Webbasierte Stimulationstherapie bei Kindern mit unbehandelter Amblyopie

Zusammenfassung!

Hintergrund: Die Vorstudien von Kämpf et al. [7,8] erbrachten Hinweise, dass eine passive, com-puterbasierte Stimulation mit driftenden Sinus-gittern den Visusanstieg durch Okklusionsthera-pie bei Amblyopie durch Anisometropie und/oderStrabismus bessern könnte. In der vorliegendenStudie sollte zum 1. Mal die Wirksamkeit derComputerstimulation bei neu entdeckten, nichtvorbehandelten Amblyopien untersucht werden.Patienten und Methoden: Prospektive, randomi-sierte, einfach verblindete, plazebokontrolliertePilotstudie an 15 Patienten mit neu entdeckter,nicht vorbehandelter Amblyopie durch Anisome-tropie und/oder Strabismus, Alter der Patienten:4–10 Jahre, MW 6,3 J (± 2,0 J) nach Vollkorrektionvon in Cycloplegie gemessenen Refraktionsfeh-lern und refraktiver Adaptation. Die Stimulationwurde 5 x pro Woche über 4 Wochen, jeweils2 × 20min täglich, mit horizontal driftenden Si-nusgittern konstanter Ortsfrequenz (0,3 Peri-oden/Grad), Geschwindigkeit 0,3°/s, kombiniertmit Computerspielen (n = 8) durchgeführt. DieKontrollgruppe spielte die gleichen Computer-spiele vor neutral-grauem Hintergrund (n = 7). Inbeiden Gruppen erfolgte eine Okklusion des Füh-rungsauges nur zu den Stimulationszeiten, 1 h/düber 5 d/Woche.Ergebnisse: Stimulations- und Kontrollgruppewaren hinsichtlich Alter, Geschlecht, Ursache derAmblyopie, Ausgangsvisus und Brillentragezeitvergleichbar. Es konnte kein signifikanter Unter-schied der Stimulationsgruppe im Vergleich zurKontrollgruppe nachgewiesen werden.Schlussfolgerungen: Zu Beginn der Amblyopie-therapie zeigte die Stimulation mit Sinusgitternin Ergänzung zuminimaler Okklusion keinen Vor-teil für die Visusentwicklung gegenüber Compu-terspielen ohne Reizmuster. Damit ist sie nicht ge-eignet, die Okklusionstherapie als suffiziente The-rapie zu ersetzen. Ob bei längerer Therapiedauer

Abstract!

Background: The studies of Kämpf et al. [7,8] sug-gested an efficiency of a computer-based stimula-tion therapy by drifting sinus gratings in patientswith anisometropic and/or strabismic amblyopiabut provided no clear evidence. This is the firsttrial with amblyopic patients without previoustreatment at the beginning of amblyopia therapy.Methods: A prospective, randomised, single-blinded, placebo-controlled study of n = 15 pa-tients with anisometropic and/or strabismic am-blyopia without previous treatment was per-formed. Age of the patients was between 4 and10 years, mean 6.3 years (± 2.0), all after full cor-rection of refraction errors and refractive adapta-tion. Stimulation therapy was performed 5 timesa week over 4 weeks, respectively 2 × 20min, adrifting sinus grating of constant spatial and tem-poral frequency was combined with computergames (n = 8). Control group had only computergames with a neutral background (n = 7). In bothgroups patching was only done in stimulationtimes.Results: Stimulation and control group did notdiffer due to age, gender, and cause of amblyopie,baseline visual acuity, and time of wearingglasses. There was no significant difference in thedevelopment of visual acuity over the stimulationperiod between stimulation and control groups.Conclusions: Stimulation therapy with driftingsinus gratings did not improve the developmentof visual acuity in the first phase of amblyopiatreatment combined with minimal occlusiontherapy. Accordingly, the stimulation therapy isnot adequate to replace sufficient occlusion ther-apy.Whether this therapy could support patchingtherapy and improve acuity development in latertherapy phases cannot be assumed from this trial.

Webbasierte Stimulationstherapie bei Kindernmit unbehandelter AmblyopieEffectivity of an Occlusion-Supporting PC-Based Visual Training Programmeby Horizontal Drifting Sinus Gratings in Children with Amblyopia

Autoren V. Bau1, K. Rose1, K. Pollack2, E. Spoerl1, L. E. Pillunat1

Institute 1 Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden2 Augenarztpraxis Dr. med. Katharina Pollack, Weißeritztalklinik Dippoldiswalde

Schlüsselwörterl" Strabologiel" Amblyopiel" Computerstimulationl" Therapiel" Sinusgitterl" Kinder

Key wordsl" strabisml" amblyopial" computer stimulationl" therapyl" sinus gratingsl" children

eingereicht 2.6.2012akzeptiert 3.8.2012

BibliografieDOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0032-1315308Klin Monatsbl Augenheilkd2012; 229: 979–986 © GeorgThieme Verlag KG Stuttgart ·New York · ISSN 0023-2165

KorrespondenzadresseDr. Viktoria BauUniversitätsklinikumCarl Gustav CarusKlinik und Poliklinik fürAugenheilkundeFetscherstraße 7401307 DresdenTel.: + 49/3 51 4 58 47 52Fax: + 49/3 51/[email protected]

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Klinische Studie

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in Kombination mit längeren Okklusionszeiten oder verändertenStimulationsparametern die Okklusionstherapie wirksamer un-terstützt werden kann, kann nach dieser Studie nicht sicher aus-gesagt werden und sollte in einer Folgestudie untersucht werden.

980 Klinische Studie

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Einleitung!

Die Okklusionstherapie ist der Goldstandard der Amblyopiethe-rapie. Neuere Studien haben näher beleuchtet, welche effektivenOkklusionszeiten im Schnitt benötigt werden. Die Untersuchun-gen mit dem Occlusion-Dose-Monitor haben zusätzlich auch diegroßen Compliance-Probleme objektiviert, mit denen wir alsTherapeuten zu kämpfen haben [1–3]. Eine Okklusionstherapieheißt Abkleben des Führungsauges für mehrere Studen pro Tag– und das fürMonate bis Jahre. Für eine Visusbesserung von einerZeile (0,1 logMAR) werden durchschnittlich 120 Stunden Okklu-sion benötigt, im Schnitt werden 3–4 Visusstufen (0,3–0,4 log-MAR) erreicht [1]. Die Gründe für die niedrige Compliance kön-nen individuell sehr verschieden sein (Verständnisprobleme,Zeitmangel durch Berufstätigkeit beider Eltern, Durchsetzungs-probleme). Klar ist aber, dass im Durchschnitt nur 40–75% derverordneten Zeit von den Familien realisiert werden [1,2,4–6].Ergänzende Therapiemaßnahmen, die die notwendige Okklusi-onszeit durch Erhöhung der Effektivität reduzieren, Compliancefördern und den maximalen Visusanstieg verbessern könnten,sind wünschenswert.Computerstimulationsprogramme zielen in diese Richtung, ins-besondere eine Form der Stimulation, die vor 10 Jahren in Dres-den in Kooperation von Klinikern und Psychologen für amblyopeKinder entwickelt wurde [7,8]. Das Stimulationsprinzip basiertauf ersten Versuchen von Otto und Stangler [9], Osterloh [10]und Campbell [11] aus den 70er-Jahren, die mit bewegten Reizenüber die Auslösung eines optokinetischen Nystagmus die Fove-olarisierung und damit den Anstieg der Sehschärfe verbessernwollten. Erste Pilotversuche haben auch vielversprechende Er-gebnisse gezeigt, die sich jedoch – und das gilt besonders fürden von Campbell entwickelten CAM-Stimulator – im klinischenAlltag nicht reproduzieren ließen. Somit wurden diese Stimulati-onsformen für lange Zeit wieder verlassen, bis der Grundgedankevon Kämpf et al. wieder aufgenommen und modifiziert wurde.Das vorgeschlagene Stimulationsprogramm basiert auf vertikalausgerichteten, horizontal driftenden Sinusmustern hoher, aberkonstanter Ortsfrequenz im Gegensatz zu Campbells rotierendenScheiben, deren Ortsfrequenzen systematisch variierten. Der Ge-danke einer Stimulation mit fester Ortsfrequenz ist auf eineGrundsynchronisierung der ungeordneten Neuronenaktivitätder amblyopen Sehbahn als Voraussetzung für Visusanstieg ge-richtet. Letztlich ist aber der sinnesphysiologische Hintergrundnoch unklar.Das Stimulationsmuster wurde mit Computerspielen im Vorder-grund zur Aufmerksamkeitsbindung kombiniert, um es auch fürkleinere Kinder und Jugendliche interessant zu gestalten.Damit unterscheidet sich diese Form der passiven Stimulationgrundsätzlich von den aktiven Übungsaufgaben im Rahmen ver-schiedener „Perceptual learning“-Verfahren z.B. mit Gabor Pat-ches [12,13], deren Effekt bei Erwachsenen belegt ist, die aberfür Kinder und Jugendliche wenig attraktiv und wegen der viel-stündigen Übungsdauer nicht geeignet sind.In den ersten Jahren konnte die Stimulation nur mit hohem appa-rativen und personellen Aufwand in der Klinik durchgeführtwerden. Mittlerweile ist das Programm webbasiert als Heim-

Bau V et al. Webbasierte Stimulationstherapie bei… Klin Monatsbl Augenheilkd 201

schulung kommerziell über Augenarztpraxen erhältlich, damitsehr breit verfügbar, obwohl die Effektivität in der Amblyopie-therapie nach den bisher vorliegenden Studien noch nicht aus-reichend bewiesen ist.In der 1. publizierten Pilotstudie [7] untersuchten Kämpf et al. 14amblyope Patienten in verschiedenen Phasen ihrer Okklusions-therapie, 6 bis 13 Jahre alt, und konnten einen statistisch signifi-kant größeren Anstieg im relevanten Reihennahvisus in der Sti-mulationsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigen. Die 2.Studie [8] berichtete über 55 Patienten mit okklusionsrefraktärerAmblyopie und postulierte eine weitere Visusbesserung durcheine täglich einstündige Stimulationstherapie über 6 Monate.Verschiedene Faktoren (s.Diskussion) lassen jedoch den erreich-ten Visusanstieg nicht klar auf die Stimulationsbehandlung zu-rückführen.Zusammenfassend gibt es also Hinweise, aber keine klare Evidenzfür eine Wirksamkeit dieser Stimulationstherapie und insbeson-dere noch keine Untersuchungen zur Wirksamkeit der Stimula-tion bei nicht vorbehandelten Patienten. Deshalb wurde die hiervorliegende prospektive, randomisierte, einfach verblindete, pla-zebokontrollierte Studie initiiert.

Material und Methoden!

Die Studie wurde von Februar 2007 bis April 2008 an der Univer-sitätsaugenklinik Dresden in prospektiver, randomisierter, ein-fach verblindeter und plazebokontrollierter Form in Kooperationmit dem Institut für Klinische, Diagnostische und DifferentiellePsychologie der Technischen Universität Dresden und der FirmaA+S Consult GmbH Forschung und Entwicklung nach Genehmi-gung durch die Ethikkommission (EK1805.2007) der Medizini-schen Fakultät Dresden durchgeführt. Einschlusskriterien:" Alter 4–10 Jahre" neu entdeckte Amblyopie durch Anisometropie und/oder Stra-

bismus" Anisometropie bedeutete eine Differenz von ≥ 0,5 dpt des

sphärischen Refraktionswerts oder ≥ 1,5 dpt des Astigmatis-mus

" Visus (V) des amblyopen Auges 0,05–0,5 (EinzeloptotypenLandolt-Ringe in 5m), V des besseren Auges ≥ 0,5, interokulareVisusdifferenz ≥ 2 Zeilen (0,2 logMAR)

" keine Vorbehandlung der Amblyopie" ausreichende Mitarbeit bei der Visusbestimmung durch C-Test

nach Haase und Hohmann" Freiwillige Teilnahme des Kindes (Freude an PC-Spielen, keine

Überforderung durch die Spiele)Ausschlusskriterien:" frühere Amblyopiebehandlung oder irgendeine Form von Vi-

sualtraining" augenärztliche Medikation" frühere intraokulare oder refraktive Eingriffe" organische Ursache für Visusminderung, alle Formen relativer

Amblyopie" systemische und/oder neurologische Erkrankungen

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981Klinische Studie

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" Hautreaktionen oder andere allergische Reaktionen gegenPflaster oder Verbände

" Zustand nach Frühgeburt (Geburt vor vollendeter 37. Schwan-gerschaftswoche)

" geistige und/oder körperliche Überforderung durch die SpieleBei allen Kindern wurde eine vollständige Untersuchung desophthalmologischen Status inkl. Visus, orthoptischer Status mitFixation am Fundus, Schielwinkelmessung, Untersuchung des Bi-nokularsehens, Spaltlampe und Fundusspiegelung durchgeführt.Die Refraktion wurde unter Cycloplegie gemessen (Cyclopentolat0,5% oder 1% 2×), alle Kinder erhielten die Vollkorrektion des cy-cloplegisch bestimmten Wertes abzüglich 0,5 dpt der Sphäre beiHyperopie. Nach 4Wochen der refraktiven Adaptation wurde dieVisuspüfung wiederholt. War der Visus angestiegen, wurde wei-tere 4 Wochen gewartet usw., bis der Visus über 4 Wochen keineVeränderung mehr zeigte. Der Visus zu diesem Zeitpunkt wurdeals Ausgangsvisus betrachtet.Die Visusprüfungen erfolgten durch eine Orthoptistin, der dieZuordnung zu Stimulations- oder Kontrollgruppe nicht bekanntwar. Es wurde der C-Test nach Haase and Hohmann (1982) in 5mund 0,4m mit Einzel (35′)- und Reihenoptotypen (2,6′) verwen-det, um die Trennschwierigkeiten bei Amblyopie („Crowding“)zu erfassen.

Tab. 1 Charakteristika der inkludierten Patienten inklusive Nahvisus, geprüft mit Rvisus).

Nr. Alter

(in J.)

Diagnose Amblyo-

pes Auge

Re-

frak-

tion

Sphäre Zy

de

Stimulationsgruppe

1 7,7 Aniso-metropie

rechts RA + 7,5 −

LA + 8,5 −

2 4,1 Anisome-tropie

rechts RA + 1,0 −

LA + 1,75 −


rechts RA + 3,0 −

LA + 1,0 −


links RA + 2,0

LA + 5,0 −


links RA + 1,5 −

LA + 3,0 −


links RA + 3,0 −

LA + 2,0 −


rechts RA + 5,5 −

LA + 3,5 −

8 4,4 Strabismusund Aniso-metropie

links RA + 5,0

LA + 6,0 −

Kontrollgruppe


links RA + 2,0

LA + 5,0 −


links RA + 1,0 −

LA + 6,5 −


links RA 0 −

LA − 9,0 −

12 8,2 Strabismusund Anisome-tropie

rechts RA + 5,5 −

LA + 2,0 −

13 7,9 Strabismusund Aniso-metropie

links RA + 1,0 −

LA + 2,0 −

14 7,7 Strabismus links RA + 5,75

LA + 5,5

15 4,2 Strabismus rechts RA + 4,0 −

LA + 4,0

Bau V et al. Webbasi

Wenn die Eltern mit der Teilnahme an der Studie einverstandenwaren, erfolgte zu diesem Zeitpunkt die Randomisierung durchWürfel und dadurch die Zuordnung zu Stimulations- bzw. Kon-trollgruppe.Die Behandlungsphase dauerte 4Wochen und startete direkt. DieÜbungen mussten in der Klinik durchgeführt werden und wur-den von einer Orthoptistin/Promovendin überwacht. Die Kinderspielten die gleichen 5 Computerspiele unabhängig von derGruppenzuordnung für 5 Tage die Woche, von Montag bis Frei-tag, insgesamt also jeweils 20×. Jede Übung dauerte 2 × 20 Minu-ten mit einer Pause von 20 Minuten dazwischen. Während derÜbungsstunde wurde das Führungsauge durch faziale Okklusionsicher verschlossen.In der Stimulationsgruppe driftete das vertikal ausgerichtete Si-nusmuster mit einer konstanten Ortsfrequenz von 0,3 Perioden/Grad und einer Geschwindigkeit von 0,3°/s im Hintergrund hori-zontal von links nach rechts über den Bildschirm. In der Kontroll-gruppe spielten die Kinder vor neutral-grauem Hintergrund. Eswurde ein gewöhnlicher PC (DELL) mit einem 15-Zoll-Monitorbei maximaler LCD-Helligkeit und einem Bildschirm-Augen-Ab-stand von etwa 40 cm verwendet.Die Brille solltewährend des gesamten Zeitraums konstant getra-gen werden.

eihenoptotypen in 40 cm, zu Ausgangs- und Abschlussuntersuchung (Dezimal-

lin-

r

Achse Stellung Reihenvisus 0,4m

vor Stimulations-

periode

Reihenvisus 0,4m

nach Stimulations-

periode

2,5 0 Parallel-stand

0,25 0,32

4,5 0


0,2 0,4

0,5 30


0,04 0,12

1,5 0

Parallel-stand

0,13 0,16

1,5 0


0,5 0,32

2,5 150


0,32 0,4

4,5 170


0,12 0,12

0,5 0

Esotropie 0,2 0,16

1,0 0

Parallel-stand

0,32 0,5

3,75 5


0,16 0,2

0,5 0


0,63 0,8

4,0 0

0,5 165 Exotropie 0,25 0,4

0,75 0

0,5 175 Esotropie 0,04 0,1

0,5 0

Esotropie 0,32 0,32

0,5 0 Esotropie 0,25 0,32

erte Stimulationstherapie bei… Klin Monatsbl Augenheilkd 2012; 229: 979–986

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Abb. 1 Entwicklung der Sehschärfe der amblyo-pen Augen über die Stimulationsperiode für die Sti-mulationsgruppe (SG, durchgehende Linien) unddie Kontrollgruppe (KG, gepunktete Linien) für alleTestmodalitäten: es konnte kein statistisch signifi-kanter Unterschied in der Visusentwicklung zwi-schen Stimulations- und Kontrollgruppe nach-gewiesen werden (p2, l" Tab. 4).


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Die Abschlussuntersuchung wurde innerhalb der 1. Woche nachder letzten Übungsbehandlung durchgeführt, danach wurde jenach Befund die weitere Amblyopietherapie in üblicher Weiseverordnet.Für alle statistischen Analysen, Tabellen und grafischen Darstel-lungen wurde der Dezimalvisus logarithmisiert.Die statistische Untersuchung der Visusentwicklung innerhalbder Vergleichsgruppen erfolgtemit dem t-Test für gepaarte Stich-proben. Der Vergleich der Visusänderung im Zeitverlauf sowieder Vergleich von Ausgangs- und Endvisus für das amblyopeund das Partnerauge zwischen den Vergleichsgruppen erfolgtemit dem t-Test für unabhängige Stichproben mit der Bonferroni-Korrektion. Kofaktoren wurden mittels ANOVA (Alter, Brillentra-gezeit) und Chi-Quadrat-Test (Geschlecht, Diagnose, Seite) über-prüft. Ob ein Zusammenhang zwischen der Visusentwicklungund den Kofaktoren Alter und Brillentragezeit besteht, wurde an-hand eines linearen Regressionsmodells und grafisch anhandeines Streudiagramms überprüft. Ein p kleiner als 0,05 wurdeals statistisch signifikant betrachtet.

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Ergebnisse!

AusgangsdatenEs wurden 15 Patienten inkludiert, 8 in die Stimulationsgruppe, 7in die Kontrollgruppe. Die Charakteristika dieser 15 Patientensind in l" Tab. 1 aufgelistet.Das Alter der Patienten reichte von 4 bis 10 Jahre, MW 6,3 J(± 2,0 J).Zur Ausgangsuntersuchung zeigten sich keine signifikanten Un-terschiede hinsichtlich Alter, Geschlecht, Ursache der Amblyopie,Seite des amblyopen Auges und Brillentragezeit vor der Behand-lungsperiode.

Ausgangsvisus (l" Tab. 1 und 2)Der Ausgangsvisus der amblyopen Augen unterschied sich nichtsignifikant zwischen Stimulations- und Kontrollgruppe (l" Tab. 2).Die Führungsaugen der Kontrollgruppe hatten eine signifikantbessere Ausgangsreihensehschärfe in 5m als die der Stimula-tionsgruppe.


In l" Tab. 1 ist exemplarisch der Dezimalvisus in 40 cm (Reihen-optotypen) zur Ausgangsuntersuchung für die einzelnen Patien-ten angegeben.

Endvisus (l" Tab. 1 und 3)Zur Abschlussuntersuchung differierte nur die Nahsehschärfe deramblyopen Augen gemessenmit Einzeloptotypen signifikant: derVisus der Kontrollgruppe war höher als in der Stimulationsgrup-pe. Bei allen anderen Prüfmethoden zeigten sich keine signifikan-ten Differenzen.Wieder hatten die Führungsaugen der Kontrollgruppe eine sig-nifikant höhere Sehschärfe als die der Stimulationsgruppe in allenTestmodalitäten.In l" Tab. 1 ist exemplarisch der Dezimalvisus in 40 cm (Reihen-optotypen) zur Abschlussuntersuchung für die einzelnen Patien-ten angegeben.

Entwicklung der Sehschärfe über dieStimulationsperiodeInnerhalb der Gruppen konnte eine signifikante Visusbesserungnur bei Prüfung des Visus mit Einzeloptotypen in 0,4m in derKontrollgruppe nachgewiesen werden. Alle anderen Visusver-änderungen innerhalb der Gruppen waren nicht signifikant(l" Tab. 4).Die Visusbesserungen der amblyopen Augen über die 4-wöchigeÜbungsperiode zeigten keine signifikanten Unterschiede zwi-schen Stimulations- und Kontrollgruppe (l" Tab. 4, Abb. 1).l" Abb. 1 stellt dieMittelwerte der Visusentwicklung für alle Test-modalitäten, getrennt für Stimulations- und Kontrollgruppe dar.In l" Abb. 2 ist exemplarisch die Veränderung des Nahvisus, ge-prüft mit Reihenoptotypen, für die einzelnen Patienten dar-gestellt.

Führungsaugen, alle PatientenDer Visus der Führungsaugen war in der Kontrollgruppe höherals in der Stimulationsgruppe. Dies war teilweise signifikant zurAusgangsuntersuchung und signifikant für alle Testmodalitätenzur Abschlussuntersuchung (l" Tab. 2 und 3).Aber die Veränderung der Sehschärfe über den Übungszeitraumdifferierte auch bei den Führungsaugen nicht zwischen Stimula-tions- und Kontrollgruppe (l" Tab. 5).

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Tab. 2 MW und SD des Visus (log) zur Ausgangsuntersuchung.

Visus (log) zur Ausgangsuntersuchung

Stimulations-

gruppe

Kontroll-

gruppe

p

Amblyope Augen

Einzel-optotypen

5m − 0,64 ± 0,32 − 0,50 ± 0,22 0,379

0,4m − 0,66 ± 0,46 − 0,49 ± 0,30 0,478

Reihen-optotypen

5m − 0,84 ± 0,32 − 0,71 ± 0,23 0,442

0,4m − 0,75 ± 0,34 − 0,66 ± 0,41 0,664

Führungsaugen

Einzel-optotypen

5m − 0,11 ± 0,09 − 0,04 ± 0,08 0,176

0,4m − 0,10 ± 0,08 − 0,01 ± 0,06 0,055

Reihenop-totypen

5m − 0,27 ± 0,04 − 0,12 ± 0,12 0,028

0,4m − 0,19 ± 0,15 − 0,09 ± 0,08 0,175

Tab. 3 MW und SD des Visus (log) zur Abschlussuntersuchung.

Visus (log) zur Abschlussuntersuchung

Stimulations-

gruppe

Kontroll-

gruppe

p

Amblyope Augen

Einzel-optotypen

5m − 0,63 ± 0,46 − 0,38 ± 0,33 0,368

0,4m − 0,55 ± 0,21 − 0,28 ± 0,24 0,037

Reihen-optotypen

5m − 0,62 ± 0,18 − 0,51 ± 0,18 0,260

0,4m − 0,65 ± 0,23 − 0,50 ± 0,29 0,268

Führungsaugen

Einzel-optotypen

5m − 0,08 ± 0,06 − 0,00 ± 0,00 0,002

0,4m − 0,07 ± 0,09 − 0,04 ± 0,06 0,022

Reihen-optotypen

5m − 0,23 ± 0,09 − 0,07 ± 0,12 0,012

0,4m − 0,19 ± 0,11 − 0,06 ± 0,11 0,041

Tab. 4 Entwicklung des Visus (log) der amblyopen Augen über die Stimulationsperiode (Δ positiv = Verbesserung, Δ negativ = Verschlechterung;p1 Vergleich innerhalb der Gruppe, p2 Vergleich der Sehschärfenänderung zwischen Stimulations- und Kontrollgruppe).

Veränderung des Visus (log) über die Stimulationsperiode: amblyope Augen

Stimulationsgruppe Kontrollgruppe

Visusänderung über die Stimulationsperiode Visusänderung über die Stimulationsperiode

Δ ± SD p1 Δ ± SD p1 p2

Einzeloptotypen 5m 0,01 ± 0,16 0,949 0,13 ± 0,22 0,175 0,415

0,4m 0,16 ± 0,30 0,293 0,18 ± 0,07 0,001 0,858

Reihenoptotypen 5m 0,20 ± 0,21 0,048 0,18 ± 0,16 0,068 0,899

0,4m 0,10 ± 0,21 0,227 0,17 ± 0,14 0,030 0,520

Tab. 5 Entwicklung des Visus (log) der Führungsaugen über die Stimulationsperiode (Δ positiv = Verbesserung, Δ negativ = Verschlechterung;p1 Vergleich innerhalb der Gruppe, p2 Vergleich der Sehschärfenänderung zwischen Stimulations- und Kontrollgruppe).

Visusentwicklung für alle Führungsaugen

Stimulationsgruppe Kontrollgruppe

Visusänderung über die Stimulationsperiode Visusänderung über die Stimulationsperiode

Δ ± SD p1 Δ ± SD p1 p2

Einzeloptotypen 5m 0,02 ± 0,09 0,572 0,04 ± 0,07 0,200 0,490

0,4m 0,00 ± 0,10 0,993 0,03 ± 0,06 0,229 0,537

Reihenoptotypen 5m 0,02 ± 0,04 0,374 0,08 ± 0,07 0,074 0,062

0,4m − 0,01 ± 0,12 0,878 0,07 ± 0,08 0,084 0,214

Abb. 2 Reihenvisus in 40 cm (log) für alle Patien-ten zu Ausgangs- und Abschlussuntersuchung.

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Tab. 6 Differenz des Reihennahvisus zwischen amblyopen und Führungs-augen (p1: Vergleich zwischen Stimulations- und Kontrollgruppe zu Ausgangs-und Abschlussuntersuchung, p2: Veränderung innerhalb der Gruppe zwischenAusgangs- und Abschlussuntersuchung).

Visusdifferenz zwischen amblyopen und Führungsaugen

Ausgangs-

untersuchung

Abschluss-

untersuchung

Δ ± SD Δ ± SD p2

Stimulationsgruppe 0,56 ± 0,29 0,46 ± 0,26 0,074

Kontrollgruppe 0,56 ± 0,42 0,43 ± 0,30 0,085

p1 0,989 0,873

Tab. 7 Visusdifferenz der amblyopen Augen, untersucht mit Einzel- bzw. Rei-henoptotypen.

Visusdifferenz zwischen

Einzel- und Reihenopto-

typen in 5m

Visusdifferenz zwischen

Einzel- und Reihenopto-

typen in 0,4m

Δ p Δ p

Ausgangsvisus 0,13 ± 0,12 0,004 0,15 ± 0,13 0,006

Endvisus 0,10 ± 0,31 0,492 0,15 ± 0,12 0,001


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Visusdifferenz zwischen amblyopen und FührungsaugenUm einen Einfluss der höheren Sehschärfe der Führungsaugender Kontrollgruppe auszuschließen, wurde die Visusdifferenzzwischen amblyopen und Führungsaugen – getrennt für Kon-troll- und Stimulationsgruppe – betrachtet als auch die Verände-rung dieser Differenz über die Stimulationsperiode. Es zeigte sichkein statistisch signifikanter Unterschied: weder war die Diffe-renz zwischen amblyopen und Führungsaugen zu Ausgangs-und Abschlussuntersuchung zwischen den beiden Gruppen sig-nifikant unterschiedlich, noch zeigte sich eine Veränderung die-ser Differenz innerhalb der Gruppen über die Stimulationsperi-ode. l" Tab. 6 stellt diese Problematik exemplarisch für den Nah-visus, geprüft mit Reihenoptotypen, dar.

EinflussfaktorenEs konnte kein signifikanter Einfluss der Faktoren Alter, Brillen-tragezeit, Geschlecht, Diagnose und Seite nachgewiesen werden(p > 0,05).

BinokularsehenDer Bagolini-Test wurde in beiden Gruppen von 2/7 Kindern po-sitiv angegeben. Die Titmus-Fliege haben zu Beginn der Stimula-tionsphase in der Stimulationsgruppe 5/8 Kinder, zum Ende 8/8Kinder richtig erkannt, in der Kontrollgruppe zu Beginn nur 3/7,zum Ende 5/7. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwi-schen den Veränderungen im Binokularsehen und der Gruppen-zugehörigkeit konnte nicht gefunden werden (p = 0,413).

Einzel- versus ReihenoptotypenvisusDie Visusprüfung mittels Einzeloptotypen erbrachte durchwegsignifikant höhere Visuswerte als die mit Reihenoptotypen(l" Tab. 7, Daten für die amblyopen Augen).

NebenwirkungenEs konnten keine negativen Auswirkungen beobachtet werden.


Diskussion!

Das Ziel der vorliegenden Untersuchung war die Evaluation derWirksamkeit eines computerbasierten Stimulationsprogrammsmit horizontal driftenden Sinusgittern für neu entdeckte, nichtvorbehandelte Amblyopien. Dazu wurden 15 Kinder randomi-siert in Stimulations- und Kontrollgruppe 4Wochen lang, jeweils5 Tage proWoche am Computer mit oder ohne Stimulationsmus-ter im Hintergrund beübt. Ein signifikanter Vorteil der Stimula-tionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe, die nur die Compu-terspiele ohne Stimulationsmuster durchführte, konnte nicht he-rausgearbeitet werden.Obwohl natürlich positive Studienergebnisse wünschenswert imSinne einer möglichen Therapieverbesserung sind, ist auch diePublikation von Negativergebnissen für die Bewertung einesneuen Therapieverfahrens wichtig. Dies spielt unseres Erachtensauch dann eine Rolle, wenn eine neue Therapie keine Nebenwir-kungen zeigt, aber immerhin für die Eltern teuer und zeitauf-wendig ist.In unserer Studie habenwir erstmals nicht vorbehandelte Patien-ten untersucht, die zudem nur eine Minimaldosis Okklusion von5 h/Woche während der 4-wöchigen Behandlungsphase beka-men. Damit wurde im Prinzip untersucht, inwieweit die Stimula-tionstherapie einen Haupteffekt auf die Visusentwicklung beiAmblyopie hat, da die Okklusion relativ unterdosiert erscheint.Mit bisher unbehandelten Patienten wurde ein vielversprechen-des Krankengut ausgewählt, da eine Amblyopietherapie zu Be-ginn die besten Ansprechraten zeigen sollte im Gegensatz zu be-reits vorbehandelten, z.T. auch therapierefraktären Fällen. Ande-rerseits lag das Alter der Patienten imMittel bei 6 Jahren (SD 2 J.),sodass eine Sensitivität noch anzunehmen ist, jedoch die sensi-tivste Phase der Visusentwicklung bereits überschritten ist. Auf-grund der nahenden oder bereits erfolgten Einschulung wäreeine Verkürzung der Therapiezeit auf 1 h/d gerade in dieser Al-tersgruppe absolut wünschenswert, sodass die Patienten vom Al-ter her genau eine Zielgruppe der Stimulationstherapie wären. Eszeigte sich aber kein Effekt der Stimulationstherapie, sodass ab-geleitet werden kann, dass das verwendete Stimulationspro-gramm nicht für unbehandelte Amblyopien als Ersatz für eineherkömmliche Okklusionstherapie bzw. als Begründung für de-ren Dosisreduktion empfohlen werden kann.Dennoch zeigt die vorliegende Untersuchung Schwachpunkte. Eswurden Patienten nach nur einer relativ kurzen Periode der re-fraktiven Adaptation eingeschlossen. Wenn über 4 Wochen desRefraktionsausgleichs kein Visusanstieg nachzuweisen war,konnten die Patienten inkludiert werden. Stewart et al. postulier-ten eine Zeit von 12–18 Wochen, in der die Sehschärfe durch dasBrilletragen allein ansteigen kann [14]. Der noch andauerndeProzess der refraktiven Adaptation könnte eine Erklärung für dieVisusbesserung sowohl der amblyopen als auch der Führungs-augen im Verlauf sein. Dies schmälert jedoch nicht die Aussageeines fehlenden Gruppenunterschieds, da das Risiko auf beideGruppen gleich verteilt war und sich auch kein signifikanter Un-terschied der Brillentragezeit und des Ausgangsvisus zwischenden Gruppen nachweisen ließ.Ein kritischer Punkt ist die höhere Sehschärfe der Führungsaugenin der Kontrollgruppe (partiell signifikant zur Ausgangsunter-suchung, signifikant für alle Testmodalitäten zur Abschlussunter-suchung). Hier könnte sich ein Bias verbergen: wenn die Visusdif-ferenz zwischen amblyopen und Führungsaugen unterschiedlichin den Gruppen ausfällt, könnte dies ein Zeichen für eine unter-schiedliche Amblyopietiefe und damit differente Ausgangslage

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985Klinische Studie

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beider Gruppen sein. Andererseits könnte eine Reduktion derDifferenz durchaus als Amblyopiebesserung gewertet werden.Wir haben diesen Punkt statistisch untersucht und konnten beider geringen Anzahl der Patienten keinen signifikanten Effekt,auch keinen tendenziellen Effekt nachweisen. Damit bleibt dieAussage eines fehlenden Vorteils der Stimulationsgruppe beste-hen.Auchwaren in der Stimulationsgruppe 7/8 Patienten reine Aniso-metropie-Amblyopien, nur 1 Patient eine Mischform mit zusätz-licher Esotropie. Von den 7 Patienten der Kontrollgruppe hatten 4einen Strabismus, 2 davon kombiniert mit Anisometropie. Diesspiegelt sich auch in den Befunden, das Binokularsehen betref-fend, wider. Auch wenn die Befunde des Binokularsehens statis-tisch nicht aussagekräftig waren, zeigen sie doch den höherenAnteil von Patienten mit Binokularsehen in der Stimulations-gruppe. Trotz statistisch nicht signifikantem Unterschied im Aus-gangsvisus könnte man hier einen Vorteil der Stimulationsgrup-pe sehen, da in der Regel die refraktiven Amblyopien besser alsreine Schielamblyopien oder die Mischform ansprechen. Aberauch dies hat nicht zu signifikant besserem Abschneiden der Sti-mulationsgruppe geführt.Wo liegen die Unterschiede zu den Studien von Kämpf et al., dieeine Wirksamkeit postulierten?Im 1. Pilotversuch untersuchten Kämpf et al. [7] 14 amblyope Pa-tienten, 6–13 Jahre alt, also in ähnlicher Altersstruktur wie in dervorliegenden Untersuchung. Die Studie war ebenfalls monozen-trisch, randomisiert und einfach verblindet. Die Übungsperiodewar mit 2 × 5 Tagen um die Hälfte kürzer, die Übungen selbstidentisch mit 2 × 20 Minuten. Stimulations- sowie Kontroll-parameter waren vergleichbar zur vorliegenden Untersuchung.In beiden Studien war das Patientengut sehr heterogen mit Am-blyopien durch Mikrostrabismus, Esotropie, Anisometropie undExotropie. Der Hauptunterschied bestand in der Vorbehandlung:unsere Studie untersuchte die Patienten in der Anfangsphase derAmblyopietherapie, während die Patienten der Kämpf-Studie be-reits variabel vorokkludiert waren. Ein anderer wichtiger Unter-schied: während unserer Studie wurde nur minimal okkludiertwährend der Stimulationszeiten (5 h/Woche). Hier war die Sti-mulation nicht additiv, sondern Haupttherapie. Während derKämpf-Studie okkludierten die Patienten ganze Tage weiter, al-lerdings ohne Kontrolle der wirklich realisierten Okklusionszei-ten. Letztlich bleibt die Frage unbeantwortet, warum Kämpf etal. bei bereits vorbehandelten Patienten mit einer kürzeren Sti-mulationszeit von 2Wochen einen Effekt erzielten (Reihennahvi-sus von 0,2 im Mittel auf 0,4), während wir keinen, noch nichteinmal einen tendenziellen Effekt in 4 Wochen Stimulationszeitzeigen konnten.Kommt die längere Okklusion während der Stimulationsbehand-lung als schlüssige Erklärung infrage? Möglicherweise gab esdoch einen Gruppenunterschied hinsichtlich der durchgeführtenOkklusion bei Kämpf et al., der nicht erfasst wurde und sich beider geringen Probandenzahl statistisch niederschlug. Auch un-sere Studie hatte nur eine geringe Probandenzahl, die aufgrunddes großen Aufwands zum Studienzeitpunkt (Eltern und Kindermussten 4 Wochen lang alle Werktage in die Klinik kommen)nicht erhöht werden konnte.Oder zeigt die Stimulationstherapie nur eine Wirkung in Kombi-nation mit einer suffizienten Okklusion, quasi im Sinne eines ad-ditiven Effektes? Die Ausgangsparameter waren mit einem Visusvon durchschnittlich 0,2 der amblyopen Augen in beiden Studienvergleichbar. Kämpfs Patienten hatten aber bereits okkludiert,der ursprüngliche Ausgangsvisus muss also tiefer gewesen sein,

Bau V et al. Webbasi

ohne dass darauf näher eingegangen wurde. Auch ist die Streu-breite des Ausgangsvisus viel höher (0,02–0,8). Bringt eine Sti-mulationsbehandlung nur bei tieferen Amblyopien etwas, sozu-sagen als Katalysator einer steileren Visusanstiegskurve? Trotz-dem bleibt hier aus unserer Sicht eine Diskrepanz der Studien-ergebnisse bestehen.Die 2. publizierte Studie von Kämpf et al. [8] listete retrospektiv55 Patienten sehr unterschiedlichen Alters (geboren zwischen1988 und 1997, genaues Alter nicht angegeben) mit therapiere-fraktärer Amblyopie auf und berichtete eine Visusbesserungnach einer Stimulationszeit von 1 h/Tag über 6 Monate, die vor-her durch die Okklusion nicht mehr erreicht werden konnte. Esist leider nicht definiert, was „therapierefraktär“ bedeutet, be-sonders wie oft, von wem und wie die Sehschärfe geprüft wurde.Die Daten wurden retrospektiv aus verschiedenen Arztpraxengesammelt ohne klare Kriterien der Visusprüfung. Dies muss dieohnehin hohe Variabilität der Visusprüfung weiter erhöhen. DieUntersuchung war nicht verblindet und ohne Kontrollgruppe.Die Patienten hatten sehr variable Vorokklusionszeiten, befandensich also in ganz unterschiedlichen Phasen ihrer Okklusionsthe-rapie (zwischen 1 und 120 Monaten kumulierte Okklusionszeit)und haben variabel auch weiter okkludiert. Somit kann die be-richtete Visusbesserung nicht klar als Effekt der Stimulations-behandlung angesehen werden, sondern könnte z.B. ein Effektbesserer Compliance bei der Okklusion oder rein Effekt der Nah-arbeit durch Computerspiele sein. Auch derWunsch nach Verbes-serung bei Patient, Eltern und Therapeuten zur Rechtfertigungdes Therapieaufwands könnte eine Rolle gespielt haben. Auchhier stellt sich im Vergleich zu unserer Studie wieder die Frage,warum bei den therapierefraktären Fällen ein solch guter Effekt(2 dezimale Visuszeilen!) bestehen soll, währendwir bei frischenAmblyopien noch nicht einmal eine Tendenz feststellen konnten.Zusammenfassendwürdenwir damit bewerten, dass imMomenteine Wirksamkeit der Stimulationstherapie mit Sinusgitternnicht bewiesen ist. Es ist jedoch noch nicht untersucht, inwieweitbei längerer Stimulation z.B. über 3 Monate additiv zu einer suf-fizienten Okklusion die Visussteigerung verbessert werden kann.Eine Erhöhung der täglichen Stimulationszeit über ½h hinaus er-scheint uns allerdings nicht realisierbar.Auch sind noch viele Fragen bezüglich der Stimulationsparame-ter offen (Streifenbreite konstant oder anpassen bei Visusanstieg,optimale Geschwindigkeit des Drifts, Bewegungsrichtung nachnasal oder temporal oder in Abhängigkeit von einer eventuellenexzentrischen Fixationsstelle?). Letztlich bleibt auch die Frageunbeantwortet, ob nicht die Durchführung der verwendetenComputerspiele allein die Amblyopietherapie unterstützt (undsei es im Sinne einer compliancefördernden Maßnahme). Wei-tere Studien an größeren Patientenzahlen mit anderem Studien-design sind hierzu notwendig.Zwei Nebenaspekte möchten wir noch herausstellen. Zum einenzeigte sich auch in unserer Studie eine signifikante Diskrepanzzwischen Einzel- und Reihenoptotypenvisus. Dies unterstreichtdie Notwendigkeit der Prüfung der Reihensehschärfe, um daswahre Ausmaß einer Amblyopie nicht zu unterschätzen. Zum an-deren konnte bei unseren Probanden eine durchschnittliche, sig-nifikante Visussteigerung der amblyopen Augen von 0,07–0,19logarithmischen Einheiten – also 1–2 Zeilen – durch 20 h kumu-lierte Okklusionszeit in Kombination mit Computerspielen in4 Wochen nachgewiesen werden. Dies erscheint recht viel, danach den Untersuchungen von Stewart et al. [1] 120 Stundendurchschnittlich notwendige Okklusion für 1 Zeile festgestelltwurden. Neben der weiteren refraktiven Adaptation, wie oben

erte Stimulationstherapie bei… Klin Monatsbl Augenheilkd 2012; 229: 979–986


bereits ausgeführt, könnte man die Okklusion + Computerspiele(= Naharbeit) dafür verantwortlichmachen. Da es keine Kontroll-gruppe mit reiner Okklusion gab, kann dies nicht bewiesen wer-den. Dies stünde auch im Gegensatz zu neueren Studien der PE-DIG (Pediatric eye disease investigator group), die im Unterschiedzu ihrer eigenen Pilotstudie keinen Effekt von Naharbeit zeigenkonnten [15]. Allerdings war die Naharbeit nicht näher differen-ziert. Sind vielleicht die verwendeten Computerspiele besondersvisusfördernd? Im Mindesten kann man aber ableiten, wie auchviele der neueren Studien zeigen, dass auch kürzere Okklusions-zeiten Effekte haben und sich deshalb ein Therapieversuch im-mer lohnt, auch wenn keine langen Okklusionszeiten erreichtwerden können. Naharbeitsaktivitäten (wie auch letztlich Com-puterstimulationsprogramme) können in diesen Fällen wenigs-tens Compliance-fördernd wirken.

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Schlussfolgerungen!

Die Computerstimulation mit driftenden Sinusgittern in Kombi-nation mit minimaler Okklusion verbessert die Entwicklung derSehschärfe amblyoper Augen zu Beginn der Amblyopietherapienicht signifikant besser als Okklusion + Computerspiele ohnedas Reizmuster. Damit ist sie nicht geeignet, die Okklusionsthera-pie als suffiziente Therapie zu ersetzen bzw. eine Dosisreduktionzu begründen.

Interessenkonflikt: Nein

Literatur1 Stewart CE, Moseley MJ, Stephens DA et al. Treatment dose-response inamblyopia therapy: the Monitored Occlusion Treatment of AmblyopiaStudy (MOTAS). Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 3048–3054

2 Stewart CE, Stephens DA, Fielder AR et al. ROTAS Cooperative. Objec-tively monitored patching regimens for treatment of amblyopia: ran-domised trial. BMJ. 2007; 335: 707–714


3 Awan M, Proudlock FA, Gottlob I. A randomized controlled trial of uni-lateral strabismic and mixed amblyopia using occlusion dose monitorsto record compliance. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 1435–1439

4 Loudon SE, Fronius M, Looman CW et al. Predictors and a remedy fornoncompliance with amblyopia therapy in children measured withthe occlusion dose monitor. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47:4393–4400

5 Fronius M, Bachert I, Lüchtenberg M. Electronic monitoring of occlusiontreatment for amblyopia in patients aged 7 to 16 years. Graefes ArchClin Exp Ophthalmol 2009; 247: 1401–1408

6 Kracht J, Bachert I, Diehl CM et al. Elektronisch erfasste Okklusionsthe-rapie bei über 7-jährigen Amblyopen: Visusanstieg noch nachmehr als4 Monaten? Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227: 774–781

7 Kämpf U, Muchamedjarow F, Seiler T. Unterstützende Amblyopiebe-handlung durch Computerspiele mit Hintergrundstimulation: Eine10-tägige plazebokontrollierte Pilot-Studie. Klin Monbl Augenheilkd2001; 218: 243–250

8 Kämpf U, Shamshinova A, Kaschtschenko T et al. Long-term applicationof computer-based pleoptics in home therapy: selected results of aprospective multicenter study. Strabismus 2008; 16: 149–158

9 Otto J, Stangler E. Effect of optomotor stimulation on the kind of fixa-tion and correction of amblyopic eyeswith excentric fixation. Ophthal-mologica 1969; 157: 135–141

10 Osterloh J. Beeinflussung von Fixation und Fernvisus amblyoper Augendurch optomotorische Reize. Universität Hamburg: Dissertation Fach-bereich Medizin; 1972

11 Campbell FW, Hess RF, Watson PG et al. Preliminary results of a physio-logically based treatment of amblyopia. Br J Ophthalmol 1978; 62:748–755

12 Levi DM, Li RW. Perceptual learning as a potential treatment for am-blyopia: a mini-review. Vision Res 2009; 49: 2535–2549

13 Polat U, Ma-Naim T, Spierer A. Treatment of childrenwith amblyopia byperceptual learning. Vision Res 2009; 49: 2599–603

14 Stewart CE, Moseley MJ, Fielder AR et al.MOTAS Cooperative. Refractiveadaptation in amblyopia: quantification of effect and implications forpractice. Br J Ophthalmol 2004; 88: 1552–1556

15 Pediatric Eye Disease Investigator Group. A randomized trial of nearversus distance activities while patching for amblyopia in childrenaged 3 to less than 7 years. Ophthalmology 2008;115: 2071–2078

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