebabkan

terjadinya aksi potensial sepanjang membran post sinaptik sehingga

terjadi interaksi antara aktin-miosin yang menimbulkan kontraksi otot.

1. Struktur reseptor nACh

Setiap subunit reseptor nACh terdiri dari : (1) Domain ekstraseluler

N-terminal, yaitu suatu rantai asam amino panjang (210-220) dimana

terletak tempat melekatnya ligand agonis dan antagonis; (2) 4 buah

segmen transmembran hidrofobik (TM1-TM4) dan 2 loop hydrophilic yang

menghubungkan TM1-TM2 dan TM2-TM3; (3) loop panjang (terdiri dari

100-150 residu asam amino) yang terletak diantara TM3-TM4 dan

merupakan tempat terjadinya fosforilasi; dan (4) ujung C-terminal,

merupakan segmen hidrofilik ekstraseluler dimana terletak 4-28 asam

amino (gambar 2A).

Subunit dibedakan atas subunit α dan non-α berdasarkan adanya

pasangan cys-cys (residu 187-188) yang terdapat pada pintu masuk TM1.

Pasangan cys-cys dibutuhkan sebagai tempat terikatnya ligand dan hanya

terdapat pada subunit α (Lukas RJ 1999).

39

Gambar 2. Susunan dasar reseptor nikotinik asetilkolin (EdsonX,

dkk. 2009)

Struktur reseptor nACh berbentuk kerucut (gambar 2B). Domain

ekstraseluler terdiri dari residu asam amino yang membentuk untaian β

yang dinamakan β-barrel . Ke empat domain TM berbentuk untaian α-

heliks yang tersusun disekeliling pori ion. TM2 membentuk pori ion . TM4

terletak paling luar dari pori ion dan sebagian besar bersentuhan dengan

lapisan lipid membran. TM1 dan TM3 melengkapi bentuk α-heliks. Domain

intraseluler yang besar terletak diantara TM3 dan TM4 yang berbentuk α-

heliks tunggal (gambar 2C)

40

2. Ligand-binding site

Ligand-binding site (LBS) merupakan suatu kantong hidrofobik

yang terbentuk diantara permukaan subunit terdekat. Sisi depan atau sisi

positif LBS dihasilkan oleh subunitα dimana diperlukan pasangan cys-cys.

Sisi belakang atau negatif LBS dihasilkan oleh subunit non-α. Beberapa

residu asam amino lain yang diperlukan untuk tempat pengikatan ligand

adalah αTyr 93, αTrp 149, αTyr 190 dan αTyr 198 (Sine SM,Engel AG

2006). Pada sisi negatif, residu utama yang berperan pada ikatan ligand

adalah L112, M114 dan Trp53. Secara umum, residu hidrofobik pada sisi

positif, menentukan afinitas ligand, sedangkan residu pada sisi negatif

menentukan selektifitas ligand (Unwin N. 2005)

3. Pembukaan saluran ion

Ligand yang terikat pada reseptor akan menginduksi terjadinya

konvergensi rantai samping residu aromatik disekitar LBS menuju ke

lokasi ligand yang terdapat diantara permukaan subunit α dan non-α

(gambar 3A). Selanjutnya melalui interaksi hidrofobik (van der Waal) akan

menyebabkan C-loop bergerak menuju ke inti reseptor, yang

memungkinkan pasangan cys-cys (residu 187-188) dapat berinteraksi

dengan ligand dan residu-residu pada permukaan subunit non-α. Hal ini

bertujuan untuk mnarik ligand masuk ke dalam celah diantara kedua

subunit. Bila ini terjadi pada kedua LBS akan menghasilkan tenaga

putaran yang cukup untuk memutar untaian β-barrel pada bagian

ektraseluler. Pergerakan rotasi dalam untaian β-barrel akan diteruskan ke

41

segmen ekstraseluler TM2 dan memposisikan residu asam amino yang

penting untuk pembukaan saluran (Hansen SB, dkk. 2006, Gao F. 2005)

Gambar 3. Mekanisme pembukaan saluran ion (Edson X,dkk. 2009)

Pergerakan rotasi yang dihasilkan di dalam domain ekstraseluler

akan diteruskan ke TM2 melalui interaksi diantara resdiu yang terdapat

pada domain ekstraseluler termasuk didalamnya cys-loop dan residu

diantara TM2 dan TM3. Interaksi antara cys-loop dgn residu antara TM2

dan TM3 berfungsi sebagai titik poros perputaran TM2. Pada titik ini

pergerakan rotasi menghasilkan 2 interaksi penting yaitu : (a)

menggerakkan loop diantara untaian β1 dan β2 (bagian dariβ-barrel)

42

menuju urutan asam amino yang menghubungkan TM2 dan TM3. Ini

memposisikan Valine 44 ke dalam kantong hidrofobik yang terjadi akibat

mendekatnya proline 272 (P272) dan serine (S269). (b) pada saat yang

sama, untaian β10 bergerak berlawanan arah jarum jam mendekatkan

posisi arginin 209 (R209) ke arah asam glutamat 45 (E45) untuk

membentuk ikatan ionik (Lee WY, Sine SM. 2005). Interaksi ini

menyebabkan TM2 berotasi sebesar 15 derajat untuk menggerakkan

residu hidrofobik yang berada pada dinding ion yaitu valines (V255),

(V259) dan leucin (L251) menjauh dari pori sentral dan juga

menggerakkan kutub S248 dan S252 sehingga saluran bertambah lebar

(gambar 3B). Dengan terbukanya saluran akan memungkinkan ion dapat

melewatinya (Hill DG, Baenziger JE. 2006;Mitra A. 2005)

G. Kontraksi Otot Skelet

Kontraksi otot dipicu bila terjadi aksi potensial pada saraf motorik

pada NMJ. Depolarisasi akson terminal menyebabkan terlepasnya

asetilkolin ke dalam celah sinaps diantara saraf dan otot. Asetilkolin yang

terikat pada reseptor nACh akan menyebabkan terbukanya saluran ion.

Pembukaan saluran memungkinkan terjadinya pertukaran ion, dalam hal

ini ion sodium masuk dan potasium keluar yang akan menyebabkan ion-

ion positf lebih banyak di dalam sel, sehingga terjadi depolarisasi dari sel

membran otot (Pitchford S, dkk 1992;Huganir RL, dkk 1983). Depolarisasi

menyebabkan terjadinya aksi potensial sepanjang membran post sinaptik.

43

Sinyal elektrik ini akan mempropagasi sepanjang membran plasma serat

otot dan juga akan mempropagasi kedalam membran plasma tubular yang

disebut T-Tubules. T-tubules terletak berdekatan dengan retikulum

sarkoplasma (RS) yang berisi ion Ca2+ . Aksi potensial yang melewati RS,

akan menyebabkan terlepasnya ion Ca2+. Ion Ca2+ akan berdifusi

kedalam sitoplasma sarkomer.Didalam sarkomer,terdapat filamen aktin

dan miosin. Filamen aktin dilengkapi dengan 2 tipe protein yaitu troponin

yang terletak sepanjang filamen aktin dan tropomiosin yang berjalan

sepanjang untaian aktin. Filamen miosin lebih tebal dan ujungnya

menyerupai ujung pentul. Pada bagian kepala miosin terikat molekul

adenosin diphosphate (ADP) dan inorganic phosphate (Pi). Setelah RS

melepaskan ion Ca2+ ,ion kalsium terikat pd molekul troponin. Pada saat

berikatan, troponin bergeser dari posisinya dan menarik molekul

tropomiosin kesebelahnya. Pergeseran ini menyebabkan terbukanya

tempat untuk perlekatan miosin pada setiap subunit aktin pada filamen

aktin. Kepala miosin sekarang dapat berikatan dengan filamen aktin,

ikatan ini akan membentuk gambaran menyerupai jembatan

penyebrangan. Setelah miosin terikat pada filamen aktin, molekul Pi dan

ADP akan terlepas, hal ini akan memicu bergeraknya kepala miosin dan

mendorong filamen aktin ke arah sentral sarkomer.Pergerakan ini

merupakan representasi power stroke dari kontraksi otot. Sebelum kepala

miosin terlepas dan membentuk tambahan power stroke, pertama-tama

44

dia harus berikatan dengan ATP. Bila ATP terikat pada kepala miosin,

kepala miosin akan terlepas dari filamen aktin.

Gambar 4. Proses terjadinya kontraksi otot (Fine C , Bianca M 2009)

Sebenarnya rantai berat miosin adalah suatu ATPase sehingga

ATP akan cepat terhidrolisa menjadi ADP dan Pi. ADP akan melekat

kembali kekepala miosin menyiapkan diri untuk aksi selanjutnya. Segera

setelah aksi potensial terhenti, membran SR kembali menjadi

impermeabel terhadap Ca2+ sehingga Ca2+ dalam miofibril akan

terpompa keluar menuju SR. Kemudian otot menjadi rileks seperti

sediakala. Relaksasi sarkomer terjadi setelah kalsium kembali ke dalam

RS Bila level kalsium menurun, ion kalsium yang terikat pada troponin

45

terlepas dan tropomiosin kembali menutup tempat ikatan dengan miosin.

Aktin dan filamen bergeser kembali ke arah semula (Gunawan A 2001).

H. Kelainan Reseptor nACh tipe Muskular

Penyakit-penyakit pada reseptor nACh tipe muskular biasanya

merupakan penyakit turunan atau dapatan, yang dapat menyebabkan

gangguan transmisi neuromuskular dan kelemahan otot. Penyakit

autoimun Miastenia Gravis (MG) merupakan penyakit yang paling umum

dan biasanya disebabkan oleh adanya autoantibodi pada reseptor nACh

sedangkan yang bersifat turunan seperti Sindroma Miastenik Kongenital

(SMK) jarang ditemukan dan biasanya bersama-sama dengan kelainan

berat yang mempengaruhi pelepasan ACh, aktivitas asetilkolinesterase,

fungsi dan jumlah reseptor nACh (Conti-Fine BM dkk.,2006; Vincent A

dkk.,2001; Engel AG dkk.,2005)

1. Miastenia gravis

MG, merupakan penyakit autoimun yang tidak diturunkan, biasanya

ditandai dengan adanya sirkulasi antibodi yang terikat dan merusak

reseptor nACh otot sehingga menyebabkan kelemahan dan kelelahan otot

(Vincent A dkk.,2001). Otot yang terkena biasanya pada otot-otot yang

sering digunakan berulang-ulang mis:otot okular, bulbar atau otot wajah.

Beberapa otot yang juga sering terkena adalah otot leher, bahu dan

tungkai . Autoantibodi dapat mengurangi jumlah reseptor pada NMJ,

melalui 3 mekanisme : (1) Sebagai molekul bivalen, antibodi dapat

46

melakukan crosslink dengan reseptor nACh yang terdapat pada membran

otot postsinaps sehingga menstimulasi internalisasi dan proses degradasi

reseptor, yang akhirnya menghabisi reseptor tersebut. Proses ini

dinamakan modulasi antigenik. (2) Terjadi lisis fokal membran postsinaptik

yang dimediasi oleh komplomen. Antibodi yang terikat pada reseptor akan

mencetuskan terjadinya kaskade komplomen yang hasilnya berupa

destruksi fokal membran postsinaptik melalui membrane attack complex.

(3).Antibodi menduduki ligand binding site pada reseptor dan secara

langsung menghambat fungsi reseptor. (Tzartos SJ dkk.,1998;Vincent A

dkk.,2000)

Lebih dari separuh antibodi terhadap nAChR pad penderita MG

berhubungan dengan Main Immunogenic Region (MIR) (Tzartos SJ

dkk.,1998). MIR ditentukan melalui kemampuan mABs terhadap nAChR

untuk menghambat ikatan nAChR dengan antibodi lain atau mABs

terhadap nAChR. MIR terletak pada domain ekstraselular subunit α1 yaitu

daerah pada residu 67-76 dari subunit α1dimana terdapat epitope yang

overlap yang ditempati oleh autoantibodi (Brejc K dkk.,2001)

2. Sindroma miastenik kongenital

Merupakan penyakit turunan yang ditandai oleh adanya defek pada

transmisi neuromuskuler yang menyebabkan kelelahan otot. Berdasarkan

pengamatan terhadap mutasi pada subunit reseptor nACh, beberapa gen

yang mengkoding protein presinaps, sinaps dan postsinaps juga terlibat

dalam gen yang menyebabkan SMK (Engel AG dkk.,2005). Gejala SMK

47

mulai terlihat 1 – 2 tahun setelah kelahiran. Pada kasus yang jarang,

gejala dapat terjadi pada dekade kedua atau ketiga kehidupan. Berat

ringannya penyakit sangat bervariasi mulai dari kelemahan ringan,

kelemahan berat yang progresif sampai kematian. Pada elektromiografi,

terlihat penurunan aksi potensial saraf motorik pada stimulasi berulang

frekwensi rendah, antibodi negatif terhadap reseptor nACh dan saluran

kalsium. Temuan ini dapat membedakan SMK dengan MG.

Saat ini terdapat kurang lebih 60 mutasi gen pada subunit reseptor

nACh yang memberikan pengaruh terhadap domain ekstraseluler, segmen

transmembran TM1-TM3 dan domain sitoplasmik antara TM3 dan TM4.

Mutasi dapat dikelompokkan ke dalam 2 kategori mayor : mutasi kinetik

dan mutasi ekspresi rendah. Mutasi kinetik dibagi atas 2 subklas menurut

responnya terhadap ACh apakah meningkat (slow channel syndrome)

atau menurun (fast channel syndrome)

a. Slow and fast channel syndromes

Karakteristik utama sindroma ini adalah fungsi kinetik reseptor

nAChyang abnormal. Pengertian slow channel syndrome berasal dari

lambatnya aliran sinaptik sehingga menyebabkan pembukaan saluran

reseptor nACh yang berkepanjangan. Akibatnya terjadi penumpukan

kation pada daerah postsinaptik yang menyebabkan miopati endplate,

hilangnya reseptor nACh dari lipatan membran postsinaptik, pelebaran

ruang sinaps, perubahan vacuolar dan apoptosis. Penyakit ini mulai

48

nampak pada awal kehidupan dan menyebakan gangguan yang berat

pada akhir dekade pertama dalam kehidupan (Milone M dkk.,1997).

Sebagian besar mutasi terjadipada TM2 pada subunit α1, β1, ∂ dan ε,

beberapa diantaranya dapat terjadi mutasi pada domain fungsional yang

lain. Contohnya mutasi pada αG153S (lokasinya dekat dengan tempat

terikatnya ACh) dan mutasi pada αN217K (dalam region N-terminal M1)

yang berfungsi meningkatkan affinitas terhadap ACh.

Pengertian fast-channel syndrome berasal dari respon sinaps yang

abnormal cepat akibat pembukaan saluran yang singkat yang disebabkan

oleh menurunnya afinitas terhadap ACh, menurunnya efisiensi gerbang

ion, atau menurunnya jumlah pembukaan saluran pada saat terikatnya

ACh. Kebanyakan penyakit ini disebabkan oleh mutasi resesif atau

mutasi tunggal pada gen subunit α1 yang menyebabkan posisi Phe256

digantikan oleh leusin yang memiliki efek negatif yang dominan. Mutasi

terletak pada domain fungsional yang berbeda pada subunit α1, β1, dan ∂.

Mutasi pada domain ekstraseluler akan menurunkan afinitas terhadap

ACh, bila terjadi pada bagian transmembran akan merusak efisiensi

pembukaan saluran dan bila terjadi pada loop sitoplasmik panjang

subunit ε akan mengganggu stabilitas kinetik saluran. Sedikitnya 13

mutasi saluran cepat telah teridentifikasi. (Engel AG dkk.,2005;Ohno K &

Engel AG 2004). Gambaran klinis mirip dengan MG, tetapi cenderung

lebih ringan bila efeknya pada efisiensi pembukaan saluran, efek sedang-

berat bila terjadi kerusakan kinetik saluran dan berat bila afinitas terhadap

49

ACh terganggu. (Brownlow S dkk.,2001;Shen XM dkk.,2001). Terapi pada

fast channel syndrome tergantung pada pemberian kombinasi antara 3,4-

diaminopyridine dan penghambat kolinesterase.

b. Defisiensi reseptor nACh dengan atau tanpa abnormalitas

kinetik.

Pada penderita SMK, beberapa mutasi resesif homozigot atau

heterozigot pada reseptor nACh subunit ditemukan pada membran post

sinaptik. Ekspresi yang rendah dan mutasi “null” banyak terjadi pada

subunit ε terutama pada rantai yang menghubungkan TM3-TM4.

Penderita dengan mutasi pada subunit ε memiliki keluhan yang lebih

ringan dibandingkan penderita dengan mutasi subunit lainnya.

Lebih dari 50 mutasi telah dilaporkan. Beberapa diantaranya

menyebabkan terjadinya prematur terminasi dari translasi yang dihasilkan

oleh nonsense/splice site atau mutasi frame-shift (Middleton L

dkk.,1999;Abicht A dkk.,1999;Croxen R dkk.,1999). Beberapa mutasi

missense merubah residu yang berguna untuk perakitan reseptor (pada

tempat glikosilasi, loop sistein) atau terjadi dalam sinyal peptide yang akan

mengurangi ekspresi gen. Titik mutasi yang terjadi pada elemen pengatur

(kotak N) atau regio promoter pada subunit ε akan mengurangi ekspresi

subunit ini. (Hantai D dkk.,2004). Mutasi pada 1369delG akan

menyebabkan hilangnya rantai sistein C-terminal Cys470 yang berguna

untuk maturasi dan ekspresi reseptor dewasa (Ealing J dkk.,2002). Mutasi

frame shifting ε1267delG banyak terjadi pada populasi Romania, yang

50

dapat menyebabkan defisiensi reseptor nACh pada end plate (Abicht A

dkk.,1999;Croxen R dkk.,1999). Kebanyakan penderita defisiensi reseptor

nACh memberikan respon yang baik terhadap pemberian obat-obat

antikolinesterase atau dapat ditambahkan dengan 3,4 diaminopyridine

(Harper CM& Engel AG 2000)

c. Defisiensi reseptor nACh akibat mutasi rapsyn

Rapsyn adalah protein post sinaptik berukuran 43 kDa yang

bersama dengan agrin dan MuSK berperan pada pengelompokan

reseptor nACh pada membran postsinaptik. Mutasi rapsyn terlihat pada

penderita dengan diagnosis SMK tetapi tidak ditemukan mutasi subunit

reseptor nACh pada daerah end plate (Ohno K dkk.,2002). Duapuluh satu

mutasi rapsyn berhasil diidentifikasi pada regio koding dan promoter.

Keluhan penderita dapat ringan sampai berat. Pemberian

antikolinesterase dengan 3,4diaminopyridine memberikan respon yang

baik pada penderita (Engel AG & Sine SM 2005;Ohno K & Engel AG

2004)

I. Anatomi Esofagus

Esofagus adalah tabung otot dengan panjang 18-26 cm, mulai dari

spinkter atas sampai ke spinkter bawah. Pada saat menelan, esophagus

dalam keadaan kolaps tetapi lumen bagian anterior-posterior dapat

meregang sampai 2 cm dan bagian lateral sampai 3 cm untuk

mengakomodasi bolus makanan.(Long JD, Orlando RC 2002)

51

Esofagus menghubungkan rongga faring dengan lambung. Didalam

leher, kira-kira setinggi pharyngoesophageal junction ( V.C 5-6/ tepi bawah

kartilago krikoid) esofagus berjalan ke bawah sebelah anterior kolumna

vertebra melalui mediastinum superior dan posterior. Setelah menyilang

diafragma pada hiatus diafragmatika (V.Th 10) esofagus melewati

gastroesophageal junction dan berakhir pada orifisium kardia lambung

(V.Th 11)

Secara topografi, esofagus dibagi atas 3 bagian : servikal, thorakal

dan abdominal. Esofagus bagian servikal berawal dari

pharyngoesophageal junction sampai ke suprasternal notch (panjangnya

4-5 cm). Setinggi level ini esofagus dibatasi dibagian anterior oleh trakea,

sebelah posterior oleh kolumna vertebra dan sebelah lateral oleh

selubung karotis dan kelenjar tiroid.

Esofagus bagian thorakal berawal dari suprasternal notch ke hiatus

diafragmatika dan berjalan di belakang trakea, bifurkasio trakea dan

bronkus utama kiri. Esofagus berada di sebelah posterior kanan arkus

aorta pada setinggi vertebra thorakal 4 , mulai dari vertebra Th.8 sampai

hiatus diafragmatika, esofagus berjalan disebelah anterior aorta.

Esofagus bagian abdominal berawal dari hiatus diafragmatika ke

orifisium kardia lambung dan berada pada alur di permukaan posterior dari

lobus kiri hepar.

Terdapat dua zona tekanan tinggi yang mencegah keluarnya

makanan yaitu spinkter atas dan bawah. Tidak jelas batas-batas

52

demarkasi ke dua daerah ini. Secara struktural dinding esofagus terdiri

dari 4 lapisan : mukosa, submukosa, tunika muskularis dan tunika

adventisia. Transisi dari esofagus ke mukosa lambung disebut sebagai Z

line dan terdiri dari garis irregular yang mengelilingi lumen diantara kedua

daerah dengan warna mukosa yang berbeda. Mukosa lambung berwarna

lebih gelap dibandingkan warna merah muda mukosa esofagus (Goyal R,

Sivarao D. 1999;Gebhart GF.1994;Fass R,dkk.2004)

1. Suplai darah

Suplai darah esofagus bersifat segmental. SAE dan servikal

esofagus dipendarahi oleh cabang-cabang arteri tiroidea inferior. Cabang

terminal arteri bronkial memperdarahi esofagus bagian thorakal. Arteri

gastrikus sinistra dan cabang arteri phrenikus sinistra memperdarahi SBE

dan sebagian besar segmen distal esofagus.Suplai pembuluh darah vena

juga bersifat segmental. Mulai dari pleksus submukosa aliran darah vena

mengalir ke vena kava superior. Aliran darah vena bagian proksimal dan

distal esofagus mengalir ke sistem vena azygos. Kolateral dari vena

gastrikus sinistra, yang merupakan cabang vena portal menerima aliran

darah vena dari esofagus bagian tengah.

2. Persyarafan

Badan sel neuron afferent vagal terletak pada ganglia nodosum

dan diproyeksikan ke nukleus solitarius. Penggabungan vagal afferen

yang berasal dari lapisan otot polos esofagus sensitif terhadap distensi

53

mekanik. Vagal afferen bersifat polimodal yaitu sensitif terhadap berbagai

macam stimulus seperti osmo,kemo,termo dan mekanik stimulus. Secara

umum vagal afferen tidak berperan secara langsung pada transmisi nyeri

viseral tetapi melalui mekanoreseptor afferen vagal yang merubah

stimulus tekanan kedalam sensasi nyeri (Goyal R, Sivarao D, 1999.,Fass

R 2004)

Afferen spinal memiliki badan sel pada ganglia dorsalis dan

berakhir di dalam kolumna spinalis dan di dalam nukleus grasilis dan

cuneatus pada batang otak. Dari tempat ini diproyeksikan melalui talamus

ke sensoris primer dan area kortikal insular. Penggabungan afferen spinal

dari ujung ujung saraf didalam lapisan otot dan serosa berfungsi sebagai

nosiseptor untuk persepsi ketidaknyamanan dan nyeri . Penggabungan

afferen spinal dari ujung saraf intraepitelial terlibat didalam memediasi

nyeri yang diinduksi oleh asam. Sebagian besar afferen spinal

mengandung calcitonin gene-related peptide (CGRP) dan substansi P

yang merupakan neurotransmiter yang penting buat memediasi nosiseptif

viseral. (Goyal R, Sivarao D. 1999., Fass R. 2004.,Azis Q, Thompson

DG.1998.,Mayer EA, Gebhart GF.1994)

Inervasi motoris sebagian besar melalui saraf vagus. Badan sel

saraf efferen vagal yang mempersarafi SAE dan bagian proksimal otot

skelet esofagus terletak di nukleus ambiguus, seperti halnya serabut

untuk segmen distal otot polos dan SBE berasal dari nukleus dorsal

motorik saraf vagus.

54

Esofagus menerima inervasi saraf parasimpatis dan simpatis yang