ОГШ №2 2011

ОпухолиГОЛОВЫи ШЕИн а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й р е ц е н з и р у е м ы й ж у р н а л

2

Определение тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга

Современные возможности лечения хордом шейного отдела позвоночника

Химиотерапия глиобластом головного мозга

Хирургические аспекты лечения рака ротоглотки

В Н ОМ Е Р Е :

ISSN 2222-1468

2 0 1 1

ОпухолиГОЛОВЫи ШЕИ научно-практический

рецензируемый журнал

ИЗДАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОПУХОЛЯМ ГОЛОВЫ И ШЕИ»

е ж е к в а р т а л ь н ы й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф. С.О. Подвязников

ЗАмЕСТиТЕЛь ГЛАВНОГО РЕДАКТОРАд.м.н. А.м. мудунов

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРьк.м.н. Д.Р. Насхлеташвили

РЕДАКЦиОННАЯ КОЛЛЕГиЯпроф. Р.и. Азизян (Москва) к.м.н. С.Б. Алиева (Москва)

проф. В.Ф. Антонив (Москва) д.м.н. А.А. Ахундов (Москва)

д.м.н. В.Ж. Бржезовский (Москва) проф. В.и. Борисов (Москва)

чл.-корр. РАМН А.В. Важенин (Челябинск)

д.м.н. и.В. Вихлянов (Барнаул)проф. Н.А. Дайхес (Москва)

проф. В.В. Дворниченко (Иркутск)проф. В.Б. Карахан (Москва)

д.м.н. м.А. Кропотов (Москва)проф. Е.Г. матякин (Москва)проф. А.А. Никитин (Москва)

проф. В.О. Ольшанский (Москва)проф. А.и. Пачес (Москва)

чл.-корр. РАМН В.Г. Поляков (Москва)

чл.-корр. РАМН и.В. Решетов (Москва)

проф. А.Ф. Романчишен (С.-Петербург)проф. С.и. Ткачев (Москва)

чл.-корр. РАМН Е.Л. Чойнзонов (Томск)

проф. Г.В. Унгиадзе (Москва)

EDITOR-IN-CHIEFProf. S.O. Podvyaznikov

DEPUTy EDITOR-IN-CHIEFMD, DMSci A.M. Mudunov

EXECUTIVE EDITORMD, CMSci D.R. Naskhletashvili

EDITORIAL BOARDProf. R.I. Azizyan (Moscow) MD, CMSci S.B. Aliyeva (Moscow)Prof. V.F. Antoniv (Moscow) MD, DMSci A.A. Akhundov (Москва)MD, DMSci V.Zh. Brzhezovsky (Moscow) Prof. V.I. Borisov (Moscow)MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. A.V. Vazhenin (Chelyabinsk)MD, DMSci I.V. Vikhlyanov (Barnaul)Prof. N.A. Daykhes (Moscow)Prof. V.V. Dvornichenko (Irkutsk)Prof. V.B. Karakhan (Moscow)MD, DMSci M.A. Kropotov (Moscow)Prof. E.G. Matyakin (Moscow)Prof. A.A. Nikitin (Moscow)Prof. V.O. Olshansky (Moscow)Prof. A.I. Paches (Moscow)MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. V.G. Polyakov (Moscow)MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. I.V. Reshetov (Moscow)Prof. A.F. Romanchishen (St.-Petersburg)Prof. S.I. Tkachev (Moscow)MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. E.L. Choynzonov (Tomsk)Prof. G.V. Ungiadze (Moscow)

Адрес редакции:115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19www.abvpress.rue-mail: [email protected]

Статьи направлять по адресу:115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 23-й этаж, каб. 2313, Сергею Олеговичу Подвязниковуe-mail: [email protected]

Заведующая редакцией В.В. Калинина

Корректор Т.В. КлюковкинаДизайн и верстка Е.В. СтепановаСлужба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19,[email protected]

Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, [email protected]

Журнал зарегистрированв Федеральной службе по надзорув сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)ПИ № ФС 77-36990 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли головы и шеи» обязательна.

Редакция не несет ответственностиза содержание публикуемых рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

ISSN 2222-1468Опухоли головы и шеи. 2011. № 2. 1—56

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011

Отпечатано в типографииЗАО «ГРУППА МОРЕ»Тел . +7 (495) 917-82-25

Тираж 1800 экз.

’11О С Н О В А Н В 2 0 0 9 Г . 2

2

Р е д а к ц и о н н а я с т а т ь яОпухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 2’2011

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Д и а г н о с т и к а и л е ч е н и е о п у х о л е й г о л о в ы и ш е и

М.А. Кропотов, А.В. Епихина Хирургические аспекты лечения рака ротоглотки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

С.Б. Алиева, И.С. Романов, С.О. Подвязников, И.А. Задеренко, С.А. ТюляндинЭффективность индукционной химиотерапии с использованием доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила и последующей одновременной химиолучевой терапии в лечении рака глотки и полости рта III–IV стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

О.П. Сотникова, А.М. Ковригина, Е.В. Поддубская, И.П. Коваленко, Д.В. Комов, И.В. ПоддубнаяПервичные неходжкинские лимфомы околоушной слюнной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

М.Г. Джумаев Гиперфракционированная лучевая терапия больных местно-распространенным плоскоклеточным раком слизистой оболочки органов полости рта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

В.А. Алешин, В.Б. Карахан, Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, Н.В. Севян, Д.М. Белов, Е.В. Прозоренко, Т.Г. Гаспарян, Р.Г. Фу, А.В. Митрофанов, Е.А. Москвина, С.В. Медведев Определение тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга – пришло ли время для стандартов? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

О б з о р н ы е с т а т ь и

Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Р.Г. Фу, Д.М. Белов, Е.Г. ЧмутинРоль темозоломида в лечении глиобластом головного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

М.А. Степанян, В.А. Черекаев, Д.Л. Ротин Актуальные вопросы патогенеза и диагностики вторичных (метастатических) новообразований основания черепа. Обзор литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Э.Р. Мусаев, Л.Г. ЖуковаCовременные возможности лечения хордом шейного отдела позвоночника: обзор литературы и собственное клиничеcкое наблюдение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

К л и н и ч е с к и е с л у ч а и

В.Б. Карахан, А.Х. Бекяшев, Д.М. Белов Эндомикрохирургическое удаление гигантской опухоли бокового желудочка и прозрачной перегородки головного мозга (клиническое наблюдение) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

А.С. Аладин, С.В. Яйцев, В.Н. Королев, А.Б. Кузнецова, В.А. Семенов Случай пиогенной гранулемы передней поверхности шеи, симулировавшей злокачественную опухоль (клиническое наблюдение) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

М е р о п р и я т и я . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

Содержание

3


From editor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f h e a d a n d n e c k t u m o r s

M.A. Kropotov, A.V. Epikhina Surgical aspects of oropharyngeal cancer treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

S.B. Aliyeva, I.S. Romanov, S.O. Podvyaznikov, I.A. Zaderenko, S.A. TjulandinEfficiency of induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin and 5-fluoruracil followed by concurrent chemoradiotherapy in the treatment of stage III–IV pharyngeal and oral cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

O.P. Sotnikova, A.M. Kovrigina, E.V. Poddubskaya, I.P. Kovalenko, D.V. Komov, I.V. PoddubnayaPrimary non-Hodgkin lymphomas of the parotid gland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

M.G. Dzhumayev Hyperfractionated radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the oral cavity . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

V.A. Aleshin, V.B. Karakhan, D.R. Naskhletashvili, A.Kh. Bekyashev, N.B. Sevyan, D.M. Belov, E.V. Prozorenko, T.G. Gasparyan, R.G. Fu, A.V. Mitrofanov, E.A. Moskvina, S.V. Medvedev Determination of treatment policy for patients with brain metastatic involvement – has the time come for standards? . . . . . . . . . 31

R e v i e w s

D.R. Naskhletashvili, A.Kh. Bekyashev, V.B. Karakhan, V.A. Aleshin, R.G. Fu, D.M. Belov, E.G. Chmutin Role of temozolomide in the treatment of glioblastomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

M.A. Stepanyan, V.A. Cherekayev, D.L. Rotin Topical issues of the pathogenesis and diagnosis of secondary (metastatic) skull base neoplasms. A review of literature . . . . . . . . . . 36

E.R. Musayev, L.G. Zhukova Current possibilities of treatment for chordomas of the cervical spine: a review of literature and the authors’ clinical observation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

C a s e r e p o r t s

V.B. Karakhan, A.Kh. Bekyashev, D.M. Belov Endomicrosurgical removal of a giant tumor of the lateral ventricle and pellucid septum (clinical observation) . . . . . . . . . . . . . . . . 46

A.S. Aladin, S.V. Yaitsev, V.N. Korolev, A.B. Kuznetsova, V.A. Semenov A case of pyogenic granuloma of the anterior neck surface, simulating malignancy (clinical observation) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

E v e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

I n f o r m a t i o n f o r t h e a u t h o r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

Сontents

4

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 2’2011

Главный редактор журнала, доктор медицинских наук, профессор С.О. Подвязников

Уважаемые коллеги!

Вышел в свет 2-й номер нового рецензируемого научно-практического журнала «Опухоли головы и шеи». В этом издании отражены совре-менные тенденции в изучении новообразований данной локализации. На страницах журнала вы можете ознакомиться с вариантами химио-лучевого лечения плоскоклеточного рака головы и шеи, первичных и метастатических опухолей головного мозга, уникальным опытом диа-гностики и лечения таких редких опухолей, как первичные неходжкин-ские лимфомы околоушной слюнной железы. К разряду крайне редких и, в силу топографо-анатомических и морфологических особенностей, сложных новообразований относятся хордомы шейного отдела позво-ночника. Эта опухоль ставит перед нами ряд вопросов как лечебного, так и реабилитационного характера. Сегодня перед врачами смежных специальностей, в частности вертебрологами, работающими в коман-де, открываются новые возможности, а, следовательно, накапливается опыт лечения больных данной патологией. Об этом и многом другом вы можете узнать в этом номере.

Хотелось бы отметить, что каждый из номеров журнала посвящается отдельным событиям в жизни сообщества специалистов по опухолям головы и шеи. Второй номер редакционная коллегия выпускает в канун IV Конгресса с международным участием «Опухоли головы и шеи», который будет проходить в г. Иркутске со 2 по 4 сентября 2011 г.

Надеемся на ваше активное участие в Конгрессе и желаем успешной работы этому онкологическому форуму.

О т р е д а к ц и и

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

5


Ротоглотка представляет собой анатомически и топографически сложную область, границы кото-рой начинаются за полостью рта, что, несмотря на визуальную локализацию, делает ее не всегда легко доступной осмотру. Это особенно ярко проявляется при ограничении открывания нижней челюсти, не-которых анатомических особенностях, выраженном рвотном рефлексе и гипертрофии небных миндалин. Данные факторы, а также низкая онкологическая на-стороженность врачей общего профиля во многом являются причиной запущенности новообразований ротоглотки.

Рак ротоглотки (РР) составляет 0,48 % в структуре заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями и занимает 4-е место среди опу-холей головы и шеи. До 80 % больных поступают на лечение в специализированные стационары с местно-

распространенной формой заболевания. Особенность клинического течения РР – локорегионарное разви-тие опухолевого процесса с частым регионарным ме-тастазированием (до 70 %) и относительно редкими отдаленными метастазами (до 10 %). Плоскоклеточ-ный рак различной степени дифференцировки – пре-обладающий морфологический вариант среди опухо-лей, развивающихся в ротоглотке. Значительно реже встречаются железистый рак, исходящий из малых слюнных желез (чаще в области корня языка), мела-нома, лимфома и различного вида саркомы. Наиболее часто РР локализуется в корне языка (до 50 %), реже поражаются миндалина, мягкое небо и крайне ред-ко – задняя стенка ротоглотки.

Чувствительность РР к лучевому и лекарственному воздействию, а также первичная запущенность опухо-левого процесса, сложность хирургического доступа,

Хирургические аспекты лечения рака ротоглотки

м.А. Кропотов, А.В. ЕпихинаРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Анна Валерьевна Епихина [email protected]

Необходим строгий отбор больных с рецидивом рака ротоглотки (РР) для хирургического лечения, для чего нужно точно оценить распространенность опухоли (с помощью клинического осмотра, эндоскопического исследования, компьютерной томографии с контрастированием, магнитно-резонансной томографии и осмотра области ротоглотки в условиях общего обезболивания).Оперативный доступ (преимущественно срединная мандибулотомия) имеет принципиальное значение для радикального оперативного вмешательства в области ротоглотки и выполнения пластического пособия.Хирургическое вмешательство на регионарном лимфоколлекторе после химиолучевого лечения РР с полным клиническим эффектом выполняется через 2 мес при доказанном персистирующем опухолевом процессе в лимфатических узлах (ЛУ) шеи.При операбельных метастазах плоскоклеточного рака в ЛУ шеи без выявленного первичного очага выполняется хирургическое вмешательство с последующим динамическим наблюдением и в случае выявления первичной опухоли в ротоглотке – проведение радикального курса химиолучевого лечения.

Ключевые слова: ротоглотка, хирургическое лечение, реконструкция дефектов ротоглотки

Surgical aspects of oropharyngeal cancer treatment

M.A. Kropotov, A.V. EpikhinaN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Patients with recurrent oropharyngeal cancer should be strictly selected for surgical treatment, which requires an accurate estimate of tumor extent (clinical examination, endoscopic study, contrast-enhanced computed tomography, magnetic resonance imaging, and examination of the oropharyngeal area under general anesthesia). A surgical approach (mainly median mandibulotomy) is of fundamental importance for radical surgical intervention into the oropharyngeal area and for plastic repair. After chemotherapy for oropharyngeal cancer, surgery on the regional lymph collector is performed with complete clinical effectiveness 2 months later if the persistent tumor process in the lymph nodes of the neck is proven. Surgery for operable squamous cell carcinoma metastases in the lymph nodes of the neck with no revealed primary focus is made with a further follow-up and, if the primary tumor is found in the oropharynx, a radical course of chemoradiation treatment is done.

Key words: oropharynx, surgical treatment, repair of oropharyngeal defects


6


а, следовательно, и возможность радикального удале-ния опухоли сделали химиолучевую терапию (ХЛТ) методом выбора в лечении вышеуказанной патологии [1]. Конкурентная ХЛТ позволяет усилить воздействие 2 противоопухолевых методик как на первичную опу-холь, так и на регионарные метастазы за счет синерги-ческого эффекта [2]. Лекарственная терапия также на-правлена на эрадикацию субклинических отдаленных метастазов. Но надо иметь в виду, что применение 2 по-вреждающих противоопухолевых агентов увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов.

Несмотря на постоянное совершенствование методик лучевого лечения, схем и режимов лекар-ственной терапии у части больных в дальнейшем диагностируется остаточная опухоль либо рецидив первичной опухоли. В зависимости от вида ХЛТ, ре-жимов индукционной и конкурентной полихимиоте-рапии (ПХТ), вида лучевой терапии (ЛТ) частота пол-ных эффектов колеблется от 60 до 80 % [3]. В данной ситуации только хирургическое вмешательство (при условии, что оно выполнимо) дает больному шанс на излечение. Попытки применения лекарственного ле-чения и повторной ЛТ позволяют достигнуть эффекта только у отдельных пациентов [4]. Но оперативные вмешательства при опухолях ротоглотки вообще, а при рецидивах после ХЛТ в особенности представ-ляют значительные технические трудности вследствие сложности хирургического доступа и оценки распро-страненности рецидивной опухоли для радикального удаления. Исходя из этого, пациентам с рецидивом РР хирургическое лечение выполняется по строгим показаниям. Оценка распространенности опухоле-вого процесса осуществляется посредством осмотра, пальпации, ультразвуковой компьютерной томогра-фии (КТ), рентгеновской КТ с контрастированием, магнитно-резонансной томографии (МРТ) [5]. Необ-ходимо отметить, что в некоторых случаях, особенно у больных с тризмом II–III степени, только осмотр больного под общим обезболиванием позволяет вы-явить границы опухолевого инфильтрата и оценить возможность радикального удаления опухоли [6]. В последнее время для оценки эффективности кон-сервативного противоопухолевого лечения и выяв-ления остаточной первичной опухоли и регионарных метастазов рекомендуется применение позитронной эмиссионной томографии. При отрицательном ре-зультате исследования нет необходимости выполнять хирургическое вмешательство [7].

В этой ситуации принципиальным является во-прос относительно хирургического доступа. Суще-ствует несколько вариантов хирургических доступов к опухолям орофарингеальной зоны: трансораль-ный, надподъязычная фаринготомия, по типу «visor flap», «pull-through technique», доступ по Бергману в модификации Любаева, срединная мандибулотомия

(СМ) [8–10]. Каждый из этих способов имеет свой показания, противопоказания, побочные эффекты и осложнения.

В последнее время все более широко в качестве оперативного доступа при новообразованиях, назы-ваемых в англоязычной литературе «posterior located» (так называемые задние локализации), к которым относятся задняя треть, корень языка, миндалина, передняя небная дужка, боковая стенка ротоглотки, местно-распространенные опухоли полости рта с по-ражением ротоглотки, используется СМ. Она создает отличный обзор операционного поля для точной ви-зуальной и пальпаторной оценки распространенно-сти опухолевой инфильтрации, а также определения поражения близлежащих органов, удаления опухоли в пределах здоровых тканей в едином блоке. Кроме того, данный доступ в значительной степени облегча-ет одномоментное пластическое замещение образо-вавшегося дефекта [11–14].

Помимо вышеуказанной группы пациентов с опу-холевым процессом в ротоглотке существует и другая категория пациентов с данной патологией, у которых оперативное вмешательство также служит методом выбора, дающим шанс больному на излечение. Как известно, чувствительность первичной опухоли и ре-гионарных метастазов к лучевому и лекарственному лечению различна, вследствие чего после проведен-ного консервативного противоопухолевого лечения в некоторых случаях отмечается полный объективный эффект со стороны первичной опухоли и частичный эффект со стороны регионарных метастазов [11, 15]. Особенно часто это наблюдается в случае значитель-ного первоначального распространения метастатиче-ского процесса (N2, N3). По данным G.T. Wolf [16], при местно-распространенном метастатическом про-цессе на шее частота полных эффектов может коле-баться от 30 до 68 % в зависимости от эффективности индукционного курса ПХТ. В случае остаточной опу-холи на шее автор рекомендует выполнение хирурги-ческого вмешательства в сроки от 4 до 10 нед после ЛТ.

В этом случае единственный вариант радикаль-ной помощи больному – хирургическое вмешатель-ство на лимфатическом аппарате шеи, а за областью ротоглотки осуществляется динамическое наблю-дение. В данной клинической ситуации существу-ет много вопросов относительно сроков и методик объективной оценки противоопухолевого эффекта ХЛТ, сроков выполнения оперативного вмешатель-ства. Всем ли больным с распространенностью ме-тастатического процесса N2–N3 следует выполнять оперативное вмешательство или в некоторых случаях возможно динамическое наблюдение?

В достаточно редких случаях больной поступает на лечение с поражением регионарных лимфатиче-ских узлов (ЛУ) шеи из невыявленного первичного


7


очага. При поражении ЛУ верхней и средней трети глубокой яремной цепочки и указании на плоскокле-точную гистологическую форму заболевания чаще всего первичный опухолевый процесс локализуется на слизистой оболочке органов головы и шеи, при-чем преимущественно в ротоглотке, реже в носо-гортаноглотке. В таких клинических ситуациях пред-лагается даже выполнять тонзилэктомии с целью выявления первичной опухоли, либо проводить ЛТ на регионарные зоны поражения широким полем с за-хватом зоны рото-носо-гортаноглотки [17, 18].

Мы проанализировали группу больных с локали-зацией опухолевого процесса в ротоглотке, которым на различных этапах консервативного химиолучево-го лечения было показано выполнение оперативно-го вмешательства различного объема. Клинический диагноз подтвержден данными гистологического ис-следования биопсийного материала, и во всех случаях установлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. В исследование включены 54 па-циента, которые были разделены на 3 группы.

Первая группа (21 пациент) – больные, которым по поводу РР различной распространенности прово-дилась ХЛТ: 2–3 курса ПХТ по схеме PF и ЛТ в режиме стандартного фракционирования по расщепленной программе. Вследствие стабилизации опухолево-го процесса (уменьшение опухоли в ротоглотке ме-нее чем на 50 %) 6 пациентам ЛТ проведена только в объеме 40–44 Гр, и затем выполнено хирургическое вмешательство. Остальным 15 пациентам операции выполнялись по поводу рецидива РР после проведен-ной в других лечебных учреждениях ХЛТ (суммарная очаговая доза (СОД) составляла 60–70 Гр). Сроки реа-лизации рецидива в этом случае – от 6 до 18 мес.

Вторую группу (26 больных) составили пациенты, которым по поводу РР с метастазами в ЛУ шеи раз-

личной распространенности проведена конкурент-ная ХЛТ: 2–3 курса ПХТ по схеме PF и ЛТ в режиме стандартного фракционирования по расщепленной программе до СОД 70 Гр с полным клиническим объективным эффектом со стороны первичной опу-холи и остаточным метастатическим процессом в регионарных ЛУ. В этом случае пациентам выпол-нялось хирургическое вмешательство на лимфати-ческом аппарате шеи через 2–3 мес после оконча-ния консервативного противоопухолевого лечения и в дальнейшем – динамическое наблюдение за обла-стью ротоглотки.

Третья группа (7 больных) – пациенты, которые поступали в клинику по поводу обнаруженного ме-тастатического процесса в ЛУ шеи. При стандартном клиническом и инструментальном осмотре первич-ного очага выявлено не было и всем больным было выполнено хирургическое вмешательство на регио-нарном лимфатическом коллекторе. Гистологическое исследование показало наличие в ЛУ метастазов пло-скоклеточного рака различной степени дифференци-ровки. В дальнейшем при динамическом наблюдении в течение 3–12 мес у этих больных была выявлена пер-вичная опухоль в области боковой стенки ротоглотки, по поводу чего пациентам проведена ХЛТ (см. выше).

Как показано в табл. 1, из 54 больных РР у 37 (68,5 %) диагностирован местно-распространенный или реци-дивный опухолевый процесс, в то время как больные с опухолевым процессом категории Т1, Т2 составили 18,1 %. Еще 7 (12,4 %) больных, как было сказано выше, на первом этапе получали лечение по поводу метастазов в ЛУ шеи из невыявленного первичного очага. Так как все эти пациенты находились под тщательным дина-мическим наблюдением, то у всех больных выявленная в последующем первичная опухоль соответствовала по распространенности Т1–Т2.

Таблица 1. Распространенность опухолевого процесса с локализацией в ротоглотке

Распространенность опухолевого процесса

N0 N1 N2 N3 Всего

Т1 – – 2 1 3

Т2 1 1 4 1 7

Т3 1 1 10 4 16

Т4 – – 6 – 6

Тх – – 4 3 7

Рецидив 10 – 5 – 15

Всего 12 2 31 9 54


8


РР характеризуется высоким метастатическим потенциалом, что подтверждается нашим исследова-нием. У 42 (77,8 %) больных диагностировано пора-жение регионарных ЛУ. В группе первичных больных этот показатель еще выше – у 37 (94,5 %) из 39 паци-ентов на момент поступления имелось поражение ЛУ шеи. Сравнительно низкий процент регионарных ме-тастазов в группе больных с рецидивом опухолевого процесса (33,3 %), с одной стороны, может говорить об эффективности предшествующей ХЛТ, а с другой – о тщательном отборе больных для хирургического ле-чения по поводу рецидива опухоли, так как больные с агрессивным опухолевым процессом инфильтра-тивного характера со значительным поражением ре-гионарного лимфоколлектора часто не являются кан-дидатами для хирургического вмешательства. Также необходимо отметить значительную распространен-ность метастатического процесса – только в 2 (4,8 %) случаях он соответствовал категории N1, а у 40 паци-ентов (74,1 %) – N2–N3.

Наиболее тяжелой в лечебном и прогностическом плане была 1-я группа больных (21 пациент) с рециди-вом опухоли после ХЛТ или неэффективного первого этапа консервативного лечения. Всем этим больным выполнено хирургическое вмешательство на первич-ном очаге, а у 19 – и на регионарном лимфоколлекторе.

Локализация опухоли в ротоглотке в значитель-ной степени определяет направления ее роста, объ-ем предполагаемого хирургического вмешательства, необходимость и вариант реконструктивного этапа. Анатомически область ротоглотки состоит из не-скольких частей (боковая стенка, корень языка, за-дняя стенка, мягкое небо). В 1-й группе выявлена сле-дующая локализация опухолевого процесса:

– у 6 больных опухоль поражала корень и заднюю треть подвижной части языка с распространением на прилегающие отделы боковой стенки ротоглотки,

– в 5 случаях опухоль локализовалась на боковой стенке ротоглотки (в 1 случае с распространением на мягкое и твердое небо);

– в 5 случаях отмечено локальное поражение кор-ня языка;

– у 5 пациентов выявлено поражение мягкого не-ба с распространением на боковую стенку ротоглотки.

При рецидивах РР большое значение имеет стро-гий отбор больных для хирургического лечения. Для этого необходимо точно оценить распространенность опухолевого процесса. Тризм различной степени вы-раженности, постлучевые изменения слизистой обо-лочки и мягких тканей полости рта и ротоглотки и недостаточная эффективность инструментальных методов диагностики не всегда позволяют определить границу опухолевого поражения. Так, фиброэндо-скопия не может точно оценить распространенность подслизистого опухолевого инфильтрата, а МРТ и КТ

с контрастированием не во всех случаях позволяют дифференцировать опухолевый инфильтрат от вос-палительных и постлучевых фиброзных изменений в мягких тканях (рис. 1, 2). Эти причины приводят к тому, что часто показания для оперативного вмеша-тельства определяются на основании данных жалоб больного, визуального осмотра и пальпации.

При наличии тризма II–III степени, выраженно-го болевого синдрома речь, скорее всего, может идти о значительной опухолевой инфильтрации тканей с распространением опухоли в глубокие клетчаточные пространства лица, нервные сплетения, жевательные мышцы, подвисочную, крылонебную ямки. В этом случае проведение радикального оперативного вме-шательства в пределах здоровых тканей скорее всего невыполнимо и больному следует проводить паллиа-тивную или симптоматическую терапию. В некото-рых клинических ситуациях полноценный осмотр больного и оценка распространенности опухолевого процесса возможны только в условиях общего обезбо-ливания с выполнением биопсии со срочным гисто-логическим исследованием тканей, подозрительных в отношении опухолевой инвазии [15].

Мы считаем, что при опухолях ротоглотки указан-ной распространенности радикальное хирургическое вмешательство и пластическое замещение дефекта невозможны без создания адекватного оперативного доступа в виде СМ (рис. 3). После остеотомии моби-лизация мягких тканей проводилась посредством рас-сечения слизистой оболочки и подлежащих мышц по границе между нижней поверхностью языка и дном полости рта до уровня корня языка либо до границы опухолевого поражения (19 случаев). Еще в 2 случаях при опухолях язычка и прилежащих отделов мягкого неба доступ осуществлялся посредством рассечения подвижной части и корня языка по средней линии до надгортанника. Оперативное вмешательство за-вершается остеосинтезом нижней челюсти двумя минипластинами. Ни в одном случае нами не отмече-но послеоперационных осложнений со стороны ниж-ней челюсти, даже несмотря на предшествующую ЛТ и осложнения воспалительного характера в окружаю-щих мягких тканях.

Объем оперативного вмешательства в 5 (23,8 %) случаях заключался в резекции корня языка, в 10 (47,6 %) – в половинной или субтотальной резек-ции языка с корнем и боковой стенкой ротоглотки, в 6 случаях (28,6 %) – в резекции боковой стенки рото-глотки и мягкого неба (у 1 больного – с резекцией твер-дого неба). При резекции только корня языка, а также при выполнении резекции боковой стенки ротоглотки и корня языка по поводу ограниченного опухолевого поражения замещение дефекта осуществлялось мест-ными тканями (подвижная часть языка и оставшейся части корня языка, слизистая оболочка ротоглотки


9


и мягкого неба) после их мобилизации. Это оказалось возможным выполнить у 8 (38,1 %) пациентов. Зача-стую мобилизованные ткани подшивались к слизи-стой оболочке язычной поверхности надгортанника (рис. 3–7). В наших наблюдениях ни в одном случае это не вызвало воспалительного характера со стороны послеоперационной раны и нарушений функции ды-хания и глотания. В 2 случаях у пациентов с резекцией большей части корня языка отмечен паралич мышц по-ловины языка вследствие травмы подъязычного нерва (n. hypoglossus), тем не менее это не вызвало значимых функциональных нарушений.

При большем объеме удаляемых тканей в 5 (23,8 %) случаях использовался фасциально-апоневротический височный лоскут (для замещения дефекта боковой стенки ротоглотки и мягкого неба). При значительном дефиците мягких тканей и сли-

зистой оболочки полости рта и ротоглотки нами ис-пользовался кожно-мышечный лоскут с включением большой грудной мышцы (8 случаев). При использо-вании пластического материала для пластики дефек-тов ротоглотки осложнения отмечены в 2 (15,4 %) слу-чаях вследствие частичного некроза лоскута, которые были купированы местным лечением.

Во 2-й группе больных (26 пациентов) в большинстве случаев диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс (18 (69,2 %) больных), в 3 случаях (11,5 %) распространенность соответствовала категории Т1 и в 5 случаях (19,2 %) – Т2. У всех больных первичная опухоль локализова-лась на боковой стенке ротоглотки (области небной миндалины) с различной частотой вовлекая небные дужки, мягкое небо, корень языка (рис. 8, 9). При более значительном распространении (у 5 больных)

Рис. 1. КТ области ротоглотки. Определяется деформация левой боковой стенки ротоглотки, ретромолярной области, корня и подвижной части языка, мягкого неба. Опухолевая инфильтрация распространяется на внутреннюю крыловидную мышцу, ветвь нижней челюсти. Более детально оценить распространенность опухоли на мягкие ткани глубоких клетчаточных пространств лица и подвисочной ямки не представляется возможным

Рис. 2. Фиброэндоскопия. В области корня язы-ка определяется рецидивная опухоль после ЛТ в виде подслизистого инфильтрата без четких границ

Рис. 6. Фиброэндоскопия. Фибринозный налет по линии швов в области корня языка на 14-е сутки после операции

Рис. 7. Внешний вид больной через 2 года после операции

Рис. 4. Вид операционной раны после ре-зекции корня языка. В глубине раны виден надгортанник и интубационная трубка

Рис. 5. Макропрепарат. Рецидив рака корня языка

Рис. 3. Вид операционной раны после СМ, мобилизации подвижной части и корня языка


10


отмечалось поражение задней трети языка, тканей дна полости рта, ретромолярной области, верхних отделов гортаноглотки, валекул, язычной поверх-ности надгортанника (рис. 10–15). Во всех случаях

до начала ХЛТ выявлено поражение регионарных ЛУ (в 5 случаях – с 2 сторон). Только в 1 случае распространенность поражения регионарных ЛУ соответствовала N1, в остальных случаях – N2

Рис. 8. Рак боковой стенки ротоглотки, со-стояние после химиолучевого и хирургического лечения, рецидив, тризм I степени

Рис. 10. Операционная рана. После выполнения СМ произ-ведена резекция задней трети и корня языка, боковой стен-ки ротоглотки, твердого и мягкого неба до средней линии, ретромолярной области

Рис. 12. Операционная рана. Дефект тканей заме-щен перемещенным лоскутом с включением большой грудной мышцы

Рис. 14. Ортопантомограмма. Остеосинтез минипластинами в области СМ

Рис. 13. Полость рта. Кожный фрагмент лоскута замещает боковую стенку ротоглотки

Рис. 11. Вид удаленного макропре-парата с вышеуказанными струк-турами

Рис. 9. Схематически пред-ставлен объем предполагаемого хирургического вмешатель-ства

Рис. 15. Внешний вид больного через 6 мес после операции


11


и N3 – у 19 и 6 больных соответственно. Всем этим больным, как было сказано выше, проведена конкурентная ХЛТ на область первичной опухоли и регионарные зоны (рис. 16–18). После первого этапа лечения (ЛТ до СОД 40–44 Гр) во всех слу-чаях отмечен частичный противоопухолевый эф-фект со стороны первичной опухоли и регионар-ных метастазов. При оценке эффекта через 2 мес после окончания ХЛТ у всех больных отмечен полный объективный ответ со стороны первичной опухоли, в области ротоглотки определялась неиз-мененная слизистая оболочка либо рубцовая ткань без признаков остаточной опухоли. В то же время

со стороны метастатического поражения при паль-паторном исследовании, а в 12 (46,2 %) случаях только на основании данных ультразвукового ис-следования, диагностированы остаточные опухо-левые изменения в регионарных ЛУ, подтвержден-ные цитологическим исследованием пунктата. Во всех случаях помимо опухолевого процесса имели место и фиброзные изменения со стороны мягких тканей и клетчатки шеи. Последние особенно бы-ли выражены в случае, если первоначальное пора-жение ЛУ шеи было значительным, так как эффек-тивная ХЛТ приводила к уменьшению опухолевой ткани и замещению последней фиброзной.

Рис. 16. КТ, поперечный срез, уровень верхнече-люстных пазух. Больной РР. Опухолевый процесс в области боковой стенки ротоглотки с распро-странением на носоглотку, до ХЛТ

Рис. 18. Вид больного после ХЛТ. Остаточные метастатические узлы на шее с 2 сторон и марки-рованная линия предполагаемого операционного разреза для лимфодиссекции: а – справа, б – слева

Рис. 19. Операционная рана после вы-полненной операции в объеме фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи с 2 сторон

Рис. 17. КТ шеи, поперечный срез. Тот же боль-ной. Множественные метастазы в виде сливаю-щихся ЛУ на шее с 2 сторон, до лечения

Рис. 20. Макропрепарат. Клетчатка шеи с 2 сторон с метастатическими узлами

Рис. 21. Внешний вид больного через 10 дней после оперативного вмешательства

а б


12


Принимая во внимание данные обследования, всем больным произведено оперативное вмеша-тельство на регионарных ЛУ различного объема: у 6 (23,1 %) пациентов – фасциально-футлярное иссече-ние клетчатки шеи, у 5 (19,2 %) пациентов эта опера-ция выполнена с 2 сторон (рис. 19–21). В большин-стве случаев оперативное вмешательство расширено до операции Крайла вследствие распространенности опухолевого или рубцового процесса (15 (42,3 %)больных). В послеоперационном периоде у 2 (7,8 %) больных отмечена временная лимфорея, у 3 (11,7 %) – расхождение краев раны и воспаление, которое было купировано консервативными мероприятиями.

В 3-й группе (7 пациентов) все больные поступали на лечение с местно-распространенным метастатиче-ским процессом на шее (N2–N3). В связи с тем, что при клиническом обследовании первичный очаг вы-явлен не был, больным была проведена радикальная операция на шее (в 3 случаях – фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи и в 4 – операция Крайла). Во всех случаях метастазами поражались ЛУ в верхней трети глубокой яремной цепочки, а при гистологиче-ском исследовании послеоперационного материала выявлены метастазы плоскоклеточного рака различ-ной степени дифференцировки. В связи с тем что ма-кро- и микроскопически операция с онкологических позиций выполнена радикально, дополнительное ле-чение этой группе больных не проводилось и за паци-ентами устанавливалось динамическое наблюдение. Мы считаем, что проведение послеоперационной ЛТ или ХЛТ может в значительной степени нару-шить тактику лечения в случае выявления первичной опухоли. Учитывая, что в большинстве случаев лока-лизация первичной опухоли при данном характере метастазирования – носо-рото-гортаноглотка, тре-бующая проведения лекарственного и лучевого лече-ния, то консервативное послеоперационное лечение оставляет в арсенале онколога только хирургическое вмешательство. Последнее при данной локализации

опухолевого процесса сопровождается значительной операционной травмой и в некоторых случаях носит калечащий характер.

В нашем исследовании динамическое наблюде-ние в сроки 6–18 мес позволило выявить первичную опухоль в ротоглотке (небная миндалина). Всем паци-ентам проведена ХЛТ на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования в вышеука-занном режиме.

При анализе онкологических результатов необхо-димо отметить достаточно высокий показатель безре-цидивной выживаемости для данной тяжелой группы пациентов с местно-распространенным и рецидив-ным РР – 70,4 %. Прогрессирование диагностирова-лось в основном за счет рецидива первичной опухоли в 1-й группе пациентов – в 33,3 % случаев и за счет ре-цидива регионарных метастазов во 2-й (19,2 %) и 3-й (14,3 %) группах больных (табл. 2).

Таким образом, требуется строгий отбор больных с рецидивом РР для хирургического лечения, для че-го необходима точная оценка распространенности опухоли (клинический осмотр, эндоскопическое ис-следование, КТ с контрастированием, МРТ и осмотр области ротоглотки в условиях общего обезболива-ния).

Оперативный доступ (преимущественно СМ) имеет принципиальное значение для радикального оперативного вмешательства в области ротоглотки и выполнения пластического пособия.

Хирургическое вмешательство на регионарном лимфоколлекторе после ХЛТ РР с полным клиниче-ским эффектом выполняется через 2 мес при доказан-ном персистирующем опухолевом процессе в ЛУ шеи.

При операбельных метастазах плоскоклеточного рака в ЛУ шеи без выявленного первичного очага вы-полняется хирургическое вмешательство с последую-щим динамическим наблюдением и в случае выявле-ния первичной опухоли в ротоглотке – проведение радикального курса химиолучевого лечения.

Таблица 2. Рецидивирование и метастазирование у больных РР после проведенного лечения

Группа больных N Рецидивы метастазы Прогрессирование

1-я группа 21 7 (33,3 %) 3 (14,3 %) 10 (47,6 %)

2-я группа 26 – 5 (19,2 %) 5 (19,2 %)

3-я группа 7 – 1 (14,3 %) 1 (14,3 %)

Всего 54 7 (12,9 %) 9 (16,7 %) 16 (29,6 %)


13


1. Hitt R. Randomised phase clinical trials of induction chemotherapy with either cisplatin\5-fluoracil or docetaxel\cisplatin\ 5-fluoracilfollowed by chemoradiotherapy for patients with unresectable locally advanced head and neck cancer. American society of clinical oncology, 42nd meeting, 2006.2. Гладилина И.А., Шабанов М.А. Лучевое и химиолучевое лечение распространенного рака ротоглотки. Москва, 2001. 164 с.3. Adelstein D.J. Squamous cell head and neck cancer. Humana press 2005, Totowa, New Jersey; p. 339. 4. Korner G. Capecitabine plus reirradiation in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. American society of clinical oncology, 42nd meeting, 2006.5. Panje W.R., Morris M.R. The oropharynx. From: Soutar D.S., Tiwary R. Exision and reconstruction in head and neck cancer. Churchill Livingstone, 1994; p. 141–158.6. Langdon J.D. Assesment and principles of management. Operative maxillofacial surgery. London, Chapman and Hall, 1998; p. 225–230. 7. Mehrotra B. Value of PET scan in treatment

decision makingfor nodal metastases in head and neck squamous cancer. American society of clinical oncology, 42nd meeting, 2006.8. Любаев В.Л. Хирургический метод в лечении местно-распространенного рака оболочки полости рта и ротоглотки. Дис. … д-ра мед. наук. М., 1985.9. Светицкий П.В., Исламова Е.Ф., Соловьева М.А. и др. Хирургическое лече-ние местно-распространенных форм рака слизистой оболочки полости рта и языка. Высокие технологии в онкологии. Материа-лы 5-го Всероссийского съезда онкологов. Казань, 2000. С. 310–3.10. Стадин Г.И., Кицманюк З.Д., Чойнзонов Е.Л. Хирургическое лечение больных раком ротоглотки. Вестник ото-риноларингологии 1988;5:68–9.11. Уваров А.А. Показания к хирургическо-му методу лечения при инфильтративных формах рака слизистой оболочки полости рта III и IY стадий. Опухоли головы и шеи. Сборник научных трудов. М., 1993. С. 69–72.12. McGregor I.A., Mac Donald D.D.

Mandibular osteotomy in the surgical approach to the oral cavity. Head and neck surgery 1983;5:457–62.13. Panje W.R., Scher N. et al. Transoral carbon dioxide ablation for cancer, tumours and other diseases. Archives of otolaryngology. Head and Neck Surgery 1989;115:681–8.14. Shah J.P., S.G. Pattel. Head and neck surgery and oncology. Mosby, New York, 2003; p. 829.15. Spiro R.H., Gerold F.P., Shah J.P. et al. Mandibulotomy approach to oropharyngeal tumors. Am J Surg 1985;150:466–70.16. Wolf G.T. The role and timing of surgical intervention as part of organ preserving, chemoradiation. Oral oncology 2005;1(1):42–4.17. LaFerriere K.A., Session D.G. et al. Composite resection and reconstruction for oral cavity and oropharynx cancer. Archives of otolaryngology 1980;106:1003–6.18. Sastre J., Naval L., Rodrigues-Campo F.L. et al. Straight midline mandibulotomy for approach to oropharyngeal and skull base tumours. J Craniomaxillofacial Surg 2000;28(Supple 3):275.

Л И Т Е Р А Т У Р А


14


В арсенале химиотерапии (ХТ) появился ряд новых эффективных лекарственных препаратов, среди кото-рых особенно привлекают внимание таксаны и таргет-ные соединения [1–5, 7, 9, 10, 13], противоопухолевая активность которых интенсивно изучается в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи [1, 6, 10, 11, 14]. К настоящему времени опубликован ряд сообщений с результатами III фазы клинических исследований, согласно которым 2- и 3-летняя общая выживаемость достигает примерно 60–70 % [6, 7, 10, 13–15], а пока-затели 5-летней общей выживаемости — 52 %, при ме-диане выживаемости 42 мес [8, 12, 14].

Располагая опытом использования доцетаксела в сочетании с 5-фторурацилом и соединениями пла-тины, нам хотелось бы поделиться результатами этих наблюдений.

Характеристика больных и методы исследованияКритерии включения и обследованиеВ исследование включены больные с первичным

гистологически подтвержденным плоскоклеточным ра-ком ротоглотки, гортаноглотки и полости рта в стадии III или IV, M0. Дополнительными критериями включения были: общее состояние по шкале Карновского ≥ 80 %, адекватные показатели крови, функции печени, почек. Все больные до начала специфического лечения подвер-гались всесторонним клиническому, эндоскопическому, ультразвуковому, патоморфологическому и магнитно-резонансному томографическому исследованиям. На основании такого комплексного обследования уточня-лись: общее клиническое состояние больных по шкале Карновского, распространенность опухолевого процес-са по классификации TNM, морфологическое строение

Эффективность индукционной химиотерапии с использованием доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

и последующей одновременной химиолучевой терапии в лечении рака глотки и полости рта

III–IV стадии

С.Б. Алиева, и.С. Романов, С.О. Подвязников, и.А. Задеренко, С.А. ТюляндинРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Севил Багатуровна Алиева [email protected]

В исследование включено 34 больных местно-распространенным раком ротоглотки, гортаноглотки и полости рта. Изучена эффективность 2 вариантов индукционно-одновременной химиолучевой терапии с использованием цисплатина, 5-фторурацила, доцетаксела и карбоплатина в сочетании с облучением (1-я группа) и той же схемы лечения, но без применения доцетаксела (2-я группа). Показатели 5-летней выживаемости у больных после химиолучевого лечения в 1-й группе составили 59,9 % против 13,8 % во 2-й группе. Рецидивы заболевания выявлены у 9 (60 %) больных (у 4 больных 1-й группы и 5 больных 2-й группы). Пост-терапевтические осложнения III–IV степени наблюдались у 57,8 % больных 1-й группы и у 48 % 2-й группы.

Ключевые слова: химиолучевая терапия, доцетаксел, плоскоклеточный рак

Efficiency of induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin and 5-fluoruracil followed by concurrent chemoradiotherapy in the treatment of stage III–IV pharyngeal and oral cancer

S.B. Aliyeva, I.S. Romanov, S.O. Podvyaznikov, I.A. Zaderenko, S.A. TjulandinN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Two modalities of chemoradiotherapy for locally advanced oro-hypopharynx and oral cavity cancer were compared in the treatment of 34 patients. Five-year survival after chemoradiotherapy using cisplatin, 5-FU, docetaxel and carboplatin plus irradiation with total dose 68–72 Gy was 59,9 % versus 13,8 % without using. Number of failures were 9 (60 %). Late postterapeutic complications stage III–IV for the 1st group was 57,8 % and 48 % for the 2nd group.

Key words: chemoradiotherapy, docetaxel, squamous cell carcinoma


15


опухоли и степень ее дифференцировки. При удовлетво-рительном состоянии больные включались в программу данного исследования.

ЛечениеПрограмма химиолучевой терапии (ХЛТ) состояла из

3 циклов индукционной ХТ и затем одновременной ХЛТ. Применялись 4 лекарственных препарата — доцетаксел, 5-фторурацил (5-ФУ), цисплатин, карбоплатин.

В зависимости от схемы приема препаратов больные были распределены на 2 группы. В 1-ю было включено 17 пациентов, которые получали 3 цикла индукционной ХТ препаратами доцетаксел, 5-ФУ и цисплатин, во 2-ю — 17 больных, которые также получали 3 цикла ХТ препара-тами 5-ФУ и цисплатин, но без доцетаксела. Этап одно-временной ХЛТ в обеих изучаемых группах проводили по одинаковой схеме с использованием карбоплатина в режиме еженедельного введения в течение всего курса лучевой терапии (ЛТ) (7 циклов).

Цисплатин вводили в дозе 100 мг/м2, в/в капельно в 1-й день, 5-ФУ по 1000 мг/м2 каждые 24 ч, непрерыв-ная инфузия в течение 96 ч в 1, 2, 3, 4-й дни и таксотер по 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. ХТ проводилась на фо-не интенсивной гидратации с использованием широкого спектра антиэметической терапии.

Карбоплатин вводился еженедельно в дозе 1,5 AUC в течение всего курса ЛТ.

ЛТ выполняли по технологии 3D-конформного об-лучения на линейном ускорителе, разовой очаговой до-зой (РОД) 2 Гр ежедневно в режиме непрерывного курса. До начала лечения на основании данных компьютерно-томографического (КТ) исследования составлялась топографо-анатомическая карта в трехмерном изображе-нии с указанием GTV (объема первичной опухоли), CTV (клинического) и PTV (планируемого) объема облучае-мых тканей, в соответствии с которым выбирались усло-вия проведения ЛТ. В процессе лучевого лечения прово-дилось последовательное поэтапное топометрическое планирование с внесением коррективов в общую про-грамму лечения (уменьшение размеров и конфигурации полей облучения, изменение направления пучка излуче-ния, использование других источников излучения и т. д.). На момент окончания радиотерапии суммарная очаговая доза (СОД) для GTV у всех больных составила 68–72 Гр, для PTV — 50 Гр.

Пациенты без остаточных опухолей после заверше-ния лечения подлежали наблюдению. Больным с остаточ-ными опухолями или прогрессированием заболевания после завершения терапии проводилось хирургическое лечение при резектабельности опухоли.

Обследование в процессе лечения и оценка эффективности

В процессе лечения еженедельное обследование больных включало: выяснение жалоб, физикальное

обследование и общий анализ крови. Повторное эндо-скопическое исследование выполнялось спустя 2 нед после окончания 3-го курса индукционной ХТ. Через 4–6 нед после завершения полного курса лечения для оценки эффективности проводились эндоскопиче-ское обследование и компьютерная томография.

Критериями оценки эффективности полученных результатов у больных, окончивших полный курс ХЛТ, служили: частота и выраженность посттерапевтиче-ских реакций и осложнений; показатели объективно-го клинического эффекта; частота рецидивирования, отдаленного метастазирования; безрецидивная и об-щая 5-летняя выживаемость. Отдаленные результаты лечения рассчитаны по методике Каплана–Майера.

РезультатыХарактеристика больныхВ исследование включено 34 больных, характери-

стика которых представлена в табл. 1. Исходная лока-лизация опухоли: в ротоглотке — 19, гортаноглотке — 7, дне полости рта — 6, подвижной части языка — 2 случая. Мужчин — 30, женщин — 4, все в возрасте от 29 до 70 лет.

Все больные имели местно-распространенные опу-холи в III (11,7 %) и IV (88,2 %) стадиях заболевания. У большинства (91,2 %) больных выявлено поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ). Среди них с N1 — 7, N2 — 16, N3 — 8, и только у 3 больных регио-нарные ЛУ были клинически интактны. Во 2-й группе больных с N2 и N3 было в 2 раза больше (15 больных) по сравнению с таковыми в 1-й изучаемой группе (9 па-циентов).

ЛечениеЛечение получили 34 больных. Среднее количество

курсов ХТ для больных 1-й группы составило 8 (диа-пазон 2–10), для больных 2-й группы — 8,8 (диапазон 1–10) соответственно. Девять больных получили менее 3 курсов индукционной ХТ (6 больных из 1-й группы и 3 — из 2-й группы). Из 34 больных 26 получили 7 вве-дений карбоплатина. У 2 больных 1-й группы доза 5-ФУ была снижена на 20 %, а одному их них проведение ХТ отстрочено на 1 неделю.

Курс ЛТ завершил 31 больной, который получил за-планированную СОД 68–72 Гр.

Побочные эффектыПобочные эффекты оценены у всех больных (n = 34),

получавших лечение. В целом побочные эффекты III–IV степени были более выражены в группе больных, полу-чавших доцетаксел. Наиболее типичные побочные эф-фекты: поражение слизистых оболочек, тошнота, рвота, метаболические нарушения, обезвоживание. Среди 17 больных, получавших доцетаксел (1-я группа), у одного после первого цикла ХТ возникли явления острого ге-моррагического цистита, и индукционная ХТ была пре-


16


кращена. Однако одновременная ХЛТ больному была проведена в полном объеме. Еще у 1 больного после 2-го цикла ХТ отмечена анафилактическая реакция на доце-таксел, в связи с чем 3-й цикл индукционной ХТ ему не проводился. Выраженная тромбоцитопения IV степени отмечена у 2 больных и индукционная ХТ после 2-го цикла была прекращена, а одному из них был отменен и карбоплатин.

Среди 17 больных, не получавших дополнительно доцетаксел, у 1 после первого цикла индукционной ХТ возникла диарея IV степени, рвота III степени, стоматит III степени, эзофагит II степени, в связи с чем больной был срочно госпитализирован для проведения активной регидратационной терапии. После стихания осложне-

ний ХТ была продолжена в соответствии с планом ле-чения.

К концу ХЛТ у всех больных возникали явления сливного эпителиита на слизистой оболочке полости рта, глоточного отдела, сухой эпидермит кожных покро-вов. Однако благодаря регулярно проводимым профи-лактическим и лечебным мероприятиям всем пациен-там удалось завершить программу ХЛТ в полном объеме.

Поздние посттерапевтические осложнения в зоне интенсивного химиолучевого воздействия выявлены у 3 (8,8 %) из 34 больных. У 3 больных выявлены случаи остеонекроза нижней челюсти в сроки от 4 до 6 лет по-сле окончания лечения (у 2 — в 1-й группе и у 1 — во 2-й группе). Следует отметить довольно высокую частоту

Таблица 1. Общая характеристика больных

Схема лечения 5-FU* + CDDP** + DOC***

5-FU* + CDDP** Всего

Число больных 17 17 34

Пол

мужчины 15 (88,2 %) 15 (88,2 %) 30 (88,2 %)

женщины 2 (11,7 %) 2 (11,7 %) 4 (11,7 %)

Возраст, годы

медиана 49 50 50

диапазон 29–70 30–70 –

Статус по шкале Карновского

80 % 3 (17,6 %) 2 (11,7%) 5 (14,7%)

90 % 9 (52,9 %) 9 (52,9 %) 18 (52,9 %)

100 % 5 (29,4 %) 6 (35,2 %) 11 (32,3 %)

Локализация первичной опухоли

ротоглотка 10 (58,8 %) 9 (52,9 %) 19 (55,8 %)

гортаноглотка 3 (17,6%) 4 (23,5 %) 7 (20,5 %)

дно полости рта 3 (17,6 %) 3 (17,6 %) 6 (17,6 %)

язык 1 (5,8 %) 1 (5,8 %) 2 (5,8 %)

Плоскоклеточный рак (степень дифференцировки)

низкодифференцированный 3 (17,3 %) 2 (11,7 %) 5 (14,7 %)

умеренно- дифференцированный 8 (47 %) 6 (35,3 %) 14 (41,1 %)

высокодифференцированный 2 (11,7 %) 3 (17,6 %) 5 (14,7 %)

не установлена 4 (23,5 %) 6 (35,2 %) 10 (29,4 %)

Стадия заболевания на момент постановки диагноза

Т1 1 (5,8 %) – 1 (2,9 %)

Т2 5 (29,4 %) 4 (23,5 %) 9 (26,4 %)

Т3 7 (41,1 %) 8 (47 %) 15 (44,1 %)

Т4 4 (23,5 %) 5 (29,4 %) 9 (26,4 %)

Состояние ЛУ на момент постановки диагноза

N0 3 (17,6 %) – 3 (8,8 %)

N1 5 (29,4 %) 2 (11,4 %) 7 (20,5 %)

N2 7 (41,1 %) 9 (52,9 %) 16 (47 %)

N3 2 (11,7 %) 6 (35,2 %) 8 (23,5 %)

Стадия заболевания на момент постановки диагноза

III 2 (11,7 %) 2 (11,7 %) 4 (11,7 %)

IV 15 (88,2 %) 15 (88,2 %) 30 (88,2 %)

* 5-FU – 5-фторурацил, ** CDDP – цисплатин, *** DOC – доцетаксел


17


возникновения сердечно-сосудистых нарушений в обеих группах. Развитие инфаркта миокарда у 2 больных из 1-й группы и у 2 больных из 2-й группы и острого нарушения мозгового кровообращения у 2 больных из 1-й группы. Сведения о характере, частоте и степени выраженности посттерапевтических осложнений приведены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, у больных 1-й группы нежела-тельные осложнения I и II степени выявлены у 42,1 %, III степени — у 32,8 %, IV степени — у 25 %, а во 2-й груп-пе — у 52, 28 и 20 % соответственно.

Непосредственные и отдаленные результаты леченияИсследование показало, что из 34 больных только 31

закончил ХЛТ в соответствии с намеченной программой. Трое больных не подлежали оценке эффективности. Двое из них умерли в процессе индукционной ХТ в 1-й группе,

где использовался доцетаксел. Причина смерти — острая сердечная недостаточность. Один больной 2-й группы был исключен из исследования вследствие развития аб-сцесса легкого после проведения первого курса индукци-онной ХТ цисплатином и 5-ФУ.

В процессе индукционной ХТ отмечен выраженный объективный клинический эффект. В группе больных, получавших доцетаксел, у 4 из 15 больных выявлен пол-ный клинический эффект со стороны первичной опухо-ли и метастатически измененных регионарных ЛУ. Еще у 5 больных отмечен полный клинический эффект со сто-роны первичной опухоли и частичный — в регионарных ЛУ шеи. У 5 больных отмечен только частичный клини-ческий эффект, а у 1 больного — стабилизация процесса.

В группе больных, не получавших доцетаксел, пока-затели непосредственной эффективности лечения ока-

Таблица 2. Посттерапевтические реакции и осложнения в группах лечения

Группа больных 1-я группа 2-я группа

Степени I–II III IV I–II III IV

Аллергические реакции – 1 2 1 – –

Аритмия – – 1 1 – –

Сердечно-сосудистая недостаточность

– 1 1 – – –

Гипотензия 1 1 – – 1 –

Инфаркт миокарда – – 2 – – 2

Инсульт – – 2 – – –

Обезвоживание 4 5 – 3 4 –

Лихорадка без лейкопении 7 2 – 6 – –

Метаболические нарушения 5 8 2 4 5 –

Боли, миалгия 2 1 – 1 1 –

Кожные реакции 10 4 2 10 4 1

Снижение аппетита 4 – 2 2 – 1

Мукозит 2 4 12 1 2 10

Тошнота 14 3 2 5 1 –

Тромбоцитопения – 1 2 – 1 1

Лейкоцитопения 1 4 1 1 1 –

Инфекция мочевыводящих путей – 1 1 1 – –

Нейропатия сенсорная 1 1 – 1 – –

Обмороки 1 2 – – 1 –

Повышение уровня креатинина 2 2 – 2 – –

Острая почечная недостаточность – 1 – – – –

Общее количество осложнений128 (100%) 75 (100%)

54 (42,1 %) 42 (32,8 %) 32 (25 %) 39 (52 %) 21 (28 %) 15 (20 %)


18


зались ниже. Полный клинический эффект отмечен у 3 из 16 больных в зоне первичной опухоли и метастатиче-ски измененных ЛУ шеи. У 3 больных отмечен полный клинический эффект первичной опухоли и частичный — в регионарных ЛУ шеи. У 4 больных отмечен частичный клинический эффект; у 5 больных — стабилизация про-цесса, и отсутствие эффекта — у 1 пациента.

Таким образом, клинический эффект от ХТ на пер-вом, индукционном этапе лечения в группе больных с до-цетакселом выявлен у 14 (93,3 %) из 15 пациентов, причем у 26,6 % из них отмечен полный клинический эффект. Во 2-й группе больных эти показатели оказались в 2 раза ни-же и составили 62,5 %, из них только у 18,7 % пациентов достигнут полный клинический эффект.

Непосредственные и отдаленные результаты ХЛТ приведены в табл. 3.

Как видно из таблицы, полный клинический эф-фект достигнут у 15 (48,4 %) из 31 включенного в ис-следование больного — из них у 10 (66,6 %) в группе с доцетакселом и у 5 (31,2 %) — в группе пациентов, не получавших доцетаксел. Остаточная опухоль в регио-нарных ЛУ и/или в зоне первичной опухоли обнаружена у 16 (51,6 %) из 31 пациента, у 5 из них (33,3 %) — в груп-пе с доцетакселом и у 11 (68,8 %) — в группе больных, не получавших доцетаксел. Рецидив заболевания в течение 5-летнего срока наблюдения выявлен у 9 (60 %) из 15 па-циентов, причем у 4 (40 %) из них в группе с доцетаксе-лом и у 5 (100%) — в группе больных, не получавших до-цетаксел. Отдаленные метастазы выявлены у 4 (12,9 %) из 31 больного, у 1 из них (6,6 %) в группе с доцетаксе-лом и у 3 (18,8 %) — в группе без доцетаксела. Трем из 15 больных с доцетакселом после окончания лечения выполнены спасительные операции: 2 — с остаточными опухолями после завершения лечения, 1 — по поводу рецидива заболевания в регионарные ЛУ.

Двое из этих больных умерли спустя 9 и 15 мес после окончания лечения, а 1 пациент жив и находится под на-блюдением свыше 5 лет.

Все больные окончили запланированный курс ХЛТ и 5 лет и более находятся под наблюдением. Среди 15 больных, получавших дополнительно доцетаксел, 5 лет и более прожили 6 пациентов. В течение этого перио-да наблюдения, в сроки 9, 15, 16, 28 и 40 мес от начала специфического лечения, умерли 6 пациентов. Исчезли из-под наблюдения 3 пациента при сроках наблюдения 13, 47 и 50 мес соответственно. Медиана выживаемости среди этих больных составила 46 мес.

В группе больных, не получавших доцетаксел, 5 лет и более прожили 2 из 16 пациентов, умерли 13 боль-ных в сроки от 11 до 52 мес. Исчез из-под наблюдения 1 больной после выписки из стационара. Медиана вы-живаемости среди этих больных составила 37 мес. Об-щая медиана выживаемости составила 41,9 мес.

Пятилетняя выживаемость всей изучаемой группы больных (34 пациента) составила 33,4 ± 10 %, причем среди пациентов с доцетакселом – 59,9 ± 10 %, без до-цетаксела — 13,8 ± 12,5 % соответственно (рис. 1, 2).

Таблица 3. Непосредственные и отдаленные результаты ХЛТ больных плоскоклеточным раком глотки и полости рта

Группа больных 1-я группа 2-я группа Всего

Число больных 15 (100 %)

16 (100 %)

31 (100 %)

Полный эффект 10 (66,6 %)

5 (31,2 %)

15 (48,4 %)

Остаточные опухоли 5 (33,3 %)

11 (68,8 %)

16 (51,6 %)

Локорегионарные рецидивы 4 (40 %)

5 (100 %)

9 (60 %)

Отдаленные метастазы 1 (5,8 %)

3 (17,6 %)

4 (11,7 %)

Пятилетняя безрецидивная выживаемость

6 (60 %) – 6

(17,6 %)

Пятилетняя общая выживаемость

59,9 ± 10 %

13,8 ± 12,5 %

33,4 ± 10 %

Рис. 1. Общая 5-летняя выживаемость больных 1-й и 2-й групп

1-я группа

2-я группа

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)Complete Censored

Time

Cum

ulat

ive

Pro

porti

on S

urvi

ving

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Survival FunctionComplete Censored

Survival Time

Cum

ulat

ive

Pro

porti

on S

urvi

ving

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 12 24 36 48 60 72 84 96

p = 0,055

Рис. 2. Общая 5-летняя выживаемость для всех больных (n = 34)

1-я группа

2-я группа

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)Complete Censored

Time

Cum

ulat

ive

Pro

porti

on S

urvi

ving

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Survival FunctionComplete Censored

Survival Time

Cum

ulat

ive

Pro

porti

on S

urvi

ving

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 12 24 36 48 60 72 84 96


19


Такие большие различия в результатах лечения в этих 2 исследованных группах объясняются следующими причинами. Прежде всего высокой противоопухолевой активностью доцетаксела в режиме комплексного лече-ния. Об этом свидетельствует довольно высокая эффек-тивность ХТ на первом, индукционном этапе лечения, при котором у 93,3 % больных 1-й группы получен кли-нический эффект, у 26,6 % из них — полный клиниче-ский эффект против 62,5 % и 18,7 % в группе больных без доцетаксела соответственно.

Кроме того, именно в 1-й группе больных наблю-далась довольно высокая частота острых и поздних лучевых повреждений, что является показателем до-вольно высокого повреждающего действия на ткани, в том числе и на опухолевые клетки.

На снижение эффективности ХТ в группе боль-ных без доцетаксела отрицательное влияние оказало превалирование в ней больных с более распростра-ненными опухолями, в частности пациентов с N2 и N3, число которых почти в 2 раза превышало тако-вое в 1-й группе больных с доцетакселом.

Полученные результаты 5-летней выживаемости для больных 1-й группы — 59,9 % и 13,8 % — для 2-й группы указывают на более выраженный противоо-пухолевый эффект комбинации доцетаксела, 5-ФУ,

цисплатина и карбоплатина в комплексном химиолу-чевом лечении местно-распространенного плоскокле-точного рака ротоглотки, гортаноглотки и полости рта.

В исследовании M.R. Posner et al. [12], в котором также сравнивались 2 режима индукционной ХТ TPF и PF с последующей одновременной ХЛТ у боль-ных местно-распространенным раком головы и шеи, 3-летняя выживаемость достигла 62 % при примене-нии доцетаксела, хотя и частота посттерапевтических осложнений в этой группе была выше. Результаты наших исследований показали, что несмотря на вы-сокую эффективность такого лечения оно все же со-провождается значительными побочными явлениями (сердечно-сосудистые, гематологические наруше-ния), что требует тщательного обследования и отбора больных. Хотя число наблюдений в этом исследова-нии невелико для формирования обоснованных вы-водов, однако, принимая во внимание, что длитель-ность срока наблюдения составила 5 лет, вызывает интерес и требует продолжения изучение этой комби-нации лекарственных препаратов у больных плоско-клеточным раком головы и шеи, так как в печатных работах отечественных и зарубежных авторов показа-тели общей выживаемости при подобной распростра-ненности процесса колеблются в пределах 30–55 %.

1. Алиева С.Б., Ткачев С.И., Любаев В.Л., Субраманиан С. Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскокле-точного рака головы и шеи III–IV стадии. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2007;18(2):39–42.2. Романов И.С., Купчан Д.З. Применение цетуксимаба в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи. Современная онкология 2008;10(2):3–10.3. Юрьева Т.В. Предлучевая подготовка онкологических больных в РОНЦ. Доклад на Американской школе по онкологии, 2003.4. Calais G., Bardet E., Sire C. et al. Radiotherapy with concomitant weekly docetaxel for stage III/IV oropharynx carcinoma. Results of the 98-02 Gortec phase II trial. Int J Radiath Oncol Biol Phys 2004;58: 161–6.5. Curran D., Giralt J., Harari P. et al. Влияние высокодозной лучевой терапии в самостоятельном варианте и в сочета-нии с цетуксимабом на качество жизни у больных раком головы и шеи. J Clin Oncol 2007;25(16):2191–7. (русское издание)6. Garden A.C., Pajak T.F., Vokes E. et al. Preliminary Results of RTOG 9703 a Phase II Randomized Trial of Concurrent Radiation

(RT) and Chemotherapy for Advanced Squamous Cell Carcinomas (SCC) of the Head and Neck. Proc. of ASCO 2001;20(abstr. 891):223.7. Hitt R., Lopez-Pousa A., Martinez-Trufero J. et al. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2005;23:8636–45.8. Kies M.S., Blumenschein G.R., Rosenthal D.I. Sequential chemoradiation for squamous cell carcinoma of the head and neck. American Society of Clinical Oncology 2008;1092–9118:235–8.9. Lorenzo J.R., Rodrigues M., Constenla M. et al. Multicentre phase II study of docetaxel (D) and cisplatin (C) as induction chemotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Annals of Oncology 2000;11(Suppl. 4, abst. 412p):92.10. Mauer A.M. The role of taxane-based induction therapy in locally advanced squamous cell carcinoma of head and neck. American Society of Clinical Oncology 2005;1092–9118:436–42.11. Pfister D., Su Y.B., Kraus D.H. et al. При-менение цетуксимаба и цисплатина одно-

временно с лучевой терапией с добавочной дозой (бустом) при распространенном локорегионарном плоскоклеточном раке головы и шеи: пилотное исследование II фаза нового метода комбинированного ле-чения. J Clin Oncol 2006;24(7):1–7. (русское издание)12. Posner M.R., Hershock D.M., Blajman C.R. et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357:1705–15.13. Suntharalingam M., Haas M.L., Conley B.A. et al. The use of carboplatin and paclitaxel with daily radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(1):49–56.14. Vermorken J.B., Remenar E., van Herpen C. et al. Cisplatin and fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 2007;357:1695–704.15. Vokes E.E., Kies M.S., Rosen R.A. et al. Induction chemotherapy (Ind. CT) followed by concomitant chemoradiotherapy (CXRT) for stage IV head and neck cancer (HNC); An attempt at locoregional and systemic tumour control. Proc of ASCO 2000;19(abstr. 1653):419a.



20


ВведениеПервичная неходжкинская лимфома (НХЛ) око-

лоушной слюнной железы (ОСЖ) является редкой опухолью и встречается в 1,7–7,7 % случаев всех неоплазий слюнных желез [1, 2, 3] и в 0,6–5 % слу-чаев среди всех экстранодальных НХЛ [5, 6]. По не-которым данным, при наличии в анамнезе синдрома Шегрена (СШ) риск развития лимфомы увеличива-ется в 2 раза. Наиболее распространена НХЛ ОСЖ среди женщин, особенно при СШ. Однако соотноше-ние мужчин и женщин, по разным литературным дан-ным, составляет от 1 : 1 до 1 : 2 [2, 4, 6]. При наличии в анамнезе СШ чаще развивается MALT-лимфома ОСЖ (MALT – Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) [3, 12]. Достаточно редко опухоль встречается у пациен-тов моложе 50 лет, медиана возраста находится между 55 и 65 годами [8, 10]. Наиболее редко НХЛ развива-ется в поднижнечелюстной, малой слюнной и подъ-язычной слюнных железах [4]. В единичных случаях встречается одновременное поражение околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез. В 4–21 % случаев описывают билатеральное поражение. Редко основным клиническим проявлением является боле-

вой синдром (до 9 %), парез лицевого нерва (4–15 %) или фиксация масс с подлежащими тканями [3, 6, 12]. Чаще о появлении заболевания свидетельствует нали-чие объемного, каменистой плотности, неподвижного образования в проекции ОСЖ различных размеров [1, 2, 10]. Поражение шейных лимфатических узлов (ЛУ) наблюдается, по разным литературным данным, от 9 до 69 % случаев [4, 6, 14].

В большинстве случаев (84–97 %) первичные лим-фомы ОСЖ представлены В-клеточным фенотипом: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), фолликулярная и МАLT-лимфома. Частота выявле-ния каждого варианта примерно одинакова [13, 15]. В исключительно редких случаях лимфомы ОСЖ ха-рактеризуются Т-клеточным фенотипом и составля-ют от 0,6 до 0,8 % случаев [7, 12, 14]. МАLТ-лимфомы слюнных желез являются самой распространенной группой среди экстранодальных внежелудочных МАLТ-лимфом и составляют до 30 % наблюдений [15]. MALT-лимфомы характеризуются низкой сте-пенью злокачественности и чаще диагностируются в локализованных стадиях, сохраняющихся на про-тяжении длительного времени. В некоторых случаях,

Первичные неходжкинские лимфомы околоушной слюнной железы

О.П. Сотникова1, А.м. Ковригина2, Е.В. Поддубская2, и.П. Коваленко2, Д.В. Комов2, и.В. Поддубная1

1Российская медицинская академия последипломного образования, Москва;2РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Ольга Павловна Сотникова [email protected]

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) околоушной слюнной железы (ОСЖ) занимают не более 7,7 % от всех злокачественных опухолей слюнных желез и до 5 % — среди всех экстранодальных лимфом. В нашей работе мы описали 44 случая лимфомы ОСЖ. Химиоте-рапию (ХТ) на основе антрациклинсодержащих (CHOP) режимов ± ритуксимаб получили 19 (43 %) больных. Препарат ритукси-маб (мабтера) в сочетании с ХТ был использован в 10 (53 %) случаях. Сочетание ХТ и лучевой терапии (ЛТ) применялось в 36 % случаев (16 больных). Ранний рецидив наблюдался у 4 (18 %) больных, из них генерализованный — в 2 случаях. Поздний рецидив отмечен у 18 (82 %) пациентов. Чаще наблюдался локализованный возврат процесса — 17 случаев.

Ключевые слова: первичные неходжкинские лимфомы, околоушная слюнная железа, химиотерапия

Primary non-Hodgkin lymphomas of the parotid gland

O.P. Sotnikova, A.M. Kovrigina, E.V. Poddubskaya, I.P. Kovalenko, D.V. Komov, I.V. Poddubnaya1Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow;

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Primary parotid lymphoma is a rare disease, that accounts for 7,7 % of all parotid neoplasms, 5 % of all extranodal lymphomas. In our inves-tigation 44 patients with primary lymphoma of parotid gland were observed: 19 (43 %) patients received polychemotherapy by antracyclins ± mabThera; 16 (36 %) patients were treated by radiochemotherapy. Early appearing recurrence was in 4 (18 %) cases with dissemination in 2 cases. Late recurrence — in 18 (82 %) with dissemination in 17 cases.

Key words: primary non-Hodgkin’s lymphoma, parotid gland, polychemotherapy


21


однако, они могут трансформироваться в лимфомы высокой степени злокачественности – наиболее ча-сто в ДВККЛ [7, 14]. Существуют данные, что MALT-лимфома слюнных желез ассоциирована (от 0,3 до 44 %) с аутоиммунными процессами, в частности с СШ и ревматоидным артритом [9, 14]. При этом риск развития НХЛ наибольший в случае первично-го возникновения СШ – до 2,7 раза, по сравнению со вторичным его развитием – до 1,5 раз [9, 12].

По данным разных авторов, на момент морфоло-гической верификации диагноза у большинства паци-ентов были ранние стадии: IЕ стадия (48–53 %) и IIЕ стадия (25–36 %) [13, 15].

Существует мнение, что нет преимущества комби-нированного метода лечения и ЛТ перед ХТ в отдель-ности. ЛТ и ХТ (в частности антрациклинсодержащие режимы) позволяют добиться хороших результатов (до-стижение полной ремиссии – до 95 % случаев и общей 5-летней выживаемости – до 85 % случаев), но не ис-ключают рецидивов [9, 11]. Вышеуказанные методы наиболее адекватны по сравнению с хирургическим воздействием, которое играет только диагностическую роль. При анализе немногочисленных литературных данных выявлено, что в случае НХЛ низкой степени злокачественности и локализованной стадии исполь-зовалась только ЛТ [6, 12]. ХТ на основании антраци-клинсодержащих режимов в комбинации с ЛТ исполь-зовалась при диссеминированном процессе либо при лимфоме слюнной железы высокой степени злокаче-ственности, либо при трансформации MALT-лимфом низкой степени злокачественности в высокую [6, 9, 12]. В последнее время хорошие результаты показало соче-тание схемы СНОР с ритуксимабом [5, 15].

Материалы и методы В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1983 по 2009 г.

наблюдалось 708 больных с первичными экстранодаль-ными НХЛ. Редкие формы первичных экстранодаль-

ных НХЛ (частота встречаемости < 10 %) выявлены у 403 больных. Среди них первичная лимфома ОСЖ выявлена у 44 больных (11 % – среди редких и 6,25 % – среди всех экстранодальных форм). Медиана наблюде-ния – 74,2 мес. Поражение чаще наблюдалось у жен-щин – 27 (62 %) случаев, чем у мужчин – 17 (38 %) случаев. Возраст был в пределах от 16 до 86 лет. Медиана возраста – 52 года: 28 (65 %) пациентов были моложе 60 лет. Диагноз был установлен после выполнения паро-тидэктомии или биопсии опухоли с последующим им-муногистохимическим исследованием.

Результаты В анамнезе у 8 (18 %) больных (7 женщин и 1 муж-

чина) наблюдался СШ. Период от момента диагностики аутоиммунного процесса до верификации НХЛ ОСЖ составил от 5 до 12 лет. Возраст этих больных колебался от 26 до 64 лет, в среднем 47,5 года. Кроме того, двусто-роннее поражение ОСЖ на фоне СШ было выявлено у 5 из 8 женщин, что составило 62,5 % (рис. 1). Все пациент-ки с односторонним поражением (3 больных – 37,5 %) были моложе 60 лет (рис. 2 и 3).

Рис. 1. СШ: а – МALT-лимфома ОСЖ; б – MALT-лимфома. Лимфоэпителиальное поражение. «Светлая зона» из центроцито-

подобных и моноцитоидных клеток вокруг эпителиального островка

а б

Рис. 2. MALT-лимфома ОСЖ и регионарных ЛУ. Комбинированная терапия ритуксимабом и циклофосфаном

Рис. 3. СШ, криоглобулинемический васкулит. MALT-лимфома, пора-жение подчелюстных, внутрижелезистых (правой околоушной желе-

зы), аксиллярных, внутригрудных ЛУ. Монотерапия ритуксимабом


22


Наиболее распространенными морфоиммуноло-гическими вариантами при поражении ОСЖ были агрессивные лимфомы В-клеточного происхожде-ния – 21 (47,7 %) больной, среди них: ДВККЛ – 18 (41 %) больных; лимфома Беркитта, лимфома зоны мантии, фолликулярная лимфома 3-го цитологиче-ского типа были выявлены у равного – минимального количества больных (по 1 пациенту – 2,3 % случаев).

Периферическая Т-клеточная лимфома (анапла-стическая крупноклеточная лимфома) наблюдалась у 4 (9,1 %) пациентов. Таким образом, основным вари-антом поражения были агрессивные варианты лимфо-мы – 25 (57 %). Индолентные лимфомы встречались реже: 19 (43 %) случаев, среди них MALT-лимфома – у 17 (39 %) пациентов и фолликулярная лимфома 1-го и 2-го цитологического типов – у 2 (4,5 %) больных.

Основным клиническим проявлением болезни бы-ло наличие объемного безболезненного неподвижного образования каменистой плотности ОСЖ, размерами от 0,5 до 8–10–12 см. Конгломерат шейных ЛУ был об-наружен у 5 (11,4 %) больных. Массивное опухолевое поражение ОСЖ (более 10 см в диаметре – bulky disease) на момент верификации диагноза наблюдалось у 10 (23 %) больных. Довольно редко болезнь манифести-ровала болевым синдромом – 3 (5 %), парезом лицево-го нерва – 4 (9 %) случая или фиксацией масс с подле-жащими тканями. Наличие симптомов интоксикации отмечено у 9 (20,5 %) заболевших. Развитие болевого синдрома в зоне поражения было связано с наличием большой опухолевой массы. Развитие большой опухо-левой массы было выявлено в 6 (60 %) случаях ДВККЛ, у 2 (20 %) больных MALT-лимфомой и в 2 (20 %) слу-чаях периферической Т-клеточной лимфомой. Дву-стороннее поражение, выявленное в 8 (18 %) случаях, наблюдалось у 6 (75 %) больных MALT-лимфомой и у 2 (25 %) больных ДВККЛ.

На ранних стадиях заболевания на момент диа-гностики находилось подавляющее большинство па-циентов – 29 (66 %) больных: IE стадия была выяв-лена в 34 % случаев (15 больных), IIE стадия – у 14 (32 %) пациентов. Наиболее редко лимфома ОСЖ бы-ла диагностирована в IIIE стадии – 1 (2 %) больной. На этапе генерализации первичного очага диагноз установлен у 14 (32 %) пациентов, что соответствует IV стадии: при этом двусторонняя локализация отмечена у 8 (18 %) человек, а одновременное поражение других органов – у 6 (14 %), что подтверждается анамнести-ческими данными, которые указывают на появление первых признаков лимфомы и отсутствие других экс-транодальных проявлений в первые 6 мес болезни.

Наиболее часто при генерализации первичной НХЛ ОСЖ отмечалось вовлечение в патологический процесс костей – у 5 (35,7 %) больных и костного моз-га – у 4 (28,6 %). Реже выявлялось сочетанное пораже-ние в ОСЖ и селезенке – у 3 (21 %) больных.

В соответствии с Международным прогностиче-ским индексом (МПИ) подавляющее большинство больных (32 пациента – 72,5 %) были отнесены в бла-гоприятную прогностическую группу.

Несмотря на то, что ОСЖ относится к визуальным локализациям, время от начала болезни до момента верификации диагноза и начала лечения варьирова-ло в широких пределах: от 1 до 61 мес. Медиана – 12 мес. Больные, у которых диагноз верифицирован и начато лечение в течение 3 мес от первых проявле-ний болезни, составили только 22,7 % (10 больных): превалировали ранние стадии (IE и IIE), составив-шие 60 %. Первичная лимфома ОСЖ в период от 3 до 6 мес диагностирована так же редко – у 8 (18 %) больных: морфоиммунологическим вариантом пора-жения были агрессивные НХЛ. ДВККЛ выявлена в 6 случаях, периферическая Т-клеточная – у 2 больных; на момент диагностики ранние стадии наблюдались у большинства – 7 (87,5 %) пациентов. В период от 6 мес до 1 года заболевание выявлено у 10 (22,7 %) пациентов: преобладающим морфологическим вари-антом были также агрессивные лимфомы – 7 (70 %) случаев. ДВККЛ – у 40 % больных, лимфома зо-ны мантии, лимфома Беркитта и периферическая Т-клеточная – 1 случай. Лимфома МАLT-типа вы-явлена у 30 % больных на этапе генерализованного процесса (IV стадия). Период более 1 года от ма-нифестации НХЛ до момента ее верификации на-блюдался у наибольшего количества больных – у 16 (36 %) и колебался от 12 до 48 мес: преобладающи-ми морфологическими вариантами стали индолент-ные лимфомы (10 больных, 62,5 %): MALT-типа – 9 (56 %) случаев, фолликулярная лимфома 2-го цито-логического типа – 1 (6 %). Агрессивный вариант представлен в основном ДВККЛ – 4 (25 %) случая, выявленные на ранних стадиях.

Независимо от срока установления диагноза было характерно определение НХЛ ОСЖ на ранних стади-ях – 10 (62,5 %) больных, что подтверждает склон-ность лимфомы ОСЖ к местному распространению.

Всем больным проведено специфическое проти-воопухолевое лечение. Только лекарственное лечение (полихимиотерапия (ПХТ)) на основе антрациклин-содержащих и неантрациклиновых режимов получи-ли 19 (43 %) пациентов: схема СНОР-21 применялась в 15 (79 %) случаях. Количество курсов варьировало от 3 до 8. Препарат ритуксимаб (мабтера) в сочетании с ХТ был использован в 10 (53 %) случаях. Общий эф-фект (ОЭ) – сочетание полной (ПР) и частичной (ЧР) ремиссии был достигнут у 14 (73 %) больных. ПР была отмечена у 11 (58 %) пациентов, ЧР – у 3 (15,7 %) боль-ных. Стабилизация выявлена у 2 (10,6 %) больных. Прогрессирование наблюдалось в 3 (15,7 %) случаях.

Предшествующее лекарственному оперативное лечение (в объеме паротидэктомии) было выполне-


23


но 9 (21 %) больным. Целью хирургического метода была морфологическая верификация диагноза и уда-ление первичного очага поражения. ПР наблюдалась в 77,8 % случаев (7 больных), прогрессирование раз-вилось у 2 (22,2 %) пациентов. Развития ЧР не было отмечено, поэтому ОЭ составил 77,8 %. В дальнейшем ЛТ проводилась у 5 (11,3 %) больных, суммарная оча-говая доза (СОД) составила от 34 до 42 Гр, в среднем – 38 Гр. У всех пациентов была достигнута ПР – 100 %. Только оперативное лечение было выполнено 2 боль-ным IE стадии, которые отказались от дальнейшего лечения и выбыли из-под наблюдения.

Комбинированное лечение: сочетание ПХТ и ЛТ было проведено у 16 (36 %) больных: из них в 9 (56 %) случаях в сочетании с мабтерой. Разовая очаговая доза (РОД) облучения составила 2 Гр, СОД варьировала от 30 до 60 Гр, в среднем СОД составила 39 Гр. ОЭ соста-вил 93 % (15 пациентов), при этом ПР была выявлена у подавляющего большинства – 13 (81,25 %) боль-ных, а ЧР – у 12,5 %. Стабилизация наблюдалась у 1 (6,25 %) пациента.

В целом ОЭ был отмечен у 36 (82 %) больных. При оценке эффекта после терапии первой линии у 31 (70,5 %) пациента была достигнута ПР. На момент диа-гностики были установлены ранние (IЕ и IIЕ) стадии, которые составили 76 % – 22 пациента. Агрессивные и индолентные морфоиммунологические варианты встречались с одинаковой частотой – у 15 (48,4 %) и 16 (51,6 %) больных соответственно: 13 (42 %) случа-ев ДВККЛ, периферическая Т-клеточная – 2 (6,5 %) больных, MALT-лимфома составила 51,6 % (16 боль-ных). ЧР была в 5 (11,4 %) случаях. На раннем этапе (IIE) диагноз с наличием агрессивного морфологи-ческого варианта установлен у 3 (60 %) больных (2 больных с ДВККЛ и 1 – с лимфомой Беркитта). Ста-билизация процесса была зафиксирована у 3 (6,8 %) больных агрессивными вариантами (2 случая ДВККЛ и 1 – периферической Т-клеточной лимфомы). Про-грессирование было выявлено у 5 (11,4 %) пациентов (табл.).

Время после окончания лечения до возникнове-ния рецидива болезни составило от 1 до 156 мес, ме-диана – 31 мес.

Развитие рецидива было отмечено у 22 (50 %) больных. Ранний рецидив (в первые 6 мес после до-стижения ПР и ЧР) наблюдался у 4 (18 %) больных: локализованный (в околоушной железе и регионар-ных ЛУ) – у 2 (50 %) больных после достижения ими ПР, генерализованный – у 2 (50 %) больных с IV ста-дией; в обоих случаях были факторы высокого риска прогрессирования. ны В 75 % случаев (3 больных) пациенты были отнесены в неблагоприятную прогно-стическую группу.

Поздний рецидив выявлен у 18 (82 %) пациентов: генерализованный – у 1 больной с MALT-лимфомой, IV стадией и высоким риском раннего прогрессиро-вания; локализованный – у 17 (95 %) больных. Боль-шинство были отнесены в благоприятную прогности-ческую группу – 14 (78 %) пациентов, ранние стадии (IE и IIE) составили 11 (61 %) случаев. Индолентные варианты (в основном MALT-лимфома) выявлены в 10 (56 %) случаях. Следует отметить, что поражение ЛУ при рецидиве отмечено у 17 (39 %) больных, из них выше диафрагмы – у 15 (34 %) пациентов, по обе сто-роны от диафрагмы – у 2 (4,5 %).

Наиболее часто в процессе прогрессирования лимфомы или при развитии рецидива поражение ло-кализовалось в ОСЖ – у 12 (54,5 %) больных, в кольце Пирогова–Вальдейера – у 5 (22,7 %), в носовых си-нусах – у 4 (18 %). Вторичное поражение кожи, цен-тральной нервной системы (в виде нейролейкемии) и легких наблюдалось у равного количества больных: 3 (13 %) пациента. Редко встречалось поражение кост-ного мозга – 2 (9 %), тонкой кишки – 2 (9 %), надпо-чечников и селезенки – по 1 случаю (4,5 %).

Нами выявлена отчетливая зависимость показа-телей общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) от результатов иммуноХТ или химиолучевой терапии (рис. 4а, б). Пятилетняя ОВ при комбини-рованном методе лечения (ХТ+ЛТ) составила 85 %,

Результаты терапии первой линии НХЛ околоушной железы

Результат терапии ВсегоСтадии

I–IIСтадии III–IV

индолентный вариант

Агрессивный вариант

ПР 31 (70,5 %)

22 (71 %)

9 (29 %)

16 (52 %)

15 (48 %)

ЧР 5(11,4 %)

3 (60 %)

2 (40 %)

2 (40 %)

3 (60 %)

Стабилизация 3(6,8 %)

3(100 %) – – 3

(100 %)

Прогрессирование 5(11,4 %)

3 (60 %)

2 (40 %)

1 (20 %)

4 (80 %)

Всего 44 31(70 %)

13(30 %)

19(43 %)

25 (57 %)


24


а БРВ – 42 %, что в 2 раза выше, чем при использова-нии только ХТ.

НХЛ ОСЖ является наиболее благоприятной группой среди всех редких форм НХЛ.

Пятилетняя ОВ при лимфоме ОСЖ составила 70 %, а 10-летняя лишь 15 %, при этом 5-летняя БРВ была равна 47 %, а 10-летняя – 34 % (рис. 5а и б).

На ранних стадиях патологического процесса по-казатели 5-летней БРВ и бессобытийной (БСВ) вы-живаемости были значительно выше и составили 64 и 53 % соответственно по сравнению с поздними ста-диями: 10 и 17 % соответственно (рис. 6а и б).

При условии отсутствия симптомов интоксика-ции 5-летняя БРВ и БСВ составили 57 и 46 % соот-ветственно, а при их наличии они были значительно меньше – 12 и 22% соответственно (рис. 7а и б).

При наличии индолентного морфологического варианта лимфомы 5-летняя ОВ достигала 81 %, а при агрессивном варианте – 63 % (рис. 8).

На момент окончания исследования живы 11 (25 %) пациентов, выбыли из-под наблюдения – 10 (23 %) и выявлено 23 (52 %) умерших. Среди погибших больных в 16 (70 %) случаях причиной смерти было прогрессиро-вание болезни (I стадия – 5 (31 %) больных, IIE стадия – 5 (31 %), III стадия – 1 (6,2 %) и IV – 5 (31 %)). Смерть после проведения ПХТ первой линии отмечена у 3 паци-ентов. В 3 (13 %) случаях смерть наступила от обострения сопутствующей патологии у женщин: острое нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда в 2 случаях. Одна пациентка погибла в результате разви-тия двусторонней пневмонии.

ЗаключениеНХЛ ОСЖ – редкая патология, выявляемая наиболее

часто на ранних стадиях в связи со склонностью к мест-ному распространению. Характерно наиболее частое раз-витие позднего местного рецидива опухоли. Сочетание ЛТ и ХТ повышает эффект лечения по сравнению с при-

0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Т Т

0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Т Т

Рис. 4. Зависимость ОВ (а) и БРВ (б) от комбинированного лечения

б

а

Отрицательное событие Выбыли из-под наблюдения

I–II III–IV0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Бессобытийная выживаемость, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

53

17

38

Рецидив Нет рецидива

I–II III–IV0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Безрецидивная выживаемость, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%%

10

47

64


0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%%

Безр

ецид

ивна

я выж

ивае

мос

ть

47

34

Умерли Выбыли

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Общ

ая

выж

ивае

мос

ть 70

15

%


I–II III–IV0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

53

17

38


I–II III–IV0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%%

10

47

64


0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%%

Безр

ецид

ивна

я выж

ивае

мос

ть

47

34


0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Общ

ая

выж

ивае

мос

ть 70

15

%

а

б

Рис. 5. ОВ (а) и БРВ (б) при лимфоме околоушной железы


25


менением только ХТ или сочетания ХТ и хирургического лечения. Использование ЛТ в сочетании с ХТ уменьшает вероятность прогрессирования заболевания по сравне-нию с другими вариантами лечения. Использование ри-туксимаба наиболее эффективно при оценке непосред-ственных результатов лечения. В целом больных НХЛ ОСЖ можно отнести в благоприятную прогностическую группу по сравнению с другими экстранодальными НХЛ.


Индолентные Агрессивные0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Общая выживаемость, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

63

81

9

24


Отсутствие Наличие0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

22

32

46




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

12

41

57




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

63

81

9

24




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

22

32

46




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

12

41

57

а

б

Рис. 7. Влияние симптомов интоксикации на БРВ (а) и БСВ (б), p < 0,05


I–II III–IV0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

53

17

38


I–II III–IV0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%%

10

47

64


0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%%

Безр

ецид

ивна

я выж

ивае

мос

ть

47

34


0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Общ

ая

выж

ивае

мос

ть 70

15

%


I–II III–IV0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

53

17

38


I–II III–IV0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%%

10

47

64


0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%%

Безр

ецид

ивна

я выж

ивае

мос

ть

47

34


0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Общ

ая

выж

ивае

мос

ть 70

15

%

а

б

Рис. 6. Влияние стадии на БРВ (а) и БСВ (б), p < 0,05




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

63

81

9

24




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

22

32

46




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

12

41

57

Рис. 8. Влияние стадии на БРВ (а) и БСВ (б), p < 0,05


26


1. Borovecki А., Korac P., Ventura R.A., Milkovic Perisa M., Banham A.H. MALT1, BCL10 and FOXP1 in salivary gland mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. Pathology International 2007 Jan;12:1440–827. 2. Ellis G.L. Lymphoid lesions of salivary glands: malignant and benign. Med Oral Patol Oral Cir Bucal Madrid 2007 Nov;12(7):479–85. 3. Gelfand J.M., Shin D.B., Neimann A.L., Wang X., Margolis D.J., Troxel A.B. The risk of lymphoma in patients with psoriasis. J Invest Dermatology 2006;126:2194–201. 4. Goodlad J.R., Batstone P.J., Hamilton D.A. et al. BCL2 gene abnormalities define distinct clinical subsets of follicular lymphoma. Histopathology 2006;49:229–41.5. Hew W.S.R., Carey F.A., Kernohan N.M., Heppleston A.D. Primary T-cell lymphoma of salivary gland: a report of a case and review of the literature. J Clin Pathol 2002;55:61–3.6. Jourdan F., Molina T.J., Le Tourneau A.

et al. Florid marginal zone differentiation in follicular lymphoma mimicking marginal zone lymphoma of MALT type in the lung. Histopathology 2006;49:426–9.7. Kazama T., Faria S.C., Varavithya V. et al. FDG PET in the evaluation of treatment for lymphoma: clinical usefulness and pitfalls. Radiographics 2006;25:191–207.8. Keller C., Subramaniyam S., Murty V. et al. Clinicopathologic characteristics of nodal follicular lymphomas lacking IgH/BCL2 translocations. Modern Pathology 2007; 20:247A–8A.9. Kovacs L., Szodoray P., Kiss E. Secondary tumours in Sjogren's syndrome. Autoimmunity Reviews 2010 Feb;9(4):203–6.10. Lagrange J.L., Ramaioli A., Theodore Ch., Terrier-Lacombe M.J., Beckendorf V. Annals of Oncology 2001 Sep;12(9):1313–9.11. Myers E.N., Prokopakis E.P. Primary malignant lymphoma of the parotid gland arch otolaryngology. Head Neck Surg 2006;124:573–7.

12. Pijpe J., van Imhoff G.W., Vissink A., van der Wal J.E., Kluin P.M., Spijkervet F.K.L. Changes in salivary gland immunohistology and function after rituximab monotherapy in a patient with Sjogren’s syndrome and associated MALT lymphoma. Ann Rheum Dis 2005;64:958–60.13. Schneider M., Rizzardi C. Lymphoepithelial carcinoma of the parotid glands and its relationship with benign lymphoepithelial lesions. Arch Pathol Lab Med 2008 Feb;132(2):278–82.14. Smedby K.E., Baecklund E., Askling J. Malignant lymphomas in autoimmunity and inflammation: a review of risks, risk factors and lymphoma characteristics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 Nov;15:2069. 15. Wohrer S., Streubel B., Bartsch R., Chott A., Raderer M. Monoclonal immunoglobulin production is a frequent event in patients with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Clin Cancer Res 2004;10:7179–81.



27


Актуальность проблемыРак слизистой оболочки полости рта (РСОПР) за-

нимает 6-е место по распространенности среди злока-чественных новообразований в мире [8, 15].

В отдельных регионах планеты наблюдается очень высокая заболеваемость злокачественными опухоля-ми слизистой оболочки органов полости рта. Напри-мер, РСОПР в конце прошлого века у жителей Бом-бея (Мумбаи), Индия составлял 52 % от общего числа злокачественных новообразований всех локализаций [2, 8].

Лучевая терапия (ЛТ) злокачественных новообра-зований слизистой оболочки полости рта до настоя-щего времени является наиболее часто применяемым, а у большинства больных — единственным методом лечения. По данным М.И. Давыдова и Е.М. Аксель

(2004) [9], в России в 2001 г. ЛТ была проведена бо-лее чем у 80 % больных РСОПР и раком глотки, при этом у 48 % пациентов она была использована в само-стоятельном плане. Однако результаты 5-летней вы-живаемости при использовании только лучевого лече-ния у больных с III стадией не превышают 30 %, а при IV стадии заболевания составляют лишь 5–10 % [5, 11, 13, 15]. Следует подчеркнуть, что у ряда больных с остаточными опухолями после окончания полного курса лечения удается успешно выполнить спаситель-ные операции и дополнительно улучшить показатели общей выживаемости пациентов [3, 4].

Цель исследованияС целью усиления эффективности радиотерапии

и уменьшения частоты ранних и поздних лучевых по-

Гиперфракционированная лучевая терапия больных местно-распространенным плоскоклеточным раком слизистой

оболочки органов полости рта

м.Г. ДжумаевОтделение опухолей головы и шеи Научно-клинического центра онкологии

Дирекции международных медицинских центров им. Великого Сапармурата ТуркменбашиМинистерства здравоохранения и медицинской промышленности Туркменистана

Контакты: Меретгулы Гулмырадович Джумаев [email protected]

В исследование включено 178 больных местно-распространенным раком полости рта. Проведена сравнительная оценка эффек-тивности 3 вариантов лучевой терапии (ЛТ). В 1-й группе проводилось гиперфракционированное облучение разовой очаговой дозой 1 Гр – 3 раза в день, во 2-й по 1,2 Гр – 2 раза в день и в 3-й (контрольной) конвенциальная ЛТ по 2 Гр – 1 раз в день. Всем больным ЛТ проводилась в течение 6 дней в неделю. Показатели 3-летней выживаемости по группам составили 65, 56 и 42 % соответственно. Причем 3-летняя выживаемость у больных с полным клиническим эффектом независимо от варианта лечения составила 75,6 %. Среди вариантов гиперфракционированного облучения наиболее перспективным направлением является об-лучение 3 раза в день по 1 Гр с интервалом 3–4 ч в течение 6 дней недели.

Ключевые слова: местно-распространенный рак полости рта, гиперфракционированная лучевая терапия, плоскоклеточный рак

Hyperfractionated radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the oral cavity

M.G. DzhumayevDepartment of Head and Neck Tumors, Oncology Research and Clinical Center, Saparmurat Turkmenbashi

the Great Directorate of International Medical Centers, Ministry of Health and Medical Industry of Turkmenistan

The study included 178 patients with locally advanced cancer of the oral cavity. We conducted a comparative assessment of the effectiveness of 3 different variants of radiotherapy. The first groupwas irradiated by hyperfractionated radiotherapy with single dose 1 Gy — 3 times a day, the second with 1.2 Gy – 2 times a day and the third (control) with conventional radiation therapy with single dose 2 Gy, once a day. For all patients radiation therapy was carried out for 6 days a week. The three-year survival rates for groups amounted to 65, 56 and 42 % respec-tively. Moreover, three-year survival rate for patients with complete clinical effect, regardless of treatment option was 75.6 %. The most promising direction is hyperfractionated radiotherapy with single dose 1 Gy three times a day and interval of 3–4 hours for 6 days a week.

Key words: locally advanced cancer of the oral cavity, hyperfractionated radiotherapy, squamous cell carcinoma


28


вреждений в последние годы применяют различные нетрадиционные режимы фракционирования дозы со снижением разовой очаговой дозы за фракцию и ис-пользованием оптимального интервала между фрак-циями [1, 2, 6, 7, 10, 12, 14].

Материал и методПод нашим наблюдением находилось 178 боль-

ных с местно-распространенным плоскоклеточным РСОПР. Мужчин — 143, женщин — 35, в возрасте от 30 до 75 лет с превалированием возрастной группы 41–60 лет. По исходной локализации опухоли больные распределялись следующим образом: 55 — подвижная часть языка, 28 — альвеолярный отросток нижней челюсти, 29 — дно полости рта, 35 — альвеолярный отросток верхней челюсти, 16 — слизистая оболочка щеки и 15 — твердое небо (табл. 1).

Для уточнения распространенности процесса применялись общеклинические и специальные ин-струментальные методы исследования — фиброско-пия с обязательной биопсией опухоли для морфо-логического анализа, ультразвуковое исследование лимфатических узлов (ЛУ) шеи и брюшной полости, радиоизотопное исследование костной системы. Морфологическая верификация диагноза получена у всех пациентов. При этом плоскоклеточный рак с ороговением был выявлен у 65 % больных, низ-кодифференцированный плоскоклеточный рак — у 25 %, степень дифференцировки не была установ-лена у 10 % пациентов. Экзофитно растущие формы опухоли выявлены у 45,8 %, инфильтративные — у 30,5 % и смешанные у 23,7 % больных. Все больные имели местно-распространенные опухоли III (65 %) и IV (35 %) стадий заболевания. Метастатическое по-

ражение ЛУ шеи выявлено у 80 % пациентов, причем одностороннее — у 75 %, двустороннее — у 25 %. Рас-пространенность опухоли по системе TNM оказалась следующей: Т1–4N0M0 — 20 %, T1–4N1–3 — 80 %.

До начала ЛТ все больные проходили топометри-ческую подготовку и с учетом данных визуального, пальпаторного осмотров, рентгенологического, эн-доскопического и ультразвукового исследований со-ставлялись поперечные срезы на уровне центра опу-холи в соотношении 1 : 1.

В зависимости от варианта ЛТ все больные были распределены на 3 группы. Первая группа больных получала гиперфракционированное облучение в дозе 1 Гр 3 раза в день с интервалом 3–4 ч (62 пациента), 2-я группа облучалась в дозе 1,2 Гр 2 раза в день с ин-тервалом 5–6 ч (56 пациентов), 3-я группа больных — в традиционном режиме в дозе 2 Гр ежедневно (60 па-циентов). Следует подчеркнуть, что ЛТ во всех группах проводилась в течение 6 дней с перерывом только на 1 день (воскресенье). При этом общая продолжитель-ность курса ЛТ в 1-й группе больных составила 29 дней, во 2-й — 34 дня и в 3-й — 42 дня соответственно, т. е. в 1,5 раза короче по сравнению с традиционными формами ЛТ по 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю.

Результаты и обсуждениеБольные относительно удовлетворительно пере-

носили изучаемые варианты гиперфракционирован-ного облучения. Все 178 пациентов закончили про-грамму лечения с суммарной очаговой дозой (СОД) в 1-й группе — 70–75 Гр, во 2-й группе — 65–70 Гр, в 3-й группе — 70 Гр соответственно. Полный клини-ческий эффект в виде резорбции первичной опухоли в метастатически измененных ЛУ в 1-й группе достиг-

Таблица 1. Распределение больных местно-распространенным раком органов полости рта в зависимости от варианта ЛТ и локализации опухоли

Локализация опухоли

методика лучевой терапии

1 Гр 3 раза в день

1,2 Гр 2 раза в день

2 Гр 5 раз в неделю

Всего

Язык 19 (34,5 %) 21 (38,2 %) 15 (27,3 %) 55

Альвеолярный отросток нижней челюсти 14 (50 %) 8 (28,6 %) 6 (21,4 %) 28

Дно полости рта 8 (27,6 %) 7 (24,1 %) 14 (48,3 %) 29

Альвеолярный отросток верхней челюсти 15 (42,8 %) 10 (28,6 %) 10 (28,6 %) 35

Слизистая оболочка щеки 1 (6,2 %) 5 (31,3 %) 10 (62,5 %) 16

Твердое небо 5 (33,4 %) 5 (33,3 %) 5 (33,3 %) 15

Всего 62 (34,8 %) 56 (31,5 %) 60 (33,7 %) 178


29


нут у 43 (69,3 %) из 62, во 2-й группе — у 33 (58,9 %) из 52, в 3-й — у 29 (48,3 %) из 60 пациентов (табл. 2).

Таким образом, непосредственный клинический эффект оказался лучше в группе больных, получавших гиперфракционированное облучение в дозе 1 Гр 3 раза в день в течение 6 дней и длительностью общего курса лечения 29 дней, т. е. 69,3 % против 58,9 % и 48,3 % во 2-й и 3-й группах исследования соответственно. Ре-цидивы заболевания выявлены у 54 (52,3 %) больных, причем больше всего в группе конвенциальной ЛТ (58,6 %).

Возраст больных играл определенную роль в эф-фективности лечения. Полный клинический эффект достигнут у подавляющего большинства пациентов старше 60 лет, в то время как в возрастной группе 30–60 лет — только у 22,9 % пациентов. Следует отметить, что лучшие результаты лечения достигнуты у жен-щин, у которых полный клинический эффект получен в 85,6 % против 78,5 % — у мужчин.

Наиболее благоприятные результаты лечения на-блюдались у больных с экзофитными формами но-вообразований, где полного клинического эффекта удалось добиться у 92,5 % больных против 62,5 % при инфильтративной форме роста опухоли. Анализ ре-зультатов лечения в зависимости от исходной лока-лизации опухоли показал, что лучшие результаты ле-чения наблюдаются у больных с опухолью слизистой оболочки щеки, передней половины языка, твердого неба, при которых полный клинический эффект до-стигнут у 93,7 % по сравнению с 39,3 % при других ис-ходных локализациях опухолей.

Сроки наблюдения за больными колебались от 13 до 59 мес при медиане 39 мес. В течение этого пе-риода умерли 43,8 % пациентов, живы и находятся по наблюдением 56,2 % пациентов. Средняя продол-жительность жизни среди умерших составила 15 мес. Среди 105 пациентов с полным клиническим эффек-том у 52,3 % возникли рецидивы опухоли, в среднем спустя 8–12 мес после окончания лечения. Длитель-ность безрецидивного течения заболевания в указан-ные сроки наблюдения составила 47,6 % (табл. 2).

Трехлетняя выживаемость для всей группы боль-

ных, рассчитанная по методике Каплана–Майера, составила 53,4 %, а соответственно группам — 65 %, 56 %, 42 % (рис. 1). Среди 105 больных с полным кли-ническим эффектом — 75,6 %.

Анализ полученных результатов показал, что боль-

ные, как правило, хорошо переносят различные вари-анты гиперфракционированного облучения. Выражен-ных лучевых реакций и осложнений, препятствующих продолжению ЛТ, не было отмечено ни у одного боль-ного. Лучевые реакции обычно начинались с сухости слизистой полости рта, с последующей гиперемией, очагового или пленчатого эпителиита, которые усили-вались после первой половины курса лечения, иногда возникала необходимость перерыва на несколько дней с последующим продолжением курса лечения в соответ-ствии с намеченным планом лечения. Кожные реакции и осложнения у всех больных, подвергнутых гиперф-ракционированным вариантам облучения, были менее выражены по сравнению с реакцией слизистых оболо-чек. Эритема кожных покровов обычно возникала после СОД 27–30 Гр, которая по мере увеличения дозы посте-пенно переходила в пигментацию с явлениями сухого эпидермита к концу облучения.

Поздние лучевые реакции выявлены у 12 пациен-

Таблица 2. Результаты 3 вариантов гиперфракционированного облучения местно-распространенного плоскоклеточного рака органов полости рта

метод лечения Число больных Полный эффект РецидивыБезрецидивная выживаемость

Трехлетняя выживаемость

1 Гр – 3 раза в день 62 43 (69,3 %) 20 (46,5 %) 23 (53,8 %) 65 %

1,2 Гр – 2 раза в день 56 33 (58,9 %) 18 (54,5 %) 15 (45,4 %) 56 %

2 Гр – 1 раза в день 60 29 (48,3 %) 17 (58,6 %) 12 (41,3 %) 42 %

Всего 178 105 55 (52,3 %) 50 (47,6 %) 54,3 %

Рис. 1. Отдаленные результаты ЛТ местно-распространенного плоскоклеточного рака полости рта

100

69

5142

100

8580

75,6

0102030405060708090

100

%

0 1 2 3

Выживаемость

1-я группа

2-я группа

3-я группа

БРВ с ПЭ

Время, годы

100

69

5142

100

8580

75,6

0102030405060708090

100

%

0 1 2 3


1-я группа

2-я группа

3-я группа

БРВ с ПЭ


100

69

5142

100

8580

75,6

0102030405060708090

100

%

0 1 2 3


1-я группа

2-я группа

3-я группа

БРВ с ПЭ


p = 0,01


30


тов, у 9 из них наблюдались индуративные изменения мягких тканей зачелюстной области, причем у 2 из них с явлениями тризма II–III степени спустя 6 мес после окончания ЛТ.

ЗаключениеАнализ полученных результатов лечения объек-

тивно свидетельствует, что усиление интенсивности лечения (18 Гр еженедельно) и укорочение продолжи-тельности курса ЛТ (29 дней) в условиях гиперфрак-ционированного облучения позволяют существенно улучшить непосредственные и ближайшие резуль-

таты лечения больных местно-распространенным плоскоклеточным РСОПР. Среди вариантов гиперф-ракционированного облучения наиболее перспектив-ным направлением является облучение 3 раза в день с интервалом 3–4 ч в течение 6 дней недели, позво-ляющее расширить терапевтический интервал радио-чувствительности, увеличить СОД до 75 Гр, укоротить общую продолжительность курса лечения в 2 раза (29 дней) и увеличить 3-летнюю выживаемость больных местно-распространенным плоскоклеточным раком органов полости рта до 65 %.

1. Адильбаев Г.Б. и др. Возможности интенсификации химиолучевой терапии рака полости рта. Тезисы V съезда онко-логов стран СНГ. Республика Узбекистан, Ташкент, 2008. С. 149. 2. Алекнавичус Э.Э. Гиперфракцио-нированная лучевая терапия местно-распространенного рака ротоглотки. Дис. … канд. мед. наук. М., 1989.3. Алиева С.Б., Матякин Е.Г., Задеренко И.А., Жарков О.А. «Спа-сительные» операции при остаточных и рецидивных опухолях после химиолу-чевой терапии у больных раком глотки». Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2009;2(2) (прил. 1):70.4. Алиев Б.М. и др. Отдаленные резуль-таты комплексного и комбинированного лечения местно-распространенного рака слизистой оболочки полости рта. Вопр онкол 1990;36(11):1358–61.5. Важенин A.В. и др. Эффективность различных схем химиолучевой терапии больных со злокачественными опухоля-ми слизистой оболочки ротовой полости и ротоглотки. Тезисы V съезда онкологов

стран СНГ. Республика Узбекистан. Таш-кент, 2008. С. 154. 6. Виноградов В.М., Ладанова Т.В. Двукратно-расщепленный мульти-фракционированный ускоренный курс дистанционной гамма-терапии опухолей орофарингеальной зоны III–IV стадии. 1-й съезд онкологов стран СНГ, Mocква, 1996. С. 124.7. Воробьев Ю.И. и др. Лучевая терапия с полирадиомодификацией при рас-пространенном локально-регионарном раке слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Сборник научн. трудов. М., 1991. С. 35–7.8. Гарбузов М.И. Лучевая терапия пер-вичных злокачественных опухолей сли-зистой оболочки полости рта. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1982.9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злока-чественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. М., 2004. С. 279.10. Bourhis J. et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a metaanalysis. Lancet 2006;368:843–54.

11. Bonner J.A. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567–78.12. Budach W. et al. A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radio-therapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. BMC Cancer 2006;6:28.13. Chao K.S. et al. Intensity-modulated radiation therapy for oropharyngeal carcinoma: impact of tumor volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59(1):43–8. 14. Chao K.S., Majhail N., Huang C.J., Simpson J.R., Perez C.A., Haughey B., Spector G. Intensity-modulated radiation therapy reduces late salivary toxicity without compromising tumor control in patients with oropharyngeal carcinoma: a comparison with conventional techniques. Radiother Oncol 2001;61(3):275–80. 15. Сhen A.Y. et al. Changes in treatment of advanced oropharyngeal cancer, 1985–2001. Laryngoscope 2007;117:16–21.



31


Проблема выработки стандартов лечения пациентов с церебральными метастазами солидных опухолей в по-следние годы выходит на первый план как в онкологии вообще, так и в нейроонкологии в частности. Извечный спор о ведущей методике лечения пока отдает пальму первенства радиологам, особенно в связи с широким распространением радиохирургических методик лече-ния. Роль химиотерапии (ХТ) долгие годы не рассма-тривалась всерьез в связи с переоценкой роли отграни-чивающей функции гемато-энцефалического барьера. Нейрохирургические вмешательства при подозрении на вторичное поражение головного мозга широко приме-нялись в нейрохирургических клиниках и не рассматри-вались всерьез онкологами. Определение роли каждой методики и этапности ее адекватного применения — важнейший вопрос современной нейроонкологии.

Для определения стандартов необходимо адекват-но разделить пациентов с церебральными метастазами на несколько групп, в зависимости от вида поражения и клинико-рентгенологической картины. Использова-ние разделения RPA (рекурсивного парциального ана-

лиза) имеет определенную смысловую нагрузку, но, все же, более направлено на определение результатов кли-нических исследований. Изначальное распределение пациентов по прогнозу успеха лечения, как нам кажет-ся, не вполне уместно при метастатическом заболевании головного мозга. Разделение должно быть направлено на создание клинико-морфологически идентичных групп пациентов. По нашему мнению, необходимо учитывать следующие параметры:

– гистологический диагноз первичной опухоли;– состояние пациента и стероидный тест;– топографо-анатомические особенности опухо-

ли — возможность применения нейрохирургического вмешательства или радиохирургии;

– структурные особенности опухоли — выбор ва-рианта нейрохирургического вмешательства;

– распространенность поражения центральной нервной системы;

– распространенность экстракраниальных прояв-лений;

– предшествующее лечение и оставшиеся резервы.

Определение тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга — пришло ли время для стандартов?

В.А. Алешин, В.Б. Карахан, Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, Н.В. Севян, Д.м. Белов, Е.В. Прозоренко, Т.Г. Гаспарян, Р.Г. Фу, А.В. митрофанов, Е.А. москвина, С.В. медведев

НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Владимир Александрович Алешин [email protected]

Стандартов лечения пациентов с церебральными метастазами рака в настоящее время не существует. Для их определения необходим учет многих факторов: гистологического диагноза первичной опухоли, состояния пациента, топографо-анатомических особенностей опухоли, структурных особенностей опухоли, распространенности поражения центральной нервной системы, распространенности экстракраниальных проявлений, предшествующего лечения и оставшихся резервов. К настоящему времени мы готовы лишь к рекомендации о том, что нейрохирургическое вмешательство показано пациенту с адекватно резектабельным солитарным симптомным метастазом (-ми) химио-, радиорезистентной опухоли при отсутствии активного экстракраниального процесса.

Ключевые слова: церебральные метастазы, стандарты, тактика лечения, прогноз

Determination of treatment policy for patients with brain metastatic involvement — has the time come for standards?

V.A. Aleshin, V.B. Karakhan, D.R. Naskhletashvili, A.Kh. Bekyashev, N.B. Sevyan, D.M. Belov, E.V. Prozorenko, T.G. Gasparyan, R.G. Fu, A.V. Mitrofanov, E.A. Moskvina, S.V. Medvedev

Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

There are currently no treatment standards for patients with cancer metastases. Their determination requires consideration of many factors, such as histological diagnosis of a primary tumor, patient status, the topographic and anatomic characteristics of a tumor, its structural features, the extent of central nervous system lesion and extracranial manifestations, prior treatment, and remaining reserves. By now we are ready only to recommend that neurosurgical intervention is indicated in a patient with adequately resectable solitary symptomatic metastasis(es) of a chemo-, radio-resistant tumor in the absence of an active extracranial process.

Key words: cerebral metastases, standards, treatment policy, prognosis


32


В рамках гистологической характеристики пер-вичной опухоли мы предлагаем разделение по чувстви-тельности к ХТ и лучевой терапии (ЛТ); с эволюцией возможностей ХТ эти группы будут видоизменяться, но на сегодняшний день это:

– ХЛТ-положительные опухоли (мелкоклеточ-ный рак легкого, рак молочной железы, рак яичника);

– ХЛТ-отрицательные опухоли (меланома, почечно-клеточный светлоклеточный рак);

– промежуточная группа (немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, саркомы);

– редкие опухоли (рак простаты, рак мочевого пу-зыря, рак желудка).

В 1-й группе проведение консервативной терапии выходит на первый план, однако нейрохирургический этап возможен по витальным показаниям или с сим-птоматической целью, а также при функционально безопасном резектабельном солитарном поражении.

Во 2-й группе пациентов на первом этапе должна обсуждаться необходимость и возможность проведе-ния нейрохирургического вмешательства. В последую-щем чаще проводится динамическое наблюдение, либо радиохирургия, либо экспериментальные схемы ХТ.

Третья группа пациентов получает все 3 вида воз-действия и этапность определяется клинической кар-тиной заболевания.

Четвертая группа во многом аналогична 3-й, раз-ница — в отсутствии отработанных схем ХТ и неясной роли ЛТ.

Состояние пациента оценивается по шкале Кар-новского (KPS). Идеальные пациенты — с высокими баллами, в таких ситуациях мы имеем широкую сво-боду выбора воздействия и тем самым можем подо-брать оптимальную тактику. Пациенты со средними показателями чаще требуют — при необходимости — выведения на первый план нейрохирургического эта-па лечения для создания условий для специфической консервативной терапии. Пациенты с низкими пока-зателями функционального состояния обычно про-гностически крайне неблагоприятны. В ряде случаев низкая функциональная активность напрямую свя-зана с локализацией церебрального метастаза (на-пример в задней черепной ямке) и только проведение срочного нейрохирургического пособия (удаление опухоли или шунтирующее вмешательство) может ис-править ситуацию. Стероидный тест — улучшение со-стояния пациента после назначения стероидных гор-монов — важный прогностический фактор. В случае эффективности (чаще) моделируется успех лечения.

Топографо-анатомические особенности опухоли определяются при проведении нейровизуализации. Для скрининга достаточно компьютерной томогра-фии с контрастным усилением, для определения тактики лучше оперировать данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным

усилением. Расположение опухоли и ее размеры по-зволяют провести выбор между классическим нейро-хирургическим вмешательством и радиохирургией. Необходимо отметить, что повышение напряженно-сти поля при проведении МРТ позволяет более досто-верно выявить мелкие узлы.

Также при проведении нейровизуализационных исследований появляется возможность определить структуру опухолевого узла. В зависимости от преоб-ладания солидного, некротического или кистозного компонентов может быть запланирована та или иная тактика нейрохирургического вмешательства. При превалировании солидного компонента поражения проводится (при топографо-анатомической дозво-ленности) удаление опухоли с соблюдением онколо-гических принципов — единым блоком. При выра-женном кистозном перерождении опухоли, особенно с выраженной неврологической симптоматикой, об-суждается возможность имплантации хронической субкутанной дренирующей системы.

Распространенность церебрального поражения также определяется при нейровизуализационных исследованиях, лучше — при высокопольном МРТ с контрастным усилением. Определяется хирурги-ческая тактика — отказ от вмешательства, удаление только симптомного узла, удаление всех узлов.

Наличие активного неконтролируемого экстра-краниального процесса — будь то первичный очаг или метастатические поражения — важный негативный прогностический признак. При решении вопроса о тактике лечения церебральных поражений непри-нятие во внимание экстракраниальной диссеминации может приводить к фатальным последствиям. При наличии экстракраниальных проявлений заведомо должно приниматься решение о тактике воздействия на них.

Данные о предшествующем лечении и, соответ-ственно, оставшиеся резервы позволяют выстроить оптимальный алгоритм курации пациента с цере-бральными метастазами. Отсутствие резервов тера-пии — лекарственной или лучевой — в большинстве случаев сводит на нет пользу нейрохирургического вмешательства, и рецидив возникает в очень короткие сроки.

В настоящее время не существует больших групп прослеженных пациентов с различными метастазами солидных опухолей в головной мозг. Классические работы Patchell опубликованы уже достаточно давно, но и в его группах не более 100 пациентов. Таким об-разом, к настоящему времени возможно только пред-варительное распределение пациентов по различным группам и требуется проведение дополнительных мультицентровых исследований с участием как он-кологов, так и нейрохирургов, анализ большого чис-ла пациентов. Необходимо отметить, что за рубежом


33


подобных триалов не ведется, за основу взяты схемы MD Anderson Cancer Research Center, но эти схемы не учитывают многих факторов.

По нашему мнению, сегодня можно сформулиро-вать предварительные рекомендации для определения показаний к нейрохирургическому вмешательству при метастатическом поражении головного мозга: нейрохирургическое вмешательство показано пациен-ту с адекватно резектабельным солитарным симптом-ным метастазом (-ми) химио-, радиорезистентной опухоли при отсутствии активного экстракраниаль-ного процесса. Положительный ответ на стероидный тест является прогностически благоприятным факто-

ром. Хорошее функциональное состояние (KPS > 70) является хорошим знаком, но определяет прогноз не во всех случаях. При наличии метастаза опухоли любого варианта чувствительности и при имеющихся перспек-тивах дальнейшего лечения даже в тяжелом состоянии выполнение нейрохирургического вмешательства по витальным показаниям представляется оправданным. При наличии выраженного кистозного компонента опухоли проведение малоинвазивного вмешательства в объеме имплантации подкожного резервуара для хро-нического дренирования кистозного содержимого мо-жет быть адекватно даже при неоднозначных возмож-ностях дальнейшего лечения.

1. Aoyama H., Shirato H., Tago M. et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:2483–91.2. Gaspar L.E., Mehta M.P., Patchell R.A., Burri S.H., Robinson P.D., Morris R.E.et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: а systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2009. doi:10.1007/s11060-009-0060-9

3. Gaspar L.E. et al. Validation of the RTOG recursive partitioning analysis (RPA) classification for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 (Jul) 1;47(4):1001–6.4. Kalkanis S.N., Kondziolka D., Gaspar L.E., Burri S.H., Asher A.L., Cobbs C.S. et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2009.doi:10.1007/s11060-009-0061-85. Patchell R.A., Tibbs P.A., Walsh J.W. et al. A randomized trial of surgery in the treatment

of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322:753–9.6. Patchell R.A., Tibbs P.A., Regine W.F., Dempsey R.J., Mohiuddin M., Kryscio R.J. et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 1998;280(17):1485–9.7. Robinson P.D., Kalkanis S.N., Linskey M.E., Santaguida P.L. Methodology used to develop the AANS/CNS management of brain metastases evidence-based clinical practice parameter guidelines. J Neurooncol 2009.doi:10.1007/s11060-009-0059-2


3434

О б з о р н ы е с т а т ь иОпухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 2’2011

Лечение злокачественных глиом является одной из самых сложных проблем в нейроонкологии. Это муль-тидисциплинарная проблема, в решении которой при-нимают участие нейрохирурги, лучевые терапевты, химиотерапевты, патоморфологи. Глиобластомы отно-сятся к группе глиом высокой степени злокачественно-сти (G4). В последние годы отмечено заметное возрас-тание частоты возникновения глиальных опухолей, до 50 % из которых составляют глиобластомы, что застав-ляет продолжать поиск решения проблем лечения зло-качественных глиом.

Хирургическое удаление опухоли является первым этапом в комплексном лечении злокачественных глиом. При невозможности максимального удаления опухоли вследствие глубинного расположения опухоли мозга и высокого риска развития неврологического дефици-та необходимо выполнение биопсии с целью планиро-вания дальнейшего лечения. Тотальное и субтотальное удаление опухоли мозга является прогностически важ-ным признаком и увеличивает показатели выживаемо-сти пациентов при проведении в дальнейшем консерва-тивного лечения (лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (ХТ)). Однако необходимо учитывать, что радикальное лечение глиобластом хирургическим путем невозможно вследствие инфильтративного роста опухоли. Выживае-мость пациентов при проведении только хирургическо-го лечения не превышает 3–6 мес.

ЛТ является необходимым этапом в комплексном лечении глиобластом мозга. На протяжении более чем

3 десятилетий стандартом лечения впервые выявлен-ной глиобластомы была послеоперационная ЛТ. Ана-лиз 6 рандомизированных исследований, в которых послеоперационная ЛТ сравнивалась с ее отсутстви-ем, показал, что такая терапия статистически значимо повышает выживаемость. Тем не менее преимущество в выживаемости было очень небольшим, а общая вы-живаемость оставалась крайне низкой — длительная продолжительность жизни отмечена лишь в единич-ных случаях. Медиана выживаемости больных состав-ляла в среднем 6–9 мес [2].

Добавление к послеоперационной ЛТ производных нитрозомочевины еще немного улучшило результа-ты лечения: в метаанализе 12 рандомизированных ис-следований, в которых изучали адъювантную ХТ при высокозлокачественных глиомах, однолетняя выживае-мость составила 35 %, а ее увеличение — 6 % [4, 8].

В 2004 г. в исследовании III фазы, проведенном Ев-ропейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) и Национальным институтом рака Канады (NCIC), получены результаты, указывающие на уве-личение медианы выживаемости и 2-летней выживае-мости у больных глиобластомой, которые получали ЛТ и одновременно, а затем адъювантно принимали темо-золомид [5].

Больных с впервые выявленной глиобластомой ран-домизировали на 2 группы, в одной из которых прово-дили стандартную ЛТ (разовая очаговая доза — 2 Гр, сум-марная очаговая доза — 60 Гр), а в другой — такую же ЛТ

Роль темозоломида в лечении глиобластом головного мозга

Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Р.Г. Фу, Д.м. Белов, Е.Г. ЧмутинРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Давид Романович Насхлеташвили [email protected]

Применение темозоломида в послеоперационном периоде одновременно с лучевой терапией и в дальнейшем в адъювантном режиме улучшает показатели выживаемости у больных глиобластомой головного мозга. Определение метилирования гена MGMT позволяет выделять подгруппу больных, у которых применение темозоломида с наибольшей вероятностью принесет клиническую пользу.

Ключевые слова: глиобластома, головной мозг, темозоломид

Role of temozolomide in the treatment of glioblastomas

D.R. Naskhletashvili, A.Kh. Bekyashev, V.B. Karakhan, V.A. Aleshin, R.G. Fu, D.M. Belov, E.G. ChmutinN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The use of temozolomide in the postoperative period concurrently with radiotherapy and further in the adjuvant regimen improves survival rates in patients with glioblastomas. Determination of MGMT gene methylation makes it possible to identify a subgroup of patients in whom the use of temo-zolomide will have the highest probability of providing clinical benefit.

Key words: glioblastoma, brain, temozolomide

3535


с одномоментным приемом темозоломида (75 мг/м2/сут внутрь 1–42-й дни в период проведения ЛТ), после чего пациенты 2-й группы получали до 6 циклов темозоло-мида в адъювантном режиме (150–200 мг/м2/сут внутрь 1–5-й дни, каждые 28 дней). Ретроспективно удалось оценить метилирование гена метилгуанинметилтранс-феразы (MGMT) в опухолевой ткани у 206 пациентов [1]. Основным оцениваемым показателем была общая вы-живаемость.

Лечение было назначено 573 больным. В послеопе-рационном периоде 286 больных получили только ЛТ, а 287 пациентов получили комбинированное лечение с включением темозоломида. Медиана выживаемости больных составила 12,1 мес в группе с ЛТ и 14,6 мес в группе комбинированного лечения с включением те-мозоломида. Общая 2-летняя выживаемость у получав-ших темозоломид составила 27,2 %, а 5-летняя — 9,8 %. В группе ЛТ 2-летняя выживаемость составила 10,9 %, а 5-летняя — 1,9 %. Преимущество химиолучевой терапии

отмечено во всех клинических прогностических под-группах, включая больных в возрасте 60–70 лет. Наи-более значимым фактором, позволяющим предсказать результат лечения и эффективность темозоломида, было метилирование промотора MGMT. Таким образом, при-менение темозоломида в послеоперационном периоде улучшает показатели выживаемости у больных глио-бластомой. Определение метилирования гена MGMT позволяет выделять подгруппу больных, у которых при-менение темозоломида с наибольшей вероятностью принесет клиническую пользу.

Несмотря на улучшение результатов лечения боль-ных глиобластомой показатели выживаемости остаются скромными. В настоящее время проводятся рандоми-зированные исследования по изучению комбинирован-ных режимов лекарственного лечения больных глио-бластомой с включением темозоломида и таргетных препаратов (бевацизумаба, талампанела, силенгитида, ингибиторов EGFR и др.) [3, 6, 7].

1. Gerson Sl. Clinical relevance of MGMT in the treatment of cancer. J Clin Oncol 2002;20:2388–99.2. Laperriere N., Zuraw L., Cairncross G. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review. Radiother Oncol 2002;64:259–73.3. Reardon D.A., Fink K.I., Mikkelsen T. et al. Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2008;26:5610–7.

4. Stewart L.A. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomized trials. Lancet 2002;359:1011–8.5. Stupp R., Mason W.P., van der Bent M.J. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:997–1003.6. Van der Bent M.J., Brandes A., Rampling R. et al. Randomised phase II trial of erlotinib versus temozolomide or carmustine in

recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;published online Feb 9. 7. Vredennburgh J.J., Desjardins A., Herrndon J.E. 2nd et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 2007;13:1253–9.8. Walker M.D., Green S.B., Byar D.P. et al. Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoreas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med 1980;303:1323–9.


3636


Согласно современным литературным данным, ме-тастазы основания черепа встречаются в 4 % случаев при злокачественных опухолях различных органов [7, 13, 14]. К ним относятся метастазы в кости основания черепа и твердую мозговую оболочку основания черепа [16, 18]. В 57 % случаев метастазы костей основания черепа про-растают твердую мозговую оболочку и распространяются интракраниально, инфильтрируя мозговую ткань [13, 17].

Первое описание метастазов в череп относится к 1889 г., когда S. Paget описал в 36 из 60 случаев у боль-ных раком молочной железы (РМЖ) подобные пораже-ния на аутопсийном материале [13].

Метастазы основания черепа являются проявле-нием поздней стадии онкологического заболевания, связаны с плохим прогнозом, а в 44–100 % случаев на момент установления диагноза «краниальный мета-стаз» имеется диссеминированный онкологический процесс [9, 14]. Однако в некоторых случаях метастазы в основание черепа являются первым проявлением зло-качественной опухоли, достигая в некоторых исследо-вательских сериях 28 % [13].

Наиболее частыми источниками метастазирования в основание черепа являются молочная железа (40 %), легкие (14 %), простата (12 %) [9]. Похожее соотноше-ние отмечено и в последних работах по данной пробле-ме (K. Mitsuya et al., 2010), в серии из 175 больных с ме-тастазами в кости черепа первичными опухолями были РМЖ в 55 %, рак легкого (РЛ) — в 14 %, рак простаты — в 6 % [14]. Важно отметить, что до 14 % случаев первичный очаг остается не диагностированным на момент нейрохи-рургической операции [13].

Метастатическое поражение основания черепа не-редко сочетается с паренхиматозными метастазами в головной мозг: в одном из исследований у 52 (30 %) из 175 пациентов метастазы черепа сочетались с парен-химатозными метастазами [14]. Особенно часто это со-четание отмечают при РЛ и РМЖ — 33 и 19 % больных соответственно [14]. Интересно, что метастазы рака предстательной железы (РПЖ) ни в одном случае не со-четались с внутримозговыми метастазами [14]. В другой серии исследований у более чем половины из 175 паци-ентов (97 (55,4 %)) с метастатическим поражением костей

Актуальные вопросы патогенеза и диагностики вторичных (метастатических) новообразований основания черепа.

Обзор литературы

м.А. Степанян, В.А. Черекаев, Д.Л. РотинНИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Контакты: Даниил Леонидович Ротин [email protected]

Вторичное (метастатическое) опухолевое поражение основания черепа – сложная в клинико-диагностическом плане нейрохирургическая патология. Поражение различных анатомических структур – черепно-мозговых нервов, сосудов – вызывает полиморфную клиническую картину. Несмотря на современные методы дооперационной диагностики, в том числе методы нейровизуализации, вероятность диагностической ошибки остается высокой. Точная верификация диагноза и планирование дальнейшего лечения часто возможны после нейрохирургической операции с последующим тщательным морфологическим исследованием, нередко с применением иммуногистохимического исследования и молекулярно-биологических методов.

Ключевые слова: нейрохирургия, метастазы, головной мозг

Topical issues of the pathogenesis and diagnosis of secondary (metastatic) skull base neoplasms. A review of litirature

M.A. Stepanyan, V.A. Cherekayev, D.L. RotinAcad. N.N. Burdenko Neurosurgery Research Institute, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Secondary (metastatic) skull base tumor lesion is a clinically and diagnostically difficult neurosurgical disease. Damage to different anatomic structures, such as cerebral nerves, vessels, gives rise to a polymorphic clinical picture. In spite of current preoperative diagnostic techniques, including neuroimaging, the probability of having a diagnostic error remains high. The accurate verification of diagnosis and the planning of further treatment are often possible after neurosurgery, followed by careful morphological examination, by frequently using immunohisto-chemical and molecular biological studies.

Key words: neurosurgery, metastases, brain

3737


черепа наблюдалось поражение его основания, причем в 54 (55,7 %) наблюдениях — изолированное и в 43 (44,3 %) случаях — сочетанное поражение свода и основания [14]. Средний возраст больных на момент выявления метаста-за основания черепа составляет 55 (8–82) лет, в то время как пациенты с внутримозговыми метастазами — моло-же 40,2 года. Соотношение по полу Ж : М составляет 3 : 7 [7, 9, 13, 14].

Метастазы основания черепа обнаруживаются в раз-ные сроки после выявления первичного очага. Средний интервал между установкой диагноза первичной опухо-ли и выявлением метастаза черепа составляет около 4 лет и зависит от характера опухоли, возраста пациента и пред-шествующего лечения. Так, этот промежуток времени при РМЖ составляет 71 мес, а при РЛ — 9 мес [14, 18].

Средняя выживаемость, по современным литера-турным данным, составляет 19,5 мес (от 3 до 65 мес) [14] и зависит во многом от гистогенеза опухоли. Мак-симальная выживаемость (до 60 мес) наблюдается при РМЖ и при РПЖ, минимальные сроки — при РЛ (2,5–5 мес). При этом лишь 5 % летальных исходов свя-заны с местным распространением метастаза основания черепа, а в подавляющем большинстве случаев — с дис-семинацией онкологического процесса [2, 7, 9, 13, 14].

Пути метастазирования злокачественных опухолей в основание черепа различны. Наиболее распространен-ным является гематогенный путь. Опухолевые эмболы достигают основания черепа через мелкие анастомоти-ческие артерии бассейна наружной сонной артерии. Ме-нее распространенным путем является лимфогенный, по которому чаще распространяется в основание черепа РЛ. РПЖ метастазирует преимущественно по вертебральным бесклапанным венозным сплетениям, когда повышение внутрибрюшного или внутригрудного давления вызы-вает градиент, толкающий опухолевые клетки через вер-тебральные, превертебральные безклапанные венозные сплетения Batson к костям основания черепа [7, 13]. Кон-тактный путь метастазирования еще более редок и харак-терен для злокачественной хордомы, анапластической менингиомы. Вышеперечисленные пути могут сочетать-ся: так, описано одновременное контактное метастази-рование аденокистозного рака слезной железы в лобную кость и гематогенного метастазирования в противопо-ложный кавернозный синус [11].

Несмотря на наличие гемато-энцефалического ба-рьера, метастазы злокачественных опухолей в вещество головного мозга встречаются примерно в 10 раз чаще ме-тастазов в основание черепа [7, 11].

Локализацию метастазов (в том числе в основании черепа) можно объяснить с позиции теории «seed and soil», предложенной S. Paget [13], который еще в 1889 г. предположил наличие «сродства», тропности определен-ных опухолей к определенным органам и тканям. Так, меланома часто метастазирует в головной мозг, но крайне редко — в основание черепа. В пределах основания чере-

па тоже имеется определенная тропность опухолей: рак предстательной железы не метастазирует в вещество моз-га, но часто поражает основание черепа [11, 14].

Кроме того, на больших сериях пациентов отмечены некоторые особенности в локализации метастазирования опухолей в зависимости от гистологического характера. РПЖ чаще метастазирует в переднюю черепную ямку (56 %), РМЖ — в параселлярную область (56 %), а так-же в среднюю черепную ямку (область гассерова узла) и пирамиду височной кости [7, 13, 14]. Метастазы РЛ встречаются преимущественно в средней черепной ям-ке, в пирамиде височной кости [9, 13, 14]. В области носа и придаточных пазух чаще обнаруживаются метастазы почечно-клеточного и гепатоцеллюлярного рака [14].

По распространенности и степени поражения струк-тур метастазы свода и основания черепа условно делятся на 3 категории:

1. Отграниченный метастаз — опухоль локализована в пределах одной кости (18,6 %).

2. Диффузный метастаз — распространяется за преде-лы одной кости (26,8 %).

3. Инвазивный метастаз — опухоль выходит за преде-лы костей и прорастает прилегающие ткани (40 %) [14].

Клиническая картина при метастазах основания че-репа определяется локализацией, размерами и вовлече-нием в патологический процесс структур основания че-репа. Четкой корреляции между клинической картиной и характером опухоли не прослеживается. Метастазы основания черепа по мере их роста вызывают локальную боль, паралич краниальных нервов или общемозговую симптоматику. Возникновение краниофациальной боли у больных раком, как правило, является признаком ме-тастазирования в основание черепа [1, 7, 13]. Ограничен-ные инвазивные метастазы вызывают локальную боль, при диффузных инвазивных метастазах превалирует общемозговая симптоматика — головная боль, тошнота и рвота [13, 14].

Метастазы основания черепа проявляются преиму-щественно поражением краниальных нервов. Описаны 5 основных клинических синдромов: орбитальный (7 %), параселлярный (16 %), средней черепной ямки (35 %), яремного отверстия (16 %), синдром затылочного мыщел-ка (21 %) [9]. В 33 % случаев не отмечается специфической неврологической картины. При метастазах основания черепа клиническая картина варьирует от дисфункции одного нерва до поражения всех краниальных нервов с одной стороны. В последнем случае hemibasis syndrome характеризуется прогрессивным ипсилатеральным пора-жением 7 последних краниальных нервов без признаков поражения проводящих путей и без повышения внутри-черепного давления [7, 9, 13, 14].

Орбитальный синдром — частота данного синдро-ма колеблется, по литературным данным, от 7 до 20 % [9, 13, 14]. Он редко встречается изолированно, одна-ко имеются сообщения о довольно больших сериях (28

3838


случаев) изолированных орбитальных метастазов в глаз и в орбиту [13]. Орбитальные метастазы чаще остальных встречаются при карциноме простаты (56 %) и при РМЖ (15 %). Для орбитального синдрома характерны тупые бо-ли в супраорбитальной области над пораженным глазом, связанные с диплопией и другими нарушениями биноку-лярного зрения. В некоторых случаях наблюдаются эк-зофтальм и глазодвигательные нарушения с изменением чувствительности в зоне иннервации первой ветви трой-ничного нерва. Опухоль может быть доступна для пальпа-ции в орбите. Некоторые авторы описывают периорби-тальный отек и снижение зрения вследствие поражения зрительного нерва [4, 13].

Параселлярный синдром (метастазы в кавернозный си-нус) отмечается 16–35 % случаев [9, 14]. Сами метастазы данной локализации редки и составляют 7–16 % метаста-зов основания черепа [13]. Как правило, параселлярные метастазы сочетаются с селлярными, что значительно повышает их общую частоту до 29 % [13]. Параселлярный синдром проявляется глазодвигательными нарушениями и поражением одного или нескольких ветвей тройнично-го нерва. Cиндром характеризуется унилатеральной су-праорбитальной фронтальной болью или параличом гла-зодвигательных нервов без экзофтальма [9]. Зрительные нарушения редки и встречаются в поздних стадиях за-болевания. Комбинация синдрома кавернозного синуса с ранней потерей зрения является частой манифестаци-ей системной лимфомы, отличающейся высокой троп-ностью к кавернозному синусу [14]. Иногда отмечаются жалобы на парестезии и боль в лице в зоне иннервации пораженной ветви тройничного нерва. При неврологи-ческом осмотре выявляется офтальмоплегия, онемение в лице, нечасто — периорбитальный отек [9, 13, 14]. Опи-саны редкие случаи билатеральной офтальмоплегии [7].

Синдром средней черепной ямки (синдром гассерова узла) встречается в 6–35 % случаях [9, 13, 14]. Синдром ха-рактеризуется парестезиями, онемением и болью в лице, которая имеет характер прострела, напоминая тригеми-нальную невралгию. Головная боль в отличие от пара-селлярного синдрома встречается редко. Выявляется на-рушение чувствительности в зоне иннервации 2-й и 3-й ветвей тройничного нерва, реже — в области иннервации первой ветви. Вовлечение в процесс двигательной ветви V нерва проявляется гомолатеральной слабостью жева-тельных мышц. У некоторых пациентов отмечается соче-танный парез отводящего нерва [13].

Синдром яремного отверстия встречается в 3,5–21 % случаев и характеризуется хриплостью голоса; дисфагией; односторонней тупой или острой болью в области затыл-ка, за ухом, распространяющейся иногда до лобной об-ласти [9, 13, 14]. При неврологическом осмотре выявля-ется паралич IX–XI нервов, поражение неба, голосовых связок, кивательной и верхней части трапециевидной мышцы, иногда — с синдромом Горнера. При компрес-сии яремной вены или поперечного синуса отмечается

языкоглоточная невралгия и синдром отека диска зри-тельного нерва. Некоторые авторы описывают синдром Collet–Sicard, при котором поражаются последние 4 че-репных нерва. При подобной локализации опухоли опи-сывается также синдром Villaret (поражение последних 4 нервов с ипсилатеральным синдромом Горнера) и син-дром Vernet (поражение IX, X, XI нервов) [1, 7, 9].

Синдром затылочного мыщелка наблюдается в 10–21 % случаев метастазов основания черепа [9, 13, 14]. Дан-ный синдром характеризуется постоянной острой болью в унилатеральной затылочной области черепа и парали-чом XII нерва. Боль острая, постоянная, односторонняя, усиливается и иррадиирует в лобную область при сгиба-нии шеи или при повороте головы в противоположную сторону. Отмечается тугоподвижность в шее. Почти у всех пациентов наблюдается дизартрия и дисфагия вследствие затруднения движений языка. Паралич подъязычного нерва может быть изолированным, на стороне патологи-ческого образования язык слабый, атрофичный [11, 13]. Редко описывают двустороннее поражение подъязычно-го нерва [15].

Метастазы основания черепа способны вызывать и другие, более редкие синдромы [13, 14].

Селлярный синдром — РПЖ, РМЖ, РЛ и рак мочево-го пузыря часто метастазируют в гипофиз, особенно на стадии диссеминации рака. Метастазы в гипофиз вы-являются на вскрытии в 3,6–26,6 % случаев различных раков, но в большинстве случаев они не имеют клини-ческих проявлений при жизни, так как для клиниче-ского проявления гипопитуитаризма необходима поч-ти полная деструкция аденогипофиза [7, 13]. С другой стороны, метастатическое поражение нейрогипофиза или воронки гипофиза часто провоцирует несахарное мочеизнурение [13]. Латеральное распространение опу-холи вызывает поражения нервов в кавернозном сину-се, из-за чего некоторые авторы объединяют селлярный и параселлярный синдромы [13].

Синдром онемевшего подбородка характеризуется оне-мением в области подбородка и нижней губы на стороне поражения, что объясняется вовлечением в опухолевый процесс нижнечелюстного нерва при костном метастазе в нижнюю челюсть или лептоменингеальным поражени-ем. Данный синдром встречается примерно в 14 % случа-ев при метастазе в проксимальный корешок V нерва на основании черепа [5, 13].

Метастазы в нос и околоносовые пазухи крайне редки и проявляются периорбитальным отеком, периодически-ми носовыми кровотечениями, затруднением носового дыхания. Чаще остальных в данную область метастазиру-ет почечно-клеточный и гепатоцеллюлярный рак [7, 13].

Диагностика метастатических опухолей основания черепа базируется на особенностях строения основания черепа и характера метастазов. Метастатическое по-ражение костей ведет к деструкции костных структур, замещению нормального костного мозга опухолевой

3939


тканью, поэтому наиболее информативными при дан-ной патологии являются рентгенологические и радио-нуклидные методы нейровизуализации, способные выявить костную деструкцию, изменение характера сиг-нала, а также патологические ткани на основе разницы интенсивности кровотока и накопления контрастных и радионуклидных веществ [8, 10]. Высокой информа-тивностью при деструктивных поражениях свода черепа обладает планарная рентгенография, но при диагно-стике образований основания черепа ввиду сложности структур основания и сложности укладки ее информа-тивность низка [1, 12].

Метастазы РПЖ и РЛ могут вызвать как литиче-ское, так и остеобластическое поражение; большинство остальных опухолей, как правило, имеют литический характер [7, 14]. Компьютерно-томографическое скани-рование в костном окне применяется для выявления как литических, так и остеобластических поражений [7, 13]. Компьютерная томография (КТ) с 3D-реконструкцией позволяет выявить детали мягких тканей и костей с вы-сокой точностью мелких структур вплоть до отверстий черепных нервов [7]. КТ-ангиография применяется для исследования сосудистых структур и их соотношения с объемными образованиями, а КТ-перфузия — для того чтобы дифференцировать злокачественные и доброка-чественные опухоли и оценить радикальность хирурги-ческого вмешательства [19]. Несмотря на все перечис-ленные достоинства, КТ не показывает четко границы и степень инвазии костного метастаза в твердую мозго-вую оболочку, размеры и характер мягкотканного ком-понента опухоли, а также не обеспечивает достаточного пространственного разрешения [14].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) с вну-тривенным контрастированием — высокоинформатив-ный метод для изучения мягкотканных структур [12, 14]. Преимуществом МРТ-последовательностей является возможность выявления структур лабиринта, череп-ных нервов, периневрального распространения опу-холи, инвазии кавернозного синуса. МР-ангиография и МР-венография позволяют выявить сосудистые пато-логии. Периневральное распространение опухоли мож-но исследовать с помощью magnetization-prepared rapid gradient echo (МР-RAGE). МР-RAGE и Т1-взвешенные исследования с подавлением жира применяются для выявления дуральных инвазий при метастатических опухолях. МР-RAGE позволяет визуализировать утон-чения твердой мозговой облолочки или повышение интенсивности сигнала от нее вследствие опухолево-го поражения при отсутствии явного мякотканного компонента. МР-данные при метастатических опухо-лях варьируют от низко- до изоинтенсивных сигналов в T1-взвешенных изображениях и от высоко- до изоин-тенсивных сигналов в T2-взвешенных изображениях. После внутривенного введения гадолиния базальные метастазы усиливаются в разной степени: при многих

поражениях отмечается почти гомогенное накопление в опухоли, в некоторых случаях контрастное вещество кольцевидно накапливается только по краю опухоли.

Клетки рака метастазируют преимущественно в кост-ный мозг, к структурным изменениям которого очень чувствительна МРТ. В норме жировая ткань в диплоити-ческом слое и в костном мозге распределена равномерно, при метастатическом поражении нарушается равномер-ность распределения жировой клетчатки, появляются фокусы, интенсивно накапливающие контрастное ве-щество. Поэтому МРТ в Т1- и Т2-взвешенных последо-вательностях до и после внутривенного введения гадоли-ния является лучшим способом определения метастазов основания черепа. Особенно информативно жиропо-давление в комбинации с внутривенным контрастирова-нием. Основной находкой при МРТ метастазов основа-ния черепа является визуализация замещения обычной гиперинтенсивной жировой ткани диплоитического слоя на гипоинтенсивную метастатическую ткань в T1-изображениях с вариабельной картиной в T2-взвешенных изображениях. Т1-взвешенные последовательности с по-давлением жира показывают неравномерное повышение сигнала после инфузии гадолиния [7, 8, 12, 13, 14].

Радионуклидные исследования — их диагностическая ценность обусловлена высокой метаболической актив-ностью метастатических опухолей [10]. Чувствитель-ность радионуклидного сканирования с применением радиофармпрепаратов 99mTc-tetrofosmin, 99mTc-HMDP, 201Thallium при метастазах основания черепа достигает 30–50 % при отрицательных результатах рентгенологиче-ских методов исследований [10, 14]. Ложноположитель-ные результаты при радионуклидном исследовании объ-ясняются повышенной активностью ассоциированных с синуситами, мастоидитами, темпоромандибулярными артрозами [13].

SPECT (single-photon emission computed tomography) — сочетает 2 исследования — сцинтиграфию с радиофарм-препаратами и КТ. Метод информативен для диагностики депозитов основания черепа, особенно когда наблюда-ются фокусы патологического накопления 99mTc-HMDP в основании черепа, что подтверждается клиническими находками. Чувствительность данного исследования до-стигает 96 % [7, 10].

Радионуклидные исследования применяются как для диагностики опухолей основания черепа, так и для оценки ответа на терапию или выявления рецидива опу-холи. Наряду с КТ-перфузией, PET (positron emission tomography) и SPECT обладают высокой информатив-ностью после стереотаксической радиохирургии в пла-не дифференциации рецидива или продолженного ро-ста метастаза от лучевого некроза. Информативность данных исследований выше по сравнению с КТ и МРТ [16, 19]. Исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) применяется для исключения карциноматоза оболочек. У больных с множественной краниальной

4040


нейропатией, у которых КТ- и МРТ-данные неубеди-тельны и нормальная ЦСЖ, метастазы основания че-репа диагностируются с наибольшей вероятностью [7].

Важнейшими методами диагностики, во многом определяющими тактику лечения, являются иммуно-гистохимическое исследование и генетический анализ. Морфологический и иммуногистохимический методы диагностики особенно ценны тем, что в 28 % случаев метастазы основания черепа являются первыми про-явлениями онкологического процесса и в 20 % случаев при онкологическом анамнезе в основании черепа вы-является первичная опухоль [13].

На первом этапе при проведении иммуногисто-химического исследования определяется гистогенез опухоли — первичная (например глиобластома) или метастатическая карцинома, меланома, саркома, лим-фома. Для этого используется всего 4 маркера-антитела: панцитокератин (карцинома), белок S-100 (меланома), виментин (саркома), общий лейкоцитарный антиген (лимфома). Намного чаще остальных в головном мозге и основании черепа обнаруживаются метастазы эпи-телиальных опухолей — рака. В случае подтверждения диагноза «метастаз рака» необходимо определить пер-вичную локализацию процесса — 2-й этап. Диагности-

ка в этом случае основана на экспрессии комбинации высоко- и низкомолекулярных цитокератинов (цито-кератины 7 и 20) в различных органах и тканях. Опре-делившись, к какой группе относится опухоль, на 3-м этапе используют «уточняющие» органоспецифичные антитела (TTF-1 — для щитовидной железы и легкого, GCDFP-15 — для молочной железы, MUC2 и 5AC — для разных органов желудочно-кишечного тракта, PSA (prostate-specific antigen) — для предстательной железы и т. д.) [7, 13].

Метастазы основания черепа — редкая и сложная патология, встречающаяся в поздних стадиях онколо-гического заболевания и проявляющаяся полиморфной клинической картиной. Несмотря на наличие большого арсенала диагностических методов в настоящее время вероятность диагностических ошибок на предопераци-онном этапе достигает 48 % (в 28 % случаев отсутствует онкологический анамнез, в 20 % случаев при наличии системного онкологического процесса в основании че-репа выявляется первичная опухоль). Окончательная диагностика и полноценное комбинированное лечение возможно только после гистологической верификации данных образований на основе патоморфологических и иммуногистохимических исследований.

1. Арутюнов А.И. О злокачественных опухолях основания черепа. Вопросы нейрохирургии 1939;2:19–35.2. Ильялов С.Р., Голанов А.В., Пронин И.Н. и др. Применение стереотаксической радиохирургии на аппарате «Гамма-нож» в лечении внутримозговых метастазов зло-качественных экстракраниальных опухо-лей. Вопросы нейрохирургии 2010;1:35–43.3. Таняшин С.В., Сдвижков А.М., Махмудов У.Б., Солдатов И.В., Шиманский В.Н. Злокачественные опухоли, поражающие основание черепа: методы лечения и результаты. Вопросы нейрохирургии 2006;2:11–7.4. Черекаев В.А. Хирургия опухолей основания черепа, распространяющихся в глазницу и околоносовые пазухи. Авто-реф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1995.5. Bamias A., Kastritis E., Bamia C., Moulopoulos L.A., Melakopoulos I., Bozas G., Koutsoukou V., Gika D., Anagnostopoulos A., Papadimitriou C., Terpos E., Dimopoulos M.A. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005;23:8580–7.6. Capobianco D.J., Brazis P.W., Rubino F.A., Dalton J.N. Occipital condyle syndrome. Headache 2002;42:142–6.7. De Monte F., Hanbali F., Ballo M.T. Skull base metastasis. In: Berger M.S., Prados M.D.

(eds.) Text book of neuro-oncology. Elsevier, Philadelphia, 2005; p. 466–75.8. Fujimoto R., Higashi T., Nakamoto Y., Hara T., Lyshchik A., Ishizu K., Kawashima H., Kawase S., Fujita T., Saga T., Togashi K. Diagnostic accuracy of bone metastases detection in cancer patients: comparison between bone scintigraphy and whole-body FDG-PET. Ann Nucl Med 2006;20:399–408.9. Greenberg H.S., Deck M.D., Vikram B. Metastasis to the base of the skull: clinical findings in 43 patients. Neurology 1981;31:530–53.10. Haubold-Reuter B.G., Duewell S., Schilcher B.R., Marincek B., von Schulthess G.K. The value of bone scintigraphy, bone marrowscintigraphy and fast spin-echo magnetic resonance imaging in staging of patients with malignant solid tumours: a prospective study. Eur J Nucl Med 1993;20:1063–9.11. Iguchi H. Molecular mechanism and potential targets for bone metastasis. GanTo Kagaku Ryoho 2007;34:1–10.12. Kimura F., Kim K.S., Friedman H., Russell E.J., Breit R. MR imaging of the normal and abnormal clivus. Am J Neuroradiol 1990;11:1015–21.13. Laigle-Donadey F., Taillibert S., Martin-Duverneuil N., Hildebrand J., Delattre J.Y. Skull-base metastases.

J Neurooncol 2005;75:63–9.14. Mitsuya K., NakasuY., Horiguchi S., Harada H., Nishimura T., Yuen S., Asakura K., Endo M. Metastatic skull tumors: MRI features and a new conventional classification. J Neurooncol 2010;26;31–8.15. Moeller J.J., Shivakumar S., Davis M., Maxner C.E. Occipital condyle syndrome as the first sign of metastatic cancer. Can J Neurol Sci 2007;34:456–9.16. Michael C.B., Gokaslan Z.L., DeMonte F., McCutcheon I.E., Sawaya R., Lang F.F. Surgical resection of calvarial metastases overlyingdural sinuses. Neurosurgery 2001;48:745–54.17. Nayak L., Abrey L.E., Iwamoto F.M. Intracranial dural metastases. Cancer 2009;115:1947–53.18. Rosen L.S., Gordon D., Tchekmedyian N.S., Yanagihara R., Hirsh V.,Krzakowski M., Pawlicki M., De Souza P., Zheng M., Urbanowitz G., Reitsma D., Seaman J. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients withnonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;100:2613–21.19. Vikram B., Chu F.C. Radiation therapy for metastases to the base of the skull. Radiology 1979;130:465–8.


4141


ВведениеХордома – редкая, медленно растущая опухоль,

которая характеризуется высоким потенциалом мест-ного рецидивирования [1, 9, 29]. Хордома составля-ет от 1 до 4 % всех первичных опухолей костей [4, 6, 10, 17, 19, 28]. В основном хордома поражает крестец (до 50 % случаев) и атланто-окципитальный отдел позвоночника – до 35 % случаев [4, 17, 28, 38], лишь около 10 % случаев хордом локализуется в шейном отделе позвоночника [6, 28]. Метастазы при хордо-мах встречаются редко, преимущественно в легкие, печень и мягкие ткани [13]. Наиболее часто прогрес-сия болезни выражается в местном рецидивировании, в основном из-за осложнений, обусловленных мест-ным распространением опухоли, и такие больные по-гибают. Исключая миелому, хордома – наиболее часто встречающаяся первичная злокачественная опухоль позвоночника, чаще поражающая пожилых людей [7].

Встречаются также (около 5 %) агрессивные высокозлокачественные дедифференцированные хордомы [26]. Bergh et al. [5] показали, что присут-ствие микроскопических некрозов опухоли и/или высокая пролиферативная активность (> 5 % клеток

позитивны по Ki-67) являются плохим прогностиче-ским фактором. Другие морфологические симптомы (митотическая активность, плеоморфизм, ячеистость и т. д.) не влияли на прогноз заболевания.

Шейные хордомы, которые чаще встречаются у более молодых пациентов, представляют значитель-ные сложности для лечения. В момент обращения в специализированные учреждения у большинства больных опухоли уже распространяются в паравер-тебральные массы, эпидуральное пространство, за-частую поражая 1 или 2 позвоночные артерии. Кроме того, эти пациенты чаще, чем при сакральной лока-лизации, подвергаются паллиативным оперативным вмешательствам или лучевой терапии (ЛТ) не в спе-циализированных учреждениях.

Использование базовых онкологических прин-ципов хирургии опухолей длинных трубчатых костей ограничено при опухолях аксиального скелета в свя-зи с анатомическими особенностями. Boriani et al. [7] опубликовали данные, что при радикальном удалении хордом достигается значительно лучший локальный контроль, чем при удалении опухоли кускованием или использовании ЛТ. Однако если при опухолях

Cовременные возможности лечения хордом шейного отдела позвоночника: обзор литературы и собственное клиничеcкое

наблюдение

Э.Р. мусаев, Л.Г. ЖуковаРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Эльмар Расимович Мусаев [email protected]

Хордома – редкая разновидность первичных опухолей костей, с одной стороны характеризующаяся медленным ростом и низкой пролиферативной активностью, с другой – крайне высоким потенциалом местного рецидивирования, что и определяет трудности адекватного контроля над болезнью при использовании только хирургического варианта лечения и стандартных вариантов химио- и лучевой терапии. В настоящее время уже определен ряд возможных путей активации опухолевой прогрессии при хордомах, однако достигнутые результаты не могут быть признаны удовлетворительными.

Ключевые слова: хордома, шейный отдел позвоночника, хирургическое и лучевое лечение, таргетная терапия

Current possibilities of treatment for chordomas of the cervical spine: a review of literature and the authors’ clinical observation

E.R. Musayev, L.G. ZhukovaN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Chordoma is a rare type of primary bone tumors, which is characterized by slow growth and low proliferative activity, on the one hand, and a very high potential for local recurrence, on the other hand, which determines difficulties in adequately controlling the disease when only surgical treatment and standard chemo- and radiotherapy options are used. A number of possible ways of activating tumor progression in chordomas have been now defined; however, the achieved results cannot be recognized satisfactory.

Key words: chordoma, cervical spine, surgical and radiation treatment, targeted therapy

4242


крестца, поясничного отдела позвоночника радикаль-ное удаление опухоли возможно, то при локализации в шейном отделе позвоночника добиться удаления опу-холи en bloc очень сложно; этому способствуют анато-мические особенности шейного отдела позвоночника, близость позвоночной артерии, функциональная зна-чимость шейных корешков [14, 19]. Многие авторы сообщают об успешных en bloc резекциях опухолей грудного и поясничного отделов позвоночника [4, 8, 9, 23]. Эти же авторы отмечают сложности моноблоч-ного удаления хордом шейного отдела позвоночни-ка; это бывает возможно, когда опухоль локализуется только в теле позвонка, что встречается крайне редко. Есть отдельные работы об успешных случаях en bloc резекций шейных хордом, при этом перевязываются позвоночная артерия с одной стороны и вовлеченные корешки [19, 31]. Однако часто в таких ситуациях после удаления основного массива опухоли приходится «до-бирать» опухоль. Кроме того, даже агрессивная ради-кальная хирургия при хордомах не всегда гарантирует микроскопически «чистый» край резекции [19] и харак-теризуется большим количеством осложнений. Поэто-му Barrenechea et al. [3] считают при шейных хордомах адекватным объемом тотальное удаление опухоли с по-следующей адъювантной ЛТ. Того же мнения об опти-мальном подходе при лечении шейных хордом – полное удаление опухоли кускованием с последующей ЛТ – придерживаются многие другие авторы [4, 6, 10, 27, 38].

При удалении шейных хордом в основном описа-ны комбинированный задний и латеральный/транс-мандибулярный доступ. Повреждение позвоночной артерии с одной стороны при резекциях опухолей шей-ного отдела позвоночника описано многими авторами [39]. Не выявлено каких-либо серьезных осложнений, тем не менее риск неврологических нарушений до-статочно значителен из-за важности и вариабельности радикуло-медуллярных ветвей. Используют магнитно-резонансную (МР) ангиографию для определения скорости кровотока в противоположной позвоночной артерии, интраоперационный тест с пережатием позво-ночной артерии и нейрофизиологическим мониторин-гом, однако лучше всего на предоперационном этапе выполнить ангиографию с баллонной окклюзией арте-рии и определением скорости мозгового кровообраще-ния [20, 39]. Кроме того, резекция шейного отдела по-звоночника сопровождается сложной реконструкцией. Многоуровневая стабилизация ассоциируется с боль-шим количеством осложнений [22]. Решение о выпол-нении окципито-шейного спондилодеза как стандарт спорно [25], поскольку в дальнейшем ограничивается двигательная активность пациента. Однако нестабиль-ность, вызванная моногоуровневой спондилэктомией на шейном уровне, достаточно выражена. Расширенная хирургия при шейных хордомах приводит к большому количеству общих осложнений: длительная послеопера-

ционная искусственная вентиляция легких, нарушение функции глотания, парез диафрагмального нерва, лик-ворея и т. д. Технически эти оперативные вмешатель-ства сложны, и риск развития осложнений высок, тем не менее тщательное предоперационное планирование и мультидисциплинарный подход позволяют выполнять операции и уменьшать количество осложнений.

Хордомы относятся к радиорезистентным опухо-лям, и для получения адекватного противоопухолевого эффекта при дистанционной ЛТ требуется подведение суммарной очаговой дозы не менее 60 Гр. К сожалению, подведение такой дозы сопряжено с высоким риском повреждения окружающих тканей, а в случае шейной локализации – спинного и головного мозга [2, 15, 16, 21, 30, 32]. Стандартная же ЛТ энергией фотонов в дозе 50–55 Гр не обеспечивает адекватного локального кон-троля болезни.

В последнее время широкое распространение в ле-чении хордом получила протонная ЛТ. Этот метод позволил достичь 46 % локального контроля в тече-ние 5 лет [24]. Высокие дозы ЛТ позволяют улучшить течение заболевания. Появляются другие виды ЛТ (IMRT, CyberKnife), которые также с успехом при-меняются при хордомах. Yamada et al. [37] сообщили об использовании IMRT при первичных опухолях по-звоночника. Срок наблюдения составил 15 мес, а ло-кальный контроль — 86 %.

Низкий пролиферативный потенциал, характерный для хордом, обуславливает крайне низкую эффектив-ность химиотерапии (ХТ) (< 5 %). В литературе приво-дятся лишь единичные случаи успешного применения винкаалкалоидов и алкилирующих агентов. По резуль-татам одного из очень немногих проспективных иссле-дований II фазы, при применении ингибитора топоизо-меразы I (9-нитро-камптотецина, 9-NC) объективный эффект был достигнут только у 1 из 15 включенных пациентов, 3 мес без прогрессирования пережили 47 %, а 6 мес – только 33 % включенных больных [18].

Успехи в понимании ряда ключевых механизмов, регулирующих пролиферацию и выживаемость опу-холевых клеток, позволили установить, что одним из, возможно, ведущих путей активации опухолевой про-грессии при хордомах является PDGFRβ-путь. Под-тверждение этого предположения было получено в пилотном исследовании Casali et al., которые [10, 11] показали, что применение иматиниба у 6 больных с не-операбельными хордомами (с подтвержденной высокой экспрессией рецепторов фактора роста выделяемого тромбоцитами β (PDGFRβ) и их фосфорилированных форм) позволило добиться уменьшения плотности опу-холевых очагов и интенсивности накопления в них кон-трастного вещества (по данным компьютерной томогра-фии (КТ) и МР-томографии).

Известно, что большинство таргетных препаратов, в том числе и иматиниб, не обладают способностью

4343


убивать или выраженно повреждать опухолевые клет-ки (цитотоксическое воздействие), а лишь оказывают ингибирующее воздействие на пролиферацию и/или стимулируют дифференцировку опухолевых клеток за счет выключения механизмов, отвечающих за форми-рование злокачественного фенотипа (цитостатическое воздействие). В связи с этим основным эффектом при их использовании является не излечение, а длительное сдерживание опухолевого роста или, в лучшем случае, уменьшение опухолевой массы. Это никоим образом не умаляет их потенциальной значимости, так как перевод злокачественной опухоли в состояние хронического за-болевания, текущего годами, является не менее привле-кательной целью, чем достижение полного излечения.

Эффективность иматиниба была подтверждена результатами многоцентрового исследования II фазы, включившего 55 больных с неоперабельными хордо-мами. Стабилизация болезни (до 6 мес и более) была достигнута у 84 % (37 из 44) оцененных больных, а кон-троль над болезнью (объективный ответ + стабилиза-ция более 6 мес) – у 73 % больных. У 25 из 39 (64 %) больных, имевших на момент начала терапии значи-мые симптомы болезни, было отмечено субъектив-ное улучшение состояния. Медиана времени до про-грессирования составила 32 нед, причем однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 38 %, а 1,5-годичная – 16 % [33].

В случае прогрессирования болезни на фоне при-менения иматиниба терапевтические возможности еще более ограниченны. Имеются крайне немногочислен-ные наблюдения о возможности восстановления чув-ствительности к иматинибу при добавлении низких доз цисплатина [12]. Попытка блокады других сигнальных путей, например EGFR-пути (использование гефити-ниба, эрлотиниба и цетуксимаба), оказались не очень успешными [36].

Наиболее многообещающими в случае прогрессии болезни на фоне терапии иматинибом выглядят ре-зультаты применения m-TOR ингибитора сиролиму-са. По данным S. Stacchiotti et al., добавление сироли-муса в дозе 2 мг в сутки к иматинибу по 400 мг в сутки у 7 из 10 включенных больных с подтвержденной ак-тивацией m-TOR позволило добиться объективного эффекта (по критериям Choi), причем средняя про-должительность терапии составила 9 мес [34].

В качестве клинического примера эффективного применения иматиниба при неоперабельном рециди-ве шейной хордомы мы приводим описание истории болезни молодой пациентки С. 22 лет (см. рис. 1, 2).

В 2006 г. у больной появились боли в руках, шаткость походки, выраженность которых нарастала. В январе 2008 г. при КТ и МРТ шейного отдела позвоночника вы-явлена экстрамедуллярная опухоль с вентральной ком-прессией спинного мозга и развивающейся кифотической деформацией на уровне С2–С5 позвонков.

При неврологическом осмотре: верхний вялый парапа-рез, движения пальцев кистей рук отсутствуют. Болевая гипостезия с уровня С7 по проводниковому типу. Спасти-ческая параплегия нижних конечностей, больше справа. 01.02.08 развился дислокационный синдром с явлениями стволовой атаксии.

04.02.08 по месту жительства была выполнена геми-ламинэктомия на уровне С2–С5 позвонков и субтотальное удаление опухоли.

По результатам гистологического исследования опре-делена хордома. При иммуногистохимическом исследова-нии: С-kit «3+» в 98 % клеток, VEGF «3+» в 95 % клеток, Ki 67 – отрицательный (0).

В послеоперационном периоде отмечалось восстанов-ление неврологического дефицита в правых конечностях, но сохранялся сниженный объем движений в правом плече-вом суставе и правой кисти.

При контрольном обследовании 28.11.08 (через 9 мес) выявлен рецидив заболевания: увеличение интрадурального компонента опухоли, сдавливающего спинной мозг.

МРТ шейного отдела позвоночника: на уровне С2–С5 преимущественно экстрадурально, паравертебрально справа, сохраняется многокамерное жидкостное образо-вание 62 × 22 мм, распространяющееся кпереди паравер-тебрально, частично на уровне С3–С4 обрастая правую вертебральную артерию, без выраженной ее компрессии. Правая вертебральная артерия с наличием изгиба на уров-не С3 позвонка. Спинной мозг однородной структуры, убе-дительных данных за наличие очаговых изменений не выяв-лено, структура спинного мозга без динамики.

При неврологическом осмотре: правосторонний геми-парез, болевой синдром с уровня C2.

Ввиду многоуровневого характера рецидивной опухоли выполнение радикального хирургического вмешательства было признано невозможным.

С января 2009 г. начата терапия гливеком. На фо-не проводимой терапии уже через 3 мес было отмечено субъективное улучшение состояния (перестали беспоко-ить боли в шейном отделе позвоночника, уменьшился не-врологический дефицит). При контрольной МРТ – стаби-лизация болезни.

В марте 2010 г. (через 14 мес терапии) зафиксирован и объективный ответ в виде уменьшения размеров много-камерного жидкостного образования на уровне С2–С5 с 62 × 22 до 55 × 20 мм (по данным МРТ).

В октябре 2010 г. полностью регрессировали явления гемипареза.

При контрольном осмотре в мае 2011 г. (28 мес тера-пии) пациентка никаких жалоб не предъявляет, ведет ак-тивный образ жизни. Терапию иматинибом переносит без побочных явлений.

По данным контрольной МРТ – сохраняется достиг-нутый эффект. Размеры и структура рецидивной опухо-ли на уровне С2–С5 без динамики. Признаков компрессии спинного мозга на уровне поражения нет.

4444


ЗаключениеОптимальное лечение шейных хордом – агрес-

сивное хирургическое, тем не менее радикальные резекции возможны не всегда, и местные рецидивы хордом остаются большой проблемой. Крайне низкая эффективность ХТ и исходная радиорезистентность

опухоли определяют необходимость активного изуче-ния механизмов развития резистентности к иматини-бу и поиск возможных путей ее преодоления, а также дальнейший поиск мишеней, блокада которых позво-лит контролировать прогрессию хордом.

Рис. 1. МРТ до лечения Рис. 2. МРТ после лечения

1. Arnautovic K.I., Al-Mefty O. Surgical seeding of chordomas. J Neurosurg 2001;95:798–803. 2. Austin-Seymour M., Munzenrider J., Goitein M. et al. Fractionated proton radiation therapy of chordoma and low-grade chondrosarcoma of the base of the skull. J Neurosurg 1989;70:13–7.3. Barrenechea I., Perin N., Triana A., Lesser J., Costantino P., Sen C. Surgical management of chordomas of the cervical spine. J Neurosurg Spine 2007;6:398–406. 4. Bas T., Bas P., Prieto M., Ramose V., Bas J.L., Espinosa C. A lumbar chordoma treated with a wide resection. Eur Spine J 1994;3:115–7. 5. Bergh P., Kindblom L.G., Gunterberg B. et al. Prognostic factorsin chordoma of the sacrum and mobile spine: a study of 39 patients. Cancer 2000;88:2122–34. 6. Booi G.A., van Horn J.R. Cervical chordoma. A case report. Acta Orthop Belg 1987;53:520–2. 7. Boriani S., Chevalley F., Weinstein J.N., Biagini R., Campanacci L., De Iure F. et al. Chordoma of the spine above the sacrum. Treatment and outcome in 21 cases. Spine 1996;21:1569–77. 8. Boriani S., Bandiera S., Biagini R., Bacchini P., Boriani L., Cappuccio M. et al. Chordoma of the mobile spine: fifty years of experience. Spine 2006;31:493–503. 9. Bosma J.J.D., Pigott T.J.D., Pennie B.H., Jaffray D.C. En bloc removal of the lower

lumbar vertebral body for chordoma. Report of two cases. J Neurosurg 2001;94(2 Suppl):284–91. 10. Carpentier A., Polivka M., Blanquet A., Lot G., George B. Suboccipital and cervical chordomas: the value of aggressive treatment at first presentation of the disease. J Neurosurg 2002;97:1070–7. 11. Casali P.G., Messina A., Stacchiotti S., Tamborini E., Crippa F., Gronchi A. et al. Imatinib mesylate in chordoma. Cancer 2004;101:2086–97. 12. Casali P.G., Stacchiotti S., Grosso F. et al. Adding cisplatin (CDDP) to imatinib (IM) re-establishes tumor response following secondary resistance to IM in advanced chordoma. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):abstract 10038. 13. Chambers P.W., Schwinn C.P. Chordoma. A clinicopathologic study of metastasis. Am J Clin Pathol 1979;72:765–76. 14. Cohen Z.R., Fourney D.R., Marco R.A., Rhines L.D., Gokaslan Z.L. Total cervical spondylectomy for primary osteogenic sarcoma. Case report and description of operative technique. J Neurosurg (Spine 2) 2002;97:386–92. 15. Cummings B.J., Hodson D.I., Bush R.S. Chordoma: the results of megavoltage radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:633– 42.16. Debus J., Hug E.B., Liebsch N.J. et al. Brainstem tolerance to conformal radiotherapy of skull base tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39:967–75.

17. D’Haen B., De Jaegere T., Goffin J., Dom R., Demaerel P., Plets C. Chordoma of the lower cervical spine. Case report. Clin Neurol Neurosurg 1995;97:245–8. 18. Fleming G.F., Heimann P.S., Stephens J.K., Simon M.A., Ferguson M.K., Benjamin R.S. et al. Dedifferentiated chordoma. Response to aggressive chemotherapy in two cases. Cancer 1993;72:714–8. 19. Fujita T., Kawahara N., Matsumoto T., Tomita K. Chordoma in the cervical spine managed with en bloc excision. Spine 1999;24:1848–51. 20. Graves V.B., Perl J.II, Strother C.M., Wallace R.C., Kesava P.P., Masaryk T.J. Endovascular occlusion of the carotid or vertebral artery with temporary proximal flow arrest and microcoils: clinical results. AJNR 1997;18:1201–6. 21. Habrand I.L., Austin-Seymour M., Birnbaum S. et al. Neurovisual outcome following proton radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:1601–6. 22. Hee H.T., Majd M.E., Holt R.T., Whitecloud T.S. III, Pienkowski D. Complications of multilevel cervical corpectomies and reconstruction with titanium cages and anterior plating. J Spinal Disord Tech 2003;16:1–9. 23. Hsu K.Y., Zucherman J.F., Mortensen N., Johnston J.O., Gartland J. Follow-up evaluation of resected lumbar vertebral chordoma over 11 years: a case report. Spine 2000;25:2537–40. 24. Igaki H., Tokuuye K., Okumura T.,


4545


Sugahara S., Kagei K., Hata M. et al. Clinical results of proton beam therapy for skull base chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:1120–6. 25. Jackson R.J., Gokaslan Z.L. Occipitocervicothoracic fixation for spinal instability in patients with neoplastic processes. J Neurosurg (Spine 1) 1999;91:81–9. 26. Mirra J.M., Della Rocca C., Nelson S.D., Mertens F. Chordoma. In: Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F. (eds): pathiligy and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon, France: IARC Press 2002; p. 316–7. 27. Mühlbauer M., Knosp E. The lateral transfacetal retrovascular approach for an anteriorly located chordoma originating from the second cervical vertebra. Acta Neurochir (Wien) 2001;143:369–76. 28. Murali R., Rovit R.L., Benjamin M.V. Chordoma of the cervical spine. Neurosurgery 1981;9:253–6. 29. Nina P., Franco A., Barbato R., De Gregorio A., Schisano G. Extradural low cervical chordoma. Case report. J Neurosurg

Sci 1999;43:305–9. 30. Pai H.H., Thornton A., Katznelson L. et al. Hypothalamic/pituitary function following high-dose conformal radiotherapy to the base of skull: demonstration of a dose-effect relationship using dose-volume histogram analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:1079–92. 31. Rhines L.D., Fourney D.R., Siadati A., Suk I., Gokaslan Z.L. En bloc resection of multilevel cervical chordoma with C-2 involvement. Case report and description of operative technique. J Neurosurg Spine 2005;2:199–205. 32. Slater J.D., Austin-Seymour M., Munzenrider J. et al. Endocrine function following high dose proton therapy for tumors of the upper clivus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:607–11.33. Stacchiotti S., Ferrari S., Ferraresi V. et al. Imatinib mesylate in advancedchordoma: а multicenter phase II study. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl): abstract 10003.34. Stacchiotti S. Response to imatinib plus sirolimus in advanced chordoma. Annals of Oncology 2009;20:1886–94.

35. Vieweg U., Meyer B., Schramm J. Tumour surgery of the upper cervical spine – a retrospective study of 13 cases. Acta Neurochir (Wien) 2001;143:217–25. 36. Weinberger P.M., Yu Z., Kowalski D. et al. Differential expression of epidermal growth factor receptor, c-Met, and HER2/neu in chordoma compared with 17 other malignancies. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005;131:707–11.37. Yamada Y., Lovelock D.M., Yenice K.M., Bilsky M.H., Hunt M.A., Zatcky J. et al. Multifractionated image guided and stereotactic intensity modulated radiotherapy of paraspinal tumors: a preliminary report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:53–61. 38. Zacay G., Eyal A., Shacked I., Hadani M., Faibel M., Kronenberg J. Chordoma of the cervical spine. Ann Otol Rhinol Laryngol 2000;109:438–40. 39. Zambelli P.Y., Lechevallier J., Bracq H., Carlioz H. Osteoid osteoma or osteoblastoma of the cervical spine in relation to the vertebral artery. J Pediatr Orthop 1994;14:788–92.

4646

К л и н и ч е с к и е с л у ч а иОпухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 2’2011

Хирургическое лечение опухолей боковых желудоч-ков головного мозга до настоящего времени остается вызовом для нейрохирургов. Это связано не только с глубинным расположением новообразования, сдавли-вающего подкорковые структуры и нарушающего лик-вороотток, но также с большими размерами опухоли. Действительно, опухоль растет в пределах естественных полостей с постепенным их расширением за счет рас-правления складок эпендимы с длительным малосим-птомным или почти бессимптомным течением. При отсутствии прорастания подкорковых ядер опухоль, как правило, достигает крупных или гигантских размеров (максимальный размер > 5 см), что существенно затруд-няет тотальное удаление опухоли. Кроме того, окру-женность полости боковых желудочков со всех сторон массивом мозговой ткани предопределяет общность ис-точников кровоснабжения опухоли и мозговых струк-тур, а также неизбежность рассечения мозговой парен-химы при любой траектории оперативного доступа. Все это повышает вероятность формирования или усиления стойкого неврологического дефицита.

Опухоли боковых желудочков относятся к редким формам новообразований мозга, составляющих около

1 % всех первичных опухолей [1, 4, 6]. При этом нейро-эктодермальные опухоли чаще развиваются в передних отделах боковых желудочков. Для этих новообразова-ний характерна связь со стенкой желудочка на огра-ниченном участке [1]. Однако топографические осо-бенности опухолей данной локализации затрудняют тотальное их удаление (частота варьирует от 20 % до 2/3 случаев [1, 4, 6]).

Для обеспечения многопроекционного обзора за пределами прямой видимости через операционную рану вследствие перекрытия поля зрения массивом опухолевой ткани нами в течение многих лет успешно используется сопряженный эндомикрохирургический мониторинг [2]. При опухолях боковых желудочков ключевым навигационным ориентиром служит меж-желудочковое отверстие и ворсинчатое сплетение.

Важный момент операции — выбор рационального доступа к желудочковой системе. Доступы подразделя-ются на 2 группы — через кору лобной доли (транскор-тикальные) и через мозолистое тело (транскаллезные) [3, 5–8]. Последний вариант может использоваться при отсутствии расширения желудочков, хотя не обеспечи-вает широкого операционного коридора [6].

Эндомикрохирургическое удаление гигантской опухоли бокового желудочка и прозрачной перегородки головного мозга

(клиническое наблюдение)

В.Б. Карахан, А.Х. Бекяшев, Д.м. БеловОтделение нейрохирургии (онкологии) РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Владимир Александрович Алешин [email protected]

Хирургическое лечение опухолей боковых желудочков головного мозга до настоящего времени является вызовом для нейрохирургов.В статье приведено клиническое наблюдение тотального удаления гигантской внутрижелудочковой опухоли – субэпендимарной гигантоклеточной астроцитомы (SEGA), исходящей из эпендимы в области головки хвостатого ядра. Во время операции был успешно использован сопряженный микрохирургический и эндоскопический мониторинг.Функциональный результат операции – возвращение пациента к нормальному образу жизни и трудовой деятельности.

Ключевые слова: внутрижелудочковая опухоль головного мозга, микронейрохирургия, нейроэндоскопия

Endomicrosurgical removal of a giant tumor of the lateral ventricle and pellucid septum (clinical observation)

V.B. Karakhan, A.Kh. Bekyashev, D.M. BelovDepartment of Neurosurgery (Oncology), N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

To date surgical treatment for tumors of lateral ventricles of the brain is a challenge to neurosurgeons. The paper describes a clinical case of total removal of a giant intraventricular tumor that is subependymal giant-cell astrocytoma arising from the ependyma to the head of the caudatum. Combined microsurgical and endoscopic monitoring was successfully used during surgery. The functional result is the return of a patient to normal life and work.

Key words: intraventricular tumor of the brain, microneurosurgery, neuroendoscopy

4747


Приводим клиническое наблюдение тотально-го удаления гигантской внутрижелудочковой опухо-ли — субэпендимарной гигантоклеточной астроцитомы (SEGA), исходящей из эпендимы в области головки хво-статого ядра.

Больная Б., 38 лет, поступила в отделение нейрохирур-гии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 10.11.2010 с клиническим диагнозом: обширная опухоль правого бокового желудочка. Из анамнеза известно, что с сентября 2010 г. появились эпизоды слабости, более выраженной в ногах, требующей принять горизонтальное положение, без утраты сознания. Отмечались приступы резких головных болей без четкой латерализации также без потери сознания. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлена опухоль в области правого бокового желудочка размерами 6 × 4 × 3 см с четкими, неровными контурами, неоднород-ной плотности, местами накапливающая контрастное вещество (рис. 1). При комплексном дообследовании других проявлений болезни не выявлено. Больная госпитализирова-на в нейрохирургическое отделение РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН для хирургического лечения.

22.11.2010 выполнена операция — микрохирургическое тотальное удаление обширной опухоли правого бокового желудочка и прозрачной перегородки с эндоскопическим мо-ниторингом. Выполнен разрез коры по гребню средней лобной извилины протяженностью 35 мм (рис. 2) с сохранением лобных дренажных вен. По рассечении эпендимы выявлен край опухолевого узла белесоватого цвета. Эндоскопическая ревизия заднего контура опухоли не выявляет сосудистых коллекторов, связанных с эпендимой. Последовательная мобилизация и крупнофрагментарное удаление опухолевой массы (рис. 3) с коагуляцией эпендимарных вен, дренирую-щих опухоль. Освобожден передний рог правого бокового же-лудочка, выявлена вена прозрачной перегородки (рис. 3б), по ней идентифицировано межжелудочковое отверстие, при-давленное опухолью, но не расширенное. Фенестрация про-зрачной перегородки. Опухоль удалена тотально (рис. 4–6). Проведена сопоставительная эндомикровизуальная оценка

операционного поля, определен рельеф стенок желудочка, выявлены поверхности головки хвостатого ядра с матрик-сом опухоли, прозрачная перегородка, участок зрительного бугра, эпендимарные вены (рис. 4б). Мозг западает, энцефа-лотомическое отверстие ретрагируется (рис. 5б).

Вмешательство выполнено под операционным микро-скопом OPMI Pentero c использованием ригидного эндоскопа Storz с диаметром трубки 4 мм.

Компьютерно-томографический контроль в первые сутки после операции показывает полное удаление опухоли с отсутствием внутриполостного кровоизлияния (рис. 5а, в).

Гистологическое заключение — субэпендимарная гиган-токлеточная астроцитома (SEGA). Опухоль не требует адъювантной терапии.

Послеоперационный период протекал хорошо. Рана за-жила первичным натяжением. Неврологической симпто-матики у больной нет. Выписана в удовлетворительном состоянии, продолжает работать по специальности (пре-подаватель). При контрольном МРТ-исследовании данных за рецидив новообразования нет (рис. 6).

ОбсуждениеТранскортикальный доступ с широким рассечением

коры премоторной зоны в условиях локального расшире-ния бокового желудочка позволил обеспечить широкий доступ к гигантской опухоли без повреждения функ-ционально значимых зон коры мозга. Использование сопряженного микрохирургического и эндоскопиче-ского мониторинга при удалении обширной опухолевой массы предусматривало последовательное обнаружение и коагуляцию крупных эпендимарных дренирующих вен и предотвращение внутриполостных кровоизлияний. Тотальное удаление выполнено в условиях грубой дефор-мации контуров, рельефа стенок желудочка, изменения объема его полости, смещения анатомических ориен-тиров. Межжелудочковое отверстие не было расширено и недостаточно четко определялось в связи с плоской компрессией опухолевым узлом с придавливанием дан-

Рис. 2. Выполнение транскортикального доступа:а – МРТ в сагиттальной плоскости. Проекция рассечения коры и тра-

ектории эндоскопического обзора заднего контура опухоли; б – микротопография доступа

а б

Рис. 1. МРТ головного мозга больной Б. (аксиальная проекция):а – МРТ головного мозга без контрастного усиления. Заполнение опухоле-вой массой передних отделов желудочка, растяжение прозрачной перего-родки, крупная дренажная вена в толще паренхимы опухоли; б – МРТ го-ловного мозга с контрастным усилением. Очаговое накопление контраста

а б

4848


ной зоны без врастания опухоли в отверстие. Это обе-спечивало клапанный механизм блокирования ликворо-оттока, пароксизмальность симптоматики и отсутствие стойких неврологических выпадений. Гистология опухо-ли свидетельствует об отсутствии необходимости исполь-зования лучевой и химиотерапии. МРТ-контроль пока-

зывает анатомическую сохранность всех тонких структур желудочковой системы. Тотальность удаления исключает необходимость дополнительного применения шунти-рующих систем. Функциональный результат — быстрый выход пациентки на прежнюю интеллектуальную работу, минуя фазу перевода на инвалидность.

Рис. 4. Структура желудочковой системы после тотального удале-ния опухоли: а – анатомический фантом; б – вид через операционный

микроскоп; в – вид через эндоскоп

ба

Прозрачная перегородка

Ликвор

Головка хвостатого ядра

в

Рис. 3. Этапы удаления опухоли:а – извлечение крупных фрагментов опухоли из полости желудочка;

б – освобождение переднего рога правого бокового желудочка с визуализа-цией прозрачной перегородки

а б

Рис. 5. КТ головного мозга до (а) и на первые сутки после операции (в), вид энцефалотомии (б)

а б в

Рис. 6. МРТ головного мозга до (а, в) и после (б, г) операции в аксиальной и фронтальной проекции. Тотальное удаление опухоли. Сохранение структур прозрачной перегородки

а б в г

1. Вербова Л.Н., Шамаев М.И., Малышева Т.А. Диагностика и хирургиче-ское лечение больных с опухолями боковых желудочков и прозрачной перегородки. Украинский нейрохирургический журнал 2009;4:20–2.2. Карахан В.Б. Роль эндоскопии в хирур-гии внутричерепных опухолей. Совре-менные проблемы нейроонкологии. М., Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2007, с. 37–44.

3. Коновалов А.Н., Маряшев С.А., Галанов А.В. и др. Результаты хирургиче-ского лечения больных с нейроцитомами головного мозга. Вопросы нейрохирургии 2006;4:5–10.4. Шелия Р.Н. Опухоли желудочковой системы головного мозга. Л., Медицина, 1973, 263 с.5. Аmar A., Ghosh S., Apuzzo M.L.J. Tumors of the ventricular system. Youmans Neurological Surgery 2001, 5th Edition (Ed. R. Winn).

6. Наmdy I., Kotb Ali A., Awad M. et al. Anterior transcallosal approach for lateral ventricular tumors, Technique and outcomt. E.J.N.S. 2007;22:71–9.7. Richard G.E. Transcortical surgery for lateral ventricular tumors. Neurosurg Focus 2001;10:2.8. Spencer D.D., Collins W., Sass K.J. Surgical management of lateral intraventricular tumors. Operative neurosurgical techniques: indications, metyods and results. Schmidek H.H. and Sweet W.H. (eds). Orlando, 1988; p. 583–96.


4949


Анатомия и физиология органов, расположен-ных в области головы и шеи, являет собой уникаль-ный компактный комплекс тканей, что определя-ет поражение разных органов при возникновении патологического очага. Неслучайно у пациентов со злокачественными опухолями этой локализации при-меняются самые современные методы диагностики и передовые способы лечения [3–6].

Доброкачественные распространенные опухоли шеи и опухолеподобная патология, симулирующие злокачественный процесс, не частые ситуации в прак-тике онколога [1, 2]. Поэтому, на наш взгляд, описан-ное клиническое наблюдение представляет интерес.

Пациентка К., 45 лет. Госпитализирована в IV он-кологическое отделение ГЛПУ ЧОКОД с жалобами на опухолевидное образование передней поверхности шеи. Из анамнеза известно, что в 1988 г. у больной была сформирована трахеостома, показанием к которой стала кома на фоне тяжелой эклампсии и продленная искусственная вентиляция легких. В мае 2010 г. паци-ентка обратила внимание на появление опухолевидного образования в толще послеоперационного рубца от ра-нее выполненной трахеотомии. Образование прогрес-сивно увеличивалось в размерах.

Впервые в лечебное учреждение по месту житель-ства больная обратилась в марте 2011 г., ей выполнили ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи и пункционно-

аспирационную биопсию (ПАБ) образования передней поверхности шеи под ультразвуковым (УЗ) контролем. Цитологической и гистологической верификации полу-чено не было.

При поступлении в IV онкологическое отделение ГЛПУ ЧОКОД обнаружены следующие локальные из-менения. На передней поверхности шеи в послеопера-ционном рубце в проекции щитовидной железы (больше в проекции левой доли) определяется деформирующее переднюю поверхность шеи образование размерами 40 × 45 мм. При пальпации опухоль мягко-эластичная, неоднородная, подвижная, безболезненная.

Учитывая локализацию опухолевидного образова-ния шеи, дифференциальный диагноз шел в 2 направле-ниях — подтверждение или исключение злокачествен-ного новообразования щитовидной железы и гортани.

Алгоритм диагностики включал полный клиниче-ский осмотр органов головы и шеи, традиционное УЗИ лимфатических узлов (ЛУ) шеи, щитовидной желе-зы (ЩЖ) и гортани, эндоскопическое исследование гортани и трахеи, УЗ эзофагогастродуоденоскопию, магнитно-резонансную томографию (МРТ) шеи.

По данным УЗИ шеи, ЩЖ и гортани установлено, что в левой доле ЩЖ имеется гипоэхогенное образо-вание размерами 18 × 12 мм повышенной эхогенности, неоднородной структуры, без четких контуров, не-правильной формы. Аналогичное образование размерами

Случай пиогенной гранулемы передней поверхности шеи, симулировавшей злокачественную опухоль

(клиническое наблюдение)

А.С. Аладин, С.В. Яйцев, В.Н. Королев, А.Б. Кузнецова, В.А. СеменовГЛПУ Челябинский окружной клинический онкологический диспансер

Контакты: Александр Сергеевич Аладин а[email protected]

В представленной работе описано редкое наблюдение хронического воспалительного процесса передней поверхности шеи после перенесенной более 20 лет назад трахеостомии. Распространенные воспалительные изменения тканей шеи симулировали злокачественную опухоль.

Ключевые слова: рак головы и шеи, злокачественные опухоли шеи, пиогенная гранулема

A case of pyogenic granuloma of the anterior neck surface, simulating malignancy (clinical observation)

A.S. Aladin, S.V. Yaitsev, V.N. Korolev, A.B. Kuznetsova, V.A. SemenovChelyabinsk District Clinical Oncology Dispensary

This paper describes a rare case of a chronic inflammatory process on the anterior surface of the neck after tracheostomy performed more than 20 years ago. Extensive inflammatory changes in neck tissues simulate malignancy.

Key words: cancer of the head and neck, neck malignancies, pyogenic granuloma

5050


16 × 9 мм располагается в левой половине перешейка ЩЖ; рядом, но уже в мягких тканях шеи расположены аналогичные образования 7 × 5 и 7 × 6 мм. При УЗИ гор-тани щитовидный хрящ не изменен, в передней части подскладочного отдела гортани визуализируется гипо-эхогенное образование размерами 12 × 8 мм, овальной формы с нечеткими, неровными контурами, неодно-родной структуры за счет гиперэхогенных включений до 1 мм в диаметре, в режиме цветного доплеровского картирования (ЦДК) образование аваскулярно.

Повторно выполнена ПАБ под УЗ-контролем и пунк-ционная биопсия опухолевидного образования под ви-зуальным и мануальным контролем. Цитологической и гистологической верификации образования не получено.

При эндоскопической ларингоскопии установлено, что в передней части подскладочного отдела горта-ни, распространяясь на верхнюю треть трахеи, про-тяженностью 15 мм визуализируется участок утол-щенной инфильтрированной слизистой темно-розового цвета с очагами гиперемии, плотно-эластичной кон-систенции (при инструментальной пальпации), взята биопсия. Гистологическое исследование показало нали-чие фиброза в собственной пластинке слизистой обо-лочки подкладочного отдела гортани и верхней трети трахеи на фоне лимфогистиоцитарной инфильтрации, что соответствует картине хронического трахеита малой степени активности.

Выполняя УЗ эзофагогастродуоденоскопию, мы обнаружили измененные ЛУ IV уровня справа и слева, размером до 41 мм (в максимальном измерении), гипо- и гетерогенной структуры с ровными четкими конту-рами (рис. 1). Найденные изменения ЛУ шеи не позволя-ли исключить их метастатическое поражение.

По данным МРТ шеи установлена картина объемного образования левой доли ЩЖ с инвазией в пе-решеек, в левую грудино-подъязычную мышцу, грудино-

щитовидную мышцу, в трахею. Образование интимно прилежит к левой общей сонной артерии и левой вну-тренней яремной вене, шейная лимфоаденопатия с 2 сторон (рис. 2 и 3).

Несмотря на проведенный комплекс исследований, установить гистотип образования передней поверхно-сти шеи мы не смогли. Поэтому выставлены показания для выполнения операционной биопсии опухоли шеи.

Операция 23.05.2011. Инцизионная биопсия опухо-ли шеи. Иссечен измененный послеоперационный рубец. При ревизии установлено следующее. В проекции щито-видного хряща, интимно соприкасаясь с его наружной поверхностью, расположено опухолевидное образова-ние неправильной формы, без четких границ размера-ми 60 × 50 мм. Опухоль большей частью расположена в левой половине щитовидного хряща, распространяет-ся на переднюю поверхность и верхнюю треть трахеи, вовлекая в процесс перешеек ЩЖ и прилежащую часть левой доли ЩЖ. Выполнена субтотальная биопсия опу-холевидного образования шеи с удалением части пере-шейка и прилежащей к нему левой доли ЩЖ (вместе с образованием). Послеоперационный период протекал без осложнений.

Патоморфологические изменения свидетельство-вали о наличии продуктивного гранулематозного вос-паления мягких тканей передней поверхности шеи без казеификации (рис. 4).

Данных за злокачественное новообразование в ис-следуемом материале нет.

Таким образом, основываясь на анамнестических данных (трахеотомия 23 года назад), результатах инструментальных исследований, морфологии, заклю-чительный клинический диагноз — пиогенная грануле-ма передней поверхности шеи. Пациентка направлена в лечебное учреждение по месту жительства для про-ведения консервативной терапии.

Рис. 1. УЗ эзофагогастродуоденоскопия на уровне подскладочного отдела гортани

и верхней трети трахеи. Стрелкой указаны измененные ЛУ IV уровня

Рис. 2. МРТ. Аксиальный срез. Стрелкой указано образование передней поверхности шеи

Рис. 3. МРТ. Сагиттальный срез. Стрелкой указано образование передней

поверхности шеи

5151


Заключение Данный клинический пример показывает, что

в редких случаях распространенный хронический вос-палительный процесс может симулировать злокаче-ственное новообразование. В таком случае дифферен-циальная диагностика возможна только на основании полного клинико-инструментального обследования и гистологического подтверждения имеющихся из-менений.

Рис. 4. Морфологическая картина образования шеи пациентки К.Окраска гематоксилином и эозином, × 400.

На фоне диффузного фиброза имеются многочисленные узелки из эпите-лиоидных клеток, гистиоцитов, лимфоцитов, ксантомных и гигантских многоядерных клеток (указаны стрелками). Узелки нечетко отграниче-

ны друг от друга, некрозов в центре не определяется

1. Богатов В.В. Применение лазерно-го скальпеля при лечении пиогенных гранулем челюстно-лицевой области / В.В. Богатов, Л.И. Землякова. Вестник Смоленской медицинской академии 2010;2:30–2.2. Забиров Р.А. и др. Гемангиомы под-голосовой щели гортани и верхних колец

трахеи. Российская оториноларинголо-гия 2009;2:176–7.3. Кропотов М.А. Общие принципы лечения больных первичным раком головы и шеи. Практическая онкология 2003;4(1):1–8.4. Реконструктивные операции при опухо-лях головы и шеи / Под редакцией проф.

Е.Г. Матякина. М.: Вердана, 2009. 224 с.5. Bhayani M. et al. A shifting paradigm patients with head and neck cancer: transoral robotic surgery (TORS). Oncology 2010;24(1):1010–5.6. Gardner E. et al. Stereotactic radiosurgery for patients with cancer of the head and neck. Current Oncology Reports 2003;5(2):164–9.


Уважаемые читатели!

В статье Д. Смеетс, К. Эртмер, Т. Брауншвейга «Роль вируса папилломы человека (ВПЧ) при различных ло-кализациях плоскоклеточного рака головы и шеи», опубликованной в № 1 за 2011 г., была допущена ошибка: в составе авторов был указан М.В. Болотин, который не является соавтором, а участвовал в переводе статьи.Редакция журнала «Опухоли головы и шеи» приносит авторам и читателям свои извинения.

Dear Readers,

The paper “HPV in squamous epithelial lesions of the head and neck: different affection of different tumors” by D. Smeets, K. Ertmer, T. Braunschweig, which is published in this journal in No. 1, 2011, contains a mistake in the list of authors, among whom there is M.V. Bolotin who is not a co-author, but he has participated in the translation of this paper. The editorial staff of the journal “Opukholi Golovy i Shei” (Tumors of the Head and Neck) is making its excuse for this to the authors and readers.

52

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 2’2011 М е р о п р и я т и я

Место проведения: Москва, Каширское шоссе, 23/2, 3-й этаж, конференц-зал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Организаторы: Oбщественная организация «Общество специалистов по опухолям головы и шеи», Российский онко-логический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, кафедра онкологии Российской академии последи-пломного образования МЗ и СР России

Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо»

Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»

Организационные вопросы: Тел./факс +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19. E-mail: [email protected], www.netoncology.ru

О с н о в н ы е т е м ы к о н ф е р е н ц и и:• внеорганные опухоли головы и шеи;• опухоли основания черепа;• актуальные вопросы лучевой диагностики опухолей головы и шеи;• первичные и вторичные опухоли головного мозга;• современные подходы к лечению рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки;• рак щитовидной железы;• современные подходы к лечению рака гортани и гортаноглотки;• роль лекарственной и лучевой терапии в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи;• эндоскопические методы диагностики и лечения опухолей головы и шеи.

Вы можете бесплатно зарегистрироваться на сайте www.hnonco.ru. Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 29 августа 2011 г. С 29 августа регистрационный взнос – 2500 рублей.

Прием тезисов по e-mail: [email protected] до 25 августа 2011 г. Требования к оформлению тезисов: не более 2 печатных страниц, шрифт Times New Roman 12, интервал 1,5.

В работе конференции примут участие онкологи, нейроонкологи, хирурги, нейрохирурги, химиотерапевты, радиологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ и Европы, специа-лизирующиеся на лечении пациентов с опухолями головы и шеи.

К о н ф е р е н ц и я с м е ж д у н а р о д н ы м у ч а с т и е м

п о с в я щ е н н а я п а м я т и ч л е н а - к о р р е с п о н д е н т а А М Н С С С Р , п р о ф е с с о р а Г . В . Ф а л и л е е в а

Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи

29 - 30с е н т я б р я2 0 1 1 г.

53

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 2’2011 М е р о п р и я т и я

По вопросам заказа Клинических рекомендаций обращайтесь по телефонам: +7 (495) 645-21-98, +7 (499) 929-96-19 или e-mail: [email protected]

NCCN – это альянс более 20 ведущих мировых онкологических центров. В ре-

комендациях Сети собран опыт целой группы авторитетных экспертов разных

стран мира. В сборник вошли следующие разделы: плоскоклеточный рак головы

и шеи, злокачественные новообразования центральной нервной системы, рак

щитовидной железы, злокачественные опухоли кожи, болевой синдром у взрос-

лых, обусловленный раком. Рекомендации содержат только самую современ-

ную информацию, ежегодно обновляются.

Общество специалистов по опухолям головы и шеи остановило свой выбор на ре-

комендациях NCCN, так как они наиболее полноценно отображают современные

принципы диагностики и лечения патологий данной локализации. Данные реко-

мендации применимы в условиях отечественного здравоохранения. На протяже-

нии последних двух 10-летий клинические рекомендации прочно вошли в практи-

ку врачей большинства развитых стран мира. Они дают алгоритмы диагностики и

лечения, основанные на принципах доказательной медицины и опыте наиболее

авторитетных медицинских учреждений. Надеемся, что для специалистов, стремя-

щихся лечить пациентов согласно самым последним достижениям медицинской

науки, эти издания станут незаменимыми помощниками.

Участникам конференции будут представлены впервые изданные на русском языке

Клинические практические рекомендации по лечению опухо-лей головы и шеи Национальной американской онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 2011 года,

а также приложение к ним в виде краткого карманного справочника. Члены Общества спе-

циалистов по опухолям головы и шеи смогут получить этот уникальный сборник объемом

около 500 страниц и справочник бесплатно.

54


И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в

При оформлении статей, направляемых в журнал «Опухоли го-ловы и шеи», следует руководствоваться следующими правилами:

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземпля-рах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах).

Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, ини-циалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учрежде-ний), в котором (которых) выполнена работа, город.

Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов.

Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фа-милия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, уче-ная степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы.

Структура оригинальной статьи: введение, материалы и мето-ды, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы).

К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, от-ражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и ини-циалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал:• Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграм-мы — четкими.• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в фор-мате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуноч-ными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрова-ны в подрисуночной подписи.• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокра-щения расшифровываются в примечании к таблице.

Уважаемые коллеги! • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы при-водятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть

полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование не-общепринятых сокращений не допускается.

Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом:• Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответство-вать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авто-ров (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).• При ссылке на статьи из журналов указывают также название ста-тьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают элек-тронный адрес цитируемого источника.• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не до-пускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискате-лями ученой степени кандидата наук по результатам собственных иссле-дований, принимаются к печати бесплатно.

Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются.

Все поступающие статьи рецензируются.Присланные материалы обратно не возвращаются.Редакция оставляет за собой право на редактирование ста-

тей, представленных к публикации.

Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: [email protected] с обязательным указанием названия журнала.

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т А участника мероприятий Общества специалистов по опухолям головы и шеи в 2011 г.

Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7 (495) 645-21-98, Почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 9-й этаж, каб. 903 или ее отсканированный вариант на e-mail: [email protected] Зарегистрироваться на мероприятия Общества специалистов по опухолям головы и шеи Вы можете также на сайте www.hnohco.ru

Мероприятие:

Конференция Общества специалистов по опухолям головы и шеи «Мультидисциплинарный подход в лечении

опухолей головы и шеи» в Центральном федеральном округе (29–30 сентября, г. Москва, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН)

Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Информация о работе:

Учреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . .

Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . .

Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Сайт Региональной общественной организации «Общество специалистов по опухолям головы и шеи»

w w w . h n o n c o . r u

У каждого пользователя сайта есть личный кабинет, в котором можно редактировать данные своей анкеты, зна-

комиться с новостями в области лечения опухолей головы и шеи, электронными версиями журналов и газет,

получать информацию о запланированных мероприятиях общества и подавать заявки на участие в них. Специ-

алисты, желающие вступить в Региональную общественную организацию «Общество специалистов по опухолям

головы и шеи», могут ознакомиться на сайте с информацией об обществе, правах и обязанностях членов обще-

ства, правилах вступления, скачать квитанции для оплаты вступительного и членского взносов.

Также через личный кабинет на сайте можно оформить бесплатную подписку на журнал «Опухоли головы и шеи».

По всем вопросам обращайтесь к сотрудникам общества через форму обратной связи в разделе Контактная

информация.

Сайт www.hnonco.ru

адресован специалистам-

онкологам, химиотерапев-

там, лучевым терапевтам,

хирургам и другим спе-

циалистам, работающим

в области лечения опухолей

головы и шеи.

Структура сайта состоит

из нескольких разделов:

Об обществе, Членство,

Новости, Мероприятия,

Наши издания, Контактная

информация, Специалисту,

Личный кабинет.

2’2011Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Documents

ОГШ №2 2011