1

1

Nikotinik Asetilkolin Reseptörlerinin Farmakolojisi

Dr. Vahide SavcıUludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji AD

2/39

İçerik

GirişNikotinik reseptörlerin yapısıTedavi alanları

Aday moleküllerKolin analogları

CDP-kolin

2

3/39

Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

4/39

Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

3

5/39

NikotinAnksiyete

Kognitiffonksiyon

GIS problemleri

Hipertansiyon

Nöbetler

Solunum sıkıntısı

Bulantı

6/39

NikotinAnksiyete

Kognitiffonksiyon

GIS problemleri

Hipertansiyon

Nöbetler

Solunum sıkıntısı

Bulantı

4

7/391901 Image Courtesy:- Pajamdeen.Com’dan alınmıştır.

Auguste DeterAloi Alzheimer tarafından tanımlanan ilk hasta

8/39

Subtip seçiciliğiDesensitizasyon

Nikotinik agonist geliştirilme problemleri

5

9/39

Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

Otonom gangliyonlar

Sinir kas kavşağı

Bazı beyin bölgeleri

10/39

Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

β1

α1

α1

δγ

βy

αxβyβy

αx

αz

αzαzαzαz

6

11/39

Alfa subünitlerα2, α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, α10

Beta subünitlerβ2, β3, β4

α2 α3 α4 α6

β2 β4

Nöronal Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

α7 α9

12/39

Nöronal Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

7

13/39

Alfa subünitlerα2, α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, α10

Beta subünitlerβ2, β3, β4

α2 α3 α4 α6

β2 β4

Nöronal Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

α7 α9

14/39

α4β2 α7 α6β2β3α3β4* α2β2α3β2* α6α4* α4α5β2

Nöronal Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

8

15/39

Nöronal Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

α3β4* α3β2* α3β4α5

16/39

(α4)2(β2)3 (α7)5 (α3)2(β4)3

Nöronal Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

BEYİN GANGLİYONLAR

9

17/39

β2α4

β2

β2

β2

β2

β2

α4

α4

β2 β2

α4

α4

α4

α4 α4

EC50 ~ 1 μM EC50 ~ 100 μM

(α4)2(β2)3 (α4)3(β2)2

18/39

Subtip seçiciliğiDesensitizasyon

Nikotinik Agonist Geliştirilme Problemleri

10

19/39

Desensitizasyon

Dinlenme Açık Desensitize

Kronikdesensitize

20/39

Sigara içenlerde prefrontal korteksteki nikotinik reseptör yoğunluğu

Sigara içmeyen Sigara içen

Düşük

Yüksek

11

21/39

Desensitizasyon

GABA

GLU

DA

DANikotin

α7nAChR α4β2nAChR

VTA NAc

22/39

Klinik Fazdaki Bazı Nikotinik Agonistler

ABT-418 Alzheimer, ADHD, Parkinson α4β2

ABT-594 Analjezi α4β2

GTS-21 Hafıza ve öğrenme, α7nöroprotektif etki (parsiyel agonist)

TC-1734 Hafıza ve öğrenme α4β2

Varenicline Sigara bağımlılığı α4β2(parsiyel agonist)

SIB1508Y Parkinson α4β2

12

23/39

Klinik Fazdaki Bazı Nikotinik Agonistler

ABT-418 Alzheimer, ADHD, Parkinson α4β2

ABT-594 Analjezi α4β2

GTS-21 Hafıza ve öğrenme, α7nöroprotektif etki (parsiyel agonist)

TC-1734 Hafıza ve öğrenme α4β2

Varenicline Sigara bağımlılığı α4β2(parsiyel agonist)

SIB1508Y Parkinson α4β2

24/39

α7- Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

Yapısal

Homomerik

α7α7

α7

α7

α7

Fonksiyonel

Ca++ iyonu

Yerleşim

NöronalNonnöronal

Ligand

AsetilkolinKolin

13

25/39

Albuquerque ve diğ (2009) Physiol Rev, 89:73-120 makalesinden alınmıştır.

α7- Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

26/39

α7- Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

Yapısal

Homomerik

α7α7

α7

α7

α7

Fonksiyonel

Ca++ iyonu

Yerleşim

NöronalNonnöronal

Ligand

AsetilkolinKolin

14

27/39

Kolinerjik Antienflamatuvar Yolak

a7nAChR

28/39

α7- Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

Etkileri ve tedavi hedefleriHafıza, öğrenme ve kognitif fonksiyonlarda artış

NöronalSitoprotektif ve nöroprotektif etkiler

Nöronal ve nonnöronalAntienflamatuvar etkiler

Nonnöronal

15

29/39

α7- Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

Yapısal

Homomerik

α7α7

α7

α7

α7

Fonksiyonel

Ca++ iyonu

Yerleşim

NöronalNonnöronal

Ligand

AsetilkolinKolin

30/39

Kolin Analogları

JAY-2-17-31; JAY-2-19-26; JAY-2-21-29JWB-1-84-1; JWB-1-85-1; JWB-1-86-1

16

31/39

Kolin Vericisi: CDP-kolin

O

HH

OH OH

H

N

NH 2N

CH

H

O P O

OH

P O CH2CH2N+

O

O-

O

O

CH3

CH3

CH3

32/39

CDP-kolin

KolinSitidin

α7-nAChR agonisti ACh prekürsörü

17

33/39

αβ AChE

Mα4β2α7

Postsinaptik hücre

Ch

Ch

Ch AcCoA

ACh

ChAT

AChAChACh

Ch

AChAChAChACh

34/39

CDP-kolin etkileri

NöroprotektifSerebral iskemik hastalıklarda doku koruyucu

KardiyovaskülerHemorajik şok

NikotinikKardiyak iskemi-reperfüzyon

Kolinerjik antienflamatuvar yolakSpinal şok

α7 nAChR ??

18

35/39

CDP-kolin etkileri

NöroprotektifSerebral iskemik hastalıklarda doku koruyucu

KardiyovaskülerHemorajik şok

NikotinikKardiyak iskemi-reperfüzyon

Kolinerjik antienflamatuvar yolakSpinal şok

α7 nAChR ??

36/39

CDP-kolin etkileri

Şizofreniα7 nAChR

Analjezik α7 nAChR

19

37/39

CDP-choline

38/39

CDP-choline

20

39/39

VijilansKognitif fonksiyonlarHafıza ve öğrenmeAnksiyete ve depresyonBağımlılıkNöron ve hücre korunmasıKVS fonksiyonlarıAğrı ve analjezi

Alzheimer hastalığı,Parkinson hastalığı,Yaşlılık ve öğrenme bozukluğu,Anksiyete ve depresyonŞizofreni,Bağımlılık,Ağrılı durumlar,Şok ve iskemi

İyonkanalı

İyonkanalı

40/39

Teşekkürler

21

41/39

Kaynaklar

Albuquerque ve diğ. (2009) Physiol Rev, 89:73-120.Buccafusco JJ (2004) Mol Interventions, 4(5):285-295.Changeux ve diğ. (1998) Brain Res Rev, 26:198-216.Coskun ve diğ. (2008) Neurosci 2008 (bildiri), AA28 555.2.Deutsch ve diğ. (2008) Eur Neuropsychopharmacol, 18: 147-151.Hamurtekin ve Gurun (2006) Brain Res,1117:92-100. Alkondon ve diğ. (2000) Brain Res, 882:155-168.Picciotto ve diğ. (2008) Progress in Neurobiol, 84:329-342.Savcı ve diğ. (2002) Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 365:388-398.Savcı ve diğ. (2003) Eur J Pharmacol, 468:129-139. Yılmaz ve diğ. (2006) Clin Exp Pharmacol Physiol, 33:415-420.

42/39

Oral yolla verilen CDP-kolin sonrası plazma kolin ve sitidin düzeyleri

Zaman (saat)

0 2 4 6 8 10 12

Pla

zma

sitid

in(µ

M)

0

5

10

15

20

25

30

35

Zaman (saat)0 2 4 6 8 10 12

Pla

zma

kolin

(µM

)

10

14

18

22

26

30

100 250 500

CDP-kolin (mg/kg)

100 250 500

CDP-kolin (mg/kg)

22

43/39

İntravenöz yolla verilen CDP-kolin sonrası plazma kolin düzeyleri

Zaman (dakika)0 10 20 30 40 50 60

Pla

zma

kolin

(µM

)

0

100

200

300

400

500

600

0100250

CDP-kolin (mg/kg)

Zaman (dakika)0 10 20 30 40 50 60

0100250500

CDP-kolin (mg/kg)

Normal Hemoraji

0

100

200

300

400

500

600

44/39

İntravenöz yolla verilen CDP-kolin sonrası lateral serebral ventrikül kolin düzeyleri

Zaman (dakika)

0

100

200

300

400

500

Tuzlu su (0.1 ml/kg)CDP-kolin (250 mg/kg)

0 10 50 60 70 80 9020 30 40

% d

eğiş

im

23

45/39

İntravenöz yolla verilen CDP-kolin sonrası hipotalamik kolin düzeyleri

Zaman (dakika)

0 10 20 30 40 50 60

% d

eğiş

im

0

50

100

150

200

250

300

350

400

SalineCDP-choline (100 mg/kg)CDP-choline (250 mg/kg)

46/39

β2α4

β2

β2

β2

β2

β2

α4

α4

β2 β2

α4

α4

α4

α4 α4

EC50 ~ 1 μM EC50 ~ 100 μM

Yüksek Sensitivite Düşük Sensitivite

24

47/39

Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri

inward rectifier current–voltage relationship