一、遗传咨询二、产前筛查三、产前诊断四、孕期用药

武汉大学人民医院生殖中心明 蕾

2013 年 3月

出生缺陷 出生缺陷 birth defectsbirth defects

出生缺陷指出生前已经存在的结构或功出生缺陷指出生前已经存在的结构或功能异常，包括遗传、环境以及两者的共能异常，包括遗传、环境以及两者的共同作用同作用提高人口素质，优生优育提高人口素质，优生优育

出生缺陷三级预防出生缺陷三级预防出生缺陷三级预防出生缺陷三级预防

一级干预是防止有缺陷胚胎的形成， 孕前干预；一级干预是防止有缺陷胚胎的形成， 孕前干预；二级干预是阻止缺陷儿的出生， 产前干预；二级干预是阻止缺陷儿的出生， 产前干预； 三级干预是对有缺陷的患儿进行治疗三级干预是对有缺陷的患儿进行治疗

一级干预是防止有缺陷胚胎的形成， 孕前干预；一级干预是防止有缺陷胚胎的形成， 孕前干预；二级干预是阻止缺陷儿的出生， 产前干预；二级干预是阻止缺陷儿的出生， 产前干预； 三级干预是对有缺陷的患儿进行治疗三级干预是对有缺陷的患儿进行治疗

一、遗传咨询Genetic Counselling

•1 、定义： 是由临床医生和遗传学工作者解答遗传病患者及家属提出的有关遗传性疾病的患者及家属提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预防等问题，估计后代再患某病的概率，并提出建议及指导，以供患者及其亲属参考

定义 - 美国国家遗传咨询协会 2006.5

• 通过对家族史的解释来评估疾病的发生或再发风险率；

• 进行有关疾病的遗传、实验室检测、治疗处理及预防的教育，并提供与疾病有关的各种可以求助的渠道及研究方向；

• 辅导促进知情选择和对所患疾病及其再发风险的逐步认知和接受。

2. 遗传咨询的对象 • 夫妇一方患有某种遗传病，需要生育指导• 一对夫妇生了一个遗传病患儿，询问再发风险

• 婚前或婚后了解到家属中有遗传病病人，担心子代是否也会患此遗传病

• 近亲婚配的夫妇，要求给予生育指导• 夫妇婚后不育或妻子出现不明原因的习惯性流要求从遗传学角度寻找不育或流产原因

• 家庭成员中得了病因不明的疑难杂症，要求肯定或排除遗传病的可能性

3. 遗传咨询的内容

• 确诊某病是否属于遗传性疾病• 有无治疗办法，预后如何• 后代的复发风险如何

• 遗传性疾病：受精卵的遗传物质存在致病性改变所引起的疾病，具有垂直传递和终生性的特征

• 先天性疾病：个体出生后即表现出来的疾病

• 家族性疾病：表现出家族聚集现象的疾病

4.遗传病再发风险的估计 遗传咨询重点内容

• 染色体病 • 单基因病 • 多基因病 • 体细胞遗传病• 线粒体遗传病

21 号三体患者产生的机理

21 21 21 21

47,XX,+21

45,XX,-21

同源染色体配对

染色体复制

姊妹染色体不分离

46,XX

45,XX,-21和47,XX,+21

同源染色体不分离

与正常配子结合

二、产前筛查prenatal screen

产前筛查是指通过经济、简便和较少创伤产前筛查是指通过经济、简便和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现怀疑有某的检测方法，从孕妇群体中发现怀疑有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，进而行产前些先天缺陷胎儿的高危孕妇，进而行产前诊断，以最大限度减少异常胎儿的出生诊断，以最大限度减少异常胎儿的出生

产前筛查的目标疾病产前筛查的目标疾病

开放性神经管畸形（开放性神经管畸形（ NTD)NTD)

唐氏综合征（唐氏综合征（ DSDS ））先天性心脏病先天性心脏病

产前筛查开放性神经管畸形产前筛查开放性神经管畸形

开放性神经管畸形是神经管闭合异常造成的开放性神经管畸形是神经管闭合异常造成的无无脑儿、脊柱裂、脑脊髓膨出脑儿、脊柱裂、脑脊髓膨出总称，发生率约为总称，发生率约为2~6‰2~6‰

胎儿大多不能成活，即使成活，也存在严重残胎儿大多不能成活，即使成活，也存在严重残疾疾

病因与孕妇叶酸、病因与孕妇叶酸、 BB 族维生素缺乏有关族维生素缺乏有关

AFPAFP 与开放性神经管畸形筛查与开放性神经管畸形筛查正常情况下，母血清正常情况下，母血清 AFPAFP 在妊娠在妊娠 1616 周时达周时达25ng/ml25ng/ml ，此后每周以，此后每周以 15%15% 的速度增加至妊的速度增加至妊娠娠 3030 周。周。 30~3230~32 周以后随孕周增加而降低周以后随孕周增加而降低

在胎儿在胎儿 ONTDONTD 情况下，情况下， AFPAFP 从胎儿体内大量从胎儿体内大量漏出，羊水漏出，羊水 AFPAFP 含量显著增高，从而使得母含量显著增高，从而使得母血清中的血清中的 AFPAFP 浓度显著增高浓度显著增高

AFPAFP 与与 NTDNTD 筛查筛查

最适检测时间孕最适检测时间孕 15~2015~20 周周AFPAFP 增高的情况有多种，如需确诊的增高的情况有多种，如需确诊的 NTDNTD

病例，还需三维彩超筛查病例，还需三维彩超筛查

B 超产前诊断颅骨缺如、脑膜脑膨出

无脑儿（ AFP 增高）

脊柱裂，脊髓膨出

产前筛查产前筛查 -- 唐氏综合症唐氏综合症

唐氏综合征又称 “先天愚型”，病因 是多了一条 21 号染色体。

发病原因发病原因

与孕妇年龄关系密切与孕妇年龄关系密切

与环境毒物接触可能有关与环境毒物接触可能有关

与叶酸缺乏或四氢叶酸还原酶基因突变，与叶酸缺乏或四氢叶酸还原酶基因突变，

低甲基化可能有关低甲基化可能有关

唐氏综合征的风险率与孕妇年龄唐氏综合征的风险率与孕妇年龄的关系的关系

年龄是筛查年龄是筛查 DSDS 的有效指标的有效指标DSDS 的发病率与孕妇的年龄有关，年龄越的发病率与孕妇的年龄有关，年龄越大，发病率越高。大，发病率越高。凡是凡是 3535岁以上的孕妇都被认为是高危孕岁以上的孕妇都被认为是高危孕妇妇

生化指标产前筛查必要性生化指标产前筛查必要性单以孕妇年龄作为唯一的筛查指标是远远不够的单以孕妇年龄作为唯一的筛查指标是远远不够的美国美国 380380万孕妇统计资料显示，万孕妇统计资料显示， 3535岁以上孕妇的岁以上孕妇的DSDS 患儿只占患儿只占 31%31%

中国出生缺陷监测中心中国出生缺陷监测中心 20032003统计资料显示统计资料显示 85%85% 的的DSDS 患儿发生于患儿发生于 3535岁以下人群岁以下人群

筛查筛查 DSDS 的血清指标及的血清指标及血清标记物血清标记物

PAPP-APAPP-A （妊娠相关蛋白（妊娠相关蛋白 AA ））AFPAFP （甲胎蛋白）（甲胎蛋白）F-βhCGF-βhCG （绒毛膜促性腺激素）（绒毛膜促性腺激素）μE3μE3 （游离雌三醇）（游离雌三醇）

抑制素抑制素 AA （（ InhibinAInhibinA ））

妊娠早期妊娠早期 (9-13(9-13 周周 )DS)DS 筛查筛查

标记物组合标记物组合 检出率（检出率（ %% ））AFP+f-β-HCGAFP+f-β-HCG 5858

f-β-HCG+PAPP-Af-β-HCG+PAPP-A 6565

f-β-HCG+PAPP-A+AFPf-β-HCG+PAPP-A+AFP 6767

NTNT 7373

NT+f-β-HCGNT+f-β-HCG 7878

NT+f-β-HCG+PAPP-ANT+f-β-HCG+PAPP-A 8686

NT+f-β-HCG+PAPP-A+AFPNT+f-β-HCG+PAPP-A+AFP 8787

NT+f-β-HCG+PAPP-A+uENT+f-β-HCG+PAPP-A+uE33 8888

妊娠中期（妊娠中期（ 15-2215-22 周）周） DSDS 筛查筛查标记物组合标记物组合 检出率（检出率（ %% ））

AFP+f-HCGAFP+f-HCG 5959

AFP+f-β-HCGAFP+f-β-HCG 5858

AFP+f-HCG+uEAFP+f-HCG+uE33 6868

AFP+f-β-HCG+uEAFP+f-β-HCG+uE33 6868

AFP+f-β-HCG+uEAFP+f-β-HCG+uE3+inhibin A3+inhibin A 7575

产前筛查方案产前筛查方案总体总体 ::推荐续惯筛查（孕早期推荐续惯筛查（孕早期 ++ 孕中孕中期）期）早期行早期行 NTNT 检查检查 ,11-13,11-13+6+6 天，血浆筛查天，血浆筛查中期行三维中期行三维 BB 超筛查和血浆筛查超筛查和血浆筛查选择孕早、中期联合筛查选择孕早、中期联合筛查

（三） 产前诊断 Prenatal Diagnosis

• 又称宫内诊断，是对胚胎或胎儿是否患某种遗传病或先天性畸形做出准确诊断，以预防患儿的出生，是预防优生学的重要组成部份

产前诊断主要检测内容

主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性的遗传性疾病：1. 观察表现型2. 染色体检查3. 分析基因产物4. 检测基因

产前诊断主要检测内容

主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性的遗传性疾病：1. 观察表现型2. 染色体检查3. 分析基因产物4. 检测基因

用超声、胎儿镜、 X线、核磁共振等检查胎儿形状，确定其

是否有畸形。

产前诊断主要检测内容

主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性的遗传性疾病：1. 观察表现型2. 染色体检查3. 分析基因产物4. 检测基因

用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液等进行蛋白质、酶和代谢产物的分析，主要检测某些先天性代谢疾病、血红蛋白分子疾病或神经管缺

陷等。

产前诊断主要检测内容

主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性的遗传性疾病：1. 观察表现型2. 染色体检查3. 分析基因产物4. 检测基因

用 PCR、 DNA分子杂交等DNA重组技术检测 DNA，目前主要应用于地中海贫血、镰状细胞贫血以及一些单基因疾

病的诊断。

产前诊断主要检测内容

主要从以下 4 个方面检测胎儿是否有先天性的遗传性疾病：1. 观察表现型2. 染色体检查3. 分析基因产物4. 检测基因

用羊水、绒毛细胞或胎儿血细胞培养，进行染色体核型分析，主要检出染色体疾病。

PGD 8cell

绒毛活检 11-13+6

脐静脉穿刺26w 后

羊水穿刺17-21w

产前诊断的方式

PGD 是产前诊断的一种方式PGD 是产前诊断的一种方式

正常的胚胎移植入母体子宫中

异常胚胎 异常胚胎

丢弃

产前诊断主要病种

• 一、常染色体显性遗传病

强直性肌营养不良；成人多囊肾；

Huntington 病； I 型神经纤维瘤；家族性乳腺癌

• 二、常染色体隐性遗传病

镰状细胞贫血； α- 、 β-地中海贫血； 囊性纤维化（ CF ）； 苯丙酮尿症； α 1-抗胰蛋白酶缺乏症

产前诊断主要病种

• 三、 X 连锁隐性遗传病

隐性遗传病 甲型、乙型血友病； 脆性 X 染色体综合症； Duchenne 、 Becker 肌营养不良

产前诊断主要病种

产前诊断注意事项：

• 正确把握适应证• 抽取胎儿活体标本属侵入性操作，客观上有一定

的风险。因此，必须有明确的适应症才能进行 • 在进行操作前应再次与患者夫妇进行术前谈话，

建立互相信任和理解，让对象充分了解即将进行的操作的必要性、安全性、局限性和可能的风险性，医患双方签名认同为宜 ( 填写知情同意书 )

四、孕期用药

孕妇在妊娠期也会生病，她的用药 ?

回顾国内外严重药物致畸性大事件

典型事例Ｉ： “反应停”事件

1953 年，瑞士诺华制药有限公司的前身 ciba 药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性

在 Ciba 放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂格兰泰开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应

1957 年 10 月，反应停正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”

1960 年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，遂对反应停的安全性产生怀疑，之后的毒理学研究显示 沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性

1961 年 11 月格兰泰撤回联邦德国市场上所有反应停，不久其他国家也停止了反应停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生

海豹肢畸形儿

“反应停”事件发生 50 年后，在位于德国西部城市 Stolberg 的公司总部，为一座象征着由于服用反应停而四肢短缺的新生儿青铜雕像举行落成仪式

在开幕式上，德国 Grunenthal 首席执行官 Harald Stock发表了公司的这份声明。雕像题词为：“纪念 Contergan 所造成的一切生生死死。”（ Contergan为当时反应停在德国销售时所用商品名）

纪念孕期使用“沙利度胺”出生的 10000 多名海豹肢畸形患儿

典型事例ＩＩ： 乙烯雌酚事件

乙烯雌酚在 50 年代曾被作为治疗先兆流产的药物而广为应用

60 年代以后，陆续有报道指出，服用过乙烯雌酚的孕妇，其女性子代在少女期易发生阴道透明细胞癌，同时也发现孕妇服用乙烯雌酚对其子女的生殖器官还有致畸影响

妊娠期安全用药

妊娠期用药安全，涉及到孕妇自身的用药安全及药物对胎儿的影响

药物对孕妇自身的影响 主要涉及药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等变化，影响到药物剂量、给药途径、用药周期长短，从而出现药物疗效不佳、体内蓄积中毒、出现毒副作用或毒副作用加重，对药物的代谢、排泄器官功能受损等

药物对胎儿的影响

主要是妊娠早期药物导致的流产、胚胎停育、胎儿畸形等，妊娠中晚期药物导致的晚期流产、早产、胎儿生长发育迟滞、胎儿神经系统发育异常等

我国没有自己的妊娠期药物分级制度，主要引用 FDA的药物分级制度作为妊娠期用药参考，而 FDA的药物分级制度也并非完备，不能对妊娠期临床用药做出严密的指导

临床医生对药物安全性积累经验有限，认为“宁可不用，不可乱用”

害怕药物引起胎儿畸形，妇女会主动减少怀孕后药物的使用，用药后考虑到药物的致畸性甚至终止妊娠

美国 FDA根据药物的致畸性，将药物对胎儿的危险性等分为 A、 B、 C 、 D、 X5 个级别 A级为动物和临床数据未显示对胎儿有危害的药物 B～ C级一般为灰色区，无充分的临床数据来说明妊娠期是否适宜用这类药

D级为药物对胎儿有风险或怀疑药物对胎儿有害，利可大于弊 X 级为禁用于孕妇的药物

药物与胎儿畸形

胎盘不再是将胎儿隔离于致畸药物的屏障，而是药物通过母体进入胎儿体内的一种渠道

药物引起新生儿出现先天畸形取决于以下因素： 胎儿所处的发育阶段（最为关键） 药物剂量、分子大小、脂溶性及作用时间

受精后 2 周，是受精卵进入宫腔，胚泡植入子宫内膜的时期，在这段时间内，受精卵或胚泡持续的有丝分裂形成胚胎干细胞，药物对该时期的影响是“全或无”的效应 即出现两种结局：胚胎受损严重发生流产

危害较轻胚胎自身完全 修复继续生长

受精后 3~8周，为胎儿主要器官形成时期，亦为“致畸高度敏感期”，此时用药可能会损害已经成形器官的细胞

受精后 9 周至足月，胎儿器官发育和功能逐渐完善，但生殖系统和神经系统仍在继续分化，胎儿若此时暴露于有害物质，可能会出现早产，低出生体重儿，胎儿功能、行为异常等

药物的剂量会对胎儿的致畸性产生影响 如适量的维生素A属于A类药物，但大剂量使用时可致畸，属于 X类药物 有些解热镇痛药小剂量使用时是 C类药物，大剂量使用成为 D类药物

　　结论：妊娠期用药没有绝对的安全期

使用药物需考虑胎儿的发育阶段， 选用作用时间短和最小有效剂量的 药物

重点内容• 遗传咨询（ genetic counselling) 的定义• 产前诊断的指征和主要方法