ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ С ФРУКТОВЫМИ СОКАМИ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Д.А. Сычев, Г.С Аникин, Е.К. Александрова, М.В. Шадрина, В.В. Смирнов, Г.В.

Раменская, В.Г. Кукес

Кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова, Москва

В последние годы выполнен ряд исследований, посвященных изучению влияния

фруктовых соков на фармакокинетику лекарственных средств. Основными

механизмами фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с

фруктовыми соками являются ингибирование или индукция соединений, входящих в

их состав, по отношению к изоферментам цитохрома Р-450 и транспортерам

(гликопротеин-Р, транспортеры органических анионов). Представлен анализ

результатов наиболее «показательных» клинических исследований по этой проблеме.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств с фруктовыми соками

может иметь «клинические последствия» в виде снижения эффективности

фармакотерапии или развития нежелательных реакций. Врачи, хотя и

информированы о данной проблеме, но все-таки недооценивают опасность

взаимодействия лекарственных средств и фруктовых соков, поэтому и не дают

рекомендации пациентам, не считая эту проблему важной. В России пока не решены

регуляторные вопросы по информированию врачей и пациентов о возможных

клинически значимых взаимодействиях лекарственных средств с фруктовыми

соками. Соблюдение простых правил, поможет врачу избежать у пациентов

негативных «клинических последствий» фармакокинетического взаимодействия

лекарственных средств с фруктовыми соками.

Ключевые слова: взаимодействие лекарственных средств, фруктовые соки,

фармакокинетика, биотрансформация, транспортеры

PHARMACOKINETIC INTERACTIONS BETWEEN DRUGS AND FRUIT JUICE.

D.A. Sychev, G.S. Anikin, E.K. Alexandrova, M.V. Shadrin, V.V. Smirnov,

G.V. Ramenskoy, V.G. Kukes

Department of Clinical Pharmacology of the I.M. Sechenov Moscow Medical Academy (MMA),

Moscow

A number of studies on the influence of fruit juices on pharmacokinetic of medicines

were conducted in recent years. Basic mechanisms of pharmacokinetic interactions between

drugs and fruit juices are inhibition or induction of its components, in relation to isoenzyme

cytochrome P-450 and transporters (P-glycoprotein, organic anion transporters). The analysis

of the results of the most “significant” clinical studies on this issue is submitted.

Pharmacokinetic interactions between drugs and fruit juice may have such “clinical

implications” as reduction of pharmacotherapy effectiveness or development of side effects..

Though doctors keep informed about this problem, they still underestimate the risk of

pharmacokinetic interactions between drugs and fruit juices, that’s why they do not give any

recommendations to patients. Ways of providing information on possible clinically significant

interactions between drugs and fruit juices for doctors and patients have not ever been

discussed in Russia. Compliance with simple rules will offer doctors to avoid negative

“clinical implications” of pharmacokinetic interactions between drugs and fruit juicesin

patients.

Key words: interactions between drugs, fruit juices, pharmacokinetic, biotransformation,

transporters

Введение

Возможность взаимодействия лекарственных средств с пищевыми продуктами

известна давно. Однако на практике врачами используется только информация о влиянии

самого факта приема пищи на всасывание (биодоступность) того или иного

лекарственного средства на основании чего даются рекомендации пациентам о том, как

принимать препараты: до, после, во время еды или натощак. В последнее время выполнен

ряд исследований, продемонстрировавших существенное влияние фруктовых соков на

фармакокинетику ряда лекарственных средств. Так, в процессе поиска в базе PubMed по

ключевым словам «juice drug interaction» было найдено 717 источников (апрель 2008

года), из них 614 было посвящено именно фармакокинетическому взаимодействию

лекарственных средств с фруктовыми соками: 9% - обзоры, 43% - исследования in vitro,

28% - клинические исследования, в основном с участием здоровых добровольцев, 20% -

описание клинических случаев.

Актуальность этой темы, также обусловлена еще и тем, что потребление соков и

сокосодержащих напитков жителями России из года в год растет. Если в 1999 году

среднее потребление соков по России было 3,9 литра на человека, то в 2002 году эта

цифра выросла уже до 10 литров. Этому способствует, в первую очередь, активная

реклама соков как продуктов «полезных для здоровья», «богатых витаминами и

микроэлементами», «повышающих жизненный тонус» и т.д. Именно поэтому совместное

применение лекарственных средств и фруктовых соков имеет место быть, а значит,

возможно, и фармакокинетическое взаимодействие между ними, что может иметь

«клинические последствия» для пациентов в виде недостаточной эффективности

лекарственных средств или развития нежелательных лекарственных реакций.

В этой статье мы опишем возможные механизмы фармакокинетического

взаимодействия лекарственных с фруктовыми соками, проанализируем результаты

наиболее «показательных» клинических исследований, покажем информированность

врачей по этой проблеме, сформулируем конкретные рекомендации для врачей для

предотвращения негативных последствий подобного рода взаимодействий.

Механизмы фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с

фруктовыми соками

В настоящее время показано, что основными механизмами влияния фруктовых соков

на фармакокинетику лекарственных средств является их действие на систему

биотрансформации и транспортеров (табл. 1). При этом фруктовые соки, а точнее,

соединения в них содержащиеся, могут изменять активность (увеличивать - индукция или

уменьшать - ингибирование) белков-«участников» системы биотрансормации и

транспортеров к которым относятся:

1. Ферменты биотрансформации, осуществляющие реакции I фазы (изоферменты

цитохрома Р-450) и II фазы (ацетилтрансферазы, глюкуронилтрансферазы и др.)

метаболизма лекарственных средств.

2. Гликопротеин-Р (Р-gp) - транспортный белок, основными функциями которого

являются: препятствие всасыванию ксенобиотиков и лекарственных средств в

кишечнике; при их попадании в организм - предотвращение их проникновения через

гистогематические барьеры, а также скорейшее выведение печенью в желчь и

почками в мочу.

3. Транспортеры органических анионов (ОАТР-А, ОАТР-В, ОАТР-С) и катионов,

осуществляющие выведение ксенобиотиков и лекарственных средств печенью в

желчь и почками в мочу.

Таблица 1

Влияние фруктовых соков на активность системы биотрансформации и

транспортеров лекарственных средств

Фруктовый

сок

«Действующие»

соединения

Ферменты

биотрансформации

Транспортеры лекарственных средств

CYP3A4 CYP2С9 Р-gp ОАТР-С OATP-A OATP-В

Апельсиновый ? ? ? ↓ ↑ ? ↓

Ананасовый Бромелаин ? ↓ ? ? ? ?

Гранатовый ? ? ? ? ? ? ?

Грейпфрутовый Фуранокумарины ↓ - ↓ ↑ ↓* ↓*

Нарингин ? ? ? ? ↓* ↓*

Клюквенный ? ↓ ↓ ? ? ? ?

Мандариновый ? ? ? ↓ ? ? ↓

Карамболя ? ↓ ↓ ? ? ? ?

Лаймов ? ↓ - ↓ ? ? ?

Помеллы ? ↓ - ↓ ? ? ?

Яблочный ? ? ? ? ↑ ? ?

Примечание: ↓ - ингибирует; ↑ - индуцирует; ? – нет данных о влиянии на фермент или транспортер, *- нет

точных данных о том, какое именно вещество - фуранокумарины или нарингин оказывают действие).

В настоящее время наиболее изучено влияние фруктовых соков на активность

изофермента цитохрома Р-450 3А4 (CYP3A4), который метаболизирует около 60% всех

известных лекарственных средств, в том числе блокаторы медленных кальциевых

каналов, макролиды, антиаритмические средства, противоэпилептические средства. Ряд

фруктовых соков являются ингибиторами CYP3A4, особенно сильным - грейпфрутовый

сок [1]. При этом было выявлено, что за ингибирующее действие грейпфрутового сока по

отношению к CYP3A4 «ответственны» фуранокумарины (бергамиттин, 6’,7’-

дигидробергамоттин) и биофлавоноид нарингин. Фуранокумарины ковалентно

связываются с CYP3A4 и, таким образом, ингибируют его [8, 25, 44]. Обнаружено, что сок

белых грейпфрутов в большей степени ингибирует CYP3A4, чем сок красных. Кроме того,

фуранокумарины грейпфрутового сока сами метаболизируются под действием CYP3A4. В

настоящее время показано, что эти свойства характерны не только для грейпфрутового

сока, но и для плодов грейпфрута. Влияние фруктовых соков на активность других

изоферментов цитохрома Р-450 изучено в меньшей степени, а на активность ферментов II

фазы метаболизма вообще не изучалось.

Недавно обнаружено влияние фруктовых соков на активность транспортеров

лекарственных средств, таких как гликопротеин-Р (MDR1) и транспортеры органических

анионов (ОАТР-А, ОАТР-В, ОАТР-С). Так, ингибитором гликопротеина-Р является все

тот же грейпфрутовый сок [2]. Также фуранокумарины и биофлавоноиды грейпфрутового

сока ингибируют ОАТР-А и ОАТР-В, в то время как ОАТР-С, напротив, индуцируется

[16, 17, 47]. А в исследовании H. Satoh (2005) показано, что не только грейпфрутовый, но

и апельсиновый сок ингибирует транспортер органических анионов OATP-В [43].

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств с

грейпфрутовым соком

Подавляющая часть исследований, посвященных фармакокинетическому

взаимодействию лекарственных средств с фруктовыми соками, посвящена именно

грейпфрутовому соку. В Интернете даже создан ресурс о взаимодействии лекарственных

средств с грейпфрутовым соком, на котором собрана подробная информация по этому

вопросу, с анализом всех имеющихся в настоящее время исследований

(http://www.powernetdesign.com/grapefruit).

Взаимодействие лекарственных средств, применяемых при сердечно-

сосудистых заболеваниях с грейпфрутовым соком. Первым увеличение биодоступности

лекарств при применении грейпфрутового сока описал D. Bailey в 1991 г. [4, 11]. Было

показано, что добавление в таблетку фелодипина сухого экстракта грейпфрутового сока в

качестве «отдушки», достоверно увеличивало значение площади под

фармакокинетической кривой фелодипина, являющегося субстратом CYP3A4. В 1998 г.

этот же автор выявил, что грейпфрутовый сок также увеличивает биодоступность еще

одного блокатора медленных кальциевых каналов нифедипина, также

метаболизирующегося CYP3A4 [7, 28].

В настоящее время стало известно, что грейпфрутовый сок увеличивает

концентрацию в плазме крови блокаторов медленных кальциевых каналов не только

дигидропиридинового ряда, но и фенилалкиламинового (верапамила) и

бензотиозепинового (дилтиазем) рядов. Как показало исследование H. Christensen и соавт.,

увеличение концентрации дилтиазема не имело клинического значения: не наблюдалось

статистически значимых различий в изменении артериального давления (АД) и частоты

сердечных сокращений (ЧСС) [15]. В тоже время, U. Fuhr и соавт., изучали

фармакокинетику верапамила при его совместном приеме с грейпфрутовым соком у 24

здоровых добровольцев. Оказалось, что в группе добровольцев отмечается увеличение

площади под фармакокинетической кривой верапамила в 1,45 раза, а его максимальной

концентрации - в 1,63 раза, что сопровождалось более выраженным снижением АД и

ЧСС. Таким образом, авторы рекомендуют воздерживаться от совместного приема

грейпфрутового сока и верапамила [21].

Изучено также влияние грейпфрутового сока на фармакокинетику антиаритмических

лекарственных средств. Так, в исследовании Libersa CC и соавт., изучалось влияние

грейпфрутового сока на фармакокинетику амиодарона у здоровых добровольцев [34].

Показано, что грейпфрутовый сок в значительной мере ингибировал CYP3A4, за счет

которого происходит биотрансформация амиодарона в N-дезэтиламиодарон – основной

метаболит амиодарона. У всех лиц из основной группы по сравнению с контрольной,

отмечалось статистически значимое увеличение площади под фармакокинетической

кривой (35,9±14,3 в сравнении с 23,9±11,2, р<0,005) и максимальной концентрации

(3,45±1,7 в сравнении с 1,87±0,6, р<0,02). В тоже время не продемонстрировано влияния

грейафрутового сока на фармакокинетику дигоксина и хинидина.

Грейпфрутовый сок влияет на фармакокинетику статинов. Прием грейпфрутового

сока вызывает рост концентрации симвастатина, аторвастатина и ловастатина в плазме

крови [37]. При этом авторы объясняют подобные изменения фармакокинетики статинов

также ингибирующим влиянием сока грейпфрута на CYP3A4, а в случае с

аторвастатином, еще и ингибирующим влиянием на глкикопротеин-Р. Однако в

исследовании J. Lilja (1999 г.) было показано, что грейпфрутовый сок существенно не

влияет на фармакокинетические параметры правастатина такие как площадь под

фармакокинетической кривой, максимальная концентрация и период полувыведения, это

объясняется тем что в фармакокинетике правастатина не принимают участие ни CYP3A4

ни гликопротеин-Р [36].

Взаимодействие антибиотиков с грейпфрутовым соком. Интересны данные о

взаимодействии грейпфрутового сока с антибиотиками. К. Cheng и соавт. (1998 г.)

провели исследование, в котором 12 здоровых добровольцев получали либо 240 мл воды,

либо такое же количество грейпфрутового сока до и после однократного приема

кларитромицина. При употреблении грейпфрутового сока в крови испытуемых

увеличивалась концентрация кларитромицина и, одновременно, его метаболита 14-

гидроксикларитромицина. Это свидетельствует о том, что грейпфрутовый сок не влияет

на метаболизм коаритромицина, а, по-видимому, ингибируя гликопротеин-Р,

способствует более полному всасыванию кларитромицина и замедлению его выведения и

выведения его метаболита. Однако другие фармакокинетические параметры

кларитромицина не отличались от таковых в группе контроля [14].

В другом перекрестном исследовании 6 здоровых добровольцев-мужчин получали

400 мг эритромицина и запивали эту дозу либо 300 мл воды, либо таким же количеством

грейпфрутового сока. После приема грейпфрутового сока площадь под

фармакокинетической кривой эритромицина возрастала на 49%, а максимальная

концентрация увеличивалась на 52% [31]. Авторы также связывают этот феномен с

ингибирующим влиянием сока грейпфрута на гликопротеин-Р.

Однако есть и другие результаты взаимодействия грейпфрутового сока и

антибиотиков. В исследовании J. Shi (2005 г.) восемнадцать здоровых некурящих

добровольцев-мужчин в возрасте 18-45 лет получали однократно 800 мг телитромицина.

Добровольцы запивали препарат либо 240 мл воды, либо таким же количеством

грейпфрутового сока. При приеме грейпфрутового сока максимальная концентрация

телитромицина снижалась на 17%, а площадь под фармакокинетической кривой

увеличивалась на 11%. Период полувыведения препарата увеличивался на 16%, а время

достижения максимальной концентрации возрастало на 7%. Проанализировав такое

разнонаправленное влияние сока грейпфрута на фармакокинетические параметры

телитрамицина, авторы пришли к выводу о том, что фармакокинетика телитромицина не

зависит от употребления грейпфрутового сока [45].

Взаимодействие психотропных лекарственных средств с грейпфрутовым соком.

Фармакокинетика ряда психотропных лекарственных средств также меняется при

одновременном приеме грейпфрутового сока. Так, в исследовании N. Yasui (2000 г.) 2

группы здоровых добровольцев по 8 человек в каждой в течение 10 дней наряду с

обычным пищевым рационам пили воду или грейпфрутовый сок, а затем получали

однократно алпразолам в дозе 0,8 мг. При приеме грейпфрутового сока площадь под

фармакокинетической кривой алпразолама увеличивалась на 12%, а максимальная

концентрация на 7,2%. Затем одиннадцать пациентов с тревожными расстройствами (1

мужчина и 10 женщин) получали алпразолам в дозе 0,8 - 2,4 мг в сутки (прием лекарства

три раза в день) и каждый раз запивали его грейпфрутовым соком (200 мл). Исследование

длилось 7 дней. При потреблении грейпфрутового сока концентрация алпразолама в

плазме увеличивалась на 15%, что не влияло ни на эффективность, ни на развитие

нежелательных лекарственных реакций препарата, поэтому такое увеличение

концентрации алпразолама в плазме крови можно считать незначительным и при

назначении этого препарата можно не учитывать его взаимодействие с грейпфрутовым

соком [48] .

В другом исследовании 8 здоровых добровольцев получали однократно 5 мг

диазепама и запивали его 250 мл воды либо таким же количеством грейпфрутового сока.

После приема грейпфрутового сока площадь под фармакокинетической кривой диазепама

в крови возрастала в 3,2 раза, а его максимальная концентрация в 1,5 раза. Кроме того,

грейпфрутовый сок увеличивал время достижения максимальной концентрации диазепама

с 1,5 до 2,1 часов [41]. В исследовании H. Kupferschmidt (1995 г.), если испытуемые

запивали мидазолам грейпфрутовым соком, то его максимальная концентрация возрастала

на 52% [33]. Также наблюдалось увеличение продолжительности действия препарата. В

исследовании, включавшем 10 пациентов с циррозом печени, больные получали 15 мг

мидазолама перорально и запивали его либо 200 мл грейпфрутового сока, либо таким же

количеством воды [5]. У тех пациентов, которые пили грейпфрутовый сок, площадь под

фармакокинетической кривой мидазолама увеличивалась на 106%, а время достижения

максимальной концентрации увеличивалось с 85 до 105 минут. Авторы предполагают, что

взаимодействие мидазолама и грейпфрутового сока особенно значимо у больных с

патологией печени. В исследовании S. Hukkinen (1995 г.) 8 здоровых добровольцев

принимали триазолам и запивали его грейпфрутовым соком. При этом отмечалось

увеличение площади под фармакокинетической кривой на 48% и максимальной

концентрации на 30% [30]. Эти изменения фармакокинетики триазолама имели и

клинические последствия: при приеме триазолама вместе с грейпфрутовым соком у

испытуемых была более выражена сонливость. В рандомизированном перекрестном

исследовании A. Fujimura (2004) изучали влияние грейпфрутового сока на

фармакокинетику триазолама и квазепама. Девять здоровых добровольцев-мужчин

получали 0,25 мг триазолама, либо квазепама и запивали дозу лекарства либо водой, либо

грейпфрутовым соком. Грейпфрутовый сок способствовал повышению концентрации

триазолама, квазепами. Однако площадь под фармакокинетической кривой у триазолама

возрастала на 96%, а у квазепама и его активного метаболита изменялись незначительно:

на 38% и 28%, соответственно [20].

В исследовании J. Lilja и соавт., выполненном с участием 10 здоровых добровольцев

было показано, что одновременный прием грейпфрутового сока вызывает увеличение

максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой буспирона, при

этом, период полувыведения и время достижения максимальной концентрации

практически не изменялось, что авторы связали с «блокадой» эффекта первого

прохождения через печень [35].

Изучалось также влияние грейпфрутового сока на фармакокинетику карбамазепина.

Грейпфрутовый сок увеличивал максимальную концентрацию карбамазепина у больных с

эпилепсией (4,51 в сравнении с 6,28 мкг/мл), а также площадь под фармакокинетической

кривой (43,99 в сравнении 61,95 мкг.ч/мл) [23]. Таким образом, было показано, что

одновременный прием грейпфрутового сока и карбамазепина увеличивал концентрацию

последнего в плазме крови. В другом исследовании, было показано, что грейпфрутовый

сок увеличивал концентрацию кломипрамина на 50%. Влиял грейпфрутовый сок и на

фармакокинетику карбеголина (противопаркинсонического препарата), концентрация

последнего была выше в 1,7 раза по сравнению с группой лиц, принимавших карбеголин с

водой [39]. По-видимому, в обоих случаях это было связанно с ингибированием CYP 3A4.

Взаимодействие антигистаминных лекарственных средств с грейпфрутовым

соком. Наиболее показательной является работа C. Banfield и соавт., которые провели

исследование фармакокинетики фексофенадина у 24 здоровых добровольцев [12].

Добровольцам, разделенным на 2 группы, назначали 60 мг фексофенадина, который лица

контрольной группы запивали водой, а основной- 240 мл грейпфрутовым соком.

Оказалось, что в группе, получавших грейпфрутовый сок, площадь под

фармакокинетической кривой и максимальная концентрация были статистически значимо

меньше на 33 и 36% соответственно. Фексофенадин не является субстратом CYP3A4,

однако он является субстратом для OATP-А, с активацией которого грейпфрутовым

соком и связанно, по-видимому, снижение концентрации фексофенадина в плазме крови в

связи с повышенной экскрецией его почками.

R. Benton и соавт. исследовали взаимодействие терфенадина с грейпфрутовым соком

у 12 здоровых добровольцев. В результате было обнаружено, что на фоне увеличения

площади под фармакокинетической кривой терфенадина, происходит увеличение

интервала QT на электрокардиограмме, а значит, повышается риск опасных для жизни

нарушений ритма по типу «пируэт» [13].

Взаимодействие иммуносупрессоров с грейпфрутовым соком. В настоящее время

есть работы посвященные влиянию грейпфрутового сока на фармакокинетику

циклоспорина. В исследовании М. Hermann и соавт., 10 пациентам с пересаженными

почками, находившимся на индивидуально подобранной терапии циклоспорином А,

предлагалось запивать его либо 250 мл воды, либо, таким же количеством грейпфрутового

сока. В результате было отмечено увеличение площадь под фармакокинетической кривой

циклоспорина в группе пациентов, принимавших грейпфрутовый сок. При этом отмечено

уменьшение содержания в плазме крови и метаболитов циклоспорина – М9 и М1. Стоит

отметить, что максимальная концентрация и время ее достижения достоверно не

различались в основной и контрольной группах [26]. М. Paine и соавт., изучали

фармакокинетику циклоспорина А при применении натурального грейпфрутового сока и

очищенного от фуранокумаринов, контролем была группа, принимающая апельсиновый

сок. В исследовании участвовало 18 здоровых добровольцев. Оказалось, что в группе,

получавшей натуральный грейпфрутовый сок, значения максимальной концентрации и

площади под фармакокинетической кривой были наибольшими [42]. Это объясняется тем,

что именно фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке, являются

ингибиторами и CYP3A4 и гликопротеина Р.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств с другими

соками

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств с другими

фруктовыми соками изучено не так хорошо, как с соком грейпфрутовым, однако такие

работы тоже имеются.

Взаимодействие лекарственных средств с апельсиновым соком. В России

апельсиновый сок является лидером продаж. Выполнено только 2-е работы, посвященные

фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств с апельсиновым соком.

Y. Koitabashi (2005 г.) изучал влияние апельсинового сока на фармакокинетику

правастатина у 14 здоровых добровольцев [32]. Им назначали 10 мг правастатина внутрь в

течение двух дней. Контрольная группа добровольцев запивала правастатин водой, а

основная - апельсиновым соком. В группе добровольцев, которые запивали правастатин

апельсиновым соком, наблюдали значительное увеличение площади под

фармакокинетической кривой у правастатина. Авторы, предполагают, что это феномен

связан с ингибирующим действием апельсинового сока на ОАТР-В.

Другое исследование было посвящено влиянию апельсинового сока на

фармакокинетику β-адреноблокатора атенолола [38]. Десять здоровых добровольцев в

течение 3 дней принимали либо по 200 мл апельсинового сока три раза в день, либо такое

же количество воды. Затем испытуемые получали 50 мг атенолола и запивали его либо

200 мл апельсинового сока, либо таким же количеством воды. У испытуемых изучали

фармакокинетику и ЧСС. В ходе исследования были получены следующие результаты:

при приеме апельсинового сока максимальная концентрация атенолола снижалась на 49%,

а площадь под фармакокинетической кривой – на 40% по сравнению с группой контроля.

ЧСС в группе апельсинового сока (апельсиновый сок + атенолол) была выше, чем в

контрольной группе (вода + атенолол). Предполагаемый механизм подобного

взаимодействия: апельсиновый сок индуцирует ОАТР-В. Представленные данные могут

иметь клиническое значение, поэтому необходимы дальнейшие исследования этого

феномена.

Взаимодействие лекарственных средств с соком помеллы. Сок помеллы является

экзотикой для России, однако сам этот фрукт продается и находит своих потребителей и у

нас. В исследовании K. Egashira (2004 г.) изучали влияние сока помеллы на

фармакокинетику такролимуса [18]. Соединения, содержащиеся в соке помеллы,

ингибируют CYP3A4 и, вследствие этого, могут повышать концентрацию такролимуса в

крови пациентов. Авторами показано, что соединениями сока помеллы, способными

ингибировать CYP3A4, являются фуранокумарины бергамоттин и дигидробергамоттин. В

то время как влияние сока помеллы на активность гликопротеина-Р было незначительным.

J. Grenier и соавт. (2006 г.) сравнивали влияние сока помеллы и клюквенного сока на

фармакокинетику циклоспорина [24]. Зоровые добровольцы – 12 человек, получали

однократно 200 мг циклоспорина. Испытуемые запивали циклоспорин либо 240 мл сока

помеллы (1 стакан), либо таким же количеством клюквенного сока, либо таким же

количеством воды. Образцы крови забирались через 36 часов после приема препарата.

Исследование показало, что при потреблении сока помеллы в крови испытуемых

концентрация циклоспорина увеличивалась на 119% по сравнению с той концентрацией в

крови, которая устанавливалась, если добровольцы запивали циклоспорин водой. При

употреблении клюквенного сока не было достоверных различий в концентрации

циклоспорина в крови по сравнению с той концентрацией в крови, которая

устанавливалась, если добровольцы запивали циклоспорин водой. Авторы объясняют

полученные результаты, что сок помеллы, также как и грейпфрутовый сок, является

ингибитором CYP3A4 и, возможно, гликопротеина-Р.

Взаимодействие лекарственных средств с соком лаймов. Сок лаймов, также

является экзотикой, хотя имеется в продаже в России, также как и сами лаймы. Сок

лаймов способен ингибировать CYP3A4 [9]. В исследовании, посвященном изучению

этого феномена, 4 группы испытуемых запивали фелодипин грейпфрутовым соком, соком

лаймов, красным вином, или водой. У некоторых испытуемых при приеме сока лаймов

концентрация фелодипина в крови возрастала вдвое, тогда как у других добровольцев,

концентрация фелодипина в крови была нормальной. Так как данные противоречивы,

необходимы дальнейшие исследования.

Взаимодействие лекарственных средств с мандариновым соком. Мандариновый

сок не доступен в России, однако мандарины потребляются широко. T. Backman (2000 г.)

изучал влияние мандаринового сока на фармакокинетику мидазолама. Мидазолам

назначали 8 здоровым добровольцам перорально в дозе 15 мг. Добровольцы запивали

мидазолам 100 миллилитрами мандаринового сока. При этом оказалось, что

мандариновый сок не влиял на площадь под фармакокинетической кривой мидазолама [6].

Других исследований по фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств

с мандариновым соком не найдено.

Взаимодействие лекарственных средств с яблочным соком. Яблочный сок в

России находится на втором месте по объему продаж. Яблочный сок способен повышать

активность, т.е. индуцировать OATP-С у человека. Так, при приеме фексофенадина вместе

с яблочным соком, за счет индукции OATP-С, максимальная концентрация

фексофенадина снижается на 30-40% по сравнению с контролем (фексофенадин + вода)

[16]. Других исследований по фармакокинетическому взаимодействию лекарственных

средств с яблочным соком не найдено.

Взаимодействие лекартсвенных средств с гранатовым соком. Гранатовый сок

употребляется в России. В работе C. Yeo (2006 г.) изучали влияние гранатового сока на

фармакокинетику симвастатина у 12 здоровых добровольцев. Добровольцам назначали

симвастатин per os по 40 мг в день в течение трех дней [49]. Контрольная группа запивала

симвастатин грейпфрутовым соком (900 мл в день), а основная – гранатовым соком в том

же объеме. Было выявлено значительное увеличение маквимальной концентрации и

площади под фармакокинетической кривой симвастатина, который запивали

грейпфрутовым соком, по сравнению с симвастатином, который запивали гранатовым

соком. По результатам этого исследования можно сделать вывод о том, что гранатовый

сок не влияет на фармакокинетику симвастатина у людей. Однако необходимы

дальнейшие исследования по этому вопросу.

Взаимодействие лекарственных средств с клюквенным соком. Клюквенный сок в

России входит в состав морсов и пользуется спросом. В настоящее время информация о

взаимодействии клюквенного сока с лекарственными средствами весьма ограничена. В

ряде исследований с участием больных, выявлено, что клюквенный сок может

ингибировать CYP2С9. Также в исследовании на крысах, Y. Uesawa, K. Mohri показана

способность клюквенного сока угнетать активность CYP3A4, что отражалось в

увеличении площади под фармакокинетической кривой нифедипина при введении крысам

2 мл клюквенного сока интрадуоденально, по сравнению с контрольной группой, которой

вводили нифедипин без сока клюквы [46]. Однако описанные выше клинические

исследования не подтверждают наличия ингибирующих свойств у клюквенного сока по

отношению к CYP3A4.

Несколько работ посвящено взаимодействию клюквенного сока с варфарином. Так,

описано 5 случаев опасных для жизни кровотечений при совместном применении

варфарина с клюквенным соком, один со смертельным исходом [19]. По-видимому, это

объясняется тем, что клюквенный сок ингибирует CYP2C9 – главный фермент

биотрансформации варфарина [22]. В связи с этим можно предположить, что клюквенный

сок повышает концентрацию варфарина в крови и это приводит к чрезмерной

гипокоагуляции и, как следствие, кровотечениям.

Взаимодействие лекарственных средств с ананасовым соком. В единственном

на сегодняшний день исследовании in vitro, проведенным в Японии, было обнаружено,

что содержащаяся в ананасовом соке протеаза бромелаин, оказывает ингибирующее

воздействие на CYP2C9 [27]. Клинических исследований о взаимодействии

лекарственных средств с ананасовым соком на сегодняшний день нет.

Взаимодействие лекарственных средств с соком карамболя. Сок карамболя

является экзотикой для России и в основном применяется для приготовления коктейлей.

Исследованию влияния сока карамболя на активность изофермента цитохрома Р-450

также посвящено одно исследование in vitro. J. Zhang и соавт. исследовали свойства 5%

сока. Оказалось, что при данных условиях исследования активность этих изоферментов

снижалась на 70%. Причем CYP2A6 > CYP1A2 > CYP2D6 > CYP2E1 > CYP2C8 >

CYP2C9 > CYP3A4 [50]. Клинических исследований о влиянии сока карамболя на

фармакокинетику лекарственных средств в настоящий момент нет.

Информированность врачей о проблеме взаимодействия лекарственных

средств с фруктовыми соками

Очевидно, что многочисленные публикации в профессиональных медицинских

журналах и даже в средствах массовой информации не должны пройти незамеченными

практикующими врачами. Для изучения этого вопроса нами проведено исследование,

посвященное информированности российских и немецких врачей по проблеме

взаимодействия соков и лекарственных средств. В исследовании приняли участие 67

немецких врачей из одного стационара Марбурга (Германия) и 76 российских врачей из

трех стационаров и одной поликлиники Москвы [3]. Все врачи были подвергнуты

анкетированию с помощью специально разработанной анкеты, состоящей из 20 вопросов.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью критерия Манна-Уитни и

критерия χ2

(«хи-квадрат»).

Никогда не слышали о проблеме взаимодействия соков и лекарственных средств

35,8% немецких и 33,0% российских врачей (р=0,72), однажды слышали или читали об

этом 30,0% немецких и 29,0% российских врачей (р=1), несколько раз слышали или

читали об этом 30,0% немецких и 31,6% российских врачей (р=0,86), эта проблема

является сферой интереса у 4,2% немецких и 6,4% российских врачей (р=0,72). При

оценке важности изучения проблемы взаимодействия лекарственных средств и соков по

10-ти бальной шкале, немецкие врачи считают, что ее изучение менее важно, по

сравнению со своими российскими коллегами: 5,6±2,4 в сравнении с 6,6±2,3,

соответственно (р=0,02). В тоже время, 79,1% немецких и 79,0% российских врачей (р=1)

считают возможным взаимодействие соков и лекарственных средств, среди немецких

врачей никто не ответил, что это взаимодействие невозможно, а среди российских врачей

их было 5,2% (р=0,37), 20,9% немецких врачей и 15,8% российских (р=0,52) затруднились

ответить. В анкете также спрашивалось, о том какие соки на взгляд врачей могут

взаимодействовать с лекарственными средствами, при этом каждый врач мог отмечать

несколько видов соков. И немецкие и российские врачи чаще всего отвечали, что с

лекарственными средствами может взаимодействовать грейпфрутовый сок, однако

немецкие врачи статистически значимо чаще отмечали этот сок, по сравнению с

российскими: 74,6% в сравнении с 54,0%, соответственно (р=0,01) (рисунок). На втором

месте по частоте ответов немецких врачей был сок лаймов, а у российских он был лишь на

третьем месте, при этом немецкие врачи чаще отмечали этот сок по сравнению с

российскими: 52,2% и 36,8% соответственно, (р=0,01). На третьем месте по частоте

ответов немецких врачей был апельсиновый сок, при этом и немецкие и российские врачи

с одинаковой частотой отмечали этот вид сока: 46,3% и 42,1% соответственно, (р=0,7).

Другие виды соков (мандариновый, яблочный, клюквенный, морковный, тыквенный,

гранатовый) врачи отмечали реже, причем частоты, с которыми немецкие и российские

врачи отмечали эти виды соков, статистически значимо не различались. Исключением

является виноградный и вишневый соки. Немецкие врачи чаще отмечали виноградный и

вишневый соки по сравнению со своими российскими коллегами: 28,4% и 11,8%, (р=0,01)

и 28,4% и 14,5% соответственно, (р=0,05).

54

36,842,1

11,8 14,5

76,4

52,246,3

28,4 28,4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Грейпфрутовый Сок лаймов Апельсиновый Виноградный Вишневый

Российские врачи Немецкие врачи

Информированность врачей о том, какие фруктовые соки могут влиять на

фармакокинетику лекарственных средств, %

Немецкие и российские врачи с равной частотой затруднялись назвать какой-либо

сок, который по их мнению мог взаимодействовать с лекарственными средствами: 25,4% в

сравнении с 23,7%, (р=0,84). Кроме того, 59,7% немецких и 59,2% российских врачей

(р=1) считают, что совместный прием лекарственных средств с грейпфрутовым соком

может быть опасен, только 3,0% немецких и 2,6% врачей (р=1) так не считают, а

затруднились с ответом 37,3% немецких и 38,2% российских врачей (р=1).

Из результатов исследования данного опроса можно сделать вывод о том, что как

немецкие, так и российские врачи примерно в одинаковой степени информированы о

проблеме взаимодействия фруктовых соков и лекарственных средств. Однако у

российских коллег имеется меньшая настороженность в отношении возможного

взаимодействия лекарственных средств с грейпфрутовым соком. Вместе с тем, российские

врачи реже отмечали возможность взаимодействия лекарственных средств с вишневым и

виноградным соками, для которых такие взаимодействия вообще не описаны. Но

несмотря на то, что врачи знакомы с проблемой возможного взаимодействия

лекарственных средств с фруктовыми соками, только 5,1% немецких и 3,8% российских

врачей обсуждали с пациентами эту проблему и давали им соответствующие

рекомендации. Из этого можно сделать вывод, о том, что врачи, хотя и информированы,

но все-таки недооценивают опасность взаимодействия лекарственных средств и

фруктовых соков, поэтому и не дают рекомендации пациентам, не считая эту проблему

важной, чтобы тратить на нее время.

Заключение

Таким образом, фруктовые соки влияют на фармакокинетику многих

лекарственных средств. И хотя, на этот счет выполнено небольшое количество

исследований, проблему возможного взаимодействия фруктовых соков и лекарственных

средств необходимо учитывать врачам при назначении фармакотерапии, рекомендуя

пациентам запивать препараты только водой. С другой стороны, внесение данных о

возможном влиянии фруктовых соков на фармакокинетику лекарственных средств в

инструкции по их применению, может также обезопасить пациентов от опасных

взаимодействий. Так в США в инструкциях по применению 35 лекарственных средств в

раздел «Взаимодействие» внесены предостережения о недопустимости применения

данных лекарственных средств с грейпфрутовым соком, причем речь идет не только о

запивании, но и вообще его употреблении в течение всего периода времени применения

лекарственных средств (http://www.fda.gov/cder/drug/drugInteractions/presents/2006-2-

9_Huang_Health_Canada_Herbal_citrus.pdf). Причем, эта информация имелась как в

инструкциях для специалистов, так и для потребителей. При анализе же российских

инструкций по применению и типовых клинико-фармакологических статей

(http://www.regmed.ru) данных лекарственных средств, нами обнаружено, что это

предупреждение имеется только для 12 лекарственных средств, в остальных же случаях

такая информация отсутствовала.

В настоящее время Управлением по контролю за пищевыми продуктами и

лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) подготовлено

Руководство для фармацевтических компаний по изучению взаимодействия новых

лекарственных средств на уровне биотрансформации

(www.fda.gov/cber/gdlns/interactstud.htm). В Руководстве говорится о необходимости

внесения в инструкцию по применению лекарственных средств информации об их

возможном взаимодействии с грейпфрутовым соком, если новое лекарственное средство

метаболизируется CYP3A4. Поэтому число лекарственных средств, в инструкции которых

будет подобная информация, начнет неуклонно расти. Нами разработан проект

аналогичных отечественных рекомендаций, также содержащих данное положение. Еще

один пример, в инструкции по применению варфарина, принятой в США, в разделе

«Взаимодействие» также внесено предупреждение о недопустимости его применения с

клюквенным соком, причем оно заключено в черный «бокс», чтобы на него обращали

особое внимание (www.fda.gov/cder/foi/label/2005/009218s101lbl.pdf). В российской же

инструкции по применению варфарина и его типовой клинико-фармакологической статье

такая информация отсутствовала. На наш взгляд подобная информация должна быть

обязательно внесена в российские инструкции по применению лекарственных средств,

типовые клинико-фармакологические статьи и добавляться по ходу получения новых

данных.

Таким образом, пока в России не решены регуляторные вопросы по

информированию врачей и пациентов о возможных клинически значимых

взаимодействиях лекарственных средств с фруктовыми соками. Поэтому практикующим

врачам необходимо знать и использовать несколько правил для предотвращения

подобного рода взаимодействий:

1. Необходимо активно рекомендовать пациентам запивать лекарственные средства

только водой, обращая внимание на недопустимость запивать их фруктовыми

соками.

2. Если назначаемое лекарственное средство является субстратом CYP3A4,

гликопротеина-Р, ОАТР-С, следует предупредить больного о недопустимости

употребления грейпфрутового сока, сока помеллы, сока лаймов, а также самих этих

фруктов в течение всего времени применения того или иного лекарственног

средства (табл. 2).

3. При назначении непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол),

необходимо предупредить больного о недопустимости употребления клюквенного

сока и самой клюквы в течение всего времени применения данных лекарственных

средств.

Скорее всего, следует ожидать расширение этих рекомендаций по мере получения

результатов новых исследований. Однако соблюдение этих простых правил, поможет

врачу избежать у пациентов негативных «клинических последствий»

фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с фруктовыми соками.

Таблица 2

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изоферментов цитохрома Р-450 и

транспортеров, фармакокинетика которых может изменяться под действием

фруктовых соков

Изофермент /

Транспортер

Лекарственные средства - субстраты

Изоферменты цитохрома Р-450

CYP3A4 Блокаторы медленных кальциевых каналов, ловастатин,

симвастатин, аторвастатин, местные анестетики, оральные

контрацептивы, антигистаминные лекарственные средства,

мидозалам, триазолама, диазепам

CYP2C9 Нестероидные противовоспалительные средства, непрямые

антикоагулянты, антагонисты ангиотензиновых рецепторов,

пероральные гипогликемические лекарственные средства

Транспортеры

Гликопротеин-Р (P-gp) Амитриптиллин, аторвастатин, верапамил, дексаметазон,

дигоксин, домперидон, дилтиазем, интраконазол, лозартан,

лоперамид, морфин, ондасетрон, пароксетин, ранитидин,

спарфлоксацин, талинолол, терфенадин, тетрациклин,

фексофенадин, фенитоин, хинидин, циклоспорин,

эритромицин

OATP-А

(полипептид А,

транспортирующий

органические анионы)

Фексофенадин, D-пенецилламин, розувастатин

OATP-В

(полипептид В,

транспортирующий

органические анионы)

Бензилпенициллин, розувастатин, правастатин

OATP-C

(полипептид С,

транспортирующий

органические анионы)

Правастатин, аторвастатин, розувастатин, фексофенадин,

троглитазон, атенолол

ЛИТЕРАТУРА

1. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Журавлева М.В., Раменская Г.В., Алеева Г.Н. // Клиническая

фармакология и терапия. - 2005. -№3. – с. 56-61.

2. Сычев Д.А. Транспортеры лекарственных средств. В кн. «Метаболизм лекарственных

средств: клинико-фармакологические аспекты». Москва: Реафарм. 2004. - с. 116-122.

3. Сычев Д.А., Александрова Е.К., Раменская Г.В. // Ведомости Научного центра

экспертизы средств медицинского применения. - 2006. - 3. - с. 26-32.

4. Ушкалова Е.А.// Фарматека. - 2001. - № 8(50). - с. 24-30.

5. Andersen V., Pedersen N., Larsen N.E., et al. // Br J. Clin. Pharmacol. – 2002. – Vol. 54(2).

– P. 120-124.

6. Backman J.T., Mäenpää J., Belle D.J., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 67(4). –

P. 382-390.

7. Bailey D.G., Arnold J.M.O., Spence J.D. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1998. – Vol. 46. – P.

101–110.

8. Bailey D.G., Dresser G.K., Kreeft J.H., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 68. – P.

468-477.

9. Bailey D.G., Dresser G.K., Bend J.R. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 73(6). – P.

529-537.

10. Bailey D.G., Spence J.D., Edgar B., et al. // Clin. Invest. Med. – 1989. – Vol. 12. – P. 357-

362.

11. Bailey D.G., Spence J.D., Munoz C., et al. // Lancet. - 1991. – Vol. 337(8736). – P. 268–

269.

12. Banfield C., Gupta S., Marino M., Lim J., Affrime M. // Clin. Pharmacokinet. 2002. -

41(4):311-8.

13. Benton R.E., Honig P.K., Zamani K. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1996, 59: 383-8.

14. Cheng K.L., Nafziger A.N., Peloquin C.A., et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. - 1998.

– Vol. 42. – P. 927-929.

15. Christensen H, Asberg A, Holmboe AB, Berg KJ. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2002. -

58(8):515-20

16. Dresser G.K., Bailey D.G., Leake B.F., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2002. – Vol. 71. – P.

11-20.

17. Dresser G.K., Kim R.B., Bailey D.G. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 7(3). – P. 170-

177.

18. Egashira K., Ohtani H., Itoh S., et al. // Drug Metabolism and Disposition. – 2004. – Vol. 32.

– P. 828–833.

19. Foster B.C., Arnason J.T., Briggs C.J. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2005. – Vol. 45. –

P. 203–226.

20. Fujimura A., Sugimoto K., Araki N., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 75(2). –

P.29.

21. Fuhr U, Muller-Peltzer H, Kern R et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2002. - 58(1):45-53.

22. Greenblatt D.J., von Moltke L.L., Perloff E.S., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol.

79(1). – P. 125-133.

23. Garg S.K., Kumar N., Bhargava V.K., Prabhakar S.K. // Clin. Pharmacol. Ther. – 1998. -

64(3):286-8.

24. Grenier J., Fradette C., Morelli G., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 79. – P.

255-262.

25. He K., Iyer K.R., Hayes R.N., et al. // Chem. Res. Toxicol. – 1998. – Vol. 11. – P. 252-259.

26. Hermann M, Asberg A, Reubsaet JL, Sather S, Berg KJ, Christensen H. // Int. J. Clin.

Pharmacol. Ther. – 2002. - 40(10):451-6.

27. Hidaka M., Nagata M., Kawano Y., Sekiya H., Kai H., Yamasaki K., Okumura M., Arimori

K. // Biosci. Biotechnol. Biochem. -2008. – Feb. 7.

28. Ho P.C., Saville D.J., Coville P.F. // Pharmaceutica. Acta. Helvetiae. – 2000. – Vol. 74. – P.

379–385.

29. http://www.ultra-market.ru.

30. Hukkinen S.K., Varhe A., Olkkola K.T., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 1995. – Vol. 58. –

P. 127-131.

31. Kanazawa S., Ohkubo T., Sugawara K. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2001. – Vol. 56. – P.

799-803.

32. Koitabashi Y., Kumai T., Matsumoto N., et al. // Life Sciences. - 2006. – Vol. 78(24). – P.

2852-2859.

33. Kupferschmidt H.H.T., Ha H.R., Ziegler W.H., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 1995. – Vol.

58. – P. 20-28.

34. Libersa C.C., Brique S.A., Motte K.B. et al. // Br. J. Clin.Pharmacol. - 2000: 49: 373-8.

35. Lilja J.J., Kivisto K.T., Backman J.T. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 1998. - 64(6):655-60.

36. Lilja J.J., Kivisto K.T., Neuvonen P.J. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1999. – Vol. 66(2). – P.

118–127.

37. Lilja J.J., Kivisto K.T., Neuvonen P.J. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 68. – P. 384–

390.

38. Lilja J.J., Raaska K., Neuvonen P.J. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2005. – Vol. 61(5-6). – P.

337-340.

39. Nagai M., Nakatsuka A., Yabe H., Moritoyo T., Nomoto M. // Clin. Pharmacol. Ther. – Vol.

77 (2). – P.84.

40. Ohnishi N., Yokoyama T. // Keio. J Med. – 2004. – Vol. 53(3). – P. 137–150.

41. Ozdemir M., Aktan Y., Boydag B.S. // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. – 1998. – Vol.

23(1). – P. 55-59.

42. Paine M.F., Widmer W.W., Pusek S.N., Beavers K.L., Criss A.B., Snyder J., Watkins P.B. //

Am. J. Clin.Nutr. – 2008. - 87(4):863-71.

43. Satoh H., Yamashita F., Tsujimoto M., et al. // Drug Metab. Dispos. – 2005. - Vol. 33(4). –

P. 518-523.

44. Schmiedlin-Ren P., Edwards D.J., Fitzsimmons M.E., et al. // Drug Metab. Dispos. – 1997. –

Vol. 25. – P. 1228-1233.

45. Shi J., Montay G., Leroy B., et al. // Pharmacotherapy. – 2005. – Vol. 25(1). – P. 42-51.

46. Uesawa Y., Mohri K. // J Pharm. Pharmacol. – 2006. -58(8):1067-72.

47. Walters H.C., Craddock A.L., Fusegawa H., et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver

Physiol. – 2000. – Vol. 279. – P. 1188-1200.

48. Yasui N., Kondo T., Furukori H., et al. // Psychopharmacology (Berl). – 2000. – Vol. 150(2).

– P. 185-190.

49. Yeo C., Shon J., Liu K., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 79(2). – P. 23.

50. Zhang J.W., Liu Y., Cheng J., Li W., Ma H., Liu H.T., Sun J., Wang L.M., He Y.Q., Wang

Y., Wang Z.T., Yang L. // J Pharm. Pharm. Sci. – 2007. - 10(4):496-503.