57
Revista de Ciencia y Tecnología Genética y Biología / Bioquímica y Farmacia AÑO 12 / Nº 14 / 2010 ÍNDICE 4 Protocolo de extracción de DNA por salting-out para pequeños volúmenes de sangre. / Mario A. Riera, María E. Rojas, Pedro D. Zapata. 8 Evaluación de métodos fenotípicos para la detección de cepas de Pseudomonas aeruginosa productoras de metalo-β-lactamasas. / Patricia C. Galloso, María T. Lezcano, Marina Quiroga. 14 Estudio comparativo de sangre de diversos orígenes para el aislamiento e identificación de Streptococcus agalactiae. / Regali Natalia, Marta Vergara, Marina Quiroga, Eduardo Pegels, Patricia Oviedo. 19 Síndrome metabólico y alteraciones lipídicas en niños con sobrepeso y obesidad. / Natalia Armoa, Maria S. Castillo Rascon, Miryan S. López, Maria E. I. de Pianesi, Maria S. Zunino 25 Detección del gen rib en cepas invasivas y colonizantes de Streptococcus agalactiae en Misiones. / Ángela Keil, Margarita Laczeski, Patricia Oviedo, Eduardo Pegels, Marta Vergara, Marina Quiroga, María I. Fonseca. 29 Estudio de las mutaciones cd39 e ivs1-110 causantes de β-talasemia mediante arms-pcr. / Karina B. Acosta, Mario A. Riera, Nadia Labandera, Pedro. Zapata, Zulema Galeano. 35 Epidemiología y microbiología de infecciones debidas a Staphylococcus aureus en Misiones. Primer estudio multicéntrico. / Martha H. von Specht, Maria del C. Kerber, Maria L. Robledo, Lorena Leguizamón, Marcelo Salvi, Graciela Jordá, Erica Gerlach, Cristina Gonzalez, Ana M. Miranda, Viviana Villalba, Gladis Bello Velazquez, Sandra L. Grenon. 43 Composición química de panes de fécula de mandioca suplementados con diferentes aditivos. / Estela S. Ledesma, Laura B. Milde. 49 Mejoras en la técnica de cromatografía en capa delgada de ácidos biliares fecales para la identificación de felinos. / Pablo F. Martina, Nora M. Sosa, Hernán Vilte, Gabriel Duette, Eusebia C. Valdez. 53 Estandarización de un método para la extracción de DNA a partir de muestras clínicas parafinadas. / María M. Tiscornia, Marisa A. Cubilla, Ariel E. Cariaga Martinez, María A. Lorenzati, Pedro D, Zapata. 58 Guía para autores. 61 Guide for contributors. 65 Confirmación de Autoría y Derechos de Publicación. / Confirmation of Authorship and Publication Regulations.

Revista de Ciencia y Tecnologэa - FCEQyN

Embed Size (px)

Citation preview

Revista de Ciencia y Tecnología Genética y Biología / Bioquímica y Farmacia

Año 12 / Nº 14 / 2010 ÍNDICE

4 Protocolo de extracción de DNA por salting-out para pequeños volúmenes de sangre. / Mario A. Riera,

María E. Rojas, Pedro D. Zapata.

8 Evaluación de métodos fenotípicos para la detección de cepas de Pseudomonas aeruginosa

productoras de metalo-β-lactamasas. / Patricia C. Galloso, María T. Lezcano, Marina Quiroga.

14 Estudio comparativo de sangre de diversos orígenes para el aislamiento e identificación de

Streptococcus agalactiae. / Regali Natalia, Marta Vergara, Marina Quiroga, Eduardo Pegels, Patricia

Oviedo.

19 Síndrome metabólico y alteraciones lipídicas en niños con sobrepeso y obesidad. / Natalia Armoa,

Maria S. Castillo Rascon, Miryan S. López, Maria E. I. de Pianesi, Maria S. Zunino

25 Detección del gen rib en cepas invasivas y colonizantes de Streptococcus agalactiae en Misiones. /

Ángela Keil, Margarita Laczeski, Patricia Oviedo, Eduardo Pegels, Marta Vergara, Marina Quiroga, María

I. Fonseca.

29 Estudio de las mutaciones cd39 e ivs1-110 causantes de β-talasemia mediante arms-pcr. / Karina B.

Acosta, Mario A. Riera, Nadia Labandera, Pedro. Zapata, Zulema Galeano.

35 Epidemiología y microbiología de infecciones debidas a Staphylococcus aureus en Misiones.

Primer estudio multicéntrico. / Martha H. von Specht, Maria del C. Kerber, Maria L. Robledo, Lorena

Leguizamón, Marcelo Salvi, Graciela Jordá, Erica Gerlach, Cristina Gonzalez, Ana M. Miranda, Viviana

Villalba, Gladis Bello Velazquez, Sandra L. Grenon.

43 Composición química de panes de fécula de mandioca suplementados con diferentes aditivos. / Estela

S. Ledesma, Laura B. Milde.

49 Mejoras en la técnica de cromatografía en capa delgada de ácidos biliares fecales para la identificación

de felinos. / Pablo F. Martina, Nora M. Sosa, Hernán Vilte, Gabriel Duette, Eusebia C. Valdez.

53 Estandarización de un método para la extracción de DNA a partir de muestras clínicas parafinadas. /

María M. Tiscornia, Marisa A. Cubilla, Ariel E. Cariaga Martinez, María A. Lorenzati, Pedro D, Zapata.

58 Guía para autores.

61 Guide for contributors.

65 Confirmación de Autoría y Derechos de Publicación. / Confirmation of Authorship and Publication

Regulations.

UNIVERSIDAD NACIoNAL DE MISIoNESFACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS, QUÍMICAS Y NATURALES

• Secretaría de inveStigación y poStgrado. FceQyN–UNaMSecretaria: Dra. Laura Villalba.

• reviSta de ciencia y tecnología

CoMITÉ EDIToRIALEditor principal: Dra. Alicia E. Ares. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales. UNaM. Misiones. Argentina.Editor adjunto: Dr. Miguel E. Schmalko. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales. UNaM. Misiones. Argentina.

conSejo de edición Facultad de ciencias exactas, Químicas y naturales. UnaM. argentina.

Dr. Alberto S. Fenocchio.Dr. Dardo A. Martí.Dra. Laura A. Ramallo.Dra. Marina Quiroga.Dra. Laura L. Villalba.Dr. Pedro D. Zapata.Dra. Ana María Zoppi.

instituciones de la argentinaMgter. Nilda Josefa Corral. Facultad de Humanidades. UNNE. Resistencia. Chaco.Dra. Silvia Di Genaro. Universidad Nacional de San Luis. San Luis. Argentina. Dr. Roque Hours. Universidad Nacional de La Plata. Argentina.Dr. Rodolfo Mascheroni. Centro de Investigación y Desarrollo en Criotecnología de Alimentos. La Plata. Argentina.Dr. Jorge E. Monzón. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. UNNE. Corrientes. Argentina.Dra. Silvia Resnik. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Argentina. Dr. José G. Seijo. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. UNNE, Corrientes. Argentina.

Instituciones del ExteriorDra. María Sol Brassesco Annichini. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP, Brasil. Dr. Rafael A. Auras. Michigan State University, Michigan, Estados Unidos. Dra. Marusia Stefanova. Instituto de Investigaciones de Sanidad Vegetal (INISAV).Dr. Andre Luiz Ferraz. Departamento Biotecnologia, Escola de Engenharia de Lorena, Universidade de São Paulo, Brasil. Mgter. Mirtha Lucía Abraham Nazif. Univ. Academia de Humanismo Cristiano. Providencia, Santiago de Chile.Dra. Pilar López Ruiz. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid. España.Dr. José Ignacio Paláez Sánchez. Universidad de Málaga. España.

eQUipo editorialArmado de interior y tapa: Francisco A. Sánchez / Javier Giménez.Revisión de texto: Julia Renaut.revisión de texto en inglés: Cristina E. Mayol, M. A.colaboradores técnicos: Víctor Narvaez.

Revista de Ciencia y Tecnología on line: www.fceqyn.unam.edu.ar/recyt. Hecho el depósito de la Ley 11723. Impreso en Argentina. ISSN de la revista impresa: 0329–8922. ISSN de la revista electrónica: 1851-7587.Esta Revista es un servicio de la SECIP. Está prohibida su venta a terceros como también la reproducción total o parcial con fines comerciales. Los trabajos presentados han sido aceptados para su publicación por el Consejo de Dirección y el Consejo de Edición. La Revista no se hace responsable de las opiniones contenidas en los artículos, siendo de responsabilidad exclusiva de los autores de los mismos. La edición de la Revista cuenta con el apoyo económico de la Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales y de la Fundación Fac. Cs. Ex. Qcas. y Naturales.Toda correspondencia relacionada a la Revista debe ser dirigida a: Revista de Ciencia y Tecnología. Félix de Azara 1552, 3300, Posadas, Misiones, Rep. Argentina. Teléfono: 54–3752–422186, Fax: 54–3752–425414, E–mail: [email protected] de periodicidad semestral.

coMitÉ de reviSión externo gÉnetica y BiologíaIng. Aveliano Fernández. U.N.N.E. Genética vegetal.Dr. Juan L. Santos. U. Comp. de Madrid. Biología general.Dr. Carlos M. Abatte. PROIMI. Tucumán. Microbiología industrial.Dr. Marcelo Cabada. U.N. Rosario. Biología del Desarrollo.Dr. Alfredo Recca. Sec. Rec. Nat. y D.S. Medio ambiente.Lic. Beatriz A. de Avanza. U.N.N.E. Herpetología, Anatomía Comparada.Dr. Edgardo Romero. U.B.A. Palinología, paleobotánica, paleofitogeografía.Dr. Mario A. Poli. CNIA-INTA. Castelar. Genética de bovinos, caprinos y ovinos. Genética de poblaciones.Dr. Vilardi, Juan César. Fac. de Cs. Ex. y Nat. UBA. Departamento de Ecología, Genética y Evolución. Genética vegetal y de poblaciones.Dra. Mónica Martella. Fac. de Cs. Ex., Fís. y Nat. Univ. Nac. de Córdoba. Ecología, conservación y manejo de especies de flora y fauna amenazadas, uso sustentable de especies autóctonas, ecología del comportamiento, ecología y manejo de insectos plaga de la agricultura, conservación y reforestación de ambientes de montaña.Prof. Dr. Eduardo A. Ceccarelli. Área de Biología Molecular. IBR-Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario CONICET. Fac. de Cien. Bioq. y Farmacéuticas. Univ. Nac. de Rosario. Biología molecular. Marcadores moleculares e identificación génica.Dra. Maria del C. Corigliano. Dpto. de Cs. Narutales. Univ. Nac. de Río Cuarto, Córdoba. Dra. en Cs. Biól. Biología Animal Biología Invertebrados.Dr. Hugo López. Universidad Nac. de La Plata. Fac. de Cs. Nat. y Museo. Zoología, Ictiología, Sistemática, Biodiversidad, Conservación MsC.Norberto Oldani. Inst. Tecnológico de Santa Fe Biología. Dra. Alejandra Rumi Macchi Zubiaurre. Fac. de Cs. Nat. y Museo de La Plata “ Malacóloga”Univ. Nac. de la Plata. Biología y Genética.Dr. Rodolfo Roodt. Area Investigación y desarrollo. Instituto Carlos Malbran. Biología y Genética.Dra. Sara Serafina Sanchez. Un. Nac. de Tucumán. Fac. de Bioquímica, Química y Farmacia. Biología y Genética.

coMitÉ de reviSión externo BioQUíMica y FarMaciaDra. Regina de Wikinski. U.B.A. Metabolismo de lípidos y bioquímica clínica.Dr. Eduardo Ercoli. U.N. Cuyo. Microbiología industrial.Dra. María M. Elías. U.N. Rosario. Bioquímica clínica.Dra. Clara E. López. U.N. Rosario. MicologíaDr. Alfredo Zurita. U.N.N.E. Parasitología.Guillermo von Ellenrieder. Univ. Nac. de Salta. Biotecnología de alimentos.Carlos Mario Cuevas. Univ. Nac. de Salta. Microbiologia Industrial. AlimentosCarlos Bregni. U.B.A. Farmacia.Aida van Gelderen. Univ. Nac. De Tucumán. Microbiología.Rubén Manzo. Univ. Nac. de Cba. Farmacia.Dra. Mabel E. Valsecia. UNNE Ctes. Farmacologia - Farmacoepidemiologia - Farmacovigilancia- Estud. de utilización de medicamentos.Dra. Virginia Susana Martino. UBA Bs. As. (Fac. de Fcia y Bqca) IQUIMEFA CONICET Dpto. de Farmacologia FARMACOLOGIA - FARMACOGNOSIA.Dra Graciela E. Ferraro. UBA Bs. As. (Fac. de Fcia. y Bqca.) IQUIMEFA CONICET. Cátedra de Farmacognosia, FARMACOGNOSIA - FISIOLOGIA VEGETAL. Dra Susana María Sicardi. UBA (Facultad de Farmacia y Bioquimica. Doctora en Farmacología Experimental.Dra. Laura Beatriz López. UBA BsAs (Fac. de Fcia. y Bqca.) Dpto. Sanidad y Nutrición. Bromatología, Toxicología, Alimentos, Nutrición, Celíacos.Dra. Nora Escudero. Universidad Nac. de San Luis. Dra. en Bioquímica. Biología Vegetal.Dr. Rodolfo Notario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. BacteriologíaDra. Alicia Farinati. Universidad del Salvador. Microbiología Clínica.Dra. Adriana Limansky. Fac. de Cs Bioquímicas y Farmacéuticas. Univ. Nac. de Rosario. Bioquímica-Farmacia. MicrobiologíaMgter. Severino Bargardi. FCEQyN - UNaM. Bioquímica - Farmacia - Microbiología.Dra. María Luján Flores. Fac. de Cs. Naturales. Universidad Nacional de la Patagonia San Juan Bosco. Dra. en Farmacia - FARMACOGNOSIA.Dr. Victor Grabriel Morón. Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba. Biología Celular.Dra. Amelia Racca. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas (FCBF). Universidad Nacional de Rosario (UNR). Inmunohematología, Biología Molecular.

La Revista de Ciencia y Tecnología (Rev. cienc. tecnol.) publica artículos originales que representan una contribución para el desarrollo científico–tecnológico. Incluye trabajos de investigación básica y aplicada y de desarrollo tecnológico, revisiones bibliográficas de alto impacto, notas técnicas y, eventualmente, estudios de casos que por su relevancia ameriten publicarse.

4 Riera Mario A. et al.: Extracción de DNA para pequeños volúmenes de sangre

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

Rev. Cienc. Tecnol.Año 12 / Nº 14 / 2010 / 4–7

protocolo de extracción de dna por salting-out para pequeños volúmenes de sangre

A modified salting-out protocol for DNA extraction from small blood sample volumes

Riera Mario A., Rojas Maria E., Zapata Pedro D.

Resumen

Se desarrolló un protocolo modificado de extracción de DNA por salting-out a partir de muestras de sangre con volúmenes decrecientes (300; 100; 50; 25; 10; 5; 2,5; 1 y 0,5 µL). Se llevó a cabo posteriormente una amplificación de un fragmento de 345 pb del gen de la protrombina y de un marcador STR (short tandem repeat) utilizado comúnmente para estudios de filiación, mediante la reacción en cadena de la polimerasa, visualizándose los amplicones en un gel de poliacrilamida al 6,4 %. En todos los casos, la reacción de amplificación fue exitosa, demostrando así que el protocolo de extracción desarrollado permite obtener DNA en condiciones de pureza y cantidad suficiente a partir de pequeños volúmenes de sangre. De este modo, puede disminuirse la cantidad de muestra necesaria para realizar un estudio molecular, lo cual es fundamental en áreas como la genética forense donde la cantidad de muestra disponible puede ser limitada.

Palabras clave: Muestras de sangre; Extracción DNA; salting-out; PCR.

Abstract

A modified salting-out procedure for DNA extraction from decremental blood sample volumes was developed (300; 100; 50; 25; 10; 5; 2,5; 1 and 0,5 µL). A 345 bp human prothrombin gene fragment and a STR marker commonly used for filiation analyses (LPL) were then amplified by Polymerase Chain Reaction and visualized in a 6.4 % polyacrylamide gel. In all cases the amplification reaction was successful, showing that the DNA extraction method proposed here yields DNA of reasonable purity and quantity from small blood sample volumes. Therefore, the quantity of sample needed to perform a molecular study can be reduced, which is fundamental in certain areas such as forensic genetics, where the quantity of samples available could be limited.

Key words: Blood sample; DNA extraction; salting-out; PCR.

Introducción

La extracción de DNA a partir de muestras de distinta naturaleza, constituye la etapa previa de todo análisis genético. Obtener DNA relativamente puro y amplificable resulta fundamental para los posteriores usos a los que será destinado, en el marco de investigaciones de tipo forense, poblacionales, predisposición a enfermedades y otros. Esta tarea demanda una “puesta a punto” de las técnicas de extracción utilizadas, con el objeto de determinar las condiciones ideales en las que se obtendrá un máximo rendimiento. En general; los métodos de extracción de DNA tienen una serie de pasos básicos, que se cumplen independientemente del origen de la muestra. Estos son, a saber: disrupción celular (ruptura de la bicapa lipídica de las membranas celulares por tratamiento con detergentes, agentes quelantes que secuestran cationes estabilizantes de la membrana, etc.), eliminación de las proteínas (que constituyen los principales contaminantes del extracto),

concentración del DNA (por precipitación con alcoholes), lavado (para eliminar restos de reactivos y solventes que puedan inhibir la Taq polimerasa) y resuspensión. [1, 2]

Para muestras de sangre en particular, distintos protoco-los han sido descriptos y publicados, pudiendo diferenciar-se básicamente dos alternativas metodológicas, las cuales difieren en la etapa de la purificación de las proteínas del extracto [3, 4]. Así podemos encontrar métodos que aprovechan las propiedades desnaturalizantes que tienen ciertos solventes orgánicos como cloroformo, fenol, etc. [1, 3], y a aquellos fundamentados en el conocido cambio de solubilidad que experimentan las proteínas cuando son sometidas a modificaciones en la concentración salina del medio [1, 5]. Así, en presencia de bajas concentraciones de sales, se verifica un ligero aumento en la solubilidad de las proteínas (salting-in) por aumento de la fuerza iónica del medio respecto de soluciones acuosas. Por el otro lado, en presencia de altas concentraciones de sales, la solubilidad de las proteínas disminuye y terminan por precipitar

Riera Mario A. et al.: Extracción de DNA para pequeños volúmenes de sangre 5

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

(salting-out) [6]. Este es el fundamento fisicoquímico de la precipitación de proteínas por salado. [7].

Sin embargo, estos protocolos requieren siempre una previa estandarización a las condiciones y recursos del laboratorio donde se lleven a cabo, así como también es necesario introducir modificaciones pertinentes a las situaciones especiales que pudieran plantearse. Entre ellas, la disponibilidad de muestra constituye un problema que puede presentarse con cierta frecuencia en estudios foren-ses o similares. Por ello, es de importancia determinar las condiciones bajo las cuales es posible la obtención de DNA en condiciones de relativa pureza, para ser empleado en los estudios genéticos posteriores a los que será destinado.

Materiales y métodos

Extracción de DNA por salting-out

Se obtuvo una muestra de sangre con anticoagulante (EDTA) y se tomaron alícuotas de 300; 100; 50; 25; 10; 5; 2,5; 1 y 0,5 µL de la misma. Cada una de estas alícuotas fue tratada con una solución de lisis de glóbulos rojos conteniendo Tris-HCl 10 mM pH 8, Triton X-100 1 % y Sacarosa 11 %; luego de lo cual se efectuó una cen-trifugación a 12000 rpm durante 3 min, descartándose el sobrenadante. Este paso de eliminación de las células anucleadas del extracto, se realizó 1, 2 o 3 veces según la alícuota utilizada (ver Tabla 1). Posteriormente se procedió a lisar los leucocitos mediante tratamiento con una solución de lisis conteniendo buffer de glóbulos blancos (Tris-HCl 10 mM pH 8; NaCl 400 mM; EDTA 2 mM), solución de Proteinasa K (Proteinasa K 1 mg/ml; SDS 1 %; EDTA 2 mM) y SDS 20 % en distintas proporciones. Se incubó una hora a 65 °C, agitando el preparado con vórtex cada 10 min. Seguidamente las proteínas fueron eliminadas del extracto mediante precipitación salina (salting-out) con acetato de potasio 3 M y posterior centrifugación a 12000 rpm por 5 min, para luego recuperarse el sobre-nadante. Para mejorar la pureza, este paso fue realizado

2 veces. Luego, el DNA fue precipitado por adición de isopropanol y centrifugación a 12000 rpm durante 5 min. El pellet obtenido fue lavado con una solución de etanol 70 % y centrifugado a 12000 rpm durante 5 min, y se procedió a extraer todo el alcohol remanente. Finalmente, el pellet fue resuspendido en agua estéril. Los volúmenes utilizados de cada una las soluciones y reactivos, fueron ajustados en forma proporcional al volumen de la alícuota utilizada en la extracción (ver Tabla 1).

Abreviaturas

Sn GR: solución de lisis de glóbulos rojos; Buffer GB: buffer de glóbulos blancos; Pkasa: solución de Proteinasa K; AcK 3M: acetato de potasio 3 M.

reacción en cadena de la polimerasa (pcr)

La amplificación de un fragmento de 345 pb del gen de la protrombina (Sentido 5’-tctagaaacagttgcctggc-3’ y anti-sentido 5’-atagcactgggagcattgaag c-3’) se llevó a cabo en un volumen final de 25 µL por reacción con 4 µL de DNA y 20 pmoles de cada cebador (Invitrogen) en presencia de KCl; 1,5 mM MgCl2; 200 µM de cada dNTP (Promega) y 0,5 U de Taq polimerasa (Fermentas). El ciclado se realizó con una primera etapa de desnaturalización a 94 °C durante 3 min, seguido de 35 ciclos con segmentos de 20 seg a 94 °C, 50 °C y 72 °C respectivamente; para finalizar con una etapa de extensión a 72 °C durante 3 min.

La amplificación del marcador LPL se realizó utilizando el sistema GenePrint STR Systems (Silver Stain Detection) de Promega, en un volumen final de 12,5 µL por reacción con 2,5 µL de DNA y 1X de locus-specific Primer Pair; en presencia de 1X STR Buffer y 0,125 U de Taq polimerasa (Fermentas). El ciclado se realizó con una primera etapa de desnaturalización a 96 °C durante 2 min, seguido de 10 ciclos con segmentos de 1 min a 94 °C, 1 min a 60 °C y 1,5 min a 70 °C; y luego 20 ciclos con segmentos de 1 min a 90 °C, 1 min a 60 °C y 1,5 min a 70 °C para finalizar con una etapa de 30 min a 60 °C.

Tabla 1: Protocolo de extracción de DNA.

Muestra Sn Gr Buffer GB Pkasa SDS 20% AcK 3M Isopropanol Etanol 70%

300 ul (c) 540 ul (c)-Centrifugación 12000 rpm: 3’.

-Eliminación del sobrenadante.

-Repetición del proceso: a: 1 vez,b: 2 veces,c: 3 veces.

180 ul (c) 30 ul (c) 6 ul (c)-Incubar 1 hora.

-Agitación con vortex cada 10’.

90 ul (c)-Centrifugación 12000 rpm: 5’.

-Transferencia del sobrenadante.

-Se repite dos veces.

600 ul (c)-Centrifugación 12000 rpm: 5’.

-Eliminación del sobrenadante.

600 ul (c)-Centrifugación 12000 rpm: 5’.

-Extracción del alcohol.

-Secado.-Resuspención.

100 ul (c) 180 ul (c) 60 ul (c) 10 ul (c) 2 ul (c) 30 ul (c) 200 ul (c) 200 ul (c)

50 ul (c) 90 ul (c) 30 ul (c) 5 ul (c) 1 ul (c) 15 ul (c) 100 ul (c) 100 ul (c)

25 ul (c) 45 ul (c) 15 ul (c) 2,5 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 50 ul (c) 50 ul (c)

10 ul (c) 18 ul (c) 6 ul (c) 1 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 50 ul (c) 50 ul (c)

5 ul (c) 9 ul (c) 3 ul (c) 0,5 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 10 ul (c) 10 ul (c)

5 ul (c) 9 ul (c) 3 ul (c) 0,5 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 10 ul (c) 10 ul (c)

2,5 ul (c) 9 ul (c) 3 ul (c) 0,5 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 10 ul (c) 10 ul (c)

2,5 ul (c) 9 ul (c) 3 ul (c) 0,5 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 10 ul (c) 10 ul (c)

1 ul (c) 9 ul (c) 3 ul (c) 0,5 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 10 ul (c) 10 ul (c)

1 ul (c) 9 ul (c) 3 ul (c) 0,5 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 10 ul (c) 10 ul (c)

0,5 ul (c) 9 ul (c) 3 ul (c) 0,5 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 10 ul (c) 10 ul (c)

0,5 ul (c) 9 ul (c) 3 ul (c) 0,5 ul (c) 0,5 ul (c) 7,5 ul (c) 10 ul (c) 10 ul (c)

Abreviaturas: Sn GR: solución de lisis de glóbulos rojos; Buffer GB: buffer de glóbulos blancos; Pkasa: solución de Proteinasa K; AcK 3M: acetato de potasio 3 M.

6 Riera Mario A. et al.: Extracción de DNA para pequeños volúmenes de sangre

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

gel de poliacrilamida

La visualización de los fragmentos amplificados por PCR se llevo a cabo mediante una corrida electroforética en un gel de poliacrilamida al 6,4 %, durante 90 min a 110 V, y luego fue teñido con nitrato de plata. [1].

Resultados

Todas las diluciones mostraron la presencia de una banda de amplificación correspondiente al fragmento del gen de la protrombina, de 345 pb (ver Figura 1 y 2). Esto indica que las modificaciones introducidas al protocolo de extracción de DNA por salting-out, resultaron exitosas, logrando obtenerse DNA en condiciones de pureza adecua-das (libre de inhibidores) como para permitir la reacción de amplificación por PCR, utilizando a un fragmento del gen de la protrombina como DNA blanco o matriz.

Asimismo, para demostrar que las modificaciones intro-ducidas al método de extracción por salting-out resultarían útiles en el campo de la genética forense, se realizó una PCR con un marcador STR usualmente utilizado para estudios de filiación: LPL. Los resultados de la reacción de amplificación se observan en la Figura 3, y evidencian la presencia de la banda correspondiente a uno de los alelos del marcador LPL.

Discusión

Nuestros resultados ponen de manifiesto la gran sensibi-lidad que puede presentar la técnica de salting-out cuando es convenientemente adaptada al trabajo con pequeños

volúmenes de sangre. De este modo, es posible reducir el volumen de muestra inicial utilizada en la extracción llegando hasta 0,5 µL de acuerdo a nuestros resultados.

Las técnicas de extracción de DNA disponibles en formato de kits comerciales no suelen contemplar la posibi-lidad de minimizar el uso de muestras cuando es necesario, situación que puede presentarse en casos forenses o simi-lares. Además, no llegan al nivel de sensibilidad alcanzado con nuestro protocolo, considerando el volumen de muestra de sangre de partida, de acuerdo a lo especificado en los manuales correspondientes de los respectivos kits (QIAamp DNA Micro Kit [8], Genomic DNA Purification Kit [9], BLOODCLEAN DNA Purification kit [10], Invisorb Spin Blood Mini Kit [11]).

Asimismo, esto reviste también una importancia económica, teniendo en cuenta que las cantidades de los distintos reactivos y soluciones a utilizar por muestra, también resultan considerablemente menores a las ocupa-das usualmente, como lo indica la Tabla 1; permitiendo que el costo del análisis por muestra sea inferior. Por otro lado, si bien existen kits especialmente diseñados para casos excepcionales de bajo volumen de muestra, debe contemplarse que los mismos son costosos, sobre todo en laboratorios donde el trabajo con pequeños volúmenes no es algo rutinario y adquirirlos demanda una amortización prolongada en el tiempo.

Esta técnica ha demostrado también ser capaz de adaptarse al campo de la genética forense y estudios de filiación, que necesitan de DNA de buena calidad obtenido a partir de pequeños volúmenes de muestra para amplifica-ción de marcadores moleculares microsatélites, como los denominados short tandem repeat (STR).

Conclusiones

Las adaptaciones del método de extracción salting-out permitieron la obtención de DNA de calidad y pureza necesarias para la amplificación mediante PCR a partir de pequeños volúmenes de sangre, con un volumen mínimo de 0,5 µL de sangre de partida.

Figura 1. Amplificación del gen protrombina. Las alícuotas de 300, 100, 50, 25, 10 y 2,5 (a) µL fueron amplificadas con cebadores para un frag-mento del gen de protrombina y separadas en un gel de poliacrilamida al 6,4 %. M: Marcador de peso molecular. La flecha señala la banda corres-pondiente al amplicón de 345 pb.

300 100 50 25 10 2,5a M

396350

222

Figura 2. Amplificación del gen protrombina. Las alícuotas de 0,5 (a y b); 1 (a y b); 2,5 (a y b) y 5 (a y b) µL fueron amplificadas con cebadores para un fragmento del gen de protrombina y separadas en un gel de poliacrila-mida al 6,4 %. M: Marcador de peso molecular. La flecha señala la banda correspondiente al amplicón de 345 pb.

0,5b 0,5a 1b 1a 2,5b 2,5a 5b

350

222

179

5a M

396

Figura 3. Amplificación del marcador microsatélite LPL. Las alícuotas de 0,5 (b); 1 (a y b); 2,5 (a), 5 (a y b) µL fueron amplificadas con cebadores para el marcador STR denominado LPL y separadas en un gel de poliacri-lamida al 6,4 %. C-: control negativo. M: Marcador de peso molecular. La flecha señala la posición de los alelos correspondientes al marcador LPL (105–133 pb).

0,5a 0,5b 2,5a 1a 1b 0,5b C-

126

75

M

Riera Mario A. et al.: Extracción de DNA para pequeños volúmenes de sangre 7

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

referencias bibliográficas

cariaga Martinez a. e., Zapata p. d.1. El laboratorio de Bio-logía Molecular. Una guía práctica. Colección: cua-dernos de Cátedra. Editorial Universitaria de Misiones. Año 2005.

parimoo S., parimoo B.2. Sample Preparation Techniques in Analytical Chemistry. Volume 162. Cap. 6. Sam-ple preparation in DNA analysis, p. 271-290. 2003. Disponible en http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/bookhome/106561285/

Qiagen.3. Sample & Assay Technologies. Technical hints, applications, and protocols. Genomic DNA pu-rification. P. 10-11 Disponible en http://www1.qiagen.com/literature/brochures/Gen_DNA_Pur/1019469_BROS_DNYTi_INT_0502.pdf.

austin M., ordovas j., eckfeldt j., tracy r., Boerwinkle e., lalouel 4.

j.M., printz M. Guidelines of the National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group on Blood Drawing, Processing, and Storage for Genetic Studies. Ameri-can Journal of Epidemiology. Vol. 144. Number 5, p. 437-441. 1996.

Miller S.a., dykes d.d.5. A simple salting-out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acid Research; 16(3): p. 1215; 1988.

claros M., avila c., gallardo F., canovas F.6. Bioquímica Apli-cada. Diseño Experimental y Análisis de Datos; Sep-tem Ediciones, 2001; Madrid España. p 36, 37.

Huan-xiang Zhou.7. Interactions of Macromolecules with Salt Ions: An Electrostatic Theory for the Hofmeister Effect. PROTEINS: Structure, Function, and Bioinfor-matics 61:69–78 (2005).

Qiagen.8. Sample & Assay Technologies. 2003-2008. QIAamp DNA Micro Kit. For purification of genomic and mitochondrial DNA from small amounts of fresh or frozen blood, tissue, forensic samples, and dried blood spots. Disponible en: http://www1.qiagen.com/Prod-ucts/GenomicDnaStabilizationPurification/QIAamp-System/QIAampDNAMicroKit.aspx?ShowInfo = 1.

Fermentas.9. Life Sciences. Nucleic acid purification, kits: Genomic DNA Purification Kit. Disponible en http://www.fermentas.com/profiles/kits/pdf/coa_k0512.pdf.BiotoolS.10. BLOODCLEAN DNA Purification kit. Disponible en http://www.biotools.net/esp/productos/b5.htm.thistle Scientific.11. Invisorb Spin Blood Mini kit. Dis-ponible en http://www.thistlescientific.co.uk/acatalog/Invisorb_Spin_Blood_Mini_kit.html.

Recibido: 05/10/08.Aprobado: 11/05/10.

Mario Alejandro Riera• 1

Es alumno avanzado de la carrera de Bioquímica. Se desempe-ña como Auxiliar Alumno de la Cátedra de Biología Molecular y Genética desde el año 2006. Participa del proyecto incen-tivado 16Q361 (Financiado por la ANPCyT PICTO 37029), habiendo participado además del proyecto financiado por la ANPCyT (PICT 05-15058). Realiza tareas de extensión y servicio en el Laboratorio de Biotecnología Molecular. Posee publicaciones en revistas indexadas y presentaciones a con-greso.

María Eugenia Rojas• 1

Es alumna avanzada de la carrera de Bioquímica. Se desempeña como Auxiliar Alumno de la Cátedra de Biología Molecular y Genética desde el año 2006. Participa del proyecto incentivado 16Q361 (Financiado por la ANPCyT PICTO 37029), habiendo participado además del proyecto financiado por la ANPCyT (PICT 05-15058). Realiza tareas de extensión y servicio en el Laboratorio de Biotecnología Molecular. Posee publicaciones en revistas indexadas y presentaciones a congreso.

Pedro Darío Zapata• 1

Es Doctor por la Universidad de Alcalá de Henares. Se des-empeña actualmente como Profesor Regular Adjunto en las Cátedras de Biología Celular y Molecular (Bioquímica), Ge-nética Molecular (Lic. en Genética), Biología Celular (Lic. en Genética) y Biotecnología Molecular (Ingeniería Química, Bio-química y Farmacia). Posee actualmente la Categoría III en el Sistema Nacional de Incentivos a los Docentes-Investigadores. En el área de Biomedicina ha sido beneficiario de subsidios de la ANPCyT: PICT 05-15058 y PICTO 37029. Dirige auxiliares, becarios de grado y posgrado. Posee publicaciones en revistas indexadas nacionales e internacionales y presentaciones a con-gresos nacionales e internacionales.

Laboratorio de Biotecnología Molecular. Módulo de Bioquímica y 1.

Farmacia. FCEQyN, UNaM. Av. Mariano Moreno 1375, 3300. Posadas,

Misiones, Argentina.

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

Rev. Cienc. Tecnol.Año 12 / Nº 14 / 2010 / 8–13

evaluación de métodos fenotípicos para la detección de cepas de Pseudomonas aeruginosa productoras de metalo-β-lactamasas

Evaluation of phenotypic methods for the detection of strains of pseudomonas aeruginosa producing metallo-β-lactamases

Patricia C. Galloso, María Teresa Lezcano, Marina Quiroga

Resumen

A fin de comparar métodos fenotípicos sencillos para detectar metalo-β-lactamasas en laboratorios de poca complejidad, estudiamos 15 aislamientos de Pseudomonas aeruginosa resistentes o con susceptibilidad disminuida a carbapenemes, recuperadas de pacientes hospitalizados en centros de salud de Posadas entre abril 2007 y marzo 2008. Los métodos ensayados fueron el test de Hodge modificado, el ensayo de sinergia con doble disco (imipenem/EDTA e IMP/ ácido dipicolínico), el ensayo combinado con discos imipenem-EDTA, el ensayo microbiológico EDTA/ imipenem, y la CIM a imipenem vs imipenem /EDTA.La reducción de la CIM a imipenem al adicionar EDTA se observó en 1/15 cepas estudiadas. Solo el método de Hodge y el ensayo microbiológico dieron resultados comparables a los obtenidos con la CIM. Considerando nuestros resultados, sugerimos implementar al menos dos métodos, seleccionados según las capacidades técnicas del laboratorio, para investigar metalo-β-lactamasas, tanto en la práctica clínica como con fines de vigilancia.

Palabras clave: Métodos fenotípicos; Pseudomonas aeruginosa; metalo-β-lactamasas.

Abstract

With the aim to compare simple phenotypic methods for detecting metallo-β-lactamases in low complexity laboratories, we studied 15 Pseudomonas aeruginosa strains resistant or with decreased susceptibilityto carbapenems, collected from in-patients at health centers of Posadas between April 2007 and March 2008.The methods tested were the modified Hodge test, the double disk synergy test (imipenem/EDTA and imipenem/ dipicolinic acid), the imipenem-EDTA combined disk test, the modified Hodge test, and the MIC of imipenem vs imipenem/EDTA. MIC reduction with imipenem/EDTA combination was observed in 1/15 strains studied. Only the modified Hodge test and the modified Hodge test gave results comparable to the ones obtained with the MIC.Considering our results, we suggest the implementation of at least two methods, selected according to the technical capabilities of the laboratory, in order to investigate metallo-β-lactamases, both in clinical practice and for surveillance purposes.

Key words: Phenotypic methods; Pseudomonas aeruginosa; metallo-β-lactamases.

Introducción

Uno de los mecanismos de resistencia a los antibióticos β-lactámicos que presentan las bacterias, es la capacidad de producir enzimas denominadas β-lactamasas [1].

Entre los β-lactámicos, los carbapenemes (imipenem, meropenem, ertapenem, diapenem, entre otros) son anti-bióticos de amplio espectro de actividad y se caracterizan por su estabilidad frente a la hidrólisis de la mayoría de las β-lactamasas [2].

Las primeras enzimas capaces de degradarlos, llamadas carbapenemasas y codificadas cromosómicamente, fueron

descriptas inicialmente en microorganismos de escasa importancia clínica [3].

Las carbapenemasas pueden ser serino enzimas o metalo-β-lactamasas (MBL), así denominadas por reque-rir la unión a un ión metálico, usualmente zinc, para su actividad catalítica.

Las primeras, al igual que otras serino enzimas, pueden ser inhibidas por los inhibidores de β-lactamasas clínicamente útiles, como sulbactama, ácido clavulánico o tazobactama [4]. Mientras que las MBL, tienen la particula-ridad de no ser inhibidas por dichos inhibidores, por lo que constituyen, en la actualidad, las carbapenemasas de mayor

8 Patricia C. Galloso et al.: Métodos fenotípicos para detectar Pseudomonas aeruginosa productoras de...

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

significación clínica dada su capacidad de hidrolizar todos los antibióticos β-lactámicos, a excepción de aztreonam.

Mundialmente las MBL con mayor prevalencia y diseminación son las carbapenemasas plasmídicas deno-minadas IMP y VIM [5].

Existen, además, cepas regionales como las productoras de MBL denominada SPM-1 descripta en América del Sur [6].

En nuestro país las primeras cepas productoras de MBL fueron detectadas en el año 2002 [7].

En la actualidad, se han informado nuevas MBL y su diseminación entre microorganismos relacionados e incluso no relacionados [8, 9].

El aumento de la resistencia mediada por MBL se ha observado particularmente en aislamientos de Pseudomo-nas aeruginosa [10], importante patógeno intrahospitalario oportunista, que puede presentar multirresistencia a los antibióticos.

La producción de MBL está incluida, actualmente, entre los determinantes de resistencia de importancia clínica creciente. Esto es, no solo por su amplia actividad frente a los sustratos β-lactámicos sino también por que los genes que las codifican pueden residir en integrones móviles favoreciendo su diseminación y convirtiéndolas en un problema de salud pública.

Es por ello que su monitoreo ha llegado a ser un obje-tivo importante en la microbiología clínica.

La rápida detección de bacterias productoras de MBL es necesaria no solo para aumentar nuestro conocimiento de la resistencia y así poder controlar su diseminación, sino que, además, su reconocimiento temprano es crítico para un riguroso control de las infecciones.

Para la búsqueda en el laboratorio de las enzimas MBL han sido propuestos ensayos fenotípicos [8] basados principalmente en la acción de agentes quelantes como el etilendiaminotretracético (EDTA), el ácido dipicolínico (ADP) o derivados del ácido succínico, capaces de inte-raccionar con el zinc necesario para la acción catalítica de dichas enzimas.

Este estudio fue realizado con la finalidad de comparar métodos fenotípicos, ya descriptos en la literatura, que puedan ser aplicados en laboratorios de poca complejidad para detectar la producción de MBL en aislamientos clí-nicos de P. aeruginosa, permitiendo el monitoreo en gran escala de estos determinantes de resistencia emergentes y colaborando así con el control de la diseminación de la resistencia bacteriana.

Materiales y métodos

Cepas estudiadas

Aislamientos clínicos consecutivos y no repetitivos de P. aeruginosa provenientes de pacientes hospitalizados

en centros de salud de la ciudad de Posadas, recuperados durante el período abril 2007–marzo 2008.

Se incluyeron todos los aislamientos en los que se observaba en el antibiograma por difusión, utilizando los criterios de sensibilidad del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) [11], resistencia a MER y/o IMP, y/o halos de inhibición menores o iguales a 21 mm en uno o ambos carbapenemes, según propuesta de la Sub–Comisión de Antimicrobianos de la Sociedad Argentina de Bacteriología Clínica (SADEBAC) [12].

Las cepas remitidas, identificadas bioquímicamente por métodos convencionales [13], fueron conservadas en agua estéril a 4 °C, en la oscuridad, hasta su procesamiento.

detección fenotípica de MBl

En todas las técnicas se trabajó con discos de papel, ex-cepto en el ensayo de sinergia con ADP donde se utilizaron tabletas tanto del antibiótico como del inhibidor.

Se seleccionó a IMP como representante de los carba-penemes.

Los discos de IMP utilizados en los distintos métodos ensayados fueron provistos por OXOID, Argentina. Las tabletas de IMP y de ADP utilizados en el ensayo de siner-gia IMP/ADP fueron provistos por ROSCO, Medica–Tec, Argentina.

La droga pura de potencia valorada, utilizada para la determinación de la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) fue obtenida Merck Sharp & Dohme, Research Laboratories, Rahway, NJ, USA.

Todos los ensayos se realizaron por duplicado y se in-cluyeron como control positivo una cepa de P. aeruginosa productora de VIM y como control negativo la cepa de P. aeruginosa ATCC 27853.

Método de Hodge modificado [14]

Se realizó una suspensión en solución fisiológica (SF) de una cepa de Escherichia coli ATCC 25922 cuya turbidez se ajustó al 0,5 de Mac Farland.

La suspensión se inoculó, según el método de difusión con discos [15] en placas de agar Mueller–Hinton (MH, Laboratorios Britania).

En el centro de cada placa se ubicó, con pinza estéril, un disco de IMP (10 µg), el que se suplementó con 10 µl de una solución de SO4Zn.7H2O 50 mM.

Posteriormente, se realizaron estrías de los microor-ganismos en estudio desde el disco hacia el borde de las placas. Las placas se incubaron a 35 °C durante 18 hs.

La observación de una deformación del halo de inhibi-ción de IMP se interpretó como un ensayo positivo: cepa probable productora de MBL (activación de la enzima por el agregado del cofactor).

Patricia C. Galloso et al.: Métodos fenotípicos para detectar Pseudomonas aeruginosa productoras de.. 9

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

Ensayo combinado con discos imipenem–EDTA [16]

Placas de MH se inocularon con las cepas en estudio según el procedimiento estándar del método de difusión con discos [15]. En cada placa se colocó, con pinza estéril, dos discos de IMP (10 µg). Uno de ellos se suplementó con 5 µl de una solución de EDTA 0,5 M (concentración final aproximada: 750 µg/disco). Las placas se incubaron a 35 °C durante 18 horas.

La lectura de los halos de inhibición se realizó con regla milimetrada.

Un incremento ≥ a 7 mm del diámetro del halo de inhi-bición de IMP en combinación con EDTA respecto a IMP sin el agregado del inhibidor se consideró como indicador de la presencia de MBL.

ensayo de sinergia con doble disco iMp/edta [14]

Se inocularon placas de MH con las cepas en estudio según el procedimiento estándar del método de difusión con discos [15].

En cada placa se colocó un disco de IMP (10 µg) y a 10 mm (borde a borde) se ubicó un disco de papel de filtro estéril conteniendo 10 µl de EDTA 0,5 M (concentración final aproximada: 1,5 mg/disco). Las placas se incubaron a 35 °C durante 18 hs.

ensayo de sinergia con doble disco iMp/adp [17]

Placas de MH se inocularon con las cepas en estudio según el procedimiento estándar del método de difusión con discos [15].

En cada placa se colocó una tableta de IMP (10 µg) y a 5 mm (borde a borde) se ubicó una tableta de ADP (300 µg). Las placas se incubaron a 35 °C durante 18 hs.

En ambos ensayos de sinergia, la observación de una deformación del halo de inhibición de IMP en la cercanía del agente quelante (EDTA ó ADP) se consideró como un resultado positivo, indicativo de la presencia de MBL.

ensayo Microbiológico edta/ iMp (eMei) [18]

Para preparar el extracto enzimático, 100 mg de un cultivo de 24 hs de cada cepa en estudio, se transfirieron tubos eppendorf.

El inóculo bacteriano se resuspendió en 1 ml de bu-ffer (Tris HCl 50mM pH 8), y se centrifugó a 5000 rpm durante 10 minutos. La ruptura celular se realizó con el procedimiento de congelación (-20 °C)/ descongelación (-37 °C), 10 veces. El extracto obtenido se centrifugó a 10000 rpm durante 10 minutos, y se prosiguió trabajando con el sobrenadante.

Se prepararon discos de papel de filtro Wathman Nº 3 estériles conteniendo: Disco 1: 20 µl de extracto enzimá-tico; Disco 2: 20 µl de extracto enzimático mas sulfato de

zinc (concentración final 0,1 mM); Disco 3: 20 µl de ex-tracto enzimático más EDTA (concentración final 20 mM); y Disco 4: 20 µl de buffer como control negativo.

Se realizó una suspensión en SF de una cepa de E. coli ATCC 25922 cuya turbidez se ajustó al 0,5 de Mac Farland. La suspensión se inoculó, según el método de difusión con discos [15], en placas de MH.

En el centro de cada una de las placas previamente inoculadas, se ubico un disco de IMP (10 µg) y a 0,8 cm. (centro a centro) de este se colocaron los cuatro discos de papel con los diferentes sustratos.

La deformación del halo de inhibición de IMP alrededor de los discos que contienen el extracto enzimático con y sin zinc, junto a la inhibición del desarrollo de E. coli alrededor del disco que contiene EDTA se interpretó como un resultado positivo de la producción de MBL.

determinación de la ciM a iMp sin y con el agregado de

EDTA

Se determinó la CIM a IMP por el método de dilución en medio sólido [19] con y sin el agregado de EDTA en concentración final 0,4 mM según propuesta de Quinteros y col. [12, 20]. Los resultados obtenidos se valoraron según normas y puntos de corte del CLSI [11]. Se consideró como indicativo de la producción de MBL, una disminución de 4 ó más diluciones de la CIM a IMP en combinación con EDTA respecto a la CIM de IMP sin el agregado del inhibidor.

Resultados

Durante el período abril 2007–marzo 2008 se recupe-raron, en los centros participantes, 167 aislamientos de P. aeruginosa de muestras clínicas. En el laboratorio se recibieron 15 de estas cepas que cumplían con el criterio de inclusión, presentando resistencia a carbapenemes ó halos de inhibición de IMP y/o MER ≤ 21 mm en uno o ambos carbapenemes (susceptibilidad disminuida).

Seis aislamientos eran resistentes a ambos carbape-nemes. Nueve aislamientos mostraban susceptibilidad disminuida a MER, siendo 2 de ellos resistentes y 7 sus-ceptibles a IMP. No se recibieron cepas con susceptibilidad disminuida a IMP.

Con el método de Hodge modificado, solo 1 de las 15 cepas de P. aeruginosa estudiadas dio un resultado positivo débil.

En el ensayo combinado con discos IMP–EDTA, solo un aislamiento de Pseudomonas mostró un incremento ≥7 mm del halo de inhibición de IMP/EDTA respecto al halo de inhibición de IMP solo. En una segunda cepa se observó un resultado “border–line” (incremento de 6 mm) que fue considerado un resultado dudoso. Mientras que en 13 cepas no se observaron diferencias en los diámetros de

10 Patricia C. Galloso et al.: Métodos fenotípicos para detectar Pseudomonas aeruginosa productoras de...

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

los halos de inhibición. En ambos test de sinergia se obtuvieron resultados simi-

lares. La deformación del halo de inhibición de IMP en la cercanía del disco/tableta fue observada en un aislamiento. Dos cepas mostraron una ligera deformación (resultado dudoso) y 12 no exhibieron ninguna distorsión del halo de inhibición de IMP.

Solo en el ensayo microbiológico no se obtuvo ningún resultado dudoso ni débilmente positivo, 1 aislamiento dio un resultado claramente positivo y 14 aislamientos un resultado negativo (Figura 1).

Figura 1. Búsqueda fenotípica de metalo-β-lactamasas en cepas de P. aeruginosa: Ensayo microbiológico EDTA/Imipenem

Cepa P. aeruginosa Nº 43 (ensayo positivo). Discos conteniendo: 1) extracto enzimático, 2) extracto enzimático mas sulfato de zinc, 3) extracto enzimático más EDTA, 4) buffer.

La reducción de la CIM a IMP al adicionar EDTA solo se observó en 1 de las 15 cepas de Pseudomonas aerugi-nosa. Esta cepa presentaba una CIM a IMP de 64 µg/ml en ausencia de EDTA y una CIM de 8 µg/ml para IMP en presencia del agente quelante.

Solo el método de Hodge y el ensayo microbiológico dieron resultados comparables a los obtenidos con la CIM (Tabla 1).

Tabla 1: Comparación de métodos fenotípicos para la detección de metalo-β-lactamasas en 15 cepas de P. aeruginosa resistentes o con sensibilidad disminuida a imipenem y/o meropenem.

Cepas de P. aeruginosa (n=15)

no. de aislamientos con resultados

Claramente positivo

débilmente positivo

Dudoso negativo

Método de Hodge modificado 0 1 0 14

Ensayo de sinergia con doble disco IMP/EDTA

1 0 2 12

Ensayo de sinergia con doble disco IMP/ADP

1 0 2 12

Ensayo combinado con discos IMP-EDTA

1 0 1 13

Ensayo Microbiológico 1 0 0 14

CIM IMP vs IMP/EDTA 1 0 0 14

IMP: imipenem. EDTA: ácido etilendiaminotetracético. ADP: ácido dipicolínico. CIM: Concentración

Inhibitoria Mínima.

Discusión

La capacidad de aislamientos clínicos de Pseudomo-nas aeruginosa de producir MBL es un hecho relevante, constituyendo, en especial en el ámbito intrahospitalario, un grave problema tanto para el manejo clínico como terapéutico de las infecciones.

Las técnicas moleculares, como la PCR, ó enzimá-ticas son consideradas las técnicas de referencia para la detección de la producción de MBL. Sin embargo, estas metodologías no son fácilmente aplicables en los ensayos diarios de laboratorios clínicos debido a su alto costo y complejidad.

Por ello, se requiere disponer de métodos de laboratorio que permitan la búsqueda de estas enzimas y que reúnan, en lo posible, condiciones de sencillez, rapidez, confiabi-lidad y precisión.

Analizando los resultados obtenidos al ensayar algunos de los diversos métodos fenotípicos propuestos para la detección de MBL, observamos que tanto el ensayo de sinergia frente a EDTA [14] o a ADP [17], son convenien-tes para el uso en los laboratorios clínicos como ensayos de tamizaje de potenciales cepas productoras de MBL ya que son fáciles de realizar, permitiéndonos sugerir a estas técnicas como apropiadas para su uso rutinario debido a su bajo costo y sencillez.

Aun así, la sensibilidad del método depende de la dis-tancia entre discos, siendo necesario en algunos casos repe-tir la técnica hasta encontrar cual es la distancia adecuada para evitar falsos negativos, en especial en aislamientos sensibles a IMP que aún así pueden ser productores de MBL [21].

También, el test de sinergia requiere experiencia técnica para discriminar entre verdadero sinergismo y la simple intersección de los halos de inhibición de las drogas in-volucradas.

Además, otros autores [22, 23] han demostrado que el efecto del EDTA de aumentar la permeabilidad de la mem-brana, puede incrementar la susceptibilidad de P. aerugino-sa y Acinetobacter spp. a varios agentes antimicrobianos, incluyendo IMP.

Es por ello que este ensayo no debería utilizarse como único método de tamizaje, debiendo ir acompañado de otras técnicas para la detección fenotípica de MBL.

El ensayo propuesto por Yong [16] con discos de IMP e IMP/ EDTA mostró ser mejor que el anterior con un solo 1 resultado dudoso, siendo también un método sencillo, rápido, reproducible y de muy bajo costo. Por otro lado, su interpretación es menos subjetiva que los ensayos de sinergia.

Sin embargo, se debe tener en cuenta que el incremento en el halo de inhibición de los discos de IMP/EDTA respecto a los discos de IMP solo, podría ser debido a la susceptibi-lidad del microorganismo al EDTA más que a la inhibición de alguna MBL por quelación de los iones zinc.

Patricia C. Galloso et al.: Métodos fenotípicos para detectar Pseudomonas aeruginosa productoras de.. 11

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

Este problema parece ser intrínseco a toda técnica que involucre impregnar un mismo disco con dos agente químicos [24]. Si un aislamiento en particular es suscep-tible a EDTA, el ensayo podría producir resultados fasos positivos.

Esto refuerza la necesidad de implementar al menos dos técnicas para investigar la presencia de probables cepas productoras de MBL, tanto en la práctica clínica como con fines de vigilancia.

En este trabajo se observó que los mejores métodos fenotípicos fueron el método de Hodge suplementado con zinc [14] y el ensayo microbiológico [18].

El primer método, es sencillo de realizar pero los re-sultados pueden no ser claramente positivos. El segundo método, tiene la dificultad de su relativa complejidad, con-sumo de tiempo y consecuente demora en el diagnóstico, lo que lo hace un método poco aplicable a laboratorios de baja y mediana complejidad.

La detección de la actividad MBL en aislamientos que presenten una CIM baja para IMP sería más evidente al trabajar con extractos celulares (ensayo microbiológico) que con células intactas (Hodge suplementado con zinc) ya que se evitaría la presencia de potenciales barreras de permeabilidad que puedan interferir en el acceso de la enzima al sustrato [18].

Lo mencionado anteriormente, nos permitiría explicar la diferencia en la lectura de nuestros resultados.

Por otra parte, el ensayo microbiológico, por su sensi-bilidad y especificidad, ha demostrado ser comparable a los métodos genotípicos y enzimáticos de detección de las MBL, considerados como gold standard [18].

Respecto a la reducción de la CIM a IMP al adicionar EDTA respecto a la CIM sin el inhibidor, al igual que el ensayo microbiológico, es un método laborioso y no usualmente realizado en los laboratorios clínicos.

Conclusiones

En conclusión, teniendo en cuenta las sugerencias y los cuidados antes mencionados, cualquiera de los métodos ensayados podría ser utilizado para la búsqueda de cepas de P. aeruginosa productoras MBL, dependiendo de las capacidades técnicas del laboratorio.

Coincidimos con Picao y col. [25], en que la detección de MBL es de crucial importancia no solo en instituciones de alta prevalencia de estas cepas sino también en aquellas donde nunca ha sido detectado el fenotipo de resistencia.

En un escenario de alta frecuencia de aislamiento de cepas productoras de MBL, su detección debería ser importante para el ajuste de las terapias antimicrobianas empíricas a fin de reducir las tasas de mortalidad de los pacientes infectados con tales microorganismos.

Mientras que, la detección temprana de aislamientos productores de MBL en centros de salud donde nunca se

han detectado, sería de importancia para evitar la disemi-nación de estas cepas.

Por lo que, implementar ensayos accesibles, como los estudiados, que permitan investigar y detectar la presencia de MBL en aislamientos clínicos debería ser prioritario en los laboratorios diagnósticos a fin de colaborar con los clínicos, la salud pública y el control de la diseminación de resistencia.

agradecimientos

A Marta Vergara (Sanatorio Nosiglia), Viviana Villalba (Hospital Dr. Ramón Madariaga), Eduardo Pegels (IPS) y Graciela Jordá (IPS) por la provisión de las cepas.

referencias bibliográficas

Henriques i.S., Fonseca F., alves a., Saavedra M.j., correia a.1. Oc-currence and diversity of integrons and β-lactamase genes among ampicillin–resistant isolates from estua-rine waters. Res. Microbiol. 2006; 157(10):938–47.

oh e–j, lee S., park j., park y– j, Kim S., Kang M., Kim B.2. Prev-alence of metallo-β- lactamases among Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii in a Korean university hospital and comparison of screening meth-ods for detecting metallo β- lactamases. J. Microbiol. Methods. 2003; 54(3):411–8.

Franceschini n., perilli M., Segatore B., Quiroga M., amicosante 3.

g. Metallo-β- lactamases: a new obstacle to the β- lactam antibiotic therapy. Ital. J. Bioch. 1999; 48 (4): 243–334.

cornaglia g., akova M., amicosante a., cantón r., cauda r., doc-4.

quier j–d, edelstein M., Frère j–M, Fuzi M., galleni M., giamarel-

lou H., gniadkowski M., Koncan r., libisch B., luzzaro F., Miria-

gou v. navarro F., nordmann p., pagani l., peixe l., poirel l., Souli

M., tacconelli e., vatopoulos a., rossolini g.M. On behalf of the ESCMID Study Group for Antimicrobial Resis-tance Surveillance (ESGARS). Metallo-β-lactamases as emerging resistance determinants in Gram–negative pathogens: open issues. Int. J. Antimicrob Agents. 2007; 29(4):380–8.

rossolini g.5. Acquired metallo-β-lactamase: an in-creasing clinical threat. Clin. Infect. Dis. 2005.; 41(11):1557–8.

Murphy t., Simm a., toleman M., jones r., Walsh t.6. Bio-chemical characterization of the acquired metallo-β-lactamases SPM–1 from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(2):582–7.

pagnies g., radice M., amoroso a., Famiglietti a., gutkind 7.

g. Class 1 integron containing a new variant of VIM–2 metallo-β-lactamases in Pseudomonas aeru-ginosa. 44 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Abstract C1–p.293. 2004;

12 Patricia C. Galloso et al.: Métodos fenotípicos para detectar Pseudomonas aeruginosa productoras de...

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

Washington DC; USA. Walsh t., toleman M., poirel l., nordmann p.8. Metallo-β- lactamases: the quiet before the storm. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 18(2):306–25.

Sacha p., Wieczorek p., Hauschild t., Zórawski M., olszanska 9.

d., tryniszewska e. Metallo-β-lactamases of Pseu-domonas aeruginosa a novel mechanism resistance to β-lactam antibiotics. Folia Histochem. Cytobiol. 2008; 46(2):137–42. gupta v.10. Metallo-β-lactamases in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. Expert. Opin. Investig. Drug. 2008; 17(2):131–143. Clinical and Laboratory Standards Institute.Perform-11.

ance standards for antimicrobial susceptibility testing; seventeenth informational supplement, vol. 27, no. 1. Approved Standard M100–S17. 2007. CLSI, Wayne, Pa, USA. Sociedad Argentina de Bacteriología Clínica. Sub-12.

comisión de Antimicrobianos. Actividad Científica 2005. Consenso sobre criterio de ensayo, interpretación e informe de las pruebas de sensibilidad en los BNNF de importancia clínica. Caracterización fenotípica de la resistencia a los β-lactámicos en Pseudomonas aerugi-nosa y Acinetobacter spp. (http://www.aam.org.ar). Cátedra de Bacteriología; Facultad de Ciencias Ex-13.

actas, Químicas y Naturales, Universidad Nacional de Misiones. Bacilos Gram Negativos no Fermentadores. En: Curso Virtual–Presencial Infecciones Bacterianas: el laboratorio y la clínica. 2006. (http://www.aulavirtu-al–exactas.dyndns.org/claroline/document/document.php).lee K., chong y., Shin H B., Kim y a., yong d., yum j H.14. Mod-ified Hodge and EDTA–disk synergy tests to screen metallo-β-lactamase–producing strains of Pseudomo-nas and Acinetobacter species. Clin. Microbiol. Infect. 2001; 7(2):88–102. National Committee for Clinical Laboratory Stan-15.

dards. Performance Standards for Antimicrobial Disk. Approved Standard; M2–A7. 2000. NCCLS, Wayne, Pa, USA. yong d., lee K., yum j., Shin H., rossolini g chong y. 16. Im-ipenem–EDTA disk method for differentiation of metallo-β-lactamases producing clinical isolates of Pseudomonas spp. and Acinetobacter spp. J. Clin. Microbiol. 2002; 40(10):3798–3801.Shin K S., Son B r., Hong S B., Kim j.17. Dipicolinic acid based disk methods for detection of metallo-beta-lactamase-producing Pseudomonas spp and Acinetobacter spp. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008; 62(1): 102–5.Marchiaro p., Mussi., M a., Ballerini v., pasteran F., viale a M., 18.

vila a j., limansky,a. Sensitive EDTA–based microbio-logical assays for detection of metallo-β-lactamases in nonfermentative gram–negative bacteria. J. Clin. Microbiol. 2005; 43(11):5648–52. Clinical and Laboratory Standards Institute. Meth-19.

ods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 7th ed., vol. 26, no. 2. Approved standard M7–A7. 2006. CLSI, Wayne, Pa, USA.Quinteros M., Famiglietti a., limansky a., casellas j M., vay c ., 20.

pasteran F., incola F; Soloaga r., centron d., radice M., Kovesnky

pupko j., Marina M., couto e., gutkind g., galas M., goldberg M.,

Bantar c. Caracterización fenotípica de la resistencia a los β-lactámicos en Pseudomonas aeruginosa y Aci-netobacter spp. Actividad Científica SADEBAC. 2005. (http://www.aam.org.ar). nordmann p., poirel l.21. Emerging carbapenemases in Gram–negative aerobes. Clin. Microbiol. Infect. 2002; 8(6):321–31. ayres HM., Furr jr., russell ad.22. Effect of permeabilizers on antibiotic sensitivity of Pseudomonas aeruginosa. Lett. Appl. Microbiol. 1999; 28:13–6.denny B., West p., panigrahi d.23. Effects of permeabilizers on antimicrobial susceptibility of Stenotrophomonas maltophilia and Acinetobacter spp. J. Microbiol. Im-munol. Infect. 2003; 36:72–6. chu yW., cheung tK., ngan jy., Kam KM.24. EDTA suscepti-bility leading to false detection of metallo-β-lactamase in Pseudomonas aeruginosa by E–test and an imipen-em–EDTA disk method. Int. J. Antimicrob Agents 2005; 26(4):340–1. picao rc., andrade SS., gianinni nicoletti a., campana eH., 25.

Moraes gc., Mendes re; gales ac. Metallo-β-lactamase detection: comparative evaluation of double–disk syn-ergy versus combined disk tests for IMP-, GIM-, SIM-, SPM-, or VIM–producing isolates. J. Clin. Microbiol. 2008; 46(6): 2028–37.

Recibido: 15/09/09.Aprobado: 21/09/10.

Patricia C. Galloso• 1

Bioquímica. Becaria Investigación CEDIT. Cátedra Bacteriolo-gía, Carrera de Bioquímica, FCEQyN. UNaM. Sin Categoría.

María Teresa Lezcano• 1

Bioquímica. Becaria Investigación CEDIT. Cátedra Bacteriolo-gía, Carrera de Bioquímica, FCEQyN. UNaM. Sin Categoría.

Marina Quiroga• 1

Bioquímica. Especialista en Microbiología Clínica. Doctor de la Universidad de Buenos Aires, área microbiología. Profesor Adjunto. Cátedra Bacteriología, Carrera de Bioquímica, FCEQyN. UNaM. Ca-tegoría II.

Cátedra de Bacteriología. FCEQyN. UNaM. Av. Mariano Moreno 1375. 1.

Posadas, Misiones. [email protected]. terelezmaciel@yahoo.

com.ar. [email protected].

Patricia C. Galloso et al.: Métodos fenotípicos para detectar Pseudomonas aeruginosa productoras de.. 13

�������������������� ������������������������������������ ������������������������������������� !"#"��$���%��"&'#%��%���$%#�����#('%&%��!"#"�%)�"��)" �%&���%���%&��*�"��+&��%�,-./0-12122345676862-96/:1;06.6-9</54-3=>51?5@811=5?.1;5=9??/./A-5413.2/45?1.5-B/594186-91A56A=59=/A-9?926-91A51?5C�#%!���������"'")"���"%DEFEGHEIJKLEGHMINOPEQORISKLKGTMISEFQHUHEIVWHKORMIXEQHYEIZPHQRLEMIXEQFEI[KQLEQE\]_ ]abcdefcghghhijklmlnlhcoleIRIbcdefcghghhijILQPpRIqIrstquIKTIPYEIOKIGETIUEPTETIpQHYUHpEGKTIOKIHYvKUUHwYIYKRYEFEGILQEWKxIyEOEIGEIHzpRQFEYUHEIOKITPIOKFKUUHwYMIKGIR{|KFHWRIOKIKTFKIKTFPOHRIvPKIHOKYFHvHUEQIGRTIFHpRTIOKITEYLQKIr}PzEYEMI{RWHYEMIK~PHYEI�IRWHYEuI~PKIpQRWKEYIzK|RQIQKYOHzHKYFRIpEQEIKGIEHTGEzHKYFRIKIHOKYFHvHUEUHwYIOKIstqI�I~PKIpPKOEYITKQIPFHGH�EORTIKYIGE{RQEFRQHRTIOKI{E|EI�IzKOHEYEIURzpGK|HOEOxINYI��IUKpETIOKIstqIOKIURGKUUHwYIKTFPOHEOETMIGRTIzK|RQKTIQKYOHzHKYFRTIrY�zKQRMIFEzE�RMILQEORIOKI}KzwGHTHTIOKIGETIURGRYHETI�IQKTPGFEORTIOKIGEISQPK{EIOKI��XSuITKIR{FPWHKQRYIURYITEYLQKI{RWHYEI�IRWHYExIsPLKQHzRTMIKGIPTRIOKITEYLQKIRWHYEIRI{RWHYEIpEQEIGEIQKUPpKQEUHwYIKIHOKYFHvHUEUHwYIOKIstqIKYIGE{RQEFRQHRTIOKIzKOHEYEI�I{E|EIURzpGK|HOEOMIKWHFEYORIET�IKGIQHKTLRI~PKITHLYHvHUEIKGIPTRIOKITEYLQKI}PzEYExSEGE{QETIUGEWK�Ibcdefcghghhijklmlnlhcole�Istq�I�LEQITEYLQK�I�HTGEzHKYFR�I�OKYFHvHUEUHwYx�������bcdefcghghhijklmlnlhcoleIRQItQRPpIqIbcdefcghghhijIrtqsuIHTIRYKIRvIF}KIzE|RQIUEPTKTIRvITKQHRPTIYKRYEFEGIHYvKUFHRYxItHWKYIF}KIHzpRQFEYUKIRvIF}KHQIOKFKUFHRYMIF}KIEHzIRvIF}HTITFPO�I�ETIFRIHOKYFHv�IF}KIF�pKTIRvI{GRROIr}PzEYMI{RWHYKMIK~PHYKMIEYOIRWHYKI{GRROuIF}EFIpQRWHOKI{KFFKQI�HKGOTIvRQIF}KIHTRGEFHRYIEYOIHOKYFHvHUEFHRYIRvItqsxI�}K�IURPGOI{KIPTKOIHYIGE{RQEFRQHKTIRvIGR�IEYOIzKOHPzIURzpGK�HF�xI�YI��ItqsITFQEHYTIRvIURGGKUFHRYITFPOHKOMIF}KI{KTFI�HKGOTIrYPz{KQMITH�KMIOKLQKKIRvI}KzRG�THTIRvIF}KIURGRYHKTIEYOIQKTPGFTIRvI��XS�TIFKTFIR{FEHYKOI�HF}I{RWHYKIEYOIRWHYKI{GRROxI�KITPLLKTFIF}KIPTKIRvIRWHYKIRQI{RWHYKI{GRROIvRQIF}KIQKURWKQ�IEYOIHOKYFHvHUEFHRYIRvItqsIHYIGE{RQEFRQHKTIRvIzKOHPzIEYOIGR�IURzpGK�HF�MIF}PTIEWRHOHYLIF}KIQHT�IRvIPTHYLI}PzEYI{GRROx�K�I�RQOT�IsFQKpFRURUUPTIELEGEUFHEK�Itqs�IqGRROIELEQ�I�TRGEFHRY�I�OKYFHvHUEFHRYx�a����_����a�� ¡¢�£¤£¤¤¥¦§©ª¤�«¡¬­¬�� ¡¢�£¤£¤¤¥¦¬®°±­¬²¬³µ²¶¬·¬¹º»°¹¼½·¾»·¬°¾¹¬¿·¬¼¹¬º¹°¹¬±À¾ºÀ±¹¼·¬¿·¬À¾Á·ººÀ¾¬¾·­¾¹»¹¼¬®¹Ã·Ä¬Å¹¿¹¬¼¹¬º¹±¹ºÀ¿¹¿¬¿·¬»¹±¹¹¬¼¹¬½·½Æ¹¾¹¬­Ã°¼¹·¬À¾»¹º»¹Ç¬¹¬µ²¬·¬¼­¬È¹¬·¼¹ºÀ­¾¹¿­¬º­¾¬½°·»·¬Á·»¹¼¬É¬±¹»­¬±·»Ê½À¾­Ä¬ËÌ͵²¬Á­½¹¬±¹»·¬¿·¬¼¹¬Á¼­¹¬¾­½¹¼¬¿·¼¬À¾»·»À¾­Ç¬¿·¿·¬¿­¾¿·¬º­¼­¾Àι¬·¼¬»¹º»­¬°­®·¾À»¹¼Ç¬À·¾¿­¬·»·¬°¾¬À½±­»¹¾»·¬Á¹º»­¬¿·¬À·®­¬·¾¬®·»¹¾»·¬±­¬¼¹¬±­ÀÆÀ¼À¿¹¿¬¿·¬»¹¾½ÀÀ¾¬¹¼¬·ºÀʾ¬¾¹ºÀ¿­Ä¬ËÏÍÀ¾¬¼¹¬½·¿À¿¹¬¿·¬±·Ã·¾ºÀ¾Ǭ·¾»·¬°¾¬ÐÑÒÓЬԬ¿·¬¼­¬·ºÀʾ¬¾¹ºÀ¿­¬¿·¬½¹¿·¬±­»¹¿­¹¬¿·¬µ²¬·¬º­¼­¾Àι¾¬·¾¬·¼¬½­½·¾»­¬¿·¼¬±¹»­Ä¬Å·¬¼¹¬º­¼­¾Àι¿¹¬·¼¬ÌÒϬԬ¿·¹­¼¼¹Õ¬°¾¹¬À¾Á·ººÀ¾¬À¾Ã¹Àù¬»·½±¹¾¹¬ËÖÍǬº­¾¬°¾¹¬»¹¹¬¿·¬¼·»¹¼À¿¹¿¬×°·¬­ºÀ¼¹¬·¾»·¬·¼¬Ø¬É¬·¼¬ÏѬÔĬËÌͬپ¬Á¹º»­¬À½±­»¹¾»·¬·¾¬·¼¬½·º¹¾À½­¬¿·¬±¹»­®·¾ÀºÀ¿¹¿¬ÚÛÜÝÞßÜÛàÜáâÜãäåÚæççèéêÜÚÛÜëìíÛîåáèàèêâÜáâÜïæÛÜãâäðèçèãâܹº»Àù½·¾»·¬·¾¬·¼¬±­º·­¬¿·¬À¾Ã¹À¾¬¹º»°¹¾¿­¬º­½­¬°¾¹¬ºÀ»­¼ÀÀ¾¹Ä¬ËñͬòêÜáâÜîâóåäôâÜÚÛÜáåàÜçâàåàÜÝÞßÜÛàÜëìíÛîåáôðèçåõÜâæêö×°·¬È¹É¬¹±­÷À½¹¿¹½·¾»·¬°¾¬Ï¬Ô¬¿·¬º·±¹¬¾­¬È·½­¼ø»Àº¹Ä¬ËÐÍòêÜÛáÜáâùåäâðåäèåõÜáâÜëìíÛîåáèàèêâÜÛàÜáâÜäÛàãåêàâùáÛÜÚÛÜáâÜëÜíÛîéáèàèàÜïæÛÜàÛÜåùàÛäúâÜâáäÛÚÛÚåäÜÚÛÜáâàÜçåáåêèâàÜãåäÜÚÛùâûåÜÚÛÜáâÜàæãÛäüçèÛÜÚÛáÜâýâäÜàâêýäÛÜþÿ�õÜîÛÚèåÜÚÛܺ°¼»Àí¬¿·¬°­¬º­À·¾»·¬±¹¹¬¼¹¬·º°±·¹ºÀ¾¬¿·¬µ²Ä�âäâÜáâÜèÚÛêðèüçâçèéêÜãäÛàæêðèúâÜÚÛáÜÝÞßÜàÛÜæðèáè�âõÜ·¾»·¬­»¹Ç¬¼¹¬±°·Æ¹¬¿·¬����Ǭװ·¬»¹½ÆÀʾ¬·¬·¹¼Àι¬·¾¬°¾¬½·¿À­¬×°·¬º­¾»À·¾·¬¹¾®·¬º­½­¬°±¼·½·¾»­Ä¬�»¹¬±°·Æ¹Ç¬¿·±·¾¿·¬¿·¬¿­¬Á¹º»­·�¬¿·¼¬Á¹º»­¬����¬áèùÛäâÚåÜãåäÜÛáÜÝÞßÜóÜÚÛÜæêâÜÛàüêýåîèÛáèêâàâÜàÛçäÛðâÚâܱ­¬·¼¬��¢ª£¤£¤¤¥¦§¥ ¡¥¦Ä¬ËÓö�Í�âÜíèÚäéáèàèàÜÚÛÜáâÜÛàüêýåîèÛáèêâÜàÛêàèùèáè�âÜâáÜÛäèðäåöºÀ»­¬¹¬¼¹¬¹ººÀ¾¬¼ø»Àº¹¬¿·¼¬Á¹º»­¬����Ǭ¼­¬×°·¬¹°½·¾»¹¬·¼¬Õ·¹¬¿·¬È·½Â¼ÀÀ¬º°¹¾¿­¬µ²¬º·º·¬º·º¹¬¿·¬¿ÀºÈ­¬½Àº­­®¹¾À½­Ä��� � � �� ���� �������������������������������������� ! " ��#��$��$���"% %�% ��"�%�! " �%&��%�&$�

�������������������� ������������������������������������� ���!"�#����$��%��"�&��'()��*������+,-./012-3+-456,72-3+-8+9:2;-+,-<2-=/,2-3+-3+>200/<</-1?>-#��#"�"�"�"� "����@�A"�B��C��@���!"��"�@���������$���&���"�����&��"���"����D"�"��"�D��D"�"#�*��&���"�"���"����B�E"��"������!��"����"#�D@"&"�#��������$D�����@���%��+F9G+,7+-5202-+<-702H2I/-:2HG762<-3+-<2H/027/0G/-J-+>-67G<G=2(32-9/1/-+>7?,320-5202-3+F,G0-<2>-0+299G/,+>-:+1/<K7G92>-3+-LMNOPMQRQRRSTU)����A@�#���VWXYZ�["�\$��D����@��$�"���]���!��$"��"#�*��&���"�)��*���������_�)��"��@�����������#��#��@�"#�*��&��abc��� ��BL����� "���Z��C��@����" ��"@������\$�����!�����D�&�&���&��D��D"�"����&�����$D�����@"&���#����"������!��"Z�&� �(3/-2<-2<7/-9/>7/-3+-<2-1G>12d-J-</-3GF96<7/>/-e6+-0+>6<72-+<-�"�@�������@��D����$�#��@��D��A�&��&����@" ���&"&BVWWYf�������Z�!"������" ��"@������$@���"���"�����)$�"�"�D��!�����@��&�� "�#���&���"�����D"�"��"�D��D"�"#�*��&����&������#�� ���*��#��B���$���&���"�����)$�"�"�#�����!"�!"������������gh������&��"&\$�������i�##������@�"����@�&"��D����"�j-�"�����klmnZ�)�D"@�@���[��@�"�o�D�������@�" "]"&�����&���"��"�$&Bf�����#�"�&��#��#��@�"#������!"��" ����&��"�@� �*@�#���j-J-2,7G96+05/>-e6+-G,7+0F+0+,-+,-<2-0+965+029Gp,-3+-</>-��#�����"������B�VW_Yq$#)"�� "#@���"���C)� ���$��#��#�����@��[�D"@������j-)����A@�#���"�@��"&��Z����$�@"�&�����$��"�@���������&����"��"��&�"��*�@�#������*����B�VW_YL�� �����"� r�\$�&"�&��Lst���������"##��� ������@u�������&��&��D��� ���&"&�@u#��#"�[�&��#���#�����@���@�*��#��Z��"��#�i�"��&��D"����&��i��#$��#�"�[�&��@�� $#�*�Z�"r��&��@���&���$��@���D"A��VvZ�WwZ�W(WxYZ�D$�&���� �&�#��Z�,/->p</-2-y20G29G/,+>-z+/z0?F92>->G,/d-23+1?>d-2-y20G2H<+>-��@�&��*��#"�Z��$#)"��&�����"��&�D��&���@��Z�����*���&����D��"&��Z������&��i"#@�����&��"##��� ���&"&�"�&�@�����"&���D��&$#@�������"#@�!��Bc�D��&���&��&����$�"�Z��"�� @��#�*��&���"������\$��"��� �!��"�����%��"##��� ���\$���"�� @��#�*��&���"������!��"Bc"&"��"���D��@"�#�"�&���"�&�@�##�*��&��LstZ����� ]�@�!��3+-+>7+-+>763G/-.6+-G3+,7GF920-</>-7G5/>-3+->2,z0+-e6+-50/(y+2,-1+I/0-0+,3G1G+,7/-5202-+<-2G><21G+,7/-+-G3+,7GF929Gp,-&����@����#�����"������[�\$��D$�&"������$@���"&�������" ��"@������&�� "]"�[���&�"�"�#��D��]�&"&B{|}~��|�~������}��������������������������������f"�"���@����@$&��Z��������##���"����"��""��wX�#�D"��3+-���-��:+1/<K7G9/>-3+-9/<+99Gp,-3+-<2-�?7+302-3+-t"#@�������A"���#$D��"&"��&$�"�@�����D��A�&��_XX�_XX��&��)���D"&���!"�������#@"����&���$]������� "�""&"��#���wv�w�����"�"��&���&"&����@"#���"�B�  ��¡~¢��~��|��|¢¡�~�£}���¤|�|�+-67G<G=p->2,z0+-/yG,2d-H/yG,2-J-+e6G,2-3+>FH0G,232-��@u����&���������#����#�"��kl�q¥(sZ�h"i"��"Z�L"�@"�¦�Z�b����@��"oB�E"��"�����)$�"�"�k��$D��b§o�"�@�#�"�$�"&"�#���#�@�"@��i��i"@��&�C@���"�i$��&��"&"�D������ "�#��&���"�����&���l��D�@"��c�B�h"�*��q"&"��"�"�&��f��"&"�Z�q�������B�~©£~¢}�ª�~«|�£|©�¬¢��~��}|�|­����¡�|����~�®~�¬�������~��|��£¢��|�~�����|���|���~�©���¢�|��°±²³L����"��*Z�&��#"&"�#�D"������@$&��Z�$�"��$�D����*���\$�!"���@��"��XZv�q#¦"��"�&�kµWZvCWX¶�·¦ ¹��o�������$#�*��i�����*��#"���@u���Z��"��\$���������$�D��&������+,->/<69Gp,-F>G/<pzG92-+>7º0G<-:2>72-</z020-6,2-3G<69Gp,-W¹WXXXXB»/>7+0G/01+,7+d-¼-½<-3+-9232->6>5+,>Gp,->+-702,>F0G+0/,-"�D�"#"��&��"�"���"�����k"�"����$� �"��$D�����@"&��"��v�¾�#����"������!��"Z��\$��"Z� �!��"���)$�"�"o�D��D"�"(&"�� "]���&u�@�#"��#��&�#�����B�E"����� �"������"��*�#���"��"�&����#$��@�BE"��D�"#"��i$�������#$ "&"��D���_�)�B�"�w��¿� "]��"@�*�i��"�&��¥_B�����#$��@�� "#@���"��������"��*����i���"��"�$"�B���@"�"À��#�����"��[������"&��&��)��*������k)"��o�����!"�$"������&���&��#���#"�� ���������A��@���B�Á�£~Â|��~�³Ã{ÁL����� �*�$�"���@�A"�&��ÄÅUÆSNOST-��:+1/<K7G9/-ÇÈÉ��-_v�_wo�"�����"����&���"��&��@��@"��D�"#"��&��"�"���$D�����(@"&"��#����"��&�i����@����"�����B�E"��#�D"��&��Lst������� �"���Z����%��$�����#@�Z�"�W�_����&���"���@�A"�&��ÄÅUÆSNOSTÅUE"��D�"#"�������#$ "����&$�"�@��_�)��"�w��¿����"��� �����BE"�� ���!"#�*��&��$����#�����@��&���"�)��*������������?0+2-3+-G,7+0>+99Gp,-3+-21H2>-9+52>-Ç+,-56,72-3+-8+9:2Ê-���#����&��*�#����$�����$�@"&��D���@�!�BâË������~�}|�Ì�}�©�E"�#��D"�"#�*��&���"��&��@��@"��!"��" ���������"��*�$@���"�&�����@��@����D"�"�u@��#��&��¦���&�"�B�VW�Yn"������&��D���������"�XZXv�i$�����#����&��"&���+>723K>7G921+,7+->Gz,GF927Gy/>ÍÎ���Ï���Ð���D"�"#�*��&������&�����@��&���"�"���"������$(D�����@"&��#������@��#�@���)$�"���Z��!����Z��\$�����[� �!�����������#��#�����@�� "#@���"��B��ÑÒÑ��Ñ���ÓÑ���ÔÕÖ×ØÙÚ�ÛÕÜÔÝÕÞßÞßßàáÖ×â×Ø×ßÕã×ÔÚ��äåÑæÑ��ç��è��è���æéÑé�éÑ�Óæ�é�åÑæÑ�éê��éÒêè�� �ë

�������������������� ��������������������������������� !"#$%&'(&%)'(*+,*%-&./0(*(-1/,'&('2,.3'2/1,4(-2(&'/5-/61,789:;<=>?8@>=A;<=B>C9;<=C>=A;<=D=:;@9;EA><=FB>C9G<=C>=HIA89:G<=<IJA>B>?8;CG<=HG?=>@98@GH98G<=KIB;?G<L=G:9?G<L=>MI9?G<=N=)%+/-%'O&(-&P-&-/+(Q&.(&1%-6,-R,&.(Q&ST&U&VWXYZYTO[\]"]����#��_]#?=;a;@=<;?a@>=KIB;?;=<>=GE<>@:bL=HG?=C9c>@>?H9;<=('2,.3'2/1,4(-2(&'/5-/61,2/+,'&VWdYZYTOZ&(Q&.(',**%QQ%&.(&HGAG?9;<=C>=B>?G@=8;B;eG=MI>=;A=<IJA>B>?8;@=>A=B>C9G=HG?=<;?a@>=C>=;?9B;A><f=$%&'(&g,QQ,*%-&./0(*(-1/,'&'/5-/61,2/+,'&(-&(Q&2,4,h%&C>=A;<=HGAG?9;<=C><;@@GAA;C;<=;A=I89A9i;@=<;?a@>=>MI9?;=G=EG:9?;=HG?=@><J>H8G=;=A;<=C><;@@GAA;C;<=>?=<;?a@>=G:9?;=Fj9aI@;=klfmnopqrstuvwxyxz{v|y}~�x�v�{�{��x�v~}v�}�x�v~}v���v}�vx�x�v����}y}��x�~{v�{�v~������{�v���{�v~}v�x���}�v�}�}�}���x��vv��yx�x�vv����x�vv������x�vv�{���x�� ������������������� ����� ������� ����� ¡�¡¢£�¤¥�¦£§£©¡�ª�¤¥�¦¥«¡¬ �­®°±²°³²³µ¶·¹¹º>=GE<>@:b=I?=B;NG@=a@;CG=C>=K>BbA9<9<=>?=<;?a@>=EG:9?;=HG?=@><J>H8G=;=A;=<;?a@>=G:9?;=N=>MI9?;L=HG?=C9c>7*(-1/,'&('2,.3'2/1,4(-2(&'/5-/61,2/+,'&VWdYZYTO[A=B>?G@=a@;CG=C>=K>BbA9<9<=<>=GE<>@:b=>?=<;?a@>=KIB;?;=Fj9aI@;=»lfmnopqrs¼uv��x~{v~}v½}y¾�����v|y}~�x�v~}v�}�x�v~}v���v}�vx�x�v����}�y}��x~{v�{�v~������{�v���{�v~}v�x���}�v�}�}�}���x��vv��yx�x�vv����x�vv�����x�vv�{���x�¿ÀÁÀÂÀÃÀÄÀÅ¿ÀÅÁÀÅÂÀÅÃÀÅÄÀÁ¿À ÅÆÇÀÈÈÀ ÁÀÈÈÀ ÁÆÇÀÈÈÀ ÉÀÈÈÀÊËÈËÌÍÀÎÏÐÀÑËÐÍÀÎÏÀÑÏÈÒÐÓÔÓÔÀÕÖÀÎÏÀ×ÏØËÔ À� Ù±µÚ ®Û¶Ü²°³·²®³Ü°µ ³Üݱ²°³·²Þ®²¹ÜÞ®³²¹ßÚ·³µ³ÜÝ°±²Û±Ü²³®Ý®±Ûݱ¹²àßµ ܱ¹á²±âܱ¹á²³ãßܱ¹²ä²å±âܱ¹²³Ü²·²æ®ß³å²°³²ÙçèæA=kéé=ê=C>=H>J;<=C>=ºëì=Fíéîíél=C9>@G?=I?;=J@I>E;=C>=ïðñò=JG<989:;=8;?8G=>?=<;?a@>=G:9?;=HGBG=>?=<;?a@>=EG:9?;f=?=<;?a@>=>MI9?;=>A=kéé=ê=C>=A;<=H>J;<=Fíéîíél=BG<8@;7@G?=I?=@><IA8;CG=?>a;89:G=>?=A;=J@I>E;=C>=ïðñòf?=<;?a@>=KIB;?;L=Dé=ê=C>=H>J;<=C>=ºëì=Fk»îíél=C9>@G?=I?=@><IA8;CG=?>a;89:Gfó_ô��ô_õ�ºëì=><=;H8I;AB>?8>=I?;=C>=A;<=H;I<;<=J@9?H9J;A><=C>=9?c>HH9b?=<>:>@;=?>G?;8;Af=<8>=K>HKG=?G<=GEA9a;=;=B>öG@;@=AG<=C9;a?b<89HG<=C>=ºëì=N=K;H>@AG<L=>?=><J>H9;A=>?=?I><8@;=J@G:9?H9;L=B÷<=;HH><9EA><=;=A;EG@;8G@9G<=C>=B>C9;?;=N=E;ö;=HGBJA>ö9C;Cf?=A;<=8øH?9H;<=I89A9i;C;<=J;@;=>A=;9<A;B9>?8G=C>=ùúûüýúþÿ�þ����&��g(4%Q32/1%'&0*(1P(-2(4(-2(&'(&P2/Q/R,&,5,*&',-5*(&G:9?;=N=;A8>@?;89:;B>?8>=>?=?I><8@G=B>C9G=<>=I89A9i;=;a;@=<;?a@>=KIB;?;=N;=MI>=J>@B98>=@>cA>ö;@=A;<=J@GJ9>C;C><=K>BGA�89H;<=C>=AG<=ùúûüýúþ�þ�����A=J>@<G?;A=C>=A;EG@;8G@9G=C>E>=><8;@=;C:>@89CG=;H>@H;=C>=A;<=:;@9;H9G?><=>?=A;<=@>;HH9G?><=K>BGA�89H;<=MI>=JI>C>?=J@GCIH9@<>L=<>a�?=A;=><J>H9>=;?9B;A=C>=A;=MI>=<>=GE8>?a;=A;=<;?a@>fð<�L=J;@;=>A=;9<A;B9>?8G=C>=��� ������������=<>=W*(6(*(&',-5*(&.(&1,),QQ%&W%*&1,*(1(*&.(&4P1g%'&(0(12%'&9?K9E98G@9G<=<GE@>=c;H8G@><=C>=H@>H9B9>?8G=E;H8>@9;?G=N=JG@=<>@=I?;=@9H;=cI>?8>=C>=c;H8G@=�f=���º>=;HG?<>ö;=<;?a@>=KIB;?;=J;@;=>A=;9<A;B9>?8G=>=9C>?72/61,1/�-&.(&��û��üûü �!"�#$�� $�=A;=MI>=><=K>BGA�89H;=>?=<;?a@>=KIB;?;L=J>@G=?G=>?=;a;@=<;?a@>=C>=;?9B;A><f=���%G<=>?8>@GHGHG<L=MI>=K>BGA9i;?=<;?a@>=C>=H;@?>@GL=<bAG=4P&&*,*,4(-2(&W*%.P1(-&P-,&��g(4�Q/'/'&+/'/)Q(&(-&',-5*(&C>=H;E;AAGf=���ùú�ý'( þ�þ����!��ûü��L=MI>=JG@=AG=a>?>@;A=><=)7K>BGA�89HG=>?=<;?a@>=C>=H;@?>@GL=;=B>?ICG=?G=><=K>BG7A�89HG=>?=<;?a@>=C>=H;E;AAGf=���=ðA=;?;A9i;@=?I><8@G<=@><IA8;CG<L=HG9?H9C9BG<=HG?=I?=><8IC9G=@>;A9i;CG=>?=ò>@�=�k*�=>?=MI>=?G=>?HG?8@;BG<=./0(*(-1/,'&'/5-/61,2/+,'&(-&(Q&P'%&.(&',-5*(&gP4,-,&1%4%&<I<898I8G=C>=A;=<;?a@>=G:9?;=>?=A;=@>HIJ>@;H9b?=C>=ºëìf=ïG?=@><J>H8G=;=A;=<;?a@>=>MI9?;L=@>HGB>?C;C;=HGBG=<>aI?C;=GJH9b?=FAI>aG=C>=A;=G:9?;l=N=;BJA9;B>?8>=I89A9i;C;=>?=J;�<><=>I@GJ>G<=���L=8;BJGHG=GE<>@:;BG<=C9c>@>?H9;<=>?=A;=@>HIJ>@;H9b?=C>=ºëìf=$%&(-1%-2*,4%'&*(0(*(-1/,'&)/)Q/%5*+61,'&,P(&(+,Q-(-&>A=H@>H9B9>?8G=C>=ºëì=>?=<;?a@>=EG:9?;f.I><8@G<=@><IA8;CG<=<G?=HGBJ;@;EA><=;=AG<=GE8>?9CG<=>?=I?=><8IC9G=@>;A9i;CG=>?=ðI<8@;A9;=�kk�=CG?C>=<>=GE<>@:b=>A=C><;@@GAAG=C>=HGAG?9;<=B÷<=J>MI>e;<=N=HG?=B>?G@=a@;CG=C>=�/� �010��0���20���3456789�:4;3<4=>=>>?@56A676>4B639��CD0E0��F��G��G���EH0H�H0�2E�H�D0E0�HI��H1IG�

�������������������� ������������������������������������ ���!����� ��"�#$%�������&��� %���&���������� ��%'����(��)!���*+%�� ��!�$�&%��%,$���&%�����#%�"� � ���� ��&�����$%�&������ ����� ���!"�����$�&%�#%��� �$ %#�$%���!���%�-�%'��%�-��)!��%��(�,%'��%��������. !�,��&��/01.-�#%��#�&���#%���%����2% ��&%��"% ��%��&��#!, �&% ���&���2�#$% �/01.�34-�567*�+���&�2� ��#����������# �#�����$%�(�������� ��##�%�������%�8$�#���&�$�#$�&������#%�"� � ��%��#!�$�'%��&��9:;�������� ���������'� �!���!�����"%& 8���&�,� �����&�2� ��#�����������% 2%�%�8��(�������#%�"%��#����&��������, ����&���%�����,!�%�� %<%��)!���2�#$���!��!�#�"$�,���&�&�"� ���� �����&%��"% ��������%��������,�#$� �����*�35=79�����%,�� '�&%�)!���%�����,!�%�� %<%���!���%���%���!�$��#������$���>��� ��&���)!���%��&��%'�<�-���8�#%�%����?@A@BCDEFDGHA@AI@JAGDKLCLMND@JALMALIANHMBLMDGHAGLALJOMPHQ��������&��������, ����&���%��� �$ %#�$%�-�����&��# �"��#����%,�� '�&���������!����" !�,���,�%)!8��#���#%�%����" !�,��&��/01.*�35=7R����&%���2% ��&%�)!�-��%�����,!�%�� %<%��&��%'�<��" %Q&!#����%����<% ��� ��!�$�&%��������" !�,��&��/01.�&�,�&%�@ASFLANHMBDLMLMAFMATUAVAGLALJOMPHWDLIDM@XA@AGDKLCLMND@A&���%�����,!�%�� %<%���!���%�-�)!���%�%����#%�$���������!��6Y�Z*36[-�657/ ���%����"% $��$�����#�%�� �\��"��� �)!�������>Q������&�������$�,���&�&�&���������� ����%�� ��%,<�$�'%�&����$����$!&�%]-�)!����$ ������"��#���&����� ����� ��������-��)!������" �"� �&���#%������ ��,%'�������&�$� �% �,���\�!$%���������]��>�� >"�&����$���!��%�&��!��$���"%�&��#%��� '�#����\�� �&�&% �&��_�&8��]���$��"� �$! �� �#%���Q&�&�*�� �#%�%#�&%�)!���������#�������$%�&��������� ��"!�&��#%�&!#� ���)!���%�����,!�%�� %<%���!2 ���#��,�%���% 2%����#%��(�,�%)!8��#%��)!����#�!(���&�a%��%b�&�$�'%��������" %$�8����(��8"�&%��&��������, ���-�&�����!#����&���"R-�&�"��#����&��0c.-�"d &�&��&��6-e�&�2%�2%���#� �$%�\6-e�f.:]-�����# ����$%�&��"%$���%�&�,�&%��������2!�#�%��Q����$%�&�����g�hQih0c.���*�3567��!�%�&������ ��2 ��#���'�$����$%��#��,�%�-�)!��" %Q,�,�����$���%�����#�!���&������&�2� ��#����%,�� '�&���������# �#�����$%�(� ��##�%�������%�8$�#���&������,�#$� ���������&�%��" �"� �&%��#%������ �*�jklmnopqklrp9!�� ��%�-����,�������%�� ��!�$�&%��%,$���&%��������" ����$����$!&�%-����!�%�&������ ��%'����%�,%'����"� �����CLNFsLC@NDtMALADGLMBDON@NDtMAGLAuvwALMAI@EHC@BHCDHJAGLA��&�����(�,�<��#%�"��<�&�&-��'�$��&%���8���� ����%�)!��JDPMDON@ALIAFJHAGLAJ@MPCLA?FW@M@x/%���&� ��&%�����##���,���&�&�&��"�)!�a%����,% �$% �%�������� ��%,$���&��&� �#$����$��&����������-��� 8���>��2�#Q$�,�������!��$ ��y%������!�%�&������ ��,%'����"% �'%�!����&���b$ �##����(�2�#���&�&�&��%,$��#���*� z{|{}{~������������}�|������}��{}����������{���~�������{��������z����}��{������������~���~{������������}{��{}�������}��~����������}��{� ���¡���}��¢����{}~�~�{£�����z��£�¤}}��������/%�%��y�#����"% ���$ �"$%#%#%�,�$�����%Q�8$�#%�&���� !"%�;�&! ��$�������,� �y%�(�" �'��#����&����2� ��&�&���%��$��*�1�&�#����\;*�0� ��]¥�Y_�\e]¦�6[56[Y-�6[[_*�9%#��&�&��"�a%���&��§,�$�$ �#���(�:���#%�%�8�����\9:§]-�9%#��&�&��"�a%���&��g�%��$%�%�8��\9g]-�9%#��&�&��"�a%���&���2� ��&�&���©�2�##�%����(�1�Q# %,�%�%�8��/�8��#��\9©1/]-�9%#��&�&��"�a%���&��ª!���%$� �"���\9ª]-�9%#��&�&��"�a%���&��1�&�#�Q���«������ �(�/%�!��$� ���\91«¬/]*�. �'��#����&�������2�##����"� ���$���"% �­®°±®²³²³³µ¶&���� !"%�;*�·�#%���&�#�%������"�a%���� �'���&��*��2� ��©�2�##�1�# %,�%��/���¥�65\]¦¹54¹6e-�6[[e*�}�£�{���¢�º��� �� �$ �"$%#%#%������#$����: !"%�;�\:;]*�.�$����%���� ���$��&����2�##����� �'�������%��$%��(���a%�*�·�'��$��,�%��>�����¥�5e¦�5[-�6[[4*��{��{}�{}����»��� ��.�$�%��������%2���%��$���­®°±®²³²³³µ¶¼½¼¾¼³®¿¼°���2�#$�%��*�1�# %,��*�©�2�#$*¥�6�\5¹]¦54ee54¹6-�6[[[*À��������� �Á��� �� "�&���%�%�(�%2�: %!"�;�9$ �"$%#%##���f����������$���Â��$�&�9$�$��¦�9��2$����.� �&����*�/���*�1�# %,�%�*�·�'*¥�55¦�¹=4_5e-�5==*À����{£����������¢����������Ã}���������¢�Ä�£���~�£��Å���¤��~��~��Æ�����}�Ç��¢�����È�~�¡{���É�{£�¢�������}����}��������� '��!Q�#����#%�"� �$�'��&����� ����� ��&��#� �� %�(���� ����� ���!��������������������$%�&��­®°±®²³²³³µ�,�$�����%�8$�#%��&��"�#���$���#%��2� ����$���&���R%�"�$���0�Q���y% �0�!������0���<%�&��/��#��(%-�.� Ê�6[[Y*�·�'*�1�&*�Ë����<����¥�¹�\6]¦5¹ 5_¹-�6[[4*��}����{�z��� ���~��Ì�Å���¢�~����{�{}��~�Å�Í��� ��0��%$��%�����($�#�"���%���%����%Î��,(�� %!"�;��$ �"$%#%##�*�0!�$*�Ï*�b"*�;�%�*�1�&*�9#�*¥¶66¦5=46[[-�5=¹¹*��~���������Ð{}�¢�Ñ��� ��/�� �#$� �y�$�%��%2�­®°±®²³²³³µ�¼½¼¾¼³®¿¼°�/01.�2�#$% ������"% �2% �����$%b��*�Ï�;�%�*�/���*¥�64�\¹[]¦�e5Y4e54e-�6[[e*��~�����Ò�{��������������Ð{}�¢�Ó��� ��­®°±®²³²³³µ�¼½¼¾¼³®¿¼°�/01.�2�#$% �,��&��$%�:.©��#�% �&�" %$����*�1�&*�1�# %,�%�*�©��!�%�*¥�5=Y�\5]¦�55[-�6[[4*¡{}����������Ô{}��� ��Õ��� ��/!�$! ����&��*��¦�1��!���%2�/����#���1�# %,�%�%�(-�e &��&*�0�� �#���9%#��$(�2% �ÖDNCHEDHIHP×XAØ@J?DMPBHMXAÙxÚxAXAsxAÛÜTÝÛÛÛXAUÛÞßxz���{�����¢�����}��������Ì����{���}�È�����¤��{����~������à�}}{~�����������{������� ���¢�������~��Å�������}��{������z���0����,�#$� ������&�!�-�#�$ �$�&���� �����"�,�%%&���� ������" �#$�#�����$� ��$�'��$%�#�$ �$�&��!����,�%%&���� ������,% �$%Q �������&�'��%"����#%!�$ ���*�Ï*�/���*�1�# %,�%�*¥�¹¹�\=]¦ee¹Yee_5-�6[[Y* ~�~��������}��~�z������Ô�������~�{�������¤��{~�¢����� ��.�����&��%�$�,�%%&�����!,�$�$!$���2% �����"�,�%%&����,�%%&�!""�����$�&���� ���&��*�Ï*�/���*�1�# %,�%�*¥�e¦_=5_=¹-�6[[[*�áâá��á���ãá���äåæçèéê�ëåìäíåîïîïïðñæçòçèçïåóçäê��ôõáöá��÷��ø��ø���öùáù�ùá�ãö�ù�õáöá�ùú��ùâúø�� �û

�������������������� ��������������������������������� !��"�#���$%�!&�#���'%()��(�*���#�+�(!(!�����,�&-"�.�/0���1�1���2""!�))�$�33456789:8:;83<957=9>?>??@A3<9@BC3D5>@=EF<:GHI>89J3K@L9:?789753A9@BC3>83:8M;A:M73:8N7?9:>8A3B@739>3D5>@=3O3A957=9>?>??:3:83456789:8;3PE3QL:8E3I:R?5>S:>LET3UVWVXYZ3U[\\HU[]U3_XXE#a�%b�$����!.�(c-d�����e��%c�(!�f���2g(%��h���*!�i��)�"�.%��j���/k����%�f(�&%()%�f���#�%))��h���j�"�b���l�����m%������n���i�))!+"!%�!�n���i�""%c)%��*���n���"%c�n���1!o%�������'�&�&%�n�����'�c)�������1�"p�q(�����l�)��!��1���i�����l���'%���h���j��"%))!�n�$���h�%+��!(!�2���jr)!&s�2�h�33t:A95:S@?:u83B739:=>3?;=A@L;53C3A78A:S:L:B;B3;89:K:?5>S:;8;3B73vwxyzw{|{||}~������|w��y3=5>B@?9>R57A3B73:8N7??:>87A3783456789:8;E3�7ME34563I:?5>S:>LET3[W_YZ[H[�3_XXUE*!�i��)�"�.%��j���h%()!"%�n���#�!��%�h��� �""%�j���*!�i%""��/������33vwxyzw{|{||}~������|w��y�7837KS;5;�;B;AE3�57M;RL78?:;37837L3�>A=:9;L3�;?:>8;L34L7�;8B5>3�>A;B;AE3�7ME3456E3I:?5>S:>LET3�WYZVU_HVUU3_XX�Eh��&���j�*���2!c%)s�n�'�����bb��n�$���'���"!""��2���i���)����*����%�/����e���%c�1��� �d�'�����,�.!+"!%))!���n�33�>59;?:u83B737A957=R9>?>?>365@=>3O3783K@�757A37KS;5;�;B;AE3�7ME3456E3I:?5>S:>LET3�WUYZV\HV\�3_XXE*�(!%"�����/���� 33�A9;B�A9:?;38>3=;5;K�95:?;3C3B73L:S573B:AR95:S@?:u8E3�8Z3O:>7A9;B�A9:?;E3O;A73=;5;37L3;8�L:A:A3B73L;A3?:78?:;A3B73L;3A;L@BE3�BE3����43D5@=>3�>5:76;37B:9>57AE35;37B:?:u8E3=E3��H�UV3V]]�E �"�ac�2���#�c)%(%�'���n���"%c�����hr)!a��%b�i���'�(�"%c�����n��p/����)�(%b�#���$rq�%b�h���'�g�""%���1�33�57M;L78?:;3B73?>L>8:R�;?:u83=>53vwxyzw{|{||}~������|w��y�WD5@=>3OY3B@5;89737L37KS;5;�>3=7A�@:A;B>3783K7B:>3B73?@L9:M>3A7L7?9:M>E3�7ME3QJ:LE3�SA979E3D:87?>LET3[]W_YZ3V_HV�3_XXUE�%s�2���#!(c-d�i�����i�(�%!�l���i���(�2�$�/���� 33�;:53AJ77=3SL>>B3?:95;97B3>53B7N:S5:8;97B3N@LN:LLA3;LL357�@:57K789A3>N3SL>>B3;6;53N>53B:;68>A9:?3K:?5>S:>L>6C3L;S>5;9>5C397A9AE3��><3���T3U3W�YZVH�37[VUV3_XX]Ej)%�b!-�i���,%s�%(g�&s�,�$������ �� ¡¢£¤¥¦§�£¦ ©¦§¡§¤ª�¥§«¬R78?:863Q4I�3N;?9>53:8B@?7B3LCA:AE3PE3D78E3I:?5>S:>LET3VVWUYZ\V�H\_X3V]\�E��dc�#�����(�s�(�*�$��/��� ��­®¢¢£¤¡¥°¢¤¥¦§�¢§±�²¬¢§¤¥³£¢R9:>83>N357B3?7LL3L:=:BA3:838>5K;L3K;8E3PE3�:=:BE3�7AET3�3WYZV\H_\3V][UE�7?:S:B>Z3X_X\VXE4=5>S;B>Z3_VX]VXE�76;L:3�;9;L:;µ� VO:>�@�K:?>T34C@B;8973�¶·{¹{xyº3Q�97B5;3B73O;?975:>L>6:;3Q;5575;3B73O:>�@�K:?;3»Q�¼C�3��;IEI;59;3½756;5;µ� VO:>�@�K:?;T3I;A9753¾89758;?:>8;L3783O;?975:>L>6�;3C3I:?>RL>6�;T3�A=7?:;L:A9;3783�B@?;?:u83<@=75:>5T3�5>N7A>5;3�:9@L;53Q�97B5;3B73O;?975:>L>6�;3Q;5575;3B73O:>�@�K:?;3»Q�¼C�3��;IT3Q;976>5�;3¾¾3<:A97K;3B73¾8?789:M>A3t>?7897AH¾8M7AR9:6;B>57AE I;5:8;3¼@:5>6;µ� VO:>�@�K:?;T3�A=7?:;L:A9;3783I:?5>S:>L>6�;3QL�8:?;T3t>?9>5;3B73L;3�8:M75A:B;B3B73O@78>A34:57A3�57;3I:?5>S:>L>6�;T3�5>RN7A>5;34B�@89;3Q�97B5;3B73O;?975:>L>6�;3Q;5575;3B73O:>�@�RK:?;3»Q�¼C�3��;IT3Q;976>5�;3¾¾3<:A97K;3B73¾8?789:M>A3t>?7897AH¾8M7A9:6;B>57AE�B@;5B>3�767LAµ� V�:?78?:;B>3783O:>�@�K:?;T3�A=7?:;L:A9;3783I:?5>S:>L>6�;3QL�R8:?;T3P7N73B73�5;S;�>A3�5�?9:?>A3Q�97B5;3B73O;?975:>L>6�;3Q;R5575;3B73O:>�@�K:?;3»Q�¼C�3��;IT3Q;976>5�;3¾¾¾3<:A97K;3B73¾8?789:M>A3t>?7897AH¾8M7A9:6;B>57AE�;95:?:;3�M:7B>µ� VO:>�@�K:?;T3I;6�A9753783D7578?:;K:789>3C34BK:8:A95;?:u83783<:A97K;3B73<;L@BT3P7N73B73�5;S;�>A3�5�?9:?>A3Q�97B5;3B73O;?R975:>L>6�;3Q;5575;3B73O:>�@�K:?;3»Q�¼C�3��;IT3Q;976>5�;3¾¾¾3<:A97K;3B73¾8?789:M>A3t>?7897AH¾8M7A9:6;B>57AE¿ÀÁÂÃÄÅÆÃÂÆÇÅÈÁÂÄÉÊËÊÌÍÅÎÆÏÅÈÐËÁÅÃÆÃÂÆ¿ÉÂÑÈÉÅÒÆÓÔÅÈÁÅÒÕÆÖÐÍ×ÉÈÅÒÆØÆÙÎÆÚÅÁÐÄÅËÂÒÎÆÛÑÉÜÂÄÒÉÃÅÃÆÚÅÈÉÊÑÅËÆÃÂÆÝÉÒÉÊÑÂÒÎÆÞÜÎÆÝÅÄÉÅÑÊÆÝÊÄÂÑÊÆÙßàáÆâßßããäÆåÊÒÅÃÅÒÕÆÝÉÒÉÊÑÂÒÕÆÞÄÌÂÑÁÉÑÅÎÆ×ÉÑÂÒÜÂÄÌÅÄÅÙæØÅçÊÊÎÈÊ×ÎÅÄÎÆ×ÅÄÉÑÅèÐÉÄÊÌÅæéÈÂèØÑÎÐÑÅ×ÎÂÃÐÎÅÄÎ�ê� �ëìë��ë���íë���îïðñòóô�õïöî÷ïøùøùùúûðñüñòñùïýñîô��þÿë�ë��������������ë���ë�í����ÿë�ë������ì���

�������������������� ������������������������������������ �������������������������������������� !"#$%&��'�!$ ��!&%���(�$%)��%&!(�����%*�(�&���(�"��)�(��'��"�(%�!�+,-./01234567890:,4.78412;28234825098,9542740<,9=,2>?-4.7840/,5,43?2189,7@ABACDAEFGHIAJEKLEMNOAPAEQAOBDCCIERAOSTPJEKDGUAPEMLEVTWXYJEKAGZAE[LE\DAPXODJEKLEMICX]A]ENPDPI_�(���@IOEWGIWNODHIOE]XBXGHDPAGECAEaGXSNXPSDAE]XCEMZP]GIHXEKXBAbTCDSIEcMKdJE]DOBGDbNSDTPE]XEONOESIHWIPXPBXOEUEACBXGASDIPXOECDWZ]DSAOEXPEefEPDgIOESIPEOIbGXWXOIEUEIbXOIOESIPEX]A]XOEXPBGXEfEUEhfEAgIOJEABXP]D]IOEXPEXCEiIOWDBACE]XE\X]DABGZAE]XE\IOA]AOEjEKDODIPXOLEMXESIPOD]XGTEOIbGXWXOIENPEkP]DSXE]XEKAOAEQIGWIGACEXPBGXEWXGSXPBDCIOElmEUEnfEUEIbXOD]A]ENPEWXGSXPBDCIEDoNACEIEONWXGDIGEAEnmLEVAEaGXSNXPSDAE]XEMKEXPEIbXOIOEaNXE]XCEpmJpEqEUErEqEXPEPDgIOESIPEOIbGXWXOILE[CEIG]XPE]XEaGXSNXPSDAE]XECIOESIHWIPXPBXOE]XEMKEXPEIbXOIOEaNXsEIbXOD]A]EAb]IHDPACEnfJhEqJEtDWXGBGDoCDSXGD]XHDAEfuJhEqJESICXOBXGICEivVE]DOHDPND]IEpuJpEqJEtDWXGBXPODTPEAGBXGDACEwhJeEqJEtDWXGoCNSXHDAEpJnEqEUEXPEPDgIOESIPEOIbGXWXOIsEtDWXGBGDoCDSXGD]XHDAEfeJwEqJEIbXOD]A]EAb]IHDPACEplJmEqJESICXOBXGICEivVE]DOHDPND]IEprJlEqJEtDWXGBXPODTPEAGBXGDACEhmJfEqEXEtDWXGoCNSXHDAEXPEAUNPAOErEqLEVAOEACBXGASDIPXOECDWZ]DSAOEHAOEaGXSNXPBXOEaNXGIPEtDWXGBGDoCDSXGD]XHDAJEZP]DSXEBGDoCDSxGD]IOySICXOBXGICEivVEXCXzA]IEUESICXOBXGICEivVE]DOHDPND]ILE[OBIOEtACCAYoIOEONoDXGXPECAEDHWIGBAPSDAE]XECAEWGIHISDTPE]XEt{bDBIOE]XEzD]AEOACN]AbCXEAEaDPE]XE]DOHDPNDGECAEaGXSNXPSDAE]XEIbXOD]A]EDPaAPBDCEWAGAEWGXzXPDGEXCEMKEUECAOE]DOCDWXHDAOLE\ACAbGAOESCAzXsEMZP]GIHXEKXBAbTCDSI|EFCBXGASDIPXOECDWZ]DSAO|EMIbGXWXOI|E}bXOD]A]|E@DgIO|EF]ICXOSXPBXOL~"( �!& �XEADHX]EBIE]XBXGHDPXEBtXEaGX�NXPSUEIaEKXBAbICDSEMUP]GIHXEcKMdJEBtXE]DOBGDbNBDIPEIaEDBOESIHWIPXPBOJEAP]ECDWD]DSEAbPIGHACDBDXOEDPEefEIzXG�XDotBEAP]EIbXOXEStDC]GXPEAoX]EfEBIEhfEUXAGOEIC]JEBGXABX]EABEiIOWDBACE]XE\X]DABGDAEDPE\IOA]AOE�EKDODIPXOLEFE�I]UEKAOOE�P]X�Ec�K�dEbXB�XXPElmEAP]EnfEWXGSXPBDCXOE�AOESIPOD]XGX]EIzXG�XDotBJEAP]EAE�K�EX�NACEBIEIGEtDotXGEBtAPEnmEWXGSXPBDCXE�AOESIPOD]XGX]EIbXODBULEKMEaGX�NXPSUEDPEIbXOXEStDC]GXPE�AOEpmLpEqEAP]ErEqEDPEIzXG�XDotBEStDC]GXPLE�tXEIG]XGEIaEaGX�NXPSUEIaEKMESIHWIPXPBOEDPEIbXOXEStDC]GXPE�AOsEAb]IHDPACEIbXODBUEnfLhEqJEtUWXGBGDoCUSXGD]XHDAEfuLhEqJECI�EivVEStICXOBXGICEpuLpEqJEtUWXGBXPODIPEwhLeEqJEtUWXGoCUSXHDAEpLnEqLE�tIOXEDPEIzXG�XDotBEStDC]GXPE�XGXsEtUWXGBGDoCUSXGD]XHDAEfeLwEqJEAb]IHDPACEIbXODBUEplLmEqJECI�EivVEStICXOBXGICEprLlEqJEtUWXGBXPODIPEhmLfEqEAP]EaAOBDPoEtUWXGoCUSXHDAErEqLE�tXEHIOBESIHHIPECDWD]DSEAbPIGHACDBDXOE�XGXEtUWXGBGDoCUSXGD]XHDAJEtDotEGABDIOEIaEBGDoCUSXGD]XyivVEStICXOBXGICEAP]ECI�EivVEStICXOBXGICELE�tXOXEaDP]DPoOEONooXOBEBtXEDHWIGBAPSXEIaEWGIHIBDPoEtXACBtUECDaXOBUCXOEBIEGX]NSXEBtXEaGX�NXPSUEIaEStDCtII]EIbXODBUEAP]EWGXzXPBEKMEAP]E]UOCDWD]XHDAL�XUE�IG]OsEKXBAbICDSEMUP]GIHX|EVDWD]DSE]DOIG]XGO|E}zXG�XDotB|E}bXODBU|EQtDC]GXP|E�XXPAoXGOL�� ���&&%#����������������������������������������������������������������������������������� ����¡�¢��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������£����������£���������£¤�����¥¦§¡�¢��������£�������� �����������������£��¤�������������������������������������������������������������������������������©���� �����������������£���������������������� ����������������£ª����©����������������¥«§¡����������������������������������������������������������ª����������������� �����������������������������������©������� ������������������� ����¥¬§¡������������������­���������������������®�����������������������������������������¤������������������������������������������������°������������������������©�����������������������������±²³µ¶·¹µº·¹º¶»³¼³º½µ´¹¾º¹¿¶·½¹Àµ³ºÁµ ¶µ½µ ³������¥Ã§¡�¢��Ä°�������Å����������ÆÄÅÇ�����������������������������������£�������� ���������������������������������������������������������������°�����ÆÈÉÇ¡�È�� ����������������������°�������Ê��������������°��������������������®����������������ÆËÉÇ����®�������£������������ÆËÌÍÇ�������������������������£�������������������«�ÆÎÏÌ«Ç�����������������������¡�¢����­�����������������������������������������������������°���������������������������ÈÉ�������������¤������¥Ð��ѧ¡����������������������£������������ÄÅ��������������������������ÒÌÓ�ÉÉÉ�ÆÒ�����Ì���������Ó�����ÉÉÉÇ��������������ÔÕÔ��Ô� Ö×Ô�ØÙÚÛÜÝÞ�ßà�áÖ×��×�ÕÔâã����ä�Ô�Õ�ÖÔ����å���æàá��Ôå����â�å�áÔá���çÔ�Õ��� ��

�������������������� ���������������������������������� �!"�����# ����$%���&���'�(��& �����������$ ������ )���%#��*� +��������+� !���#�,-.+/0�1����&����2����&����#�,34./0�3450����!��%��2����#�� #��&�� #�367�,�8367/�9�:����&��������#�����%#����,:;/� �1����$#%��!���,35/�����9%���� �6��+�&���!�##�&%��&�� �<�,6=4</�>?@A�B��� +#���2����(��&�#�9��� #�����&�0�� �1�9�� ����� ���������$� �&����# 0���& ��C�#����#�����(����&������)�#���������� �&�����>D0�E@A�B#��!���& �F%���#�GH�&��������#��� +#�8��2����%#&��� +���#����(��!���������� )���%#���9�!%��&��� ����)�����#�����������"&����0���� ���� +���)���#��� ��� ���& #2$�� 0�� ����# ��(��& �����������$ ��� ���� ��� ! �#�� +������0�35�����9%���0�:;0����#���!�����34.����������&������������!%9�&�!�������>IJ@A7 ����K ��9��� #�����&���� ���&"���C��& ������%(����# ��(��& �����������$ �F%��� !� �����#�GH0�# ���%�#������1����! �&��� �F%��&���������������&���1��&��#��)������%#&�0��� ! )���� ��#������� ## ����!�&%� �����&�� ��#�� ��������&����������)�L�!"��&�!����������#��)����>II@A�6���F%M�#���!� �&���������#����&����2�0����)����2��9�&��&�!���& ������&���M��� !�AB#�����#�����C���& ��� +�����)�#������� #��&�� #������K ��9��� #�����&�����#�N� $��!��O��� ��#����B�%����2��������#�P #��&�� #����QG.�,OPBN/0��%$�����# ����$%���&����%�& ��RSTUVWXSYTUVZS[XSWVZTXVX\ZT]_TRS[S\aZSTbcdeTfghRZiTaVW8RSZjkSTcdelcmmTfghRZiTSZSn\RVToTpeeTfghRZiTXWjgZjUqWjRV[T]_rTSZSn\RV[TocceTfghRZiTUstuvTRS[S\aZSToTweTfghRZiTUsvuvTRS[S\aZSTbTcceTfghRZiTaVWRSZjkSTccelcpmTfghRZTxTSZSn\RVToTcyeTfghRZTzcp{|7�� +������������ �������!�����������%��)����#���%���%!��& ����# ��45��#��!"&�� ��}%�& ���%������%���2����#��83670������!+��$ ��#��(��& ������������!�� �����#���#�� �� &�M�������+�}����������A�.����������#���%�����������#&����� ����� !%�������#��� ����&����2�����#���767�� ��#�� +������0������ �%���%������!��%��2����#�&�!�K ����#���!��!��0�$����"�� ������&M�%#�����F%�K���9�������0�#���F%������� �������%����&�� ����:;��#��$%�#�F%���#�M������45~�8367�>I�@AB#���&%�� �P���� #2$�� ����= $�#%�����! �&�2�F%��%�������!��& ����#�����&��+%��2�����#��$������+� !���#0���&��!������� ������%�(��������������&%��0������K �����'�I?��K ������� ��2�� ��� ����&���� ������ �!�#������450��87670��8367������%#����>I�@A�G +���#��+�������# ��C�%��& �� ���� �%��! ����&��!�8����#��(���%��������#��M��� !��!�&�+2#�� 0�#�����&��+%��2������%��� !� ���&��������K ��� ��� +����� �%� +�� ��9��)�#%���#����#&����� ����#��M����������#�!��! �$�%� �� 8+#��� ��#A���������������������G��&��&�����%����&%�� ��������&�) 0����� �&��&����)����#0�� ����#���)����+#������#�L�����(%�� �*���C 0�����0���� 0�&�##�0�M���������!����� �� ��#�,;HP/0�����%�(��������������&%���,PP/0������2����&����#����&2#����,N.G/�9�����&2#���� ,N.6/0�$#%��!�������9%���0�� #��&�� #�& &�#0�&��$#������ �0��83670��87670�� #��&�� #�� �367�,P8� �367/0�M������P4~�8367���M������45~�8367A��%�� �����#%�� ������#���&%�� �& � ��# ����K ��� �����$�2�&�� ����� +����� �%� +����������#�����!�����)�#%�8��2��9�#�+�������&��&�!���& 0�����!+ ����C �0�� ���������� !������������&�����9�I���K �0�F%��(%�� ���&����� ������#�G��& �����O%&����2����#�G��)��� ����P ��%#& �� ��BC&��8� ����#�3 ���&�#�N�+#�� �N� )�����#����N����&�M��,3NNN/�������� �=����9� ����#����%�������N �����0�H��� ���0�����#����� � �� !������� ���&���(�+��� ����<JJ��9�}%�� ����<JJDA��%�� ���C�#%�� ��# ����K ��� �����$�2�&�� ��#M��� �RSTVaS[jR\RTfVkVgqkjU\T]�W\RSWT�jZZjTVTRSTVWjgSkTUSkXW\ZiT�\XVZVg�\TXjWVjRS\iT�S��XjU\iTWSk\ZiTSk�SWfSR\RTjk�\f\XVWj\h��(���� ��� �F%����&%)������& !��� �("�!�� ���#�! !��& ���#���&%�� AB#����$�2�&�� ����� +����� ~ +����������+��2�����#�)�# ����#�����������H����P �� ��#0���#�%#�� �� ! ���� �,�$/~&�##�<�,!/A�G��� ������2�� +����� ��%��� ��#�;HP���&�+��� !������� ���&���# ��������&�# ��D'�9�E��9� +��������%��� ������$%�#� ��%���� ���#�������&�# �E'0������%��� ���#���4�+#�����������!���& ���#�P��&� ����P �&� #����B�(��!�������,P6P/�>I'@AN����#��!�����2����#���� �� �� ��#����%&�#�L2�%���+�#��L���������&�� �P.HA�7 ����K ��(%�� ������� ������� ��������#L�� 0���$��&�"�� ����#���� �� !�#�& ������# ��9�$��! �A�7����&�&%���(%���)�#%�������� ����2��������0�%&�#�L��� �%������&��!�&�����!�&"#����$���%��������!�9�ffiT\�Vx\R\T[VaWST�k\T[��SW�UjSTnSWXjU\ZiT�Z\k\TxT�WfST,�����/A�B#�������&��(%��!���� ����� ����2������#�� ���������(%�&�>I�@AG��� ������2�F%��%����K �������&�+��GH��%��� ��%!�#M���� �!"�����#�����$%���&���� ����� ���*�$#%� ������\x�k\[ToTcceTfghRZiT_rToTcceTfghRZiTUstuvbTweTfghRZiT�WS[j kT\WXSWj\ZT[j[X ZjU\TVTRj\[X ZjU\ToT�meTxTUjWU�k�SWSkUj\TRSTUjkX�W\ToT�meTz¡{|v\T T[STfjRj T�XjZj¢\kRVTUjkX\TfqXWjU\T�S£jaZSiTjkS£8&����+#�0�!�#�!�&����A�7��!�����2��������#�L2���&��� ��#�������&��������0�� # ���� �#�����&���#����� ����#��+� !��0�����#��%�& �!��� ���&���#���#&�!��� �&�##��9�#������&���#����A�G����(���2� +��������+� !���#��%��� ��#����M!�&� �������&%��������$%�#� ��%���� ���#�������&�# �EJ�>I?@A�7�������2����&����#����!���2�� ���#�������&�����&�� 0����#�L��� �<�#��&%��������#�!��! �+��L �� ��&����2!�&� ����� ����9�!��$%�& �����%�� A�G��%&�#�L2��#��� !��� ����Z\[TZSUX�W\[|TvV[T��kXV[TRSTUVWXST�\W\TRS�kjWT[jTSZT�\UjSkXST����1����&��� ���� +&%)��� �����#���4�+#���� ����C 0�����0�9�&�##�����#��O�&� ��#�3��#&10�7%�$�����=# ��;��&�&%&�0�� ��������� �1����&��� ����# ����K ��� ��&����2����&����#����&2#���� �����&2#����!�9 �� ��$%�#��#�������&�# �EJ����&���� � �&%�����������&��&���>ID@AN����#�����&��!����� ����+� F%M!�������� +&%)��� ��!%��&����������$���� ���%���2��)�� ��0����� ����� ��������9%� ����I<�1�A�5#%� ��0�450�P4�9��8367�,���)��������8��&���2����#��&�)��� ����C&�"���%#(�& /������&��!���� ��� ����� �¤¥¤��¤� ¦§¤�©ª«¬­®�°�±¦§��§�¥¤²³�����¤�¥�¦¤����µ���¶°±��¤µ����²�µ�±¤±���·¤�¥��

�������������������� ��������������������������������� !�"�!#��#���$!�%�$!#������&'�#�$�(��)���$��*!�&+&���&�*,-�./01�2��#3454�&������$�!�)�'�$�#"�#6������$�7%&�������()$�6������8$!���9���1-��$���! )�#���$������#��!����!���$���#���'�������&6�$�&�:;<=>:?@A=BCDB?=EF;DA;BD:;=G:?=EH=BDF=DI@>?@:?JEKDLAM:;B@DNOP�QO�R,�PON�Q�+�,S�T�Q1�,��U!%��&��$���! )�#���$������#��!�����V��$���'�$�&6&#$!'#!)�������86���#!)��*!�W6��!#��X$����!���YZ22R[12&����&�6�!��(6���'$�U����'�$����R��!&!)�����5�#��#!����\�7�&�!��#!)������5�'�$�����������5�#��#!������]ZZZ�>D_Da@>>=b>;Dc;F;BDA;BDd@F>=BDG><@>;ED=AD:;EB=EH?<?=E3���!�(�$������6�����������V'�!#�#!)�������&�6�!��+�����&����&6�!�!#!�14�&�����&�(6�$���'$�#�&���&�������'$��$����2'!�\�(��.1e1f�Y/00T[1�-��6�!�! )����'$6�U�����Rg!�#6��$���������,�&���V�#������8!&g�$�&��h��#�$$�&'���!�$��'�$�����#��'�$�#!)��=EH>=DL>Md;BCD:;EB?F=>@EF;DB?LE?G:@H?I;DMEDI@A;>DF=DdijCjkDY��&�#���&[1lmnopqrstn2�����'�$!��������&�6�!��#��&!��$���O��#6�!�$������-�#��$����u6�$!#!)�����R��&6���$!�&�2V��$��&�����]ZZZ�Ne��!v�&�W6��#6�'�����#�����&�#$!��$!�&����!�#�6&!)�1�5����������&�6�!���O�f.�'$�&����U���&�U$�'�&��Y/0�Q[O�P�7�3$���&�+�w��6x�$�&�+�Pf�Yw0�Q[��$����U�&�&O�//�7�$���&�+�/y��6x�$�&1�4�&�#�$�#��$�&�!#�&�����$���&������$6'���&�6�!����&���6�&�$���������,�U���f1�qz{|z}~���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������z ¡z{|¢}¢£}¢¤¥¦§¡© ª«¬­®®°«±²³µ¶· ¬®°¹º»º±²³¼µ·½¢§¡z}²¾®°¿À«±®°Á³º»­· ½¢§¡z}²¾®°¿À«±®°Á³º»­·Ãº»º±²»Ä«°· Å��ÆÅÇÈ�É ÈÇ��Æ�ÇÊËÉÌÍα²ÏÐÑÒÁÓ· �ÔÇÅ��Æ�Ç�ÊÉ �ÕÇ���ÆÔÇ�ÔÉÖת±²ÒÒ±Øз Å�Ô�ÆÅ�É Å���ÆÅÔÉÖ×¾±²ÒÒ±Øз ���ÆÅÔÉ ���ÆÅÅÉÎα²ÙÒ· ���ÆÈÉ ÈÅ�ÆÅ�ÉÚÛÜÙ«°»²ÐÑÛ· �Ç���Æ�Ç��É �Ç�Ê�Æ�Ç�ÈÉÎݱ²ÒÐѺ۷ Å�Ë�Æ��É ÅÕË�ÆÔÔÉÝ­¹ÐÛ¹ÙÞ­¹º«°±²ÒÐѺ۷ ÅÅ��Æ�ÔÉ Å�Õ�Æ��ÉÙßؾ౲ÒÐѺ۷ ÔË�Æ�É Ô��ÆÅÔÉÙßà¾à±²ÒÐѺ۷ È��Æ�ÊÉ Å���ÆËÊɳ«ßؾ౲ÒÐѺ۷ Å���Æ�ÊÉ Å���ÆÔÅÉáqâãsp ËÇ�Å�Æ�Ç�ËÉ ËÇÈÕ�ÆÅÇ��ÉÝÚÑؾà �Ç���ÆÅÇ�ÈÉ �ÇÈ��ÆÅÇ��Éäåæçèé���������ê���������������ëìè�����������������������������ë�è�����������������������������ççè���������������������������çíè�������������������î��ïè�������������ï���îï�ïè������������ï�ï����î��ïè�����������������ï��çíð�î��ïè�é����������������������ð�������������ï��íñð�î��ïèé�������������ò�����ð�������������ï�4��($�#6��#!�����-ó�g�������(6������.PO.�Q��������$6'������!v�&��U�&�&�+�0�Q��������$6'��#���&�U$�'�&�1�2������$6'������U�&�&����f00�Q�'$�&����U��6������"&�#��'�3�����&�����-óO��!���$�&�W6���������$6'��#���&�U$�'�&��&�������fPOe�Q����'$�&���)��!��h��#��'�������Y,�U���/[1�2��#��'�����������-óO������+�$�($�#6��#!������!v�&��U�&�&�(6�����ôXU�YyeOf�Q[O��!���$�&�W6���������$6'��#��� &�U$�'�&��(6�����],S�YeNO/�Q[�#����&���U&�$7��������,�U���.1qz{|z}õ��ö�������������ìé����ê��æ�����������������÷ê�������������ê����������������������������������������������������������������������������������������������������������������ø­®ÙÜ®³Ù¹»±º®Û±ùú±º®±Ù«Ò «³®³Á®°±º®±ªÍ±²û·üý}þÿ�£¢£¥¢¤}§¢}n½ � Å � Ë Ô ÊªÖü�~� ÅÊÇÔ Ë�ÇÊ Ô�Ç� � � ���ü��~ � ËËÇË ËÅÇÔ ËÅÇÔ ËÇÈ �ËÊÇË� �ì �ì �ì �Ç�ÅÕì�è�������������è��������è������������������é������qz{|z}�������������������������ê�������������ìæ�������������������������������������������������������������������������������������������������������� Î«Ò «³®³Á®°±º®±ªÍ±²û·tr{ ØÚ ØÝÚ ãsp§ ãqrì���èÅË Ë�ÇÊ � Ô�Ç� Ë�Ç� ÅÊÇÔ���èÊÅ ÈÔÇÅ ËÇÈ ÔÕÇÅ ËÕÇË �ÅÇ�� ����Å �ì �ì �ì �ìì�è�������������è��������è������������������é��������ë�è�������������ê�������ñè���������ê�����íñè����������������ê������ï�è�î��ï����ê���������íëè���������������������2�����,�U���e�&��#��'�$�����&�#��'������&��!'��!#�&O��!'�'$���!#�&������!#�&����$!�&������$��%�!#�����$���!v�&�;�=B;BDbD:;EDB;�>=d=B;�DA;BDd>?<=>;BDd>=B=EH@>;EDMEDd=>GAD�"&����$��%�!#�O�&!����U�$�����&��!(�$��#!�&����(6�$���B?LE?G:@H?I@BD @BD@AH=>@:?;E=BDA?d�F?:@BD=E:;EH>@F@BD:;ED��+�$�($�#6��#!��(6�$������],SO����#3]54��!&�!�6!���+�������!#��,S�#3]54��6�������1�qz{|z}���ö���������������������ê��������������������ê�����������������������������������������������������������������������������������������������������������z ¡z{|¢¤}|¡��§¡þz¤© ª«¬­®®°«±²³µ¶· ¬®°«°±²³¼µ· �çí�������ê�ð�� ÕÇÕ� ÅÈÇ�� �ìíñ���ÅÅ��ê�ð�� Ô�Ç�� ÔÕÇÅ� �ì�î��ï���Ô��ê�ð�� Ë�Ç�� ËÕÇË� �ì�îï�ï���ÅË��ê�ð�� ÕÇÕ� Å�� �ì�î�����ï���Å�� �� ÅÕÇ�� �ìçíð�î��ï���ÔÇÊ �ÇÅ� �ÈÇÔ� �ìíñð�î��ï���Ë Ë�ÇÊ� ËÈÇ�� �ìäçíè������������������íñè�������ò��������î��ïè�������������ï���îï�ïè�����������ï�ï���î�����ïè����������������ï��çíð�î��ïèé����������������������ð�������������ï��íñð�î��ïèé�������������ò�����ð�������������ï�s¡¤þ¦¤¡�£}2��-�#��$����u6�$!#!)������-�$7!#!�����R��&6���$!�&�2V3��$��&�����]�&'!����ZhU�!#��Z$�7!�#!������Z��!��$���Y]ZZZ[�8�$������*�$$�+$��������#!6�������Z�&���&O�ó!&!���&�(6�����'6�$���������$����������'�U��#!)������! ��������&����&�6�!����&����V'�!#�������+�$�'$�'�$#!)������!v�&��U�&�&�$�&'�#�������&�W6��'$�&������&�U$�'�&�O����&�$��&���6��&�#��$������$!7�#!)�����'�#!����&12�����'$�&������$�U�x�O�&�U$��6�����������Ne���!v�&O�&����#���$)�6���($�#6��#!�����-ó�����.PO.�Q��������$6'������U�&�&O�#������#��&!�6!�����$!�&��������(�$�������������� ��������� !�"#�$��������%&����'�����������(���)#$���(����%�(�$�$���*������ ��

�������������������� ������������������������������������ !"#����$�%����%����&'��$�(�'%�$'$�)��%��������������%�*�+'�����'�,�����'���-�$.$���'���$�$'��'%�&�/0/12/3453/467849:4;0;<031=:>?:4=@A@=@4B:C3D4B@4E=@F:<@/G���������-�$�H�$'�I$'$����(J��-�K���L�$�����'�$�%���H���(�������$.��%�����.���M����)�$��$'�'�,����-$�����%$'������$'�$��N$��������$�O�%����&'��$��M��.�%��� ���'���$�!�$'���P��$�H���'��'��.�$���$'�����$��#QHR�S�$'�$���,��#TTUH�(�$'%����L�$�$'��'��'V��($��$��$'%$����(��(����%���H���-�$�QTTR�'�,����$�$���$����.W-�������$�X�.�%���Y$�$����Z���-��-�����$�!�$'���P��$�H�)������'��.�$���$'�����$��QUH[�S�$'�'�,�����'���-�$.$���Z��-$����\QR]*�%���$�%�����=@:<0_:B34@/46:<C:4@/4/03D43;@D3Da4=@A@=@42/:4>=@52@/50:4�$�Nb��$��#QHU�S�\#T]*�!����c��Z��%���H�L��$'$��$�%����'�[dR�'�,���Z�����$��$'%$���)��$'�����'����I'��%�����$���-�$.$��e�-$�����H�$'��$'%��'��'��.�$���$'�����$��fT�S�$'�$��I��.���$��-$����\#Q]*�+'��'�I��.���$�'�,����-$���H���%��$��$�.�,��$���$V�$�$'��'��.�$���$'�����$�Nb��$��QdHU�S�\##]*�%������%��$���$,���'�)����gI�����(����$��������'�$�%���H���(��XJ�$�$��Z�����-������$��L��$'$��$'��$'%��'��'��.�$G���$'�����$�hi�Z���������&'���'�Nb��$�fU�S�$'�UQ�'�,���Z�����$��$'%$��-������'����-$����\#f]*�j��(������%$'��&'��'�$�%������$���g������-�$�'�,����-$����.�$.W-$�$���$��M��.�%���k����)�'H���'�$�)����'��'��.�$���$'�����$�Nb��$��lT�S�\#[]*m2@DC=3D4n:<<:_13D4=@A@=@/42/:4E=@F:<@/50:4D0o0<:=4:4����$.��%����$'�'�,����-$����-������'���.$�����.$����������(�Z��p���$�����V�$'%$����'���%����H���(������)����gI���$'�!�$'���P��$�H�N��%�H�X)��$�Z�+�.�,��\QRq##]*�N�'�$(-��I�������$���%�����$'�'�$�%���I��.��.�-�����'������'���$'���'������'V��($���$��'�$�%������$�.�$���$'�����$�Nb�$'�����$��$'%$���-$�����$������������$�r������H�b����'$�H�L��$'$���$V�$�$'���V������.$����$���������$.��%�����.����%������%��$��$'�I��.���.�-�����'��$����(����$���$��%����.����'�������I$'%�'���Z��$�++ss�\#l]*+�%���)����gI����$,���'�L�$��'���$������%�$��'�,�����'��-$������$��.��%������$��NbH���'������(.����'�����(t������V�%�����L�$������$��$�%����'����&'*�r������%�'%�H��$-$��'G%$��$'���$�$'�V��(���'($���%����%���t���$�����$����'$��$'�$��.��'����($'%�����$��'�$'%���'������.�J�%�����$���%�������Vp������$�V��(���$I����*�+'�$��I��.���$�'�,�����'���-�$.$���'���$u$'��'%�&�'�'I�'����'����I'&�%�����$�Nb*�+�%��W�%�(��.���p��$vG.������$�$'�.��%$�.���$��-�K��%�(�,��(�$�%�����'���g���*�N�'�$(-��I�H�'�$�%����)����gI������'���$'���'�$��$�%������$�V��%��$���$���$�I���������������Nb�$'�'�,���Z�����$�G5@/C@D453/4D3;=@E@D34B@4<:4502B:B4B@46:<C:4w2@4=@A@=@42/:4.�$���$'�����$�T�S�\#T]*+��QlH[�S��$�����'�,�����'���-�$.$���'��.�$�$'%�-��'�'IW'���(.�'$'%$��$�NbH�(�$'%����L�$�%���������'�,����-$����.�$�$'%���'���(.�'$'%$���$��Nb*�+��[T�S��$�����'�,�����'���-�$.$���Z�$��#HU�S��$�����'�,����-$�����$������������$�N��%��'��.�$�$'%��'�'IW'���(.�'$'%$��$�Nb�\#T]*�+'�'�,����-$�����$��M��.�%���k����)�'�������%��$��($'���'�'�L�$�$��Qf�S�'��.�$�$'%��'�'IW'�V��%����$���$�G I�H�(�$'%����L�$�x0=Dn<@=4=@A@=@4w2@4@<4yyaz4{4B@4<3D4/03D4��'���-�$.$������-$�����$������������$�!�$'���P��$���$�$'��$'%��'�$'�$�%����'����&'�\#[]*�+�%���)����gI����$,���'H�L�$��'%$��'�'��$����(������$�$�%����'�%�����'��H�'�$�%����'�,����-$����.�$�$'%�'��'���'%$v%��($%�-&�����(J��.$�K�G�������L�$�����I��.���.�-�����'��$���'%$��($'���'����*+'����.�-����&'�$�%������H�$����(.�'$'%$��$�Nb�$'��'%�������'�(�Z���V�$��$'����$'�'�,����-$���H�V�$�$��.$�p($%����$���'%������($'%���H�(�$'%����L�$�$'�����'�,�����'���-�$.$���V�$����M"k*�+'�'�,���Z�����$��$'%$���-$�����$�X)��$�$����(.�'$'%$�)���������'�(�Z���V�$��$'����$��%�(-�t'�����-$�������-��(�'��H��$I�����.������M"k�$�M"P�\#Q]*�+'�'�,���-������'����-$����$����(.�'$'%$�)���������'�(�Z���V�$��$'����$��$���GM j����(�'����H��$I�����.���M"k�$�M"PH�(�$'%����L�$�$'�'�,����-$����Z���'���-�$.$����$�N��%��$������-$�������-��(�'��H��$I�����.���M"k�Z��GM j����(�'�����\#fH�#T]*�M���)�$��$'��$'%�����'�(�Z���V�$��$'������������'V$�$'�����$���'%������($'%�����$I�����.���$���GM j����(�'�����\QR]*�+'�'�,���$�.�,��$�H�������(.�'$'%$��(J��V�$��$'%$($'%$�)����������'��-$�������-��(�'��H��$I�����.���M"P�$�M"k�\##]*�+���$��$,����H�L�$��$�������(.�'$'%$���$��NbH�����-$�������-��(�'��H�$�%�(������%���t���$����($����&'��$��.$�p($%����$���'%���H�'��$���$���g������'����(��(��($%�����Ip��.���������V$�$'%$��I��.����$�%��-�K��|��I�'�����%��$���$���g�'����($����&'���'�$��.���$'%$�����%������-�$��'�.��'���pI���}H����L�$�.���p�����I�'����$���%�����'����(.���-�$�*�j��I���$(���$'��Z�'�����%$�����V�$�$����(.�'$'%$�.����Nb�)���������'�($'���V�$��$'���H��$���%�������(����$��������$.��%����.���������%��$���'%$����%�����\QRH�#QH�#f]* $���'J�������$�������%���$'��'%�����H����I$�L�$�������%$�����'$����.p������(J��V�$��$'%$($'%$�$'��'%������V�$��'����M"kH�$���GM j����(�'�����Z�$��p'���$�"ke�GM j���($'%���*�+�%$�W�%�(��.��J($%���'���$�%��p���'����'���L�$���.$�����$�'��.�$�$'%����'��'��$($'%���(.��%�'%$�$'�������.�.��%$p'����%$��It'�����.���$v�$�$'���H�����j jH��$�.�������p���'���($'%��$'�������-V������'$��(J���%$��It'�G���H�����j j�.$L�$,���Z��$'���H�������������$�%�����$�hi*�+�%���.��%p������%�$'$'�(�Z�����.��������%$��It'����L�$�����j j���J�����H�.��'��.��($'%$�.���.�$�$'%����'��(�Z������G�$.%�-�������������v�����&'�\#U]*�j��V�$��$'����$'��'%������$�X"�Z��Gj j���($'%�������'���$'���'�����)����gI����$�X�'�I����$'�.�-����&'��'V�'%�����'�.$���'��(���Z���-�$.$����$�X�(������h��������H�L��$'$���'V��(�'�.������($'%���$�X"��'��V�$��$'�����$�QQH~�S�Z�.�����Gj j��'�QTHd�S�\#~]*�h$���%�������(����$��������'�$�%������'��$V$������.����%������%��$�H���p�$'�'�,����-$�����)��$'���$'��$'%��'��'��V�$��$'�����$�)�.$����$�%$���$(����$�##�SH�$��Qd�S�5�9�94:2o@/C:B3a4@<4��4{4x��a4@<4��4{45�x�9���4o1�B<4�4@<4��4{4���5�x�94��4�z��84�/4<:4E3;<:50�/4B@4/03D4�-$����$�%��������$'�N��%��$'��$'%��'�L�$�$��l[�S�.�$�$'%��M"kH�$��[lHd�S��GM j����(�'����H�$��QTHU�S��Gj j���($'%����Z�~HQ�S�)�.$����$�%$���$(���\#T]*� �����$%%�Z��%����$'��$'%��'�$'��'�I��.���$�'�,���Z�����$��$'%$��($v���'����-$����L�$�$��fTHU�S�.�$�$'%�������.$(��H�$����� �������� ������������������������� ����¡�����������¢���£�����¢������¢�������¤�����

�������������������� ������������������������������� !"�#$��!"�%�&���'�()��� *+,+�&-%�.$&/!��0��1��� *2,+�/�#%�.-�/&�3�0��1���245�6�(789:;<=;=>?:>@ABA:>;CDE=A=>?DB<;<DF>DG?B@DHB<;=>@A=;=I;J�-�!�/��.�K!#� !.�#!L����#!�3�!L�#!#��#�.��%L&�J!��#��:M<=AHN;O>;P=AGI;C=;AD=<F:;QR<;B@=A:FS>D?:;=>;=I;FAOP:;C=;!L�#!#8�T&""&�!�3�!$�!#�#-J����.�/�$��%�.&��U�!�V�3��"�W.*/� ��U�!�UXYU�!�V���.�"&��Z&"-& �[.��.� �&"�3�#�J-�%��.$!�/��.�K!#�!L�#!#��"!#� -&"�#�#���&.��./� &/!��#�#�.#�L"�#��.��"� !.$�!"�/�"�$�&$&%��.$!�/���#$&��&$!"!JW&�.-$�� �!.&"�60'78�+&��!L"& �[.�\-�� !. -����&�.-�#$�!��!#��$&"��#�/��L&]!#��� -�#!#���.�"&� -&"� !��#$�.�/�#.-$�� �[.� !.�#!L����#!�3�!L�#�/&/8�_-�#$�!#��&""&J!#�#�K&"&.�"&�.� �#�/&/�/���%�"�%�.$&���#$�&$�J�&#�/��#&"-/�&�a�.�/��/�#%�.-���"&�!L�#�/&/��.a&.$�"�3�/���#$&�%&.��&��Z�$&�� !%�"� & �!.�#� &�/�!Z&# -"&��#�3�/�&L�$�#�$��!����.�"&�Z�/&�&/-"$&8bcdefghijd+&�a�� -�. �&�/�"�kW./�!%��l�$&L["� !�m/�&J.!#$� &/!��.�L&#��&�"&����#�. �&�/��0�!�%n#� !%�!.�.$�#o��.�.�K!#�&$�./�/!#��.��"�2TTT�/��T!#&/&#�a-��/�"�0��0����.�!L�#!#�3�'����.��"�J�-�!� !.�#!L����#!8�p.��"�J�-�!�/��.�K!#�!L�*#!#��"�X''������#�.$&L&�-.!�!�%n#�/��"!#� !%�!.�.$�#�/��kl��%��.$�&#�\-���"�X��q���/��"!#�.�K!#� !.�#!L����#!�.!����#�.$[�.�.Jr.� !%�!.�.$�8�p"�!�/�.�/��a�� -�. �&�/��"!#� !%�!.�.$�#�/��kl��.�"!#�.�K!#�!L�#!#�a-���"�#�J-��.$�s�tUL��245�� *2,+�/�#%�.-�/&��24U��25�3��.�"!#�.�K!#� !.�#!L����#!�a-��245��tUL�� *2,+�/�#%�.-�/&��24U���258u:<;>Dv:<;?:>;:M=<DCBC;PA=<=>@BA:>;O>;P=AGI;C=;AD=<F:;%n#�&$��!Jw.� !�\-���"�J�-�!� !.�#!L����#!��#��./!��.�&%L!#�J�-�!#�"&#�&"$��& �!.�#�"��W/� &#��&""&/&#� !.�%&3!��a�� -�. �&s�245�� *2,+�/�#%�.-�/!�3��"�W./� ��45Y *2,+��"�Z&/!��\-���#�-.�L�!%&� &/!��/����#�#$�. �&�&�"&��.#-"�.&8+!#��&""&J!#�#-J����.�\-���#��%�!�$&.$����!%!Z���/�#/��$!/!#�"!#�#� $!��#��.Z!"- �&/!#��.��"� �� �%��.$!�3�/�#&��!""!�/�"�.�K!���nL�$!#�/��Z�/&�#&"-/&L"�#�\-��#��$�&/- &.��.� &%L�!#��!#�$�Z!#�/�#/���/&/�#�%-3�$�%*��&.&#8xyzy{y|}~����~��~��{�z~}���y{|�|�y���y��{���������� ��l&.�]!���n $� !�/�"�.�K!�!L�#!�3� !.�#!L����#!��.���/�&$�W&�/��&$�. �[.����%&��&8����������������������Z!"8�����#-�8�Xs)X�)(8��''�8 �}�|����¡|�¢��~�|�£�¤�x�¥y{����|¦y{�� �¤�§��¦y{���~�|�©�¤�ª�����|¦����{~������tL�#�/&/��.a&.$�"8����«�¬­®«�°�­��±���0s�)�0(8��''�8²���¦y~|�³�¤�§��{�²�¤���µ�x¶��� ��tL�#�$3��.� ��"/��.�&./�3!-.J���!�"��&� ��#�#��.��-L"� ���&"$�8�·��!�$�!a�$����.$��.&*$�!.&"�!L�#�$3«�°�­«����«���sq�X'q8��''q8 ¸�|��¹�¤�º~y¦���»��� ��V-�/�.�!a�tL�#�$3��.�¼!-$�#�UJ�/�)�$!�X1�3�&�#s�X(1(�X(((8�½¾¿ÀÁÂÃÀÄÅÆX'(s��X�)8��''�8xy�Çy|�¹���È��� ��·!"��!a��.#-"�.��#�#$&. ���.��-%&.�/�#�&*#�8�É�±°���­��01s�X�(��X)'18�X(��8º�|}�|�¹���¤��~y{{����²�¤�ÊË���Ì~��¡Í���Î��� ��T��Z&"�. ��&./�$��./#�!a�%�$&L!"� �#3./�!%�����.!$3���&%!.J�Ïk�&/!"� �.$#��X(((��'''8�É�±°���­�б�����1s��q0��q08��''q8�,�&J.!#�#�&./�Ñ"&##�a� &$�!.�!a�,�&L�$�#�l�""�$-#8Ò��� �U%��� &.�,�&L�$�#�U##! �&$�!.«�É�±°���­�б�����(sq0�q�8��'')8£��Ó���¤�y~¦�¥�|���¤� �~|�y{�©�¤�Ô��µy|���¤�º~y¦���Õ��� ��T��Z&*"�. ��!a�%�$&L!"� �#3./�!%���.� ��"/��.�&./�&/!"� �.$8�Ö¬×Ø��0�'s�0)��1q8��''q8�y{{�|¦~���º�¤�¹��Ç{y��Ó�²��Ù~|��º���¤�Ôy�zy�����¢�¤�ÔyÙ��{�y{�Ú���¢��¤�x~z�~�Ô���T��Z&"�. ��!a�$���%�$&L!"� �#3./�!%���.�&%��� &.�&/!"� �.$#8�Ð���Ûܱ���Ý��XX's�q(q�18��''q8�{~|~Ç���|���x�¤��µy{����¤�§y{y|��|�¹����Þ��� ��T��/� $&L�"�$3�!a� ��"/�!!/�&/��!#�$3�&./��.#-"�.�a!��/�Z�"!��.J��.#-"�.���#�#$&. ��#W./�!%���.�¼!-.J�&/-"$�!!/s�$���V!J&"-#&�2�&�$�k$-/3«�É�±°���­���Xs�'q�(8��''�8£Ëy|��¤��{~|~Ç���|���¤���Ó�����|µ� �¤�§y{y|��|�¹������ ��4���&##!* �&$�!.�!a� &�/�!Z&# -"&����#ß�a& $!�� "-#$���.J���"&$�/�$!��.#-"�.���#�#$&. ��#3./�!%��mk�./�!%��ào�L�$á��.�3!-.J��&��.$#�&./�$�����!aa#���.Js�$���V!J&"-#&�2�&�$�k$-/38�âÂã¾ÃäÅÄå¾ÃäÅÀÅÆæXq�s�X(1��'�8�çèèè«Ô�¦~�|���£Ë��y�¦y{������}�¦~�|�©{��{�¥�éÔ£�©ê��ª��� ��2�J�"�J$�#�!a�$������!�$�!a�$�������$��&.�"�!.�L"!!/� �!"�#$��!"�"�Z�"#��.� ��"/��.�&./�&/!"�# �.$#8�����±����­ë���Ü«��(ë�q(�����«�çèèì«Í�Ù�{��§��¶��� �� °�­��±��í�î��±°�Ü�­î�����Ü�®�®����ïݱ­«�p.�ð"�$ ����5��5�-./3�k��2&3%&.�+8�tL�#�/&/s��%*�& $!��.�"&��.a��%�/&/� &�/�!Z&# -"&���/#8�U%��� &.�2�&�$�U##! �&$�!.��ð-$-�&�T-L"�#��.J�Ñ!%�&.3�mp/��#*�&K!"&��l�/� &"�4��./#o8�V&� �"!.&s�X�1�X)(8��''X8�{yy�¥�|�º���¤�ñË�|�²�ñ�¤�º~y¦���Í�¤��{~|~Ç���|���x��µ�§y{y|¡�»�����|�¹�����·�"&$�!.#����!a�!á��á��J�$�$!� &�/�!Z&# -"&����#ß�a& $!�#�&%!.J� ��"/��.�&./�&/!"�# �.$#��òó��ô�õö±ÜÛ­±�÷�±���ø�Û�í���������­��X'0sXX1��XX��8�X(((8�Ñ�.$��#�a!��,�#�&#��Ñ!.$�!"�&./�T��Z�.$�!.��_& �!*�È���.&"�Ñ�.$���a!��2�&"$��k$&$�# #�Ñ,Ñ�J�!á$�� �&�$#8�ppÏÏ��'''86�/�#�!.�L"���.�ááá8 / 8J!ZY. �#Y&L!-$YQBù:Aú>ûB>=<úFA:ü@û?ûBA@<ú?ûBA@<ýû@Qþÿ;�?:><OI@B�;0'Y'0Y�''�78�k! ��/&/�U�J�.$�.&�/��T�/�&$�W&8�5-W&#��&�&�"&��Z&*�Î���IOB?DN>;C=I;?A=?DQD=>@:ý;��;�CD?DN>;�<ý;�<ý;�:?ý;�AFý;T�/8��X''8��''X8�}£�{¦Ëµ�Í�º�¤�¢�{{y¦¦�ñ���¤�£{�Ù�yµ�Í����Ò��� ��4���/�Z�"!�%�.$�!a�á&�#$� �� -%a���. ����� �.$�"�#��.�V��$�#�� ��"/��.�&J�/��8'�X)8(�38�p-�!��&.�!-�.&"�!a�Ñ"�.� &"�_-$��*$�!.����s('�8��''X8�4���ð!�$��·��!�$�!.�$���,�&J.!#�#��pZ&"-&$�!.��&./��Õ���4��&$%�.$�!a�2�J��V"!!/�T��##-����.�Ñ��"/��.�&./�U/!"�# �.$#8�����±����­��XXq�m�os������1)8��''q8Í~{�}Ë�y{���¤�£��}��|����¤� {�|���£�¤���}���~|~�¹�¤�¢���~|�Óµ��Ú�������� � �������������� �� ����������������������������������������������� ��

�������������������� ���������������������������������� !"#$%&�����$!�%�'!�&%!�(�)*�!)�&%!+&%#��&���%�)*$%����)%) ��&%!,�-�&.,�-�/�� ,�0��%! �,1�2345�4678492,�:337,;<==>?@ABC�DBEFGHIJBK�LM�BB ��0��N!$��&%!����O!& ���)�����%�)/��!)�&%!��)�!$����������P� !"#$%&������%Q�)�(�!��$�)+&�� �)��"�)�)����$!�&%*�!������!$ !�R�N,���&,�-�/,����S%!"� �)1�T6�U4V5::W8:T2,�:334,XFYY<Z[B\�DBK?]HBK�DB_?][=HFGB;�DB?GH@@<[Ba�DB;H==H[Bb�DBK?YHBK�DBLc�BBd@GH@HB�������������� !"#$%&������%Q�)�(�!��$�)&��+ �)5�!)�&%!&%#��&���)��)%"%$%�!��%�)*$��%&!�(�&����!/+�% *��(��%) �%"*&%#�����$!��"�)%�!�,�efghijklhimnopfq�N�$�2TWr�2s48262,:33s,tHu]HB?GH@@<[BK�vBKwu?xBC]yF?Y<BE�z�vBEFYH{<B|Y=]xBd�LL�BB ��0��+N!$��&%!���$�)���������� !"#$%&��(�)*)�&��}���� �)�����%Q�)�(�!��$�)&�� �)�&����"�)%�!�,�~�hi�flo���o�hi�������������7s5TW:872,:33s,H�?Y?[B��DBt?YHIB�DB\<{Y�yF?xBC�DB�?{]IHB��L��BB ��0��N!$��&���'�%�)*$%����)%) !�&��!���% )�!))�&%! %����% .��� !"�$%&�)(�������&�% ��%!�!���/���$%N%!��&.%$�����!���!��$�)+&�� )��% .��"�)% (,��jmi�flo���o���1�65T2,�:336,|xFIHBX�DB�HIy?@][=HBz�DB�Y<�>]�Bd�;�DB�HxxHB�L��BB ���"�)%�!�����}!&%�� �)�}��}�"���)5��� �&&%#�� ��}�!�!����)%��������� !"#$%&�,�jflio�����op�1245�2T8:3,:33s,z?{Y<x<B_�DBH[=]@@<B\H[�<IB��DBX<II?HFB;�DB�GH ?xB{?Bz]HI?[]BL¡�BB��DBH[=Y<B|@]?YHB�DBE]¢?I?xB{?BdYHy<IBC�DBb?GH@@<[BX�BJB;HFYJB;������������P� !"#$%&��(�O!& ���)�����%�)/��!)�+&%!���&����$��) %$�����N%�!����!��$�)&�� �)����*�!�&%*+�!�����-�/�� %�!r�:33W,iefgo���i����£f�o����i¤�p¥li�¦§po��1�:4rT52498273,�:336,C�>Y?]?YBK�DBCHIyF]I?==]BC�DBK<u?xB;�DBC]Y]BK�DB�<[[<B�DB_]�]I[�]BL©�BB\���ªSª�«��}�)% %���!����¬%�!"%$% (�%��- .���)&$�+�� %&�«!��%�N!)&*$!���%)�!)�,impo�hi�o­�nf£h1�:954s986s,�:33s,®H>]I=?IB��DB<I]y@]<B\�L�BB ��O!& ���)�����%�)/��$%}�}�� �%&�)�}!�!�$!�! ���)&$���)%)����*�!�}�"$!&%#��}��%° �%&!����«��������R%N!�!N%!,i~���i�o­±¥²£o��imp²�o��i³��o�­�£f�o����r�N�$,�µµµ¶r�2:982T6,299s,XHY·HB�DBdY=?HyHBd�DBd�<[=HBd�DB<{y[<IB��L¹�BB ��R�)%) ��&%!�%�+)*$��%&!�(�� �!)��¬}��)%���)���$�)���������� !"#$%&������%Q�)��"�)�)�&.%$���)hiefghi£flhimnopf1�2T25�:W98:76,�:33T,�J{]HBE�DB®H��HY?==B��DB�º ?xB\<�>HB;�DBCH@]IH[B��DBCHI=<[B��BL»�BBJB®?�HI]I]B����"�)%�!��&����O!& ������R%�)/��}!�!�¼�!) ����)�P� !"#$%&�)����-��$�)&�� �)�P�¬%&!��)r�:33W,iefghi¤�p¥li�¦§po��qiN�$,9,:33s,zH@@HY<Bd�DBtHG?YI?YBz�DB�HY]I<Bz�DBXHYG?]=<BC�DB½YHI�>?@@<Bd�DB\H¾�M�BB¢<[B|�BJBC@<G<{]HI]�B����-}��-8¶r�-}����(�)*���$!&%#������"�)%�!��%�'!� %$,�¿) *�%��}��$%�%�!�hi~���i�o­±¥²£o��imp²�o��i³��o�­�£f�o����r�À�$,�µµµ¶r�4:2+4:W,�299s,R�&%"%��5�T3Á2:Á39,-}��"!��5�:sÁ23Á23, Â! !$%!�-���!ÃÄ 2ÅÆÇÈÉÊËÌÇÍÄÉÍÄÎÊÏÐÈÑÒÊÓËÔÄÕÖË×ËØÏÄÙÌËÚÄÉÍÄÛÖËÉÈËÓÊÜÌÄÉÍÄÚËÄ«° ���!�0�°& %&!�0��'�)%��!$�����%�Ý*��%&!,��! !���!Þ.�+ �!%$,&��,P!�%!��*)!�!�«!) %$$��R!)&��,ÃÄ 2�%�Ý*ß�%&!,�P!/%) �������!$*��0*"$%&!,�0��',�-�à*� ��«° ���!�0�°& %&!�0��'�)%��!$�����%�Ý*��%&!�(�O*��!��� �)�����!$*��0*"$%&!,�«!����!�����%�Ý*ß�%&!,�O!&,����«),�¿¬,r�á*���(�Â! *+�!$�),�âÂ!P,��%�Ý*%�%&!���$�ã�)}% !$�S�,�R!����P!�!�%!/!,�«! �/���!�¶¶¶���$��%) ��!����¶�&�� %N�,�)&!) %$$��!)&��Þ(!.��,&��,!�,�P%�(!���*)!�!�ª#}�äÃÄ 2r�:�%�Ý*��%&!,�¿)}�&%!$%) !����á*ß�%&!�«$��%&!,�å�'����� �!"!à�)�0�°& %&�)�«° ���!����O%)%�$�/%!�«!����!�����%�Ý*��%&!,�O!&,����«),�¿¬,r�á*ß�,�(�Â! *�!$�),âÂ!P,�å�'�����N%&%��ª!"��! ��%��ã�)}% !$�0&%!$,����0��%! �ß!�S�,,�O,��!���(��,�«! �/���!�¶À���$��%) ��!����¶�&�� %N�,��)$�}�ä:339Þ.� �!%$,&��,P!�%!�¿,�¶,����0%!��)%ÃÄ :Pæ�%&!,�¿)}�&%!$%) !����0��%! ��!�,�¿)}�&%!$%) !����Â* �%&%#�,�å�'����& ���Â* �%&%#����$����N%&%�����«��)*$ ��%�)�¿¬ ����)���$�ã�)}% !$�0&%!$,����0��%! ��!�S�,�O,��!���(��,��!�%!��}%!��)%Þ/�!%$,&��P!�%!���$��!��ç*�%��ÃÄ 2¿) *�%!� ������%�Ý*��%&!,�)�$��!�èä*�%��Þ.� �!%$,&��,éêëìíîêïðïñðòóñôëóêõðö÷êëîêõðøìùúóëêõðûðüêîìýêíñõþðÿüê�þð��ïêþð�þð�êýóêô�ð��ýñô�ð����þð�öð����� �����þð��õêïêõþð�óõó�ôñõ��õ�óîêíð�ý��óôëóêíðïñð�ñïóêîýùêð�ýþðéñýôêôï�ð�êýýñûý�þð��ïêþð�êýóêô�ð�þð��ýñô�þð�öð����� ��þð��õêïêõþð�óõó�ôñõþ��� �������� ������������� �!��������"#����$�����������%���& !���%����"�%�!�!���'�����

�������������������� ������������������������������������ ������������������������������������� �!�"���#$%������&'(���)'(�)'(�*��+!+��,'���(� ��-.#/0.12122345676862.$6/9:;9<=>=?;:>@/./2.$1A51B5.C/5D=E57/A5$A5$AF64$F/56AG52181A$H$A75I�J�&�+�+��K(�'"'!'���'�54.#6$A45$A5L$4$1A/4MNOPQRSTPUQVSWRXORXUYRSZR[\P]UVS_RYXU[URSaUPbcVSdbeRXbcS_POPQ]VSWRXUNRSfeUXcORVSWRXgRShiSjcN]P[RVSWRXYRSkPXORXRl:>mn:;dQScopPYUacSbPSP]YPSYXRoRpcSqePSSP]YebURXSQRSbU]YXUoe[UrNSbPSeNSOPNSR]c[URbcSRSQRSaUXeQPN[URSbPSSstuvwtxyxyyz{|}~}�}yt�}vS�stuvwtxyxyyz{S�Xe�cS�VS����SPNSRU]QR�UPNYc]S[cQcNU\RNYP]SXP[e�PXRbc]SbPS�epPXP]SP�oRXR\RbR]S�SRU]QR�UPNYc]SUNaR]Uac]SXP[e�PXRbc]SbPSNPcNRYc]VS�SbPS[cNYXUoeUXS[cNSbRYc]S�YUQP]S�RXRSP]YebUc]SP�UbP�UcQrOU[c]S�S�RXRSQRSqcX�eQR[UrNSbPSeNRSaR[eNRSXPOUcNRQiSS�NSYcYRQSbPS��SRU]QR�UPNYc]S[cQcNU\RNYP]S�S�SRU]QR�UPNYc]SUNaR]Uac]SqePXcNSRNRQU\Rbc]S�RXRSbPYP[YRXSPQSOPNSu��S�cXS_��SP]�P[gqU[RiS�PSbPYP[YrSQRS�XP]PN[URSbPQSOPNSu��SPNSPQSS��V�S�SbPSQc]SRU]QR�UPNYc]VS]UNSbUqPXPN[UR]S]UONUqU[RYUaR]S����V���SPNYXPS[cQcNU\RNYP]SPSUNaR]Uac]i�cN[QeU�c]S�ePSPNSQRS�coQR[UrNSP]YebURbRVSPQSOPNSu��SPNS[P�R]SbPS���S]PSbU]YXUoe�PS[c��RXRoQP�PNYPSPNSRU]QR�UPNYc]S[cQcNU\RNYP]SXP[e�PXRbc]SbPS�epPXP]SP�oRXR\RbR]S�SPNSRU]QR�UPNYc]SUNaR]Uac]SXP[e�PXRbc]SbPSNPcNRYc]S[cNSPNqPX�PbRbS]PaPXRi_RQRoXR]S[QRaP�Sstuvwtxyxyyz{|}~}�}yt�}v�Sstuvwtxyxyyz{S�Xe�cS��S����SOPNSu��i�E>�D�����PSRU�ScqSY�U]S�cXS�R]SYcS]Yeb�SY�PSbU]YXUoeYUcNScqSRSOPNPSR]]c[URYPbS�UY�Sstuvwtxyxyyz{|}~}�}yt�}vS��Xce�S�Sstuvwtxyxyyz{VS����SaUXeQPN[PSUNS[cQcNU\UNOSU]cQRYP]SqXc�S�XPONRNYS�c�PNSRNbSUNaR]UaPSU]cQRYP]SqXc�SNP�ocXNSUNqRNY]iS PSRQ]cSRU�PbSYcS[cNYXUoeYPS�UY�Se]PqeQSbRYRSqcXSP�UbP�UcQcOU[RQS]YebUP]SRNbSqcX�eQRYUcNScqSRSXPOUcNRQSaR[[UNPiSSMSYcYRQScqS��S[cQcNU\UNOSU]cQRYP]SRNbS�SUNaR]UaPSU]cQRYP]S�R]SRNRQ�\PbSqcXSbPYP[YUcNScqSu��SOPNPSo�S]�P[UqU[S_��iS��PSu��SOPNPS�R]S�XP]PNYSUNS��i�S�ScqSY�PSU]cQRYP]VS�UY�ceYS]UONUqU[RNYSbUqqPXPN[P]S����i���SoPY�PPNS[cQcNU\UNOSRNbSUNaR]UaPScNP]ihYS�R]S[cN[QebPbSY�RYSUNSY�PS�c�eQRYUcNS]YebUPbVSY�PSu��SOPNPSUNS���S]YXRUN]S�R]SbU]YXUoeYPbS[c��RXRoQ�SUNS[cQcNU\UNOSU]cQRYP]SqXc�S�XPONRNYS�c�PNSRNbSUNaR]UaPSU]cQRYP]SqXc�SNP�ocXNSUNqRNY]S�UY�S]PaPXPSbU]PR]PiTP�S�cXb]�Sstuvwtxyxyyz{|}~}�}yt�}v�S�Xce�S�Sstuvwtxyxyyz{�S����Su��SOPNPi¡;�D?¢m��=£;¤¥¦§¥©ª©ªª«¬­®°±­²³ µ¶°·­¹µ­º»¼½­¾­¹­¿±À Áµ¹­ÂÃÄÅÆÇÈÉÇÊÈËÌÍÌËÎÏÌÇËÌÐÌÇÈÑÇÒÊÎÍËÎÒÓÑÇËÓÔÉÓÍÕÈÇÏÈÇÖÊÓ×ÈÉÇÈÍØÈÊÐÈÏÓÏÈÉÇÎÍ×ÓÉÎ×ÓÉÇÒÈÊÎÍÓÕÌÑÙÖÎËÓÉÇÚÇÏÈÉÏÈÇÛÜÊÎÑÇÏÈÇÝÞÞßÇàÑÓÇÌÜÑÎÖÓÕÌÊÎÈÏÓÏÇÏÈÇÑÓÇÊÈÓÑÎáÓËÎÙÍÇÏÈÇÑÓÇÜâÉãÔÈÏÓÇÏÈÇÃÄÅÇÈÍÇÕÌÏÓÉÇÑÓÉÇÈÐÜÓÊÓáÓÏÓÉÇËÌÍÇÈÏÓÏÇÖÈÉÕÓËÎÌÍÓÑÇÈÍÕÊÈÇÑÓÉÇÉÈÐÓÍÓÉÇäåÇÚÇäæçÇÒÊÈÉÈÍÕÈÍÇÌÇÍÌÇËÌÍÏÎËÎÌÍÈÉÇÏÈÇ»·èºé­è°ê­»ºµ±³À°±¹±­½»­µ±­¿ë­ìí­îïðñïòó­½±»±­°¹­ÈÑÇôÈÊÊÎÕÌÊÎÌÇõÓËÎÌÍÓÑöÇ÷øùúÍÕÊÈÇÑÌÉÇØÓËÕÌÊÈÉÇÒÊÈÏÎÉÒÌÍÈÍÕÈÉÇÒÓÊÓÇÓÏãÔÎÊÎÊÇÑÓÇÎÍØÈËËÎÙÍÇÉÈÇÈÍËÔÈÍÕÊÓÍÇÓãÔÈÑÑÌÉÇÊÈÑÓËÎÌÍÓÏÌÉÇËÌÍÇÔÍÇÎÍûËÊÈÐÈÍÕÌÇÏÈÇÑÓÇÉÔÉËÈÒÕÎÜÎÑÎÏÓÏÇÈÍÇÈÑÇüÔýÉÒÈÏÇÒÌÊÇÑÌÉÇÜÓþÌÉÇÍÎ×ÈÑÈÉÇÏÈÇÓÍÕÎËÔÈÊÒÌÉÇÓÍÕÎËÓÒÉÔÑÓÊÈÉÇãÔÈÇÖÈÍÈÊÓÇÈÑÇÉÈÊÌÕÎÒÌÇÎÍØÈËÕÓÍÕÈöÇÛÏÈÐÿÉÇÜÓþÌÉÇÍÎ×ÈÑÈÉÇÏÈÇÓÍÕÎËÔÈÊÒÌÉÇÈÍÇÑÓÇÐÓûÏÊÈÇÌÇÓÏÈËÔÓÏÌÉÇÍÎ×ÈÑÈÉÇÈÍÇÑÓÇÐÓÏÊÈÇÒÈÊÌÇËÌÍÇÍÓËÎÐÎÈÍÕÌÇÒÊÈÕýÊÐÎÍÌçÇÓÖÊÈÖÓÏÌÇÓÑÇÊÈÏÔËÎÏÌÇÒÓÉÓþÈÇÕÊÓÉÒÑÓËÈÍÕÓÊÎÌÇÏÈÇ ÎÍÐÔÍÌÖÑÌÜÔÑÎÍÓÇÄçÇËÌÍÕÊÎÜÔÚÈÍÇÓÑÇÊÎÈÉÖÌöÇ÷ÝçÇäù�ÓËÕÌÊÈÉÇËÌÐÌÇÑÌÉÇÓÉÌËÎÓÏÌÉÇÓÇÔÍÇÈÑÈ×ÓÏÌÇÎÍÙËÔÑÌÇÏÈÑÇÐÎËÊÌÌÊÖÓÍÎÉÐÌçÇÉÎÕÔÓËÎÙÍÇØÊÈËÔÈÍÕÈÇÒÌÊÇÑÓÇËÌÑÌÍÎáÓËÎÙÍÇÒÓÊÕÎËÔÑÓÊÐÈÍÕÈÇÏÈÍÉÓÇÈÍÇÑÓÇÐÓÏÊÈÇÂÓÖÊÓ×ÓÏÓÇÒÌÊÇÐÓÍÎÒÔûÑÓËÎÌÍÈÉÇÌÜÉÕýÕÊÎËÓÉÇÏÈÇÐÌÍÎÕÌÊÈÌÇÎÍÕÊÓÔÕÈÊÎÍÌÇÌÇÈ�ÿÐÈÍÈÉÇÖÎÍÈËÌÑÙÖÎËÌÉÆçÇÒÌÉÎÜÎÑÎÕÓÍÇÈÑÇÓÉËÈÍÉÌÇÏÈÇÜÓËÕÈÊÎÓÉÇÓÔÐÈÍûÕÓÍÏÌÇÑÓÇÈ�ÒÌÉÎËÎÙÍÇÏÈÑÇØÈÕÌöÇ÷Ýù�ÓÇËÌÑÌÍÎáÓËÎÙÍÇÏÈÑÇÊÈËÎýÍÇÍÓËÎÏÌÇÉÈÇÒÔÈÏÈÇÒÊÌÏÔËÎÊÇÏÔûÊÓÍÕÈÇÈÑÇÒÓÊÕÌÇÂåÞ�æåÇ�ÆÇÓÇÒÓÊÕÎÊÇÏÈÑÇÕÊÓËÕÌÇÖÈÍÎÕÓÑÇÐÓÕÈÊÍÌÇÎÍØÈËÕÓÏÌÇÌÇÈÍÇÈÑÇâÕÈÊÌçÇÒÌÊÇ×�ÓÇÓÉËÈÍÏÈÍÕÈçÇÉÎÈÍÏÌÇÑÓÇÕÓÉÓÇÏÈÇÕÊÓÍÉÐÎÉÎÙÍÇ×ÈÊÕÎËÓÑÇÐÓÚÌÊÇÓÑÇåÞÇ�öÇ÷�ùúÑÇø�ÝÇ�ÇÏÈÇÑÌÉÇËÌÑÌÍÎáÓÏÌÉÇÏÈÉÓÊÊÌÑÑÓÊÿÇÔÍÓÇÎÍØÈËËÎÙÍÇÎÍ×ÓÉÎ×ÓÇ÷�ùöúÍÇÑÓÇÎÍØÈËËÎÙÍÇÒÌÊÇÃÄÅÇÎÍÕÈÊ×ÎÈÍÈÍÇÏÎ×ÈÊÉÌÉÇØÓËÕÌÊÈÉÇÏÈÇ×ÎÊÔÑÈÍËÎÓÇÒÓÊÓÇÑÓÇÒÊÌÉÈËÔËÎÙÍÇÏÈÑÇÏÓ�ÌçÇÏÈÉÕÓËÿÍÏÌûÉÈ�ÇÓÏüÈÊÈÍËÎÓ�ÎÍ×ÓÉÎÙÍÇËÈÑÔÑÓÊÇÏÈÇÈÒÎÕÈÑÎÌÉÇÚÇÜÓÊÊÈÊÓÉÇÈÍÏÌÕÈÑÎÓÑÈÉ�ÎÍþÔÊÎÓÇÏÎÊÈËÕÓÇÏÈÇÕÈþÎÏÌÉ�ÇÜÑÌãÔÈÌÇÏÈÇÐÈËÓû ���������� ������������������������������� ��� ��������� ���� ���� ��

�������������������� ��������������������������������������� ���!�������!"���#�!$��"��%&'����()*+*,*-*./012324567689:2323;2<3<=>67?9:6<36>:@6;:2;6<36<3A64:2423&�$�B!C"���B��&$�'"��B�������&$�'"��B��D�"�'�"�"��BE�!"F�&�$��B���%���B��GB$#��"B��G"'B�"�0�H�'$"�"��B���B��"I�$��B$B�J'"$�FB!B�"��"��K��&�"I��L$�'"#�B�K*���'"�$B!��"�'$"��'$B�*�>M73;23>7M@6N823O:PQ39M4:?92423>M736;3R683STUVW(XY*�XX/H��!"�'$B��"�!"�'B����&�$'B���B�&B$B��B�$"����*��B�Z[�D�"!B�!"���"��STUW"���"&B��!"�\] �B���B!B��"��"�JZB$BFB!B��B�'%$�����_��"��B'���"�G"$���*�!"Z�!��B�D�"��B�"&$"�����!"��B�&$�'"#�B�a�Z��"�"���"�'$B�$"�B����B!B�B���"$�'�&���b��G$"��"�'"�"�'"�B����B!��B�"�G"$�"!B!�&"$��B'������B��"E"$B0�(Xc*�Xd*�Xe/f<@23>7M@6N823O:P3g=63:468@:?92423h3<69=689:2423683;23�"&B�i�XXY*������"�Z$��!"�"�"EB!B�E�$��"���B*������!"�'�&��jjj�(X)*�X+/0�k"�'$��!"������B$B�'"$#�'��B���"�!"�'B�B����&$�&�"!B!�B�'��%���B�D�"����CB�"�['���"��"��!"�B$$�����!"�"�'$B'"��B��EB���B�"��D�"�&$�'"IB��B���"$�C��B���!"�"�'B�"�G"$�"!B!�(Xc*�Xe/0\"�!"�'B�B�D�"�����$"��%���B��!���C�I���!"��B!$"����J����FB!B������\] ��"$�'�&��jjj�'�"�"�����$�"����)*)�E"�"���B_�$�!"�&$"�"�'B$��"&�����"��B'B��'"�&$B�B0�(X,/K���"��&$�&���'��!"���E"�'��B$�����!"������"�"��B����BJ!���B��B�E�$��"���B�"���"&B��!"���"�'$B�&$�E����B�_�B&�$'B$�!B'���"&�!"�����������$"����B�"��['��"��"��"�'$B'"��B��EB���B�"�*��"�$"B��F��"�'"�'$BZBI�0lmnopqmrostutvwnxyxsz{|}~��}��{��}�}~\"�"�'�!�B$����"&B��!"����"������!"��B�Kb'"!$B�!"�B�'"$�����#B�$"��&"$B!B��!�$B�'"�"��&"$#�!��cYYe cYY+��de��"&B��!"�\] �&$�E"��"�'"��!"�L��B!B��_�!"����'"$��$�!"��B�&$�E����B*�$"��&"$B!B��!"�C���&B!���EB���� $"�'B�"��!"���I"$"��"�ZB$BFB!B������d) d,��"�B�B��!"�"!B!��"�'BJ����B��_�,�$"��&"$B!B��!"��Ka���C"�����'�E��!"��"��B'���"�G"$���0�12<396>2<3463���3g=67M83:468@:?9242<3>M73A�@M4M<3P:M�=NA:9M<39M8�689:M82;6<3����3123:468@:?929:�83<67M;�J���B��"�$"B��F��&�$�"���%'�!��!"�B���'��B�����!"�&B$'#���B��!"��b'"�"�&"�#G��B�&B$B�"���$�&����LCB!"ZB�'�\'$"&��"�' H�K�j�'"$�B����B�*�B�'���� \�"!"��*��"�[�����'$������"��!"��GBZ$��B�'"0��B���"&B��G�"$�����"�Z$B!B��h39M8<67�242<368392;4M3�M44��6�:@@Q3683g766�67323��� ¡3CB�'B��B�"'$B������!"���k¢0£¤��}���¥��¦{�§ ©\"�$"B��F�������"�!��"��&$�'������!"�'$BZBI��&B$B��B�"'$B������!"��k¢�&$��B$��'B�B�&B$'�$�!"����'�E��ZB�'"$�B���"���"!����#D��!��(X-/0�i"!�B�'"���$$�!B��"�"�'$�G�$%'��B��"���"�"��!"�B�B$��B�B��X�ª�'"«�!B������Z$���$��!"�"'�!��� �"�"EB�����B��B��!B!�_��B�'�!B!�!"��k¢�"'$B#!�0§¬|­�®��}��¥��¦{­�§ ©����G$B��"�'���!"��k¢�!"���"��STUW�)K�]]��]�]K��]���K]�����Kd��]"�"�B�°�±)-ddd*�G�"$���2A>;:?924M<3>M73;2376299:�836839246823463;23>M;:A672<23�LKa�0\����"��"���B��G�"$�����'"IB!B������"��]"�B�°�(X./�_����'"'�FB!���&�$�²&"$���i��"���"��G�$���G"��±\��0�³mrµm¶q·tyotrxst¹pxyµ¶nxstyotº»¼\"���"E��B��BZ��������$$�!B��"�"�'$�G�$%'��B��"���"��!"�B�B$��B0�B��c�ª0½{�¾{���}��¥��¦{­�§ ©¡M83;23?82;:42434639M77MPM7273;236<>69:?9:4243463;2<3�"��"���B��!"�����&$��"$���'���FB!��*��"�"�E�B$���d�&$�!��J@M<3463¿¡O3>=7:?924M<3À<6RÁ836;3>7M@M9M;M3463>=7:?929:�83463ÂÃÄ346;3Å:@3463>=7:?929:�83Æ�ÇÂO3�f13ÂÄÃ3¿¡O3K�H�¢�\È\�Hi���B��\"$E�����!"�\"��"���B�����_�]"��J'�&B!��!"��B�ÉB���'B!�!"�K�"���B��HB�'B��_�¢B'�$B�"��!"��B�±��E"$��!B!�!"��"������$"�0��B��"��"���B���G�$�B!B*�G�"�B�B��FB!B�����"���&$��$B�B��B�'�Ê�(X./0�Ë{~��{~�}¦Ì~���Í����!B'���G�"$������&B$B!����'���FB�!��"��'"�'�"B�'��!"�É��C"$�(cY/0�ÎB��$"��!"�&��"��$"��B�Y*Y)�G�"$��������J46724M<36<@24N<@:92A68@63<:R8:?92@:�M<�Ï{~¾­�}¦Í~H��B�b������&�$�LKa�$"E"����B�&$"�"���B�!"���"��STU�"��"���-,*-�ª�!"�'�!B���B���"&B��"�'�!�B!B���d+ÐeX���-)*c.�ª��c.Ðde��!"��B��������FB�'"��_�"��XYY�ª��,Ð,��!"��B����EB��J�2<Q3ÀÑ:R=723ÒÓ33<:834:g67689:2<3<:R8:?92@:�2<3À>Ô�Q�ÕÓ�Ö×ØÙÚÛÜÝÞßàáâãäåæçèâßçáßäæßæéêäëìíæíëîïßêèðßñòàßãåëäëóæïçèßíáôæçèðáâßáâêáíõìíèâßêæðæßáäßöáïßðëôßáïßíáêæâßçáß÷øùßëïúæâëúæâûßßüõïáæßýþßÿæðíæçèðßçáßêáâèßéèäáíãäæðß����ß���ß�ñÿßý�ßïöä�ßñðèéáöæßÿæçëâèï�ß�ëß ÷���ßäõïáæâß�ßæß�þßíáêæâßçáß÷øùßëïúæâëúæâ�ßäõïáæß�þßíèïåðèäßïáöæåëúèû��� ����������������������������� �������!"#����$�!�%�&'&''()��*���'�"��

�������������������� ��������������������������������� ��!"���#�����$��!$"�$"%!�����&'()�#��*��!�%��!���"+"�"��������,,�-�$�!������$��!$"����"."!��/012342156789������$�!�$"���$�+�����#�"!$"#���$����!������.��:����!;��+�������"!:��":���#��"!����%."$��/�<=>�!��������;�$���������:"����!$"��?���"!���:"�!�!�#����@ABCDEFGHIHJKLBMG@BMANEOB@AFBCDEPGQLAFBMGBFICGDRHJGOBHESEBTJUBVHEMJRHAMABCEDBG@BWGLBXYZ[)��!���������)�$�+#��!��!�����"+#����!��/�<\\>]��#����!��_" �������$"����������"#�� )��!���������+a���.���":���b����$"�������!;��+�����!��!�������:���/�����!�".c!"$��b�#�������"�"d������!������������������:�$�!���?���#����e�!��������f�+�!��������"!;�$$"%!�<\g>h@BGFPIMJEBMGBWGLGFBiIGBHEMJRHALBCDEPGQLAFBMGBFICGDRHJGB���"+#����!���#��������!a�"�"���#"��+"��%."$���������$�#���$"�$���!�����!����#��:"!$"�������?������$�!�$"+"�!����������"���" �$"%!�b�;��$��!$"�)�$�+�������+ "c!��������+��*.�!$"�����!��:���$�#����!��!����."%!)�����!�;�!��+�!������?�"�"����!����;��+���$"%!�����������."���:�$�!����/��!�����������"�)����.�!�XYZ�;�������$�����$�!�+�b���;��$��!$"��jkl)k�-m�?����!������"��������������n!"����jgk�-m�<\o>�b�7��$"��jpo�-m�<g\>/��������";���!$"���#����!��� �������:��"�$"�!���WGEWDqRHAFBEBMJrGDGLHJAFBPGSCEDA@GFBBGLB@ABMJFPDJUIHJKLB������������"#���$�#���������������$�#������789)�$�+��;�����b�����$�"���#����";���!����"!:���".������)��!����������s��!a!��d�b�$��/�<gg>)��t��b�$��/�<go>)��u���� ����b�$��/�<gp>�b�9�"+"��b�$��/�<g=>)��!���������/�v�"!$"�"+���$�!���������"������"d�����!���������n!"����<\o>�b�$�!�t�!.�b�$��/�<\=>��!�?���!���!$�!���+����";���!*HJAFBFJWLJRHAPJwAFBGLB@ABrDGHIGLHJABMGBMGPGHHJKLBMG@BWGLBXYZ�GLBHGCAFBHE@ELJxALPGFBDGFCGHPEBAB@AFBJLwAFJwAFBVCyz{z|}{�����#������� ����)��!������"���+"�!���������"����)������#����!$"�����������.�!���"!:���$�������!����:"����!$"�)�b��?��������f���"������$"����������~#���"%!����+���"#����.�!���<\o>)��!���������)�Z��)�Z��/����9����Z��?���$��";"$�!)�DGFCGHPJwASGLPGOBB@AFBCDEPGQLAFB��B�BAFEHJAMABAB@AB��f���!$"�������$c������#"���"��)�������v������"!:��"%!)������b�9�?���$��� �����!�����"��+"!�$"%!������:c�����������e"����b����]+ ��?���+��"���!������f���!$"���������+"!"!��f�+�!��?���e��.���!������!����"!:��"%!�b�������#"���"��/��63�421�6�2��!������#�"+��������"��]��#����$"%!�����.�!��B XYZ��!�$�#������789�������$"�)��!����#� ��$"%!������"���)���!��������$���!"d�$"%!��!�+�e�����.����!����$�+��������!;��+�����!��!����/ ��������������� �¡¢�£������f��#¤¤����/����."����/+���/.�:/���j$�!��������g¥�u���¦§��g¥¥,m/©ª����«§¬§�­�®���§°§±§�� ��²³Xµ³¶�¶��·��¹����³Y��j��*���#��$�$�������.��#��9m/��!��u�!�����8/]/º�'��"!�_º�9�!!����»/�/��!;��+�������"!;�$$"����/�¼�"!$"#"���b�#�a$�"$��/���"���"�������:"��º�½¾���"$"%!º���#���º�¿��/�gº�#/�gpgo�op/�g¥¥½/ÀÁ��¡¢�Â�«Â�Ã�¢� �Â�Â�ÄÅ��©¡Â�ÃÂ�Ã���Æ��Â�Â�Ç��¢���Â�«§�È�É���¡É���ʧ���Á���ËÉ��� �ÉÆ�Ë�ÉÉ�������©�Ë��Å� �����¡��¢�¡ÁË�­§���²³Xµ³¶Ì�¶��·�"��������;��+�#��.!�!��Í�+�!/�9��d/�»/�u"$��* "��/º�o,�gp=�=¥/�g¥¥k/Ç��¢����«§Â�ÀÁ��¡¢��«§Â�ÄÅ��©¡�çÂ�Ã�¢� ��§Î§�� ���!;�$$"�!�������Ï��$���8�!"����jÏ8m/��!��]���"!;�$$"�!��� �$���"�!���b������ ������"����� �$���"���.�/���"���"���n!":���"��*DJAOBÐÑBhMJHJKLÒBÓDWGLPJLAÒBC{ÐÔÕ�ÐÖ×{B×zzØ{B¬Ë�  �����¢�­§Ù§�� ���¼��f�.�!��"���;�!��!�����²³Xµ³¶�¶��·��¹����³Y��"!;�$�"�!�/�u"$�� ��/�!;�$�/º�g�\loo�pg/�g¥¥¥/­�¡Á¢ÚÉ¡���§È§Â�­�®���§°§Û§�� ����_�����;���f���!$��"!��f��#�*�f�.�!��"���;�!��!�����8���#�9�����#��$�$$���"!;�$*�"�!/�!;�$�/�++�!/º�o,jgm�kol�po/�\,ko/Ü�����É�Â�ȧݧ�� ���s�$���������:"����!$"�����²³Xµ³¶�¶��·�8��#��9�$�!�"+#����!$"���!�����"!;�$$"�!���!��!�*�����/�&��$/�&�.�!�/�u"$�� "��/�&����Ïc$!"$�/�9����!�ÞÑÐß|{B×zzÐ{à¡����᧬§Â�â�ã�É�ǧä§�� ��u���$�����#��f�.�!��"���;�!��!�����.���#�9�����#��$�$$���"!;�$�"�!��!����!.���"!�"���"!;�!*$b/�u���u"$�� "��º�=pj\m�go�o\/�g¥¥p/Ú��¢�À§å§Â��� �¡��­§Â�Ã�  ���¬§Â��Æ��§Â�©ª��©��æ§Â�¬É�ËÚ���­§Ä§Â�ç§��Ã�É���®�§���&!�" ��b��.�"!������;�$�� ��!��v=��#�#*�"��������#��!"$��!��"!"�"�����+�$��#f�.��è"��"!.��;�8���#�9�²³Xµ³¶�¶��Yé�!;�$�/�++�!/º�½,jpm�go¥g�¥k/�g¥¥\/êë�É�� É�«§ì�¬Éí Ú�îî����� �î� î�«§Â�à� �����ȧ«§Â����ã¡��¦ï§��ð§Â�æ��©�Ú �ñ§BBòMGLPJRHAPJELBErBABrASJ@óBErBFPDGCPEHEHHA@B���;�$��#����"!��Í"�f��~���+��b���#��"�":������$����/�»/�9"��/�vf�+/º�gl\jo\m�\kk,g�l/\,,½/æ��©�Ú �ñ§Â�¬Éí Ú�îî����� �î� î�«§Â�È����Ú¡Á¢Â�𧦦§�� ���7��*;�$��#����"!���;�²³Xµ³¶�¶��·��¹����³Y���!����������#����"!��"!���f��� �$���"���#��f�.�!�/�v�"!/�u"$�� "��/�_�:/º�\kj\m�\¥g�gl/�g¥¥=/æ����¡��§Â�¬Éí Ú�îî����� �î� î�§Â�æ��©�Ú �ñ§¦±§�� ôôô�~#��"*+�!����:�$$"!��"�!��.�"!���.���#�9�²³Xµ³¶�¶��·)��!�GLHACFI@APGMBUAHPGDJISOBõJPöBöJWö@óBCIDJRGMBCDGCA*���"�!���;�$�������;�$��#����"!��_" ��!����#f�/�!;�$���++�!º�½p�j,m�o=\k�go/�\,,½/«�����¢�¬§à§Â�á��«§Â�«�����§Ü§Â�áÁ¢� ���᧰§Â�­¡��Ú��©É�¬§«§Â��¦Ê§��­�®���§°§Â�Ü¡÷î���­§��Ïf��;��?��!$b��;�.�!����!$��"!.��f����#����":��.���#�9�����#��$�$$���:"����!$��;�$������+�!.�"!:��":���!��$���!"d"!.�"�������/�9uv�!;�$�/�'"�/º�½�\\½/�g¥¥½/â�¢��¡�â§Â�â�¢��¡�ø§Â�ð�¢Á�Ú��ܧ¦Î§�� ���".f��~#����"�!��;���v�CDEPGJLBùBALPJWGLBWGLGBASELWBJLwAFJwGBFPDAJLFBrDESB �ú��û�ü����ýþÿ�������������������ú���������þ�ý�þ � ����ÿ������þ�ý� ��

�������������������� ������������������������������������������ �!��"#$��%���#��&���� �&'�!��"#�(�)*+,-*././/01�&�%���2�&33"�24�56789:;<;=>?2�@66@2ABCDEFGHEIBJKCELGHEMKNOPCEQGHERKSTUEIGHEIPVWTNOHEIGXGYZGEE ��[���\]_abcade_fgbdhbiadcbjbgkafckd]d]]_bgah]fbcadkflmb����!���!���$:���������$n�#����3����"����$�����#�$2�o2�p����[����'���4�;6�7@9:�<@6><2�@66@2IqTNKNrPEIGHEsStTNPEMGHEuKVrKUUKNNPEXGHEvKOKNKwwqPKEMGHExVyKNBCTEYzGEEIGHE{TwwqPKELGHE|NT}wPEIGHEQPw~BC�BEIGHE�NTOPE{G��[����"�����#� �3����!���� � �$���'"������%�$�����#�$��$"�%����#������$���� �����'��������$�$�������3��!����"#�(�)*+,-*././/0����&����2�o2�p���2�[����'���24�;�7?9:@?6?>�<2�@6652FPD~TNBKERG{GHE|NOP�EFGRGHEsWKNNKEMGuGHE���PDKEIG�GHEIKWNPTVExG�GHE{B�Y�GEE�KUEXG�����$!�� ����%������������������3#����������\��������� �$�n���$� ��3"����$��3'����� �$��������� �$�����)*+,-*././/��������/*0�,�$�����#��&&&2����2���%2�&�%��2������ ������2���&&&�75=9:�=>52�@66�2�KNPKDKEMKNOPCT�ExG�GHE�KtKOKEvGQGY�GEE �����������$� ��������\����� �� ¡¢2���:������'��������� ��(����!���[����"\���2�� �������3#��� �2�[�$����$�� �!��������� ��������£�����$������� ��[�$����$��@665��#2�@=>=?2�n��#:¤¤2��'�2��32��n2!���7���$"��� ��[���@66?92Y¥GEELPTDTVELG¦§GEE ����"�'�� ��#��'�'��� � �������� ���$n��2���:��$�� �$��������#���3������$��#���� �$�����$��������$� ��_b]dm©]kªb«©lkdal_b¬al__g­b®b«©l]l°m­b±²³l]dªbcªb�@6>�8<2��?5<2vTNUUBCE�GHEuTNDELGHEuTKCDTNEXGHEuTNDqEAGHE�KVUµEX¶CDE{GHE·NBVVyBNUE¦YGEEuG��pn��������$�������%�����$����!��"#�(�)*+,-*././/0�'�$� ��������$��!�������%�$"�%����#������$��� �!���$����� ��!�$"�%����#������$1�p���2�[����'���2�&�%���2��;7�9:<<>5=2�@6682FTNCKCrT�EMGHEPw¹SKCGHEMG�GHEuK¹TNE�GRG¦¦GEE �� ���3����'����$"$��#��'������$��%����"#�(�)*+,-*././/0��$����� �'��\º�����??@��� ��??<�%��3�#������$�º��n�'������3������3����!���$2� ���3����'2� !���$�pn�3��n��2�;@:����5>?2��??82ABE»G�GHEXTTEG�GHE»KCDEXG{GHEXTTE�G·GHEXP~ExGRGHE»~ERGRG¦¼GEE ��½�����\#��!��� �����3����'����$"$��#��'�������%�!��"#�(�½���#\������"$������!n������$�#���� ����½�"�n����¾��º��2��"�2�o�p���2�[����'���2�&�%���2�¡�$2�@6:�==;>?2�@66�2MKOU~WKNKEAGHE¿PUqP¶KSKEÀGHEAKOK¶KSKEAGHEÀKSKSBOBEIGHEL~DP�¦ÁGEE¶KSKEMGHEM~NKPE·GHEuKWKEAG��pn��!���%�����3����'����$"$\��#��'�������%�!��"#�(�)*+,-*././/0�������������$����o�#��2�o2� ���3����'�pn�3��n��2�;8:��5?>8@2�@66�2�uNPSPVE¿GHEuKNOqTVVE�GHETPCrNPwqUEÂGHEA~qCEMGHEXÃOOPw¹TCE{GHELtT�¦ZGEEVVTNWTNDEuG���#� �3����!���%�)*+,-*././/��������/Ä*0�,��������������������3���2�&��2�o2�[� 2�[����'���2�@?<7�9:=?>;;2�@66<2����'� �:�6<¤68¤�62 #��'� �:�6@¤��¤�62 Å�!����Æ���Çb �(��È"�3���4�(�������p�¡&¾�pÉ�� ��� ��(���������!����p������� ��(��È"�3�����p�Ê�¢��£¢�[2[��!������Ë����$Ì�Çb �(��È"�3���4�o�%�� ��¾��'���$���É�����$��pÉ�� ��� ��(�������\��!����p������� ��(��È"�3�����p�Ê�¢��£¢�[4�p���!�������½�$��3�� ��&��������$�¡������$>&���$��!� ���$2���������Í��� �Çb �(��È"�3���4�[�!�$���������������3��������  3���$�����������½�$��3�� ��½��" 4�o�%�� ��¾��'���$���É�����$��pÉ�� ��� ��(��\�������!����p������� ��(��È"�3�����p�Ê�¢��£¢�[4�p���!�����&&&�½�$��3�� ��&��������$�¡������$>&���$��!� ���$2� "�� ����!��$Çb �Ë������� �����(��È"�3���4��$#������$������[����'����!���p��\����4�o�%�� ��¾��'���$���É�����$�pÉ�� ��� ��(���������!����p�\������ ��(��È"�3�����p�Ê�¢��£¢�[4�p���!�����&&&�½�$��3�� ��&��������$�¡������$>&���$��!� ���$2[��������!���Çb �(��È"�3���4�[�$����&����������������(���������!�����[���\��!��4��$#������$������� "�������½"#�����4����%�$����¾��"����pÉ�� ��� ��(���������!����p������� ��(��È"�3�����p�Ê�¢��£¢�[4�p���!�����&&�½�$��3�� ��&��������$�¡������$>&���$\��!� ���$2[������Ê"���!�Çb �(��È"�3���4��$#������$������[����'����!���p������4�¡������� �����£�����$� � � ��("���$� ���$��É����[����'����!��4����\%�$����  �"����pÉ�� ��� ��(���������!����p������� ��(��È"�\3�����p�Ê�¢��£¢�[4�p���!�����&&�½�$��3�� ��&��������$�¡������$>&���$��!� ���$2[�����&$�'�����$���Çb @Ë������� �������������4� �" ����� �����3����pÉ�� ��� ��(��\��!���[����"����������������p������� ��(��È"�3�����p�Ê�¢��£¢�[2��(�������pÍ¢&p�¾��p���!�������½�$��3�� ��&��������$�¡������$>&���$��!� ���$2ÎÏÐÑÒÓÔÕÒÑÕÖÔ×ÐÑÓØÙÚÙÛÜÔÝÕÞÔ×ßÚÐÔÒÕÒÑÕÎØÑà×ØÔáÕâãÔ×ÐÔáäÕåßÜæØ×ÔáÕçÕèÝÕéÔÐßÓÔÚÑáÝÕêàØëÑÓáØÒÔÒÕéÔ×ØÙàÔÚÕÒÑÕìØáØÙàÑáÝÕíëÝÕìÔÓØÔàÙÕìÙÓÑàÙÕèîïðÕñîîòòóäÕôÙáÔÒÔáäÕìØáØÙàÑáäÕíÓÛÑàÐØàÔÝÕÎÏÐÑÒÓÔÕÒÑÕÖØÙÚÙÛÜÔÕìÙÚÑ×ßÚÔÓÕçÕõÑàöÐØ×ÔÝÕÞÔ×ßÚÐÔÒÕÒÑÕÎØÑà×ØÔáÕâãÔ×ÐÔáäÕ÷ÝÕåßÜæØ×ÔáÕçÕéÔÐßÓÔÚÑáÝÕêàØëÑÓáØÒÔÒÕéÔ×ØÙàÔÚÕÒÑÕìØáØÙàÑáÝÕíëÝÕìÔÓØÔàÙÕìÙÓÑàÙÕèîïðäÕñîîòòóäÕôÙáÔÒÔáäÕìØáØÙàÑáäÕíÓÛÑàÐØàÔÝÕÕæØàÑáëÑÓÛÔÓÔèøçÔùÙÙÝ×ÙæÝÔÓäÕæÔÓØàÔúßØÓÙÛÔøû×ÑúçàÝßàÔæÝÑÒßÝÔÓÝ�ü� �ý��þ�ÿ������������������������ý����� ����������������������������

�������������������� �������������������������������� !"# $ !%&' !(")%!*+',# !"-+'.'/ $&%/#%",-+"0--$%1"2345536789:;<3=53>5?@5@3ABCB3D@3EFDGB3H5I5FBEJ@5B3>53#+ !#-+/-!".%/K#'*-!"%/"$ "!L/#%!'!")%"$ "M%&-.$-N'/ "OPNQ("* + *#%+'R )-!",-+"S/ "+%)S**'T/"%/"%$".+ )-")%",+-)S*U*'T/")%"S/ "-"&V!"* )%/ !")%".$-N'/ ("$-"*S $"$$%W " "S/")%!N $ /*%"%/"$ "!L/#%!'!")%"$ !"&'!& !("S/ "*-/*%/#+ *'T/">X=CX@DX>Y3>53Z[35@3\B=35FXIFBAXIB=323?@Y\C5@I53Y@5CXY3]("_a"4Y=3bcIY\Y=5CXY=<3=53>5[5@3Y3D@Y3>X=CX@DAXd@35@3\Y3=e@UI5=X=3>53AY>5@Y=3>53[5IY3E\B[X@Y36bcE\B[X@Y;<323=B@3AYD=Y>Y=3,-+")'f%+%/#%!"&S# *'-/%!"%/"%!#%".%/("gS%"'/*$S1%/")%!)%"$ "+%.'T/",+-&-#-+ "M !# "$ "!%h $")%",-$' )%/'$ *'T/a"� "X@I5@=X>Y>3>5\3>J?AXI3>5G5@>53>5\3EFY>B3>53Y\I5FYAXd@3E5U@JIXAY323GD5>53iYFXYF3>5=>53D@Y3=e@I5=X=3>5?AX5@I53B3GYFAXY\36IY\Y=5CXY3bjQ"M !# "S/ " S!%/*' "#-# $")%"!L/#%!'!"O# $ !%&' "bk;l3m\e@XAYC5@I5<3=53GD5>5@3A\Y=X?AYF35@3IF5=3EFY@>5=3EFDUGB=n3\Y3bcIY\Y=5CXY3CY2BF<3oD53ABCGF5@>53Y3\B=3E5@BIXGB=3HBCBAXEBIB=36bkpbk323bjpbj;3B3>B[\5=3H5I5FBAXEBIB=36bkpbjQ("1"*-++%!,-/)%" "$ !"f-+& !")%"& 1-+"%q,+%!'W') )"*$L/'* a" rBF3BIFB3\Y>B3=535@AD5@IFY@3\Y3bcIY\Y=5CXY3X@I5FC5>XY<3AB@35sGF5=XiX>Y>3A\e@XAY3iYFXY[\5t323\Y3bcIY\Y=5CXY3C5@BF3oD53YEFDGY3Y3\B=3E5@BIXGB=3H5I5FBAXEBIB=36bjpb3B3bkpb;uvw!# "x$#'& "*-++%!,-/)%" "$ "f-+& "&V!"f+%*S%/#%"%/"/S%!#+-"GYe=<3GF5=5@IY@>B35sGF5=XiX>Y>3A\e@XAY3GBAB3CY@X?5=IY3B3 S!%/#%("*-/")'!&'/S*'T/"%/"$-!", +V&%#+-!"M%&V#'*-!")%"y0z"Oy-$S&%/"0-+,S!*S$ +"z%)'-Q"1"P0z"OP%&-.$-UN'/ "0-+,S!*S$ +"z%)' Q("+%!,%*#-" "!S!"W $-+%!"/-+& $%!"6{93|3239}3GE<3F5=G5AIXiYC5@I5;3~�<3��l�S/gS%"!%"M /"')%/#'f'* )-"&V!")%"_kk"&S# *'-/%!"AYD=Y@I5=3>53bcIY\Y=5CXY35@3IB>B35\3CD@>Bt3AY>Y3GB[\YAXd@3#'%/%"!S",+-,'-"+%,%+#-+'-")%"&S# *'-/%!(" S/gS%"S/"/x&%+-"$'&'# )-"*-/!#'#S1%/"$ !"&V!"*-&S/%!"]�a"� +#'*S$ +&%/#%("5@3\Y3�5EXd@3�5>XI5FF�@5Y3=53HY@3X>5@IX?AY>B3C�=3>53��3CDIYAXB@5=3bcIY\Y=JCXAY=<3G5FB3=B\YC5@I53{3>535\\Y=3=B@3$ !"&V!"f+%*S%/#%!a"w!# !"�"&S# *'-/%!"+%,+%!%/# /"%$"��"�")%"$-!".%/%!" f%*# )-!(")%&-!#+ )-!"%/",-N$ *'-/%!">53�FE5@IX@Y<3>B@>53\Y=3>B=3C�=3�F5AD5@I5=<3D@Y3bk"1"$ "BIFY3bj(" N +* /"%$"��(�"�")%"$-!"* !-!("S/"��(�"�", + "$ "CDIYAXd@3>5\3AB>d@3�836bkQ"1"S/"_�(_"�", + "%$"'/#+T/"("5@35\3@DA\5dIX>B377�36bjQ"]�("�("�a����������������� �������������������������������������������������������� ����¡¢£¤££¥¦§©ª«¬­ª¦®­¦¤¬°ª­±²¦±­®²«¬­¦³ µ¶¤· ¹º»¼½¾¿ÀÁ¿ÂÃÄÅ¿Æǽ¿ÈɺÊËÊÊ̿ͼ»Æ»ÎÀÇÏ¿ÐƼÏÎÇÑ¿Òӻƿ»ÔÆÕÆÏÏÓÍÎÆ¿Ò¾¿Ö×غËÙÂ×ÚÛÜÝÞÛßàáßâãäåæÛçßèÛÜÝäßâáßéÝêÜÛçßëÛìÝÛßíÛîÛÞìêÜÛçßïêìÜäßðáßñÛòÛæÛçßñóôêõÛßöÛôêÛÞäá÷������íÛåßøæÛôÛåêõÝÛåßäîêìêãêÞßÛßóÞÛßìÝåõÝÞóãÝùÞßêÞßôÛßåúÞæêåÝåßìêßãÛìêÞÛåßìêßøûôäîÝÞÛçßüßåäÞßãÛóåÛìÛåßòäÜßìÝýêÜêÞæêåßõóæÛãÝäÞêåßêÞßêôßûêÞßìêßøûôäîÝÞÛáßíÛßìêæêããÝùÞßõäôêãóôÛÜßìêßêåæÛåßõóæÛãÝäÞêåçßòêÜõÝæêßìêæêÜõÝÞÛÜßêôßûêÞäæÝòäßìêßøæÛôÛåêõÝÛßüßÛåúßêåæÛîôêãêÜßãäÞßòÜêãÝåÝùÞßêôßìÝÛûÞùåæÝãäßüßêôßæÜÛæÛõÝêÞæäßÛßåêûóÝÜáßþôßäîÿêæÝ�äßìêôßòÜêåêÞæêßæÜÛîÛÿäßýóêßêåæóìÝÛÜßôÛåßìäåßõóæÛãÝäÞêåßìêß�ÛôôÛ�ûäßõ�åßýÜêãóêÞæêßêÞßôÛßòäîôÛãÝùÞßÛÜûêÞæÝÞÛçß�ð��ßêß��ø�ßìêôßûêÞßìêßøûôäîÝÞÛçßõêìÝÛÞæêßôÛßæ�ãÞÝãÛßìêßâéèøï�éáßðêôßæäæÛôßìêßòÛãÝêÞæêåßÛÞÛôÝ�Ûìäåß ���çß�ßÜêåóôæÛÜäÞßòäåÝæÝ�äåßòÛÜÛßôÛßõóæÛãÝùÞß�ð��çßãäÜÜêåòäÞìÝêÞæêßÛßóÞß�ß�ßìêßôäåßãÛåäåçßõÝêÞæÜÛåß�óêßÞäßýóêÜäÞßìêæêãæÛìäåßòÛãÝêÞæêåßòäÜæÛìäÜêåßìêßôÛßõóæÛãÝùÞß��ø�áßþåæêßêåæóìÝäßÛòäÜæÛßÞóê�äåßìÛæäåßåäîÜêßôÛßýÜêãóêÞãÝÛßìêßôäåßûêÞäæÝòäåß ��ð��ßüß�ß��ø��ßÜêåòäÞåÛîôêåßìêßøæÛôÛåêõÝÛß�êæêÜäãÝûäæÛßêÞßÞóêåæÜÛßÜêûÝùÞáïÛôÛîÜÛåßãôÛ�ê�ßøæÛôÛåêõÝÛ�ßõóæÛãÝäÞêå�ßûêÞäæÝòä�ßìÝÛûÞùåæÝãä�ßâéèøï�éá��������øæ�ÛôÛååêõÝÛåßìêÜÝ�êßýÜäõßÛßìêãÜêÛåêßÝÞßæ�êßåüÞæ�êåÝåßäýßøûôäîÝÞßã�ÛÝÞåçßîêÝÞûßãÛóåêìßîüßìÝýýêÜêÞæßõóæÛæÝäÞåßÝÞßæ�êßøûôäîÝÞßûêÞêáß��êßõäôêãóôÛÜßìêæêãæÝäÞßäýßæ�êåêßõóæÛæÝäÞåßÛôôä�åßæ�êßøæ�ÛôÛååêõÝãßûêÞäæüòêßìêæêÜõÝÞÛæÝäÞßÛÞìßæ�êÜêýäÜêçßÛßòÜêãÝåêßìÝÛûÞäåÝåßÛÞìßæ�êßóÞìêÜôüÝÞûßæÜêÛæõêÞæáß��êßÛÝõßäýßæ�Ýåßåæóìüß�Ûåßæäßåæóìüßæ�êßæ�äßõäåæßãäõõäÞßýÝÞìÝÞûßõóæÛæÝäÞåßÝÞßæ�êßâÜûêÞæÝÞêÛÞßòäòóôÛæÝäÞçß�ð��ßÛÞìß��ø�ßõóæÛæÝäÞåßÝÞßæ�êßøûôäîÝÞßûêÞêçßîüßæ�êßâéèøï�éßæêã�ÞÝ�óêáß�Þß��ßòÛæÝêÞæåßÛÞÛôü�êìçßßæ�Üêêß�êÜêßòäåÝæÝ�êßýäÜßæ�êß�ð��ßõóæÛæÝäÞçßãäÜÜêåòäÞìÝÞûßæäß�ß�ßäýßæ�êßãÛåêåçß��ÝôêßÞäßòÛæÝêÞæåß�Ýæ�ßæ�êß��ø�ßõóæÛæÝäÞß�êÜêßìêæêãæêìáß��ÝåßåæóìüßòÜä�ÝìêåßÞê�ßìÛæÛßäÞßæ�êßýÜê�óêÞãüßäýßûêÞäæüòêåß ��ð��ßÛÞìßß�ß��ø��ßÜêåòäÞåÝîôêßýäÜßøæ�ÛôÛååêõÝÛß�êæêÜä�üûäæêßÝÞßäóÜßÜêûÝäÞáÚêüß�äÜìå�ßøæ�ÛôÛååêõÝÛå�ßõóæÛæÝäÞå�ßûêÞäæüòê�ßìÝÛûÞäåÝå�ßâéèøï�éá���������� ����� !"#$%&�'��()��*���(����)���������*���*�)������ �+,�-��� ��

��� �������������� ���������������������������������� �!"#$��� ���� ��%����!��&������'���"��(���)*�(��+�),�(�*�)�-./01234./056763289:27./0;<=<>?0<=<@ABCDEDFGHIDEJDBKFLCLEGEBMEBNMGOFKBNHPELNKBGQLEJKIRJLNKBSTUVBWKFBHKBXMDBDHBOLGCEYQJLNKBQMDHDBQDFBNGQLBQLDIWFDBNGQMGHBWKFBGHCZEBD[GIDEB\DIGJKHYCLNKBODBFMJLEG]BQJDBD[GIDEBLENHM_DVBDEJFDBKJFGQVBHGBODJDFILEGNLYEBODBWGFRIDJFKQB\DIRJLNKQBabcVBdbcABe08f.g79h8.89ig0j60kl/m0n63206g0n3o8798.46g76072j2/0p2/08./2/?0/60l./.06g0p.0j2/9h8.89ig0j60p.0klqrBGMIDEJGOGAB_BDEBMEBDQJMOLKBsGILHLGFBStU]BuLEBDIvGFCKVBHKQBDQJMOLKQB\DwIGJKHYCLNKQBWFDQDEJGEBNLDFJGQBHLILJGNLKEDQVB_GBXMDBD[LQJDEB8./2/0j60<x7.p./649.056763289:27.06g0p2/0yf60p.013.889ig0ODBdvzrBEKBQDBLENFDIDEJGBS{>UB_BJGIWKNKBWDFILJDEBHGBj9/79g89ig06g7360p2/079n2/0<>0e0<@BODBJGHGQDILGBS{{VB{rU]B|KFBHKBJGEJKVBQLBvLDEBHKQBDQJMOLKQB\DIGJKHYCLNKQBQKEBIM_BZJLHDQBn.3.0p.0j676889ig0j60<x7.p./649.?0g20n634976g0n3689/.3082g0D[GNJLJMOBDHBODsDNJKBNGMQGEJDBODHBWGODNLILDEJKVBQLJMGNLYEBXMDBIMN\GQB}DNDQBWMDODBNKEOMNLFBGBMEBOLGCEYQJLNKBDFFYEDKBsDFFKWDELGBNKEBNGFGNJDFPQJLNGQBQLILHGFDQAB_BGBMEBJFGJGILDEJKBDXML}KNGOKVBXMDBWMDODBGCFG}GFBHGBNKEOLNLYEBODHBWGNLDEJDBGOILELQJFGNLYEBODB\LDFFKBGBMEBWGNLDEJDBJGHGQ~ILNKABS{�U]BQJGBQLJMGNLYEBD}LODENLGBHGBEDNDQLOGOBODBLIWHDIDEJGFBJ~NELNGQBODB�LKHKCPGBcKHDNMHGFVBNKIWHDIDEJGFLGQBGBHKQBI~JKOKQB\DIGJKHYCLNKQVBWGFGBODJDFILEGFBDHBCDEKJLWKBODB<x7.p./649.0e06/7.lp6863082g0n3689/9ig06p0j9.:gi/79820e06p0JFGJGILDEJKBGBQDCMLFBS{>VB{�U]�GBGWHLNGNLYEBODBI~JKOKQBGEGHPJLNKQBvGQGOKQBDEBHGBJ~NELNGBODB|b�BS{tUVB\GEBsGNLHLJGOKBHGBODJDNNLYEBODBHKQB:6g279n2/08.f/.g76/0j60<x7.p./649.0����?0e.0yf60n634976g0j9/83949g.306g7360.p6p2/0g234.p6/0e04f7.g76/0yf60j9h636g0DEBMEGBQKHGBvGQDVBQLDEOKBGHJGIDEJDBDsLNLDEJDQB_BODBvG�KBNKQJKBS{�U]B�p04�72j20q4np9h8.89ig0�613.87.39.0j60�9/764./0j60cMJGNLKEDQBz�cuw|b�ABDQBMEGBIKOLsLNGNLYEBODBHGBJ~NELNGBODB|b�BS{tU��ODQNFLJKBWKFBWFLIDFGB}D�BWKFB�D�JKEB_BNKHQ]VBDEB{T�TBS{�U�B_BMJLHL�GOGBWGFGBHGBODJDNNLYEBODB4f7.892g6/0nfg7f.p6/08.f/.g76/0j60<x7.p./649.0�����0�/7.0J~NELNG�n6349760p.0.4np9h8.89ig06g�94o798.0j60.p6p2/06/n6w8�h82/?046j9.g7606p0f/20j6086l.j236/0yf606/7og0j9/6�.j2/0n.3.0j9/83949g.306g7360/68f6g89./0yf60j9h636g06g0fg.0�g98.0vGQD]BzODIRQVBMJLHL�GBNDvGOKFDQ�82g732p0yf60.4np9h8.g0273.036:9ig0j6p0:6g0j60<0:p2l9g.?08638.g.0.0p.04f7.89ig0yf60/63o0j67687.j.?0.87f.gj208242082g732p09g763g20j60.4np9h8.89ig0./6:f3.gj20p.06h896g89.0j60p.0���0e06�97.gj201.p/2/0g6wCGJL}KQBS{�U]BHBKv�DJL}KBODHBWFDQDEJDBJFGvG�KBsMDBDQJMOLGFBDEBMEGBWKvHGNLYEBODBWGNLDEJDQBNKEBOLGCEYQJLNKBWFDQMEJL}KBODB<x7.p./649.056763289:27.?0p./0j2/04f7.892g6/04o/01368f6gwJDQBDEBHGBWKvHGNLYEBGFCDEJLEGVBGBJFG}~QBODBHGBvZQXMDOGBODBp.04f7.89ig0�� 06g06p082jig0¡¢0;�£0¡¢m08.3o87630<>AB_B¤�q06g06p0gf8p6i79j20��¥0j6p09g73ig0�0;¦§��x��¥m08.3o87630<@0j6p0:6g0j60<0:p2l9g.m082g0fg04�72j203on9j2?0/94np60e0ODBvG�KBNKQJKVBHGBz�cuw|b�BKB|b�BNKEBKHLCKEMNHDYJLOKQBIMJGOKQ]B ©ª«¬­®ª¬°±²±³ «µ¶µ°©·¬°«­ª°±·«®®ª¶ª°EBDQJDBJFGvG�KBQDBGEGHL�GFKEB¹>BIMDQJFGQBODBQGECFDBDEJDFGBODBWGNLDEJDQBWKFJGOKFDQBODBGEDILGBNFYELNGVBEKBFDQWKEODOKFDQBGHBJFGJGILDEJKBNKE}DENLKEGHBNKEB\LDFFKB_B82g0j9.:gi/79820n36/fg79�20j60<x7.p./649.056763289:27.?0ODFL}GOKQBWKFBI~OLNKQB\DIGJYHKCKQBODBOLsDFDEJDQBEKQKNKwILKQBODBHGBNLMOGOBODB|KQGOGQ]B�KQBNKEJFKHDQBWKQLJL}KQBsMDFKEBNDOLOKQBWKFBHGBºFG]BcGFCGFLJGB�FGCYQBODBHGBbRJDOFGB_BuDF}LNLKBODBdDIGJKHKCPGBODBHGB»GNMHJGOBbLDENLGQB�LKXMPILNGQB_B»GFIGN~MJLNGQBODBHGB¼EL}DFQLOGOB�GNLKEGHBODB�KQGFLK]zODIRQBODBHKQBOGJKQB\DIGJKHYCLNKQVBXMDBLENHMPGEBWGFRIDJFKQBODBHKQBDFLJFKNLJKQB_BWKFNDEJG�DBODBdvzrVBQDB82g7.l.082g09g1234.89ig0/2l360./86gj6g89.0:62:3oh8.0j60HKQBWGNLDEJDQ]zHBJFGJGFQDBODBIMDQJFGQBWFK}DELDEJDQBODB\MIGEKQVBQDBQKHLNLJYBDHBNKEQDEJLILDEJKBLEsKFIGOKBODBNGOGBWDFQKEGVB_BQDBn3276:9i0p.09j6g79j.j0j60p2/09gj9�9jf2/046j9.g760p.082j9h8.wNLYEBODBHGQBIMDQJFGQVBQLCMLDEOKBHGQBFDCHGIDEJGNLKEDQB~JLNGQVBHDCGHDQB_B�MFPOLNGQBDQJGvHDNLOGQBDEBHGQBEKFIGQBvLK~JLNGQBEGwNLKEGHDQBwºLQWKQLNLYEBz�cz½B¹��>¾T�wBDBLEJDFEGNLKEGHDQBwbYOLCKBODB�¿FDIvDFCVBºDNHGFGNLYEBODBdDHQLEQÀLB_BQMQB42j9h8.892g6/m0./�0824207.4l9�g0p.0£68p.3.89ig0Ág9�63/.p0QKvFDBÂDEKIGBdMIGEKB_BºDFDN\KQBdMIGEKQBGWFKvGOGBWKFBHGBbKEsDFDENLGBÂDEDFGHBODBHGB¼� ubÃVBODHB{{¾{{¾{TT�]ÄÅÆÇÈÉÉÊËÌÍÎÏÍÐÑÒ�GQBD[JFGNNLKEDQBODBº�zBGBWGFJLFBODBIMDQJFGQBODBQGECFDBDEJDFGBQDBHHD}GFKEBGBNGvKBWKFBDHBI~JKOKBODBQÓÔÕÖ×Ø�ÙÚÕVB/6:�g06p0n327282p2042j9h8.j20j60Û9pp630e082p/�?0�¢��0��¢?0r>U]B�GBLEJDCFLOGOBODHBº�zBD[JFGPOKBQDB}DFLsLNYBDEBCDHDQBODBGCGFKQGBGHB{BÜVBJDÝLOKQBNKEBvFKIMFKBODBDJLOLKB{>IC¾4p?0�3246:.0e0p.0/6498f.g79h8.89ig0j6p0£Þq0/6036.p9�i0WKFBIDOLKBODBHGBNKIWGFGNLYEBODBHGBLEJDEQLOGOBODBvGEOGQBNKEBMEBWGJFYEBODBNKENDEJFGNLYEBNKEKNLOGBß¹�rB{>EC¾àHVB|FKIDCGA]BHBGERHLQLQB}LQMGHBGB¼aBWFKWKFNLKEYBLEsKFIGwNLYEBFDHGJL}GBGBNKENDEJFGNLKEDQBEC¾àHAB_BNGHLOGOBODBº�zBD[JFGPOK]ÄáÆâÎÊãÍÎÏÍäÈáÍåâÆÈÉÊãÌÏáÍ汫ªª°³®çª°|GFGBDHBDQJMOLKBODBHGQBIMJGNLKEDQBbº�TBDBèau{w{{>BQDBGWHLNYBHGBJ~NELNGBODBz�cuw|b�VBMJLHL�GEOKBNDvGOKFDQBODQNFLWJKQBWFD}LGIDEJDBDEBHGBvLvHLKCFGsPGBS{�UB_BODJGHHGOKQBDEBHGQB½GvHGQB{B_Br]B

���������������� �������������������������������������� !"�����������#��� $%����&�����'���� �(�����%)�(��*�%+�(�),%,-./012.334562/072089:0;<2156012.=4>.7./0260<60?5=<@260ABCDEFGEHIEJDEKLBMGBNGBFLEMCOPQBERSTEUVSDEWXYZE[IIEJ\E7207] 8/_0_a0@b0720bc9=_00d0720.e0f5=4@21./.0gh21@26i./j0k0lm06cno=0720p]qr0-./0356326i1.34562/0FGEDLsEKGtCFLuGsEFGDEKLBMuLDENBMGuBLEvECDGDLEGsPGKwAKLsEgxyz{x|0}~��������~���[email protected];<21560720m0f@5�=2/0k0�m0f@5=2/_012/f23i4?.@26i2_0f.1.02=02/i<7450720=.0@<i.34�609p���0k0m00f@5=2/0720.@�5/032�.7512/0f.1.02=02/i<7450720=.0@<i.34�60�������mr0�=0343=.750.f=43.750356/4/i4�0260<[email protected]��0�9_0/2c<475/0FGE�HEKNKDLsEFGECOPDNAKCKNQBEKLB�LuOCFLEPLuE�BEPGuwLFLE72072/6.i<1.=4>.34�60.0��0�907<1.6i20�0@46_0<60f21�5750720�4�147.34�60.0�a0�907<1.6i20�0@460k07202�i26/4�60.0�0�90F�uCBMGEWEONBE�IEsZEKLBE�BEPGuwLFLEABCDEFGEG�MGBsNQBE�EONBE.0�0�9r0-./012.334562/072089:0;<21560==2?.7./0.03.�50260<602e<4f50i21@5343=.7510b<=i4��]�0��0}�~ ¡¢��£¤��~ 0g90mmq��m�jr8.1.0?214;43.10=5/012/<=i.75/0720=.0.@f=4;43.34�6_0=./0@<2/i1./0;<21560/5@2i47./0.02=23i15;512/4/0260c2=2/0720.c.15/.0.=00¥_0i2¦475/03560�15@<1507202i47450g�m@cn@[email protected]./0.0�mm0�0f510�m0@46<i5/03560�<;;210§�0m_a0k0.><=0720�15@5;265=r085/i21451@26i2_0;<21560?4/<.=4>.75/0260<60i1.6/4=<@46.7510720=<>0d�0gbd����W�©��IYEvE�LMLªuCACFLsEKLBEK«OCuCEFNªNMCDE¬S­TEUS®©aa��jr°±²³µ¶·±¹º»±¼²±»½¾¿ÀÁÂÃÄÅÆÀÇÈÉÊÄËÌÃÍÊÅÎÀÅÄÈÅÏÊÐÄÈÍÃËÑÅÈÑÈÄÃÒÈÎÈ�=0�mm0¥0720=5/0f.3426i2/0.6.=4>.75/0gamj0/203.1.3i214>�0f510=.0f12/2634.0720@431534i5/4/020�4f5315@�.03560?.=512/0 FGEÓS\EvEÔS\EPLuEFGtCÕLEFGEs�sEÖCDLuGsEBLuOCDGsEU[�E×Ek0�0fc_012/f23i4?.@26i2j_0k02=0Øm0¥0gmj0f12/26i�064?2=2/0.<@26i.75/0720Ù�q0g?.=51072012;212634.0�_a0¥j�0f.1Ú@2�MuLsENBFNKCMNÖLsEFGEPuGs�BKNQBEFNCªBQsMNKCEFGEÛ©MCDCsGONCE�2i21534c5i.rÜÝÉÞÎÃÊÅÎÀÅÄÈÝÅÇÞÉÈÍÃÊÑÀÝÅßàáâÅÀÅãäåæçææèżµ²±µ¾°±¶°éçÉÈÄÈÝÀÇÃÈÅÏÊÁÅêëìåç¿ßë�=0f12/26i202/i<7450356/i4i<k202=0f14@21012c4/i150/5�120DCE�uGK�GBKNCEFGEDLsEªGBLMNPLsEUÛíÛ9p��EvEÛíEÛ�������mj012/f56�sCtDGsEFGEÛ©MCDCsGONCEîGMGuLKNªLMCEGBEB�GsMuCEuGªNQBïp2=0i5i.=0720f.3426i2/0.6.=4>.75/0g60ð0amj_0�012/<=i.1560f5/4i4?5/0f.1.0=.0@<i.34�609p��0g�0¥0720=5/03./5/j_0@426�i1./0e<20650;<2156072i23i.75/0f.3426i2/0f51i.7512/0720=.0@<i.34�60�������mr0�60=5/04674?47<5/0f5/4i4?5/0f.1.0=.0@<i.34�609p��_0/205�/21?�0=.0f12/2634.0720=./0�.67./035112/f567426i2/0.=0.=2=50651@.=0k0@<i.75_0ñ<6i503560=./0�.67./072=0356i15=0NBMGuBLEFGECOPDNAKCKNQBòEONGBMuCsEó�GEGBEDLsEKCsLsEGBEDLsEó�GEBLEsGENFGBMNAKQEBNBª�BCEFGEDCsEFLsEO�MCKNLBGsEUSô�õE20�������mj_0/205�/21?�0=.0�.67.072=0356i15=046i2165_0=50e<20c.1.6i4>�0e<20650/20i1.i.1.60720;.=/5/062c.i4?5/0f510;.==./0260=.089:röCE÷Nª�uCEWEO�GsMuCEGDEPGuADEFGEtCBFCsELtMGBNFCsEGBE2=02/i<7450720=.0@<i.34�609p��r0-.0f12/2634.0720<6.0�.67.0720Ø��0f�02602=026/.k50@<i.75_0.72@Ú/0720=.0�.67.072=0356i15=046i21650720l�0f�_072@5/i1�0e<20i12/0720=5/0f.3426i2/0.6.=4>.75/021.60f51i.7512/0720=.0@<i.34�602603<2/i4�6r�60.@�5/0c2=2/0/205�/21?.60i.@�4ø60=5/026/.k5/0651�@.=0k0@<i.75072=0356i15=0f5/4i4?50gùúj0k062c.i4?50gùûj0720.=2=5/�0=5/0356i15=2/062c.i4?5/072089:0güýþj�[email protected]ÿÈÐÄÈÅæ�Å���������������� ����������������������²µ¼»½¾�º�����ÿ��� ���������������� !� �� ����������������������������� !� "���#����������$��"�$���"%"%%$%��$� &'()�$%$"����$$$%%$�"�$$$%$$��"%"% *!+� ,"()�$%$"����$$$%%$�"�$$$%$$��"%"$ìÞÉÈÍÃËÑÅãäåæçææèÅ-.�ê�Å�� ���������������� !� �� ����������������������������� !� "���#����������$��"�$���"%"%%$%��$� &'()$��$%�$%��"$$%%%"%%%$$$$"$�$�� !/0� ,"()$��$%�$%��"$$%%%"%%%$$$$"$�$�"(&'1&�����2,"1,���������������������3����������4��������567����� ��� �������������38������8�����!�4����9������ ��7��5�ÿÈÐÄÈÅ:����������������� ��������������������������������3��ßÊÑÉÁÊÄÅãÑÉÀÁÑÊÅÎÀÅêÇÏÄÃ;ÍÈÍÃËÑ�� ����������� !� �� ��������������� !� "���#���<�������$$"%"$"�$"%��"�"""%�$�� %$%"�$$%%�"%$%$%$"%�$%%$ =+>�

�������������������� ����������������������������������� ����!""��#�$%&'(�)��*+�*��+�����#�+���������+, ���*+,� +��$-./��#'�0����#�+����� ����+�*�+,�����������+� ��������,����$12.��#'(�3456789:45;5<9=>?:45=@5A=:B@5C=5D4EC4>5FD?=E7C4>5=E5=@5��,��*����������,��*G+�HI)!J!!"K��+����L���+������#�� MG����� ���+�*��������#�+������2N"��#��� ����+�*�+,�������������,���K����L���*+�*�G�����+�*�������,����,��*G+��+��������*�+,����+��*O����(P���, ������*�+,������*,*M����� �������,��*G+�QR2N���+��������+��+�*��*,��*�+�K�*,��*�+�S����T���K�0������+�S������(�U+�����+V�*�*�����������,���W���,��GX*���������,������*�+,�������#�� MGK��+�������������K�M��� ������IQYK�ZQY�0�Z#[/�L�����+��� ��+���+������ *,� *�����,�#���*����=E5=@5C748E\>?7]F5=<4?F@\87]F5C=5_?4@4>=<745=:=?F]78FJ,�K�� ���+,�+����*� ��*,��*�K�W*��� ��a��0�+*M��������Z#[/����� *� �����2Kb�c(�)*+���#� X�K��+������������*�+,����� ,��� ��������,����,��*G+K�+���� ��#����+����M��*G+����Z#[/K�� ���+,�+����+�M��� �*+d� *� ���2Kb�cK�L������ a����#� ������+����d*�*�+�*����+���*,�+,�����W*� ��L���*��*������*+� ���+,�������,��d ���*G+����Z#�e!"f(�U+���,��g�,*�������K�������*���*G+�������,h�+*������[iY)JjQi� d���d�+����+,����� ����,�#���� �����*�X+G�,*�����+� �,��C=5_?4@4>=<745=?=:F]78F?4k5l45m9=5=@5n4@F:5C=5oDp/�+��A=:<7?q45C=BE7:@F5AF:5=@5<r?FCF5]FEn=E]7FE4@s3F>5A4]7=E?=>5AF:?4CF:=>5C=5r>?4>5t=?:=:F]78F?F>5_u_QR2N�l5_u_HI)!J!!"v5l5F?:4>5<9?4]7FE=>5_?4@4>r<7]4>k5>FE5X�+� ����+,�����M�������*���*�+�����*+,��V,*���(�)*+���#� X�K��+���,����W����*XG,*���� �����+����� �����aJ+*���������0� �X �M�����$[+��*�����Q����0'(�R���L�a����*��� ,�+�*�������,��,� �������*+�*M*������� ,��� ��K�0��+������*��K��L��������� �w�����+�� �#�#*�*�����������+��#* �W*w�����+�,������*����0� K�,�+*�+����+����+,�����������*J���*�+���L�����+���M�����W� �+�*������*�W����+�*�*G+(�U��C748E\>?7]F5<F@=]9@4:5C=5_?4@4>=<74k5A9=C=5>=:5x?7@5A4:45# *+�� ��������� ��*�+,��X�+h,*����+, ���� �w����� ,��� ���e/!f(�P��,h�+*������[iY)JjQi����*������+���,����,��*�K� �g+������ �L�*�*,���+����� *�����������h,���������*�XJE\>?7]Fy54@?45=>A=]7B]7C4Ck5:=A:FC9]7D7@7C4C5l5D4zF5]F>?F5e//f(�j� ����,�+,����+�,*,�0���+��h,�����d*��O��� �����C748E\>?7]F5C=5_?4@4>=<745=E5A4]7=E?=>5>7E5AF>7D7@7C4C5C=5��,��*��d��*�*� K���#*��������d��,������+������������ ��(�U�,��,h�+*���+���G����� �*,����,��,� ������,��*G+������+,�����������*�*�+,�K��*+��,��#*h+���,� �*+� ��*�����+���+, �+��+���,����W����*X�,����W�,� ��*X�,�K��*�+����� ,*���� ��+,��x?7@5>954A@7]4]7\E5=E5=>?9C7F>5AFD@4]7FE4@=>k545BE5C=5AFC=:57C=E?7{7]4:5@45{:=]9=E]745:=4@5C=5@45_?4@4>=<745<=EF:5e/2f(|@5C748E\>?7]F5C=5_?4@4>=<745<=EF:5EF5>=5:=4@7}4545<=JE9CF5AF:5<9]F>54~F>s53F>5AF:?4CF:=>5A9=C=E57C=E?7B]4:>=5�����0� a���������M��������*�+,���+������+�W���,��GX*�����+M�+�*�+��(�)*+���#� X�K����+�������+*M��������Z#[/�����+���+, �+���+, ���������M��� ���+� ������$�� �d� ���+*������*���'K�+��������*#��� ���*O� �����*�X+G�,*���� ��*������_?4@4>=<745<=C74E?=5=@5<r?FCF5]FEn=E]7FE4@s5|>?45>7?94J�*G+���� �����M����+�,h�+*������������[iY)JjQiK�L�����+*M����������� ������+���,� �*+� �������d��,��������+,������������*�*�+,���+��+����#���*G+K��*+�����+�� ��������+*M��������Z#[/�e/2f(�U�,�#���� �����*�X+G�,*���� ��*��K����d�+����+,����� ���M*,� �L���������*�+,�� ���*�����+,*+��������������������������������������������������������������������������� ������¡����������¢���������¢���������£�¤��¥¦��§������������������©����������ª«¬¦�©��������ª­®¦���������������������������������������������°¦��§������������������©����������©������������������������¢����������������������������� ��������¢���������������������±����������©����������©���������������������������ª²³¦�©���¢�����ªµ¦����������¶�����������������¢�����������·�ª¹º¦¶�©���������������������������������»¼¼��ª½¾¦��§����������������������������������������ª¿À£��¦�©��������������������������������������������������ªÁ�À��¦��������Â���������������������������������������������������������Ãħ»Å»»¼�� ������¡����������¢���������¢���������£�¤��§������������������©����������©������������������������¢����������������������������§���������������±����������©����������©���������������������������ª²³¦�©���¢�����ªµ¦����������¶�����������������¢�����������·�ª¹º¦¶�©�������Å��������������������������»¼¼��ª½¾¦��§����������������������������������������ª¿À£��¦�©��������������������������������������������������ª��¼��¦�Æ�� ÇÈÉ��È�Ê�� �ËÌÈ�ÍÎÏÐÑÒÓ�ÔËÌÕÖ��×���Õ�ÈÉ�Ö��ØÙÌÈ�ÈË�×�È�×�Ö�È�Ì�� �ÚÛÙÜ��

�������������������� ����������������������������������� ��!���"���������������!��������#��!!�$�����!�%"���������!�&!�'(������)� �&�!���!��&�!��$�&�!��&!���'�!��%������!�"���������*�����&�!�������+,-./0123-.425��%��!6�'������!�%��&!��������'��%��"(����6��78�9:�;<=>?@AB@CDEFCGBE@HI@BJ@KDL@MNBLGEDL@AB@GEBL@ODCPBJGBLQ@KRSEDJAR@CDEDCGBEPTDEKRL@SBJRGUOPCDMBJGB@V@CRJWEMDJAR@BK@APDSJXLGPCR@AB@HYGDKDLBMPD@ZBGBERCPSRGD[@MPBJGEDL@\NB@���](�!���'������'���&���������&�!��'�!���'��%��"(����6��_5a b+�c���!��(%��'��������������d����'��������������('��$���������e�%( ������'��%�����'���6����%��*"���$� ��f(��������ODCPBJGBL@ORAEUDJ@OEBLBJGDE@HYGDKDLBMPD@ZBGBERCPSRGD@ABgPAD@����!��"(����6��'�]�!�������%������('��'������������!�d�h�+ijkjljmnopqrsostouvlwkonpqxpyyprz{|r}pm~qr�{|rxop�or�{|r�pl~qr�{�{r�r}pm~r�{�{rr ��������������������������������������������������������������� ¡¢£¤£¥¥¦§£©ª«£¡¬­¦®�°°±�&+�²ba²9+�:³9+}pm~r�{r{rr µ������������������������+�¶%��'$· ±�&+�9¹:a9³°+�:³²+xpuº»r�{z{¼{rr �½����������¾�������������������+�5¿��À�(%�±�5�!���!$�&&+�¹:+�::³+�ptnullpr�{�{rÁj»uvtusomuÂpyÃpqr�rÄptpqj»opq{rÅ{rr ÆÇÈÉ�È���É��Ê·¯Ë̱�&+�¹a³³+�bb+ÍjpyÎjlpttrÏ{�{r|rztjvvr}{�{|rÁovvqrÏ{i{r�rÍuuÐrÍ{�{rÑ{rr µ�������Ò�������¾������Ó@ÔJÕ@ÖDEP×BE@<ÓQ@ØBDNABG@ÙÓ@ÚÓQ@ÖKV@ÛÓQ@_�%%��8+� �7#�%'��¶+·µ���Ü�������������Ü���������Æ�Ò�����Ý�Þ����������������+�²ß��'+�à(����á�!â±�ã�ä!�åaæ�%%$�&&+�°³a°¹9¹+�bb+iutÐpmri{|r�ºyojllj�r�{|rz�vtjlr�{|r}umкjtr�{|rçnoºnnpyor�{r�rÄuèé{rrlljqr�{ê{rëì¤¦í¬¤£­ªí¢£­£í¡¦­î£¡ìïªìðª� ¡¢£¤£¥¥¦§£ª����������������������¾�¾�������ñ�ò"�!�����ó�(!��%��]�æ�"���%�� $�°±�&+�³:a²+�::³+�}lpvôqrõ{�{|rxuvºjlprx{õ{|r�uloqutorö{r�r�otpmor�{�{r÷{rr ã����]!�a\NBJG@MNGDGPRJL@Rø@HYGZDKDLLBMPD@PJ@ùRLDEPRQ@ÙESBJGPa��+�½������������$�²Ë̱�&+�bab+�bbb+iuqqjyyorö{|rÄplvuúmo~rÁ{r�rûpljtprû{rü{rr ý#��"�%��(%�!�d������]�HYGZDKDLLBMPD@PJ@ÙESBJGPJDÓ@þJÿNBJCB@Rø@GZB@ODGGBEJ@Rø@��"��!������]!�"��#��ã�'���!!������¶����+·½������Ò������$�²:˹̱�&+�³°¹a³°³+�bb°+}ºmmrÁ{ê{|rêulvjyr}{�{r�ripmmj�|rÁ{�{r�{rr æ�"��%�d���&��#���+�����(±�Ü�����É�����������Þ��������Ü�������+�À#�%�'�%aOZPDQ@�ÖÙÕ@ÛÓ@ØÓ@ÖDNJABEL@<RÓQ@OOÓ@��Y��Ó@���Óiºo�èij�jqr�{�{rr �c������'!�"�����%��*"��������������]!�a�(���������%��&�d%���6��"�e������ �����(d'������������V@CRJøNJABJ@CRJ@ABWCPBJCPDL@AB@ZPBEERÓ@Ü�����������Ò����������Ê�Ë̱�&+�¹³a³9+�:::+êjqqpqr�Îr�röuº~uÂuºtuqrÏ{r��{rr c�����%���"����d���+�����(±�È� �����½�������������½����������������������{� Ë�+%+̱�Ë�+�+Ì$�&&+�::a °+�:³¹+çwjm�r�{ê{|r�to�umÐur�{r�r�wj�rz{�{r�{rr æ�%%�����'�%�����d���ba��%��*"����Ë�(&!���!Ì����7����������_+�5��a'!�"��'��#���!���������'�d%��5�d���b�a��%+·Ç�����$�9±:¹ab+�:³²+ö�mjqrÏjntjr�Ðz{r�¼{rr �!��(������'��������"(�������������a��'���'�%�����'��%��d�����%�d�������&���������"��������"�e�������������%���"���d������'�%���d���+�ý�����'��ã����!������¶��"�'������7%�����+�8�&�!��"�����'��7���������(�"���a¶��%6�����$����(�%��'��������!��� �7�������+������!��'�'�'��%���ò"*!�����À(�d%�$�bb³+�ºttoqr�{}{|rêptuumprê{|rçnÎplkrç{�{|rçpo~ori{|rÁulmr�{r�r�ltonÎrÁ{r�Å{rrÖOBCPWC@BJTVMDGPC@DMOKPWCDGPRJ@Rø@��Ù@PJ@×PGERÕ@GZB@&�% "�!�����#����!�������+·È����Ǿ�����½������Ç��¾�������Æ���+� ±�&+�¹9a³9+�:²¹+�pmpúp~oqr�{|rÄlpjvjlèç�muÐomuqr�{|rûljyyuºrz{|r�plpvuºÐp~or�{|r�Ñ{rrÄ�jyoqr�{r�r�pyyp»oqrz{rÀ!�����%�'����������]��#���#�%�����a"���� �'!�"���d �!�&�'�8àò����% ����%�"��#�'�+·Ü�Ò��������½�������¾���������Ê�9˹̱�&+� 9a ²+�::³+}jm�r�{�{r�l{r�é{rr ý#���#�%����"���� �'!�"��±�%�������]!�"�"�%��(%�!�"�'���������'�e�����+�µ��������È�������������Ê�b³±�&+�ba9¹+�::+xj�yumrz{i{|r�lpÎp»r�{|rÁjÂyomqypttrö{�{|r�u�jttrç{�{|r纻»jlqr�÷{rrz{|r�ptqÎj~jlrx{|rç»oyÎr�{�{|r�pl~Îp»r�{ê{rò��% �����]��� �MNGDGPRJ@PJ@��ÙÓ@>ZB@DMOKPWCDGPRJ@EBøEDCGREV@MNGDa������ ���"�Ëò�ã5Ì+�����������������������Ê�³Ë³Ì±�&+� b9a ¹+�:²:+�tÐr�{�{|rûplp�pttprx{�{r�rÍjpyÎjlpttrÏ{�{r�ü{rr ��&�'�'�����������'�OEBJDGDK@APDSJRLPL@Rø@H@GZDKDLLDBMPDÕ@LGNAPBL@PJ@þJAPDJ@��'�7 &!����&�&(%�����������#����+� �����Ê�99¹±�&+�²9°a9³+�::b+�ottjlrç{�{|rÏ�~jqrÏ{Ï{r�r�utjq~�rÁ{ê{r��{rr ò���"&%����%������(��&!���'(!��]�!��e�!�������8àò�]!�"�#("����(�%����'���%%�+�����������������������Ê�¹�Ë9̱�&+� `+�:²²+zplopvpè�plyomj�|r�{�{r�r!pÂpyp|r�{Ï{{rr �"�����������������Æ��Ò��� ��Ü��������#������� ��¾�$�����ñ��'���6���"&%��a'�+��'���!��%������!����!���'��ã�������$�5�!���7%��'!�$�bb³+çwjm�r�{ê{|rzÎpújqr�{|r�umyjlur�{�{|r�r�o»&mj�r�{r�{rr 5��'!�"���'��d������%���"���"���!���#���!��������+�ò�&���������%�����a'����6������+����ñ�È���ñ�È����ñ�Ü'�ñÊ�:Ë̱�&+�²9a:+�:²²+�mvr}{|rÍpt~jlrö{|rxp~p»ºlprö{�{|rÁuÂÂjrz|r���o»or�{|röjjrÁ{r�r´{rrÍp�jr�{ç{rý#!�����å�d���a�%�d��������&!�"���!�"(��aGPRJL@PABJGPWBA@GZERNSZ@JB(gREJ@LCEBBJPJSÓ@½������Ò���$�9±�&+� :a9°+�bb³+}lpúur�{|rçptp�plri{|r�ljmÐqr�{|r�túplj�r�{|rûjtw�)ºj�rÏ{|r�ºjè¼{rrúplpr�{�{r�rzpqyottur�{r�BGBCCPXJ@AB@H@GDKDLBMPD@MBAPDJGB@KD@G*CJPCD@AB@ÙMOKPWCDCPXJ@ùBøEDCGDEPD@AB@ÖPLGBMDL@'��ã(���������Ëò�ã5aÀ7�Ì+�Þ������È���Ê�°bË9̱�&+�b9a 9+�:::+����d�'�±�b�b²�b+ò&!�d�'�±�b³�b°�+,-��,�.�� �/0,�1234567�8/09:��;���9�,-�:��<=0,�,/�;�,�;�:�,�0�� �>?=@��� AA

�������������������� ����������������������������������� !"��#$ %&"�'� �� ��(�����)��*�� �+�,��(�"�-.�/�� !-!��01�2�����(34!�!��-�(��2��56��(���(����!2!78��5�202���(��2��5�������(��'� �� ���0������)��*�� ��(�"(���2��/!�9::;+�<��2���������"�(���1���"�=��>�"��?� �!�����2�'�@!���!��!�(����!�� �!2!78��A!2�3 02��+�B!"���.��"���� �!��"��� !�7��"!+A���!��2�C��(�!�<����#$ %&"��20-�!��?����(!�(��2�� �������(����!D08-� �+�,��(�"�-.�3/�� !-!��01�2�����20-�!�(��2��56��(���(����!2!78��A!2� 02���>�)��*�� ��(�"(���2��/!�9::E+�B���� �.��(�2�B�!>� �!�BF5GH�IJKLM$NOPOQRPST$UTV$WP$XYZ[\]$_PRaOST$UPVbRQRUPST$PSa3cde$SaW$UVT\aQbT$NOPOQRPST$UTV$WP$XYZ[\]$fZg[]$KhijhKhklm$<��2���������"�(���1���"�=��>�"��?� �!�����2�'�@!���!��!�(����!�� �!2!78��A!2� 02��+�B!"���.0@2� � �!��"������?�"��"���3(�1�(�"�>�.��"���� �!��"��� !�7��"!+n�(���'�@��(���#$ %��!D08-� ��o�p��(��G��@�C!"�B�6 �� !"�<�702������2�"��"�7��3�0��"���!D08-� ��528�� ��F�>�FF�(��2�� �������(����!D08-� ��(��2��q� 02��(�(��5��� ��"�&1� ��"�r08-� �"�>�n��0��2�"�����?�"��7�(!��� ���7!�8��s�����2�,�"��-��n� �!��2�(��F� ����?!"�t! ����"�3�F�?�"��7�(!��"+� B�(�!�t��8!�u�.���#$ %&"�t! �!��.!��2��v��?��"�(�(�(���2 �26�(��4�����"+�,��(�"�-3.�/��� �0�2-����� !-!�B�!p�"!��<�702����(C0��!����2�"�56��3(��"�(����!2!78��5�202���>�A!2� 02���w��!D08-� �xy�)��*�� ��A!2� 02��y���!2!78��5�202���w'� +����)��*�� �x�>���!�� �!2!78��A!2� 02���wF�7+�r08-� �y���!D08-� ��>�q��-� ��x+�B!"���� 3�0�2-�����2��5���7!�8��F�����2�,�"��-��n� �!��2�(��F� ����?!"���2!"�t! ����"3F�?�"��7�(!��"+�&���2�6����(����!-�(� ����z��eRST$aOaNQRPVRT$Sa$e{eRSRTe$Sa$WP$XYZ[\]|$Zg[]$KhijhKhk$>�BF5GH�}~:9;+�t���7���01�2����"y�@� ���!"�(��7��(!�>�.!"37��(!+�B!"���.0@2� � �!��"������?�"��"���(�1�(�"��� �!��2�"���������� �!��2�"�>�.��"���� �!��"��� !�7��"!"��� �!��2�"���������� �!��2�"+u02�-��)�2���!#$ %��!D08-� ��B�!p�"!���<�702����(C0��!��� ��7!�(��2�"��"�7��3�0��"���!D08-� ��528�� ��F�>�FF�(��2�� �������(����!D08-� ��(��2��q� 02��(�(��5��� ��"�&1� ��"�r08-� �"�>�n��0��2�"�����?�"��7�(!��� ���7!�8��������2�,�"��-��n� �!��2�(��F� ����?!"�t! ����"�3�F�?�"��7�(!��"+������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ������¡����������¢����������£¢����¤¥������������������¦§�©¦¦ªª«���¬�������������������¤����������©����­®�����������������«�� °±²��±�³�� �µ±�¶·¹º»¼�½µ¾¿��À���¾�±²�¿��Áµ±�±�À�±�À�¿�±�µ�� �ÃÄÂÅ��

�������������������� ��������������������������������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abcdebfghgbgiejkgkbldmbndobgepjfjqpjcdobrsngcptujcdovbwxybnybcdeiymybmyojopyecjgbgbpdkdobyopgobkmdzgobojeby{cylcjqevb>5<B4D25=;-<7AS76252C73-D-<2?26>C2-KL-7-[NO-V;3-:B4<;6T68>=;3F-25-67A8><4B7A-B7-G75<;C><>57F-E75-3>=;-B;3-6>B7A23-=2B-8A787C>258;-67A7-/0WXF-D-B7-767A><>95-=2-3253>S>B>=7=-=>3C>54>=7-7-238;3-7:25823-23-=2-:A75-6A2;<467<>95-7-5>G2B-C45=>7B-K[-7-|NO-/>-S>25-/0-6A;=4<2-=>G2A3;3-?7<8;A23-=2-G>A4B25<>7F-25-B;3-QB8>C;3-7R;3-E7-8;C7=;-6A26;5=2A75<>7-B7-V24<;<>=>57-=2-758;5-}7B258>52-.V}1F-B7-<47B-32-25<4258A7-A2B7<>;57=7-6A>5<>67BC2582-<;5-7>3B7C>258;3-32-/0WX-=2-;A>:25-����������������� ����������������������~���������������������������������������������������������������������������� ¡������¢�������£�¤��������¥¦�����¦�¥��§�¥�����©ª¡«©���¬���­ª�«©� �®©���¬����©­¡��©�­��ª�¡����°¥��±�������¦���¦��¦��©­�«©�©�­¡�²�© ���«���©�¡­�¡ ¡ª����ª�³ µ¶· ¹º»¼½¾¿ÀÁ·¶Â³ µÃÄÀÅƺÇÀµÈÀµÂɼµÀ½ ÉÀÊËÌÍμ½Â³ µÁÀż¾Å»ÌϵÈËżÐ³ µÃɺѼÈÅÀļÂÒ̻̽¸ÒÌÅÅÅÈÂϺÓÀÅżÒÀÅÍÔËÀÍÂϵÁÌÀÅ Õ¼µÄÖÂ×½ ³º³Ìµ½ÄÂصÌÁ ÏÀµÅÁ·ÂƵÌж̽ ϼ½ÍÅÀÍÙ¾½ÄµÉºÏµÀ½¼½ÚÛÜ�ÝÛ�×Þ̽ÄÀÁ¼½¼ÁÀµÅÐÁµÁ¶ÀµÃжÌÁÐÀ¿ÌÄÀÎ̼ÅßÊÌÁÐÙÎÌÁµ¼È̼ÅßÊÌÁÐÄÀàáâãäåæçèçèèéêëâéìíéêî¾×ïÁËн¶ÀÐÄÀ̽ÞÀÁÁ̼½ÀÐÀ½¿ÁÌÀ½¶ÀÐÄÀÄÌÞÀµÀ½¶ÀÐÀÄÄÀÐÙµÀÊ̼½ÀÐÄÀ³ÌÐ̼½ÀÐÂȼµÄμÐÀжÀÀжËÄ̼ÎËŶÌÁ𽶵ÌÁ¼º¾ÀÄÌÐÀñß˽ÀжËÄ̼ÄÀÁ¼·¼µ¶À¿µ¼Ð¿ÀÁ¶Ì»¼îÐÀ¿¶ÌÀÎȵÀ ½¼»ÌÀÎȵÀòóóôïÂ̽ÁÅËÙÀ½Ä¼¶¼Ä¼ÐżÐÁмнËÀ»¼ÐÄÀ̽ÞÀÁÁ̼½Àп¼µ¾×º¾À¼È¶Ë»ÌÀµ¼½ôõ ÌÐÅÎÌÀ½¶¼ÐºÉ µÀÐÌжÀ½ÁÌÊżÈÅ ÅÎÀ¶ÌÁÌÅ̽ î¾×ѳïÞËÀÄÀÅö÷øºùËÀµ¼½Ì½ÞÀÁÁ̼½ÀÐÄÔË̵ÌÄÐÀ½ÅÁ¼Î˽ÌÄÄî×Æïöòîö÷øïÙÀ½ÀÅ·¼Ð¿Ì¶Åî×¹ïúòîúöøïºØ½¶µÀÅÐ×ÆÂÀÅöûøÞËÀ¾×ѳî¾×ѳü×ÆïºÉÐ̽ÞÀÁÁ̼½ÀÐÄÀ¿ÌÀÅÙ¿µ¶ÀÐÈŽÄпµÀļÎ̽µ¼½îýôøïºØÅÊÀ½ÎÀÁ×ÐÀÁ¼½Þ̵ÎßÀ½ÀÅõóóøÄÀÅÐÁÀ¿Ð¾×ѳºÉ¼ÐÊÀ½ÀÐÄÀÅÅÀËÁ¼ÁÌÄ̽ ÄÀþ½¶¼½ÒÅÀ½¶Ì½ÀÐÀÀ½Á¼½¶µµ¼½À½òú ÌÐÅÎÌÀ½¶¼Ð¿µ¶ÌÁËŵÎÀ½¶ÀÀ½¶µÀ¾×ѳü×ÆîõòÿõôïÙ¾×¾³ü×Æî÷ÿõúïÂÞÀÁ¶½Ä¼¿µÌ½ÁÌ¿ÅÎÀ½¶À½Ìñ¼ÐÙþþӺɼРÌÐÅÎÌÀ½¶¼ÐÎËŶ̵µÀÐÌжÀ½¶ÀÐÞËÀµ¼½ÀÐÁмÐî÷Â÷úøïÙ¶¼Ä¼ÐÞËÀµ¼½¾×ѳü×¹º�ÀжÁμÐÅÌο¼µ¶½ÁÌÄÀ˽ »ÌÊÌŽÁÌÁ¼½¶Ì½Ë ÙŽ¼µÎ ÅÌÍÁÌß½ÄÀ¶µ¶ÎÌÀ½¶¼ÐÀοõÌÁ¼ÐºþÅȵÐÁÅ»À�àáâãäåæçèçèèéêëâéìíéê�̽ÞÀÁÁ̼½ÀÐ�µÀÐÌжÀ½ÁÌ�À¿ÌÄÀÎ̼żÊú��Ü������·À ÌÎ ¼Þ¶·ÌÐÎËŶÌÁÀ½¶ÀµÀÄжËÄÙ� ж¼�½¼�¶·ÀÀ¿ÌÄÀÎ̼żÊÌÁŽÄÎÌÁµ¼È̼żÊÌÁÅÁ·µÁ¶ÀµÌжÌÁмÞàáâãäåæçèçèèéêëâéìíéêî¾×ïÁËÐ̽Ê̽ÞÀÁ¶Ì¼½Ð̽¿¶ÌÀ½¶Ð¼ÞÄÌÞÞÀµÀ½¶ÊÀʵ¼Ë¿Ð׿µ¼Ð¿ÀÁ¶Ì»ÀÁ¼·¼µ¶Ð¶ËÄÙ� ÐÄÀÐÌʽÀÄî¾À¿¶ÀÎÈÀµ¶¼¼»ÀÎÈÀµÂòóóôïÂ̽ÁÅËÄÌ½Ê ÅŽÀ�ÁÐÀм޾×̽ÞÀÁ¶Ì¼½ÐºÌ½À¶Ùü¼½ÀÌмŶÀÐ�ÀµÀ¼È¶Ì½ÀĺÏżÈŵÀÐÌж½ÁÀ¶¼ÎÀ¶·ÌÁÌÅÅ̽î³Ñ¾×ï� Ðö÷øºùÌÞ¶Ùü¶�¼Ì½ÞÀÁ¶Ì¼½Ðîö÷øï�ÀµÀÁ¼ÎÎ˽̶ÙüÁÔË̵ÀÄîÆ×ï½Äúòîúöøï�ÀµÀ·¼Ð¿Ì¶ÅÁÔË̵ÀÄî¹×ﺾ�̽ ½Äм޶¶ÌÐÐËÀÐ�ÀµÀ¶·Àμж޵ÀÔËÀ½¶Ì½ÞÀÁ¶Ì¼½Ðîýôøïº�·ÀÎÀÁ×ÊÀ½À� ÐÁ¼½Þ̵ÎÀÄ̽õóóø¼Þ³Ñ¾×жµÌ½Ðº�·ÀÊÀ½ÀÐÞ¼µþ½¶¼½ÒÅÀ½¶Ì½ÀÅÀËÁ¼ÁÌÄ̽�ÀµÀ޼˽Ä̽òúÌмŶÀﵶÌÁËŵÅÙ̽ȼ¶·³Ñ¾×üÆ×îõòÿõôï½Ä³¾¾×ü×Æî÷ÿõúﺳËŶ̵ÀÐÌж½¶ÌмŶÀÐ�ÀµÀµµÀî÷º÷úøï½Ä¶·ÀÙ�ÀµÀ ÅųѾ×ü¹×ºÀÀο·ÐÌÍÀ¶·ÀÌο¼µ¶½ÁÀ¼ÞÁ¼½¶Ì½Ë¼ËÐÐ˵»ÀÌÅŽÁÀ½Äж½ÄµÄÌͶ̼½¼ÞÀο̵ÌÁŶµÀ¶ÎÀ½¶ºÇÀÙ�¼µÄÐ�àáâãäåæçèçèèéêëâéìíéê�̽ÞÀÁ¶Ì¼½Ð�µÀÐÌж½ÁÀ�À¿ÌÄÀÎ̼żÊÙº�� ������������������������������������� !�� "� !������#���#���#�$%��&$����'�� ��� ~�

�������������������� �������������������������������� !"#$%"&'�(������)��*��*�������+����,����-����-*�)����.�/�*�)��-��*���*��*�0�-*�������1���*2�2��.�������3�0*�-����2���,��������4���4���0��*�����5���*�.�)�����)�2�*��*��*����6��*���,*�����*��-*�)�*2�0�)���*��789:;9<=>?<@9>AB;CDA9;9>EBF>8B<>GH:H<>IJKL%MN�0�IJK!%MN.�-���O*�*�������O����/�*��*���%��������3*��0���-�,�����)���*6����-*�PQ�0�PR�ST���*�)*���4��*��*�UV.�WXYZ�[���)���*����������-*�*�������,*�����*��*��[�������\������*�������������*��]��O��0.���������0*�-�������2*�������-��2Z�(����*�����)�6�.�,�*�����*)����-���)�����*�����O��)��0�*2�-*2���)���2�_�������*��QXXa�UWW.WQ.�WPYZ�&���*2��3b*��4��-*������*��2���������*�6�������*)�-*���21O�����0������3��21O�����-*�!"�*��)���*��*��-*�-�,*�*��*���*O���*��0�O��)���-*�*-�-�-*�2��)��4�����.������3��������2�)�*�*��*�*���-��Z�T*�*��*���-�.�*�)*������������3������*���32*�*���*���*�-�����*��-*�-��O�1������0��*��)\��������)��)��-��Z�cdefghdifjklkmneopojqdrogdeoghojkpfkiojksojthedifjkpfkchjhoufjkvwxyz{zvw|y}~!*����4��1���)������)�����2�����O��*��*���*������-*�2�����-�-�-*�M���-������)���2�M��4�����2�-*�M*-����6��T�Z��L*����-������*0���� MM'.���)���2�M��4�����2��T�Z�#Z�$�-����O��� #$'.�����������-*�M�*4���1��!����2� �M!'�0�-*2����*�����-*���*�����)��4���������)���2�!"$�&�(2-���-�� (2-���-�.�$�����*�'.���)���2�!"$�&��3*��� �3*��.�$�����*�'Z��z~}����}��}~y��z�!*�-��*�1����*���-���)���)*���4��-*������*.�/�*��������6��*���*��O*����-���2�����������*4���-*���,*���1��)���!".�-*�*���-���*��2�����)���2*��)������)���*��-�����*����)*�6�-��-*���*���*�*�� �*)��*�3�*�����4�*�3�*�-*2�����QXXV'Z�H>FHABGCHFB:>;9@B<>;H�BGF�DAB<>�>HEC;H�CB8�GCAB<>-*2�)���*��*.��*-����*��*4���1��-*����������26�����0�22*��-��;H>�:9>DA�9>;H>H:A�H<@9>C:;C�C;�98=>!*�*+�2�0*����2���)���*��*��-*�*���-����*-����*�*���-����-*�)������1��UW�YZ[�����,*�����*��,�*���������-*��-���������-/����-���*��2��������-�-� "&'�����)���2������ " '�-*����*�-����89<>;HD:CACB:H<>;H8>�H:@HF<>�BF>�:�HA@CB�<>�C<H9<H>�B:@FB8>��-�M�*4*������ &T&'�UWaYZ�[�����,*�����*��-*����O*������*���� ��'.�����*�)��-�*�������/�*22������*��*��-*�-����������)�������*O���5��2���-*����*�-���2�&T&Z� �je�phojkmh�gorhoi��h�oj 9>C;H:@CDA9AC�:>�CAFB7CB8�GCA9>;H>8B<>9C<89�CH:@B<>�*��*�2�51�)����\��-������4*������2*�.�0�*2�*���-���-*��*���3�2�-�-���2������������3������)���*2��\��-��-*�-�,���1��*���O�������-�����.��*O¡��2����������-*2�&2�����2���-�[�3������0�!��-��-����������*� &[!�'Z�!*����2�5����������������2*��2����*)���!"�"¢&&��PPXX�0�QaVQP�UW£YZ!*��*�2�51�2��)�*������)�����-*�2�¤¥¦J§©¤-*�����5�b*�)�����*����*����¤�¤ª©«¬­®¬«©¤°±²©¦¤«³Jµ«¤¶§¤¬§¦§¦­¤·¤¬­¦©µ«¹¤º¦»©«©¹¤±¦²§«»«©¤®¼¤ª©«¬­®¬«©¤½¾²¿®IÀ¤UWÁYZ[������2���*������*��O��)��������,���*������AB�EBF@9�CH:@B>�FH:@H>9>>ÂÃ89A@��CAB<>H:Ä>�Å><H:<C78H<>9>�*����2���� !"!$'�0�!"��*����*��*�����*����2���� !"#$'�UWRYZ�"���-������-*�2������2���*�����!"#$��*�2*����O�1����E9@F�:>;H>FH<C<@H:AC9>ÆÇÈÉÊ>AB;CDA9;B>EBF>�:>:Ë�HFBÊ>H:>��:AC�:>;H>8B<>9:@C7C�@CAB<>:B>ÂÃ89A@��CAB<>9>8B<>Ì�H>89>�*)��,�*����*����*��*Z�Í~y��z�~�Î��}{��wx}~!*��*�2�51������*2*���1���2��5���-*��aP����2���*�����*��3¡�/�*-��-*�2���O*�*��®§¬"�0�-*�[*�����-����-*�M������N�2*����*� [MN��IJK!ÏMN¿IJKL%MN'Z�M����2��*+������1��-*�"TÐ��*���O��1�*2�)������2��)��)�*����)���!�2��O�¤0���2�3���-��*��UWVY���-�)��-��)���*2�O��)��-*����3�b��-*�2��L���2��-�-*�&�*������(+�����.�Ñ�6������0�Ð�����2*��Ò�ÓÔ9Õ>Ö×ØÙ=>Ç9F9>89>9�E8CDA9AC�:><H>�@C8CÚ�>89>@ÛA:CA9>;H>!�2��O��0���2�3���-��*�¤UWVY�*��2���*,*�*��*��2�O*��®§¬±�0�[����0���2�3���-��*��UWXY��*��2��/�*��*�)*������2���O*�*��-*�2��[MN.��3�*�4��-��*���)2����*��-*�PWX�)3�0��PP�)3��*�)*���4��*��*ZÜuÝihjhjkfjedpÞjeh�oj[���-�����,�*�����2���*��-���0����2�5�-���*���-6������*��*�����*2�)��O�����(M���ÐL��£Z� B<>GF�DAB<>�*����,*����������*��*2�)��O�����(ß&([�QXXPZà}~��yw��~T�����*�*2�)*�6�-��-*�*���-����*��3��4�*����VW�9C<89�CH:@B<>AB:DF�9;B<>AB�B>�Å=>?8>áâ>ã>Æá×äåæÉ>;H>*����.�����*�)��-�*��������,*�����*�������-���)���!"��*����*��*�����*����2���� !"#$'Z�L�*�������*O���5�-���������-/����-���*��2��������-�-�*2�aÁ�ç� aQèVW'�-*�2�����,*�����*�.��������)���2������Pa�ç� PQèVW'�0�-*����O*������*����R�ç� ÁèVW'Z�T*2�2�����,*�����*���-/����-���*��2��������-�-�*2�aR�ç� PXèaQ'�,�*���������-���)���!"#$� ¢�32��W'Z�éê� ëìíîïì�ð�����ñò��ïî�óôõö÷øù�úôöûüý÷þÿþÿÿ��õö��ó��õ���ë����������î�������î����îí��

�������������������� �������������������������������� �!"#�$%&�'()%&��*+&,'&�%-'##�$%&'%� '&.+�&/+�*��0.'�&*0 ��#�*0%�'�&123456789:;<=>?@: 7ABCDEBF GHIJ 7ABADEBF GHGJ 77K9=>?ABDCEBL ABCDEMN ABADEBL ABADEMNO',�0� P0 55 Q 5 5R Q 5 S5T0,0 �0(0 U V R S S Q WXYOZ Q X R 5 R 5 55[!' \ Q W R S W R 55].,+ 0,+ S S R X W R 5S[_ SR W5 5 WW 55 a 45Z_bTc_de&fghijkljm& '����'%�'&0&n'��#�.�%0&0,o"� �,+&'%&.0&#+n"%�,0,p&Z_bTc_qe&fghijkljm& '����'%�'&0&n'��#�.�%0&0,o"� �,+&'%&'.&/+�*��0.p&Z_bTc[Ye&fghijkljm& '����'%�'&0&n'��#�.�%0&,'&+ �('%&�%#�' �+p&Z_ZTc_qe&fghijkljm&�'%��!.'&0&n'��#�.�%0&0,o"� �,+&'%&'.&/+�*��0.p&Z_ZTc_de&fghijkljm&�'%��!.'&0&n'��#�.�%0&0,o"� �,+&'%&.0&#+n"%�,0,p&Z_ZTc[Ye&fghijkljm&�'%��!.'&0&n'��#�.�%0&,'&+ �('%&�%#�' �+r&������s�&d0 0#�' P���#0�&'*�,'n�+.$(�#0�&t&,'n+( \u#0�&'%&*0#�'%�'�&#+%&�%-'##�+%'�&*+ &Z_bT&t&Z_ZT&123UQ6vw>x<>y?@ Hz{|<x<z97@}7?>7~9�|}<z>z Hz{|<x<z97@}7@?789:;<=>? K9=>?GHIJ GHGJ GHIJ GHGJ],0,O',�\� �#0_,".�+ 5a5Q 5S4 554 VX QVSVZ'�+T0�#".�%+�'n'%�%+ WWU 5VX 5QV QV XVWV]%-' n',0,&,'&!0�'��0!'�'�&n'..��"�'"#'n�0 SR WR 55 RR a5T"'�� 0�O"%#�$%c_�*� 0#�$%q'n+#".���+db[� +�&1#0���' p&!�+*��0p&+ �%06 WXWS5 W555R 5aS5R V5RW a4VXSZ_bTe&fghijkljm& '����'%�'&0&n'��#�.�%0p&Z_ZTe&fghijkljm&�'%��!.'&0&n'��#�.�%0&v2+&�'&'�0."0 +%&0��.0n�'%�+�&,'&+ �('%&�%#�' �+��������&d0 0#�' P���#0�&#.P%�#0�&,'&.0�&�%-'##�+%'�&*+ &Z_bT&t&Z_ZT&,'&+ �('%&#+n"%��0 �+&t&/+�*��0.0 �+r&�+#+&d.P%�#+&,'&Y%-'##�$% Z_bTc_d &Z_bTc_q Z_ZTc_d Z_ZTc_q +�0._!�#'�+ 55 55 55 S Sad'.".���� X W W R 4Z'*��� S S 5 R V2'"n+%P0 R W 5 W X[��'+n�'.����& 5 R S 5 XT'%�%(���� Wv R R R W[� +� S Q S S 5SZ�%&]�*'#�u#0 Q R 5 W VZ_bTc_de&fghijkljm& '����'%�'&0&n'��#�.�%0&#+n"%��0 �+p&Z_bTc_qe&fghijkljm& '����'%�'&0&n'��#�.�%0&/+�*��0.0 �+p&Z_ZTc_de&fghijkljm&�'%��!.'&0&n'��#�.�%0&#+n"%��0 �+p&Z_ZTc_qe&fghijkljm&�'%��!.'&0&n'��#�.�%0&/+�*��0.0 �+p&[� +�e&/' �,0&�%-'#�0,0&1V&#0�+�6p&#0���' &15&#0�+6p&�%-'##�$%&" �%0 �0&15&#0�+6p&- 0#�" 0&�%-'#�0,0&1W&#0�+�6p&0 � ����p&+�����p&�'n$%&15&#0�+6r1v6&O0#�'%�'�&*',�\� �#+�r���������O+ #'%�0�'�&,'&& '����'%#�0&0&0%��!�$��#+�&,'&#'*0�&Z_ZT&t&Z_bT&123UQ6vH}=<y<�=<�9 ABCDEBF�7�7�� ABCDEBL�7�7�� ABADEBF�7�7�� ABADEBL����T'��#�.�%0 SR&1SS&�6 W51WS&�6& R R�'%�0n�#�%0 W&1W&�6 V&1U&�6 5&15&�6 R] �� +n�#�%0 S&1S&�6 X&1X&�6 5&15&�6 Rd.�%,0n�#�%0 W&1W&�6 Q&1Q&�6 R Rd�* +�+�0#�%0 5&15&�6 S&1S&�6 5&15&�6 Rb�-0n*�#�%0 W&1W&�6 W&1W&�6 R RZ_bTc_de&fghijkljm& '����'%�'&0&n'��#�.�%0&#+n"%��0 �+p&Z_bTc_qe&fghijkljm& '����'%�'&0&n'��#�.�%0&/+�*��0.0 �+p&Z_bTc[Ye&fghijkljm& '����'%�'&0&n'��#�.�%0&,'&+ �('%&�%#�' �+p&&Z_ZTe&fghijkljm&�'%��!.'&0&n'��#�.�%0&#+n"%��0 �+p&Z_ZTe&fghijkljm&�'%��!.'&0&n'��#�.�%0&/+�*��0.0 �+p&Z_ZTe&fghijkljm&�'%��!.'&0&n'��#�.�%0&,'&+ �('%&�%#�' �+rv2+&�'&'�0."0 +%&0��.0n�'%�+�&,'&+ �('%&�%#�' �+�������������������������� �¡��¢£¤�¥¦¥¦¦§��§©�§������ª���ª���ª�«¬��­«����®������ °

�������������������� ������������������������������ ��� ����!����������������"������#$��% ���&' (� �)*+�����(���,-�.#������$/�� !��% ����!#���������0 ����%���0���/%������&12�3*�4�0��, ����-������5��$ ��#�����&26�3*7�8 ����!��$�� �������( �������%�%#4��������9�����! �%���0�����0����%�+���"��%� ������:���;��7�8 ��$#��%� ���(%���� ��0���0#���-��<� �0�� ��-��!#������ ��$/��!���#��%���&' (� �)*7=��!������>�����$/��!���#��%������ ����!���������!#��������� (�������������%��% ����� ��? �������&' (� �@*7�A������(���, ������0 �������%��%��� �$��������� +�%��$�%��0��$ B�#�! $�%�5 ?������"�#��0C0%����7�8 �DEFGHEIJKELMNDONPQFNROHSPOFNDONHOFEFGOMKETNFONOURQMONOMNPTN' (� �V7�=�%�������W�XY����0 %�-��0����$�� �%��!#�������������%���� � �(�% � �%/$��������������%���� � ��$0 ; �%�� ��%� ��! $��� ����� �%�(�-%����+�����# �������0�����% ����OPNZH[SKQN\]_abcdefghijklmnogpngknoqojnmrqigpngiqositqnmjloguvwxgyz{g|}~g��e�dwnoqojnmrqigig�njisirj�tqrlogyn�rs�oq�itnmjn~����gwnoqojnmrqigig�kqjkltqrqmig�g�sqmpitqrqmi����gwnoqojnmrqigig�kqjkltqrqmi�g�sqmpitqrqmi�g�nmjitqrqmig�g�q�kl�l�irqmig����gwnoqojnmrqigigwq�it�qrqmig�g�nmjitqrqmi����gwnoqojnmrqigig�nmjitqrqmi����gwnoqojnmrqigig�sqmpitqrqmi����gwnoqojnmrqigig�sqmpitqrqmig�g�nmjitqrqmi����gwnoqojnmrqigig�kqtnjkl�kqtigo�s�itnjl�i�lsg�g�nmjitqrqmi��egy�}�}g�gip��qkqplognmgsigrlt�mqpip�g}|g�gip��qkqplognmgnsg�lo�qjisg�g}��g�gpnglkq�nmgqmrqnkjl~�g���gy��g�gip��qkqplognmgsigrlt�mqpipg�g �g�gip��qkqplognmgnsg�lo�qjis~�ghw¡gy¢��g�gip��qkqplognmgnsg�lo�qjis~�ghw gy|�g�gip��qkqplognmgsigrlt�mqpipg�g|�g�gip��qkqplognmgnsg�lo�qjis~�gslogpnt�oghwg��nklmgpnglkq�nmg�lo�qjisikqlo£=��%��������� ��� $���%���!���%>0�� $��%�������%��%���������!��$-�� �0������� �����"���¤¥¦§&���$��%� ��*7�8���"��������8©ª������%��% �������)@� ��� $���%��+��������� ���� ��� �W�XYB�«������% $(�C�� �W�WYB�«7�8 ����%��(#��-�����8©ª��������0��%�� �����!���%�0�����������%���� �������#$������ �% (� �1�4����� �% (� �2���"9��"�#0���% ���7¬­®­d�fg°qojkq±�rq²mgpng�nmnogpng³hgon�µmg�nk¶snogpngknoqojnmrqigyz{|¡~· d ¹º�»¼º½ ¹º�»¼º¾ ¹º¹»¼º½ ¹º¹»¼º¾ ¿ÀÁÂÃs��ggÄ ¢} } � } }¡s��ggÅ � ¢� � � ¡��ljis ¢Æ ¢} ¢¡ Æ |¡uvwxÅv�Çgu£gi�kn�ogknoqojnmjngigtnjqrqsqmigip��qkqplgnmgsigrlt�mqpip�guvwxÅvÈÇgu£gi�kn�ogknoqojnmjngigtnjqrqsqmigip��qkqplgnmgnsg�lo�qjis�gguvuxÅv�Çgu£gi�kn�ogonmoq±sngigtnjqrqsqmigip��qkqplgnmgsigrlt�mqpip�guvuxÅvÈÇgu£gi�kn�ogonmoq±sngigtnjqrqsqmigip��qkqplgnmgnsg�lo�qjis£ ¬­®­d�fgÉknr�nmrqigpngslog�nmnogpng³hgon�µmg�k��lognjikqlog�k��lgnj�kql ³hg�loqjq�l g³hgmn�ijq�lg �ljishnpq�jkqrl ¢� ¢} }Ævp�sjlo � ¢� } �ljis }¡ ¡� |¡=��"������8©ª������%��%-����� ���%������������%����������$�� ��0��0����-�+��5��0%��0 � �Ê©W�&Ë�� ��*�4�ÌXY�&����� ����0���%�,��*7�=���# �%�� ������� "�-�%�����0����$�� ����� ����!������������0����4�0 �%���(� �� ��&ËÍ�� ���*+���0����&@�� ���*�4��%�%���&Ë�� ��*7ÎÏÐÑÒÐÏÓÔÕÖ×ØÙÚÛܦܦ¦ÝÞ×ÝߥÝÞ���� #� ���$9�������!�����������,��� ��% �%��������"�����$#��% ������$��à��0�% � ���+�4�$�%�,������#$���������%#����+���(���%����������.#��FONHOSOHONTNOáOHâOMKETNãNDEFOáEMTKELMNDONTEFPTáEOMGQFN�����%��%��� � �%�(�-%�����ä)Ë+�))å7�A#��%���%� ( æ�� ���"# ��.#����,������ #%�������!���� ���%��������0%��7Ì �% �à ����0����� ;��+�W7� #��#�������%��%�� �$�%������ ���� ���� ( ��5��#��, $��%�� ���!��������� �.#���� ��������à��0�% �7�=��� � �%# ��� ��������������.#������$��$���à ��%�$ ���#�������$0��% �%����%���� ����!�����������$#��% �� �+� �0#�%��% ��.#���#�!���#���� ����$ 4��� �� ��FOMFEIPOFNTNáOGEKEPEMTNOMNTPâJMTFNHOâEQMOFNâOQâH[SKTF]NçTN �% �% � ����W�XYB�«�0#������% �� ���� � � �! �%������������"�����!#����������� ���$#��� ����$�����+���� #$��%������ ����!������������� �0���+����à ��� $���%��4����#������ �%�(�-%�������� $0������0��%��+�����%�%#4�����#��0��(��$ ��$0��% �%������ �#��09(��� ����� � �%# ��� ��ä)Ë� �)Vå7�=���#��%���0 >��������� ��������� %����0���$���-"������ ���� ���7�Ì �% �� �!��à +����0�����0 ����%#����0���0��%�,��$#�%��C�%�����.#�� (���-���%��%�$ �����#4-��5��#��, $��%��0 ����%���0���/%�����+��(���,/������.#����(���6Vè���!�����������% !����-���� �� ���%�� ����%�����,��$(������)èè2�4���,��$(������)èè:+�VV:�!#����� �.#���� ������ ���$#��� �+�4������� ��)6Ë���#��������������%������0 � �������!���� ����$��� #� � ��0���W�YXB«��ä)1å7�8���HOFJPGTDQFNDONMJOFGHQNOFGJDEQNKQMSHáTMNéJONOFGTNHOTPEDTDN% $(�C�� ( �� � �� �0��,���� ����Y�������������!����%������ ��� ���7W��à �������0%��.#��� ����!���������0���W�XYB�«��� ���� �������� �$��%����!��������������;���&��0��� �$��%�� �$����������)� ;��*+�0 ����%���æ-,����+������$#��� �������� � ��4�.#��� �$ 4��> �������������0�����% ��! �%�����0�����0����%���äË)+�)Ë+�)1+�)2+�):å7�8 ����!���������������"���à��0�% � ���+����� $(��+����������#��%� ����� ���� � �� ��� �������"C�����+������$/��(���� �! �%������������"�� ���� ���� �� � �0 ����%������0 �%��#� ��äË+�)+�@å7�Ì �� ?"�����$�� ����!#����������%� ����������0�����%����%#���7«���%�����,��%�" ��������% (������.#�+����������0#�%��DONêEFGTNKPëMEKQìNPTFNEMíOKKEQMOFNRQHNîïðñNMQNDESOHOMNDON� ��0���#��� ��0���W�WY+�4 �.#�� $( ��%������� �$��$ �òó� ôõö÷øõ�ù�����úû��ø÷�üýþÿ�����ýÿ���������þÿ�üþ���ô����������÷ ���� �÷����÷ö��

�������������������� ������������������������������������������ ����!���"� �#���$%� ���&'�����'%�()*+,���������'����������$'%� ��� �-�.�/�!�%���&'�����'%��'���'!�#��� �'%�-!����%�%���!�%�&� 0�%��!1����%��'�� '%'�����2��03%�& '�$'��'��� ��45���6$� ���%�'��!����0$������(78*+�9���'!$!���%/�!��&$ $��$!�%�%�#�!�%��-%�'%�%�%$-�$�3�'�%�%���!�%��$�� �%�� '��0�����'%�(7:/�7;*+�45�'%���$%�������& '�$'��'��'�0'�������%�'��!����0$�����+�4'��'%������'�� '�!�%���&'�����'%���<�%�<�%/���%��$�� �%��'�0'�������%/�'���0-�%���%�%�45=>�#��&'�����������?�%��'!�@�%����!��'��'���� 1���'�>�%���'%+�A$'%� ��� $���#��@�-1�� '�� �����'��7BBC�'%��%���&'�����'%��%������%���45=>D5E�(8F/�);*/�!�%��$�!'%�&$' �����$%���%��� ���%!�0�'���%�45=>D9GH���%���<�%+�,��'!�� '%'��'�'%�$���/�'����0-��/�$����'�!�%���%��'��%�&$'�9GH��'����<�+�,���$�������!�%� '!��������%��!�30-����@�%����!� ��/�%��-�'��� '%'��� �����&'�����'%��'�GGI/�%$'!'���%���� %'���� ��'%�%���<�%�<�%��-%' <���%�'��'%�'�'%�$���/���0��%' J�-���' �'0��%/���&'�����'%��'�!��@' ����6$� K ����/��'$0��1�%�LMNOPLQLMRLRSLRTUVWPSLOPXVRLYWPZOPLS[RUVWYURNWYLMR\]_,!��$0'����'��'!����%$0���'�����-�2����%�'%�%����$���$����'�!�%�� ������!'%���$%�%��'�!����� ���2���'� '%�%�'����%+�,%�%�-����6$'�45=>���'03%��'�� '%'��� � '%�%�'�����PVWYaVMUOLRLRbcRSLOWdePONM[RfYUMUVWLReLgNYUMRVPTUSUMRQUR '%�%�'�����6$'�454>����� �%�����0�� �-����%/�!��6$'�!�0����'��� ���0'�����!�%��!�' ����<�%��' ���$����%�()B*+�,��!�%�K!��0�%��?�%/�%'��-%' <2�'����<' %�%�!$�� '%��'!�0$����!��'0' �'������'�45=>�%��� '%�%�'��������0��?���'����� �%�� ���%�(78���7:*+�,���$'%� ��� �<�����/�'!�� $����'�� �-�.���'!�hGG/�#��'��'!��?��7BB)/��!' �2�%�- '�'!��$0'�����'!��K0' ���'�45=>�����'%��%� '%�%�'����%���$%$�!'%�()8*+h�%���'!�0�0'����!�%���%!�0�'���%��'�45=>��'%� ���%�'������'��'%��'�!����0$������%'��� ���' �"����� �%' �%'�%�-!'%���0K!���!'%�����-�2����%�#��'�' �!0'��'�%2!��%��� '%�%�'��'%���-'��!���30���%/�����&' '������'�!�%���%!�0�'���%�@�%����!� ��%��'�45=>�6$'�'���'�' �!�� '%'����� '%�%�'�������<� ��%�� $��%��'�����-�2����%���� '!��������%�()8/�)7/�))*+�,��'!�� '%'��'�'%�$���/�'������� ������/�!�%�45=>D5E�� '%'��� ����� �'���.'%��'� '%�%�'�����-�.�%���� ���%����biSLOWdePONM[RSNMRjkURlUVUYLYNVRfLWYNVUMRQURYUMPMWUVOPLMRLR$�������%�&�0�!��%��'�����-�2����%/�6$'������!�%���� ��'%�0$!�� '%�%�'��'%�m '%�%�'��������$�� ����03%�&�0�!��%��'�����-�2����%n�K����0'��'�'�� '�45=>���6$� ���%�'��'!�@�%����!+�,%�����-!'/��� ��� ���� �'/�6$'�$��7o�p��'���%!�0�'���%��'!�G=8�' �����$%���'%��'���&'�����'%���6$� ���%�'��'!�@�%����!/��'�!���$�!���� 1���'�$�� %'�$�� ''0�!�"���'�!�%���%!�0�'���%�45=>�0$!�� '%�%�'��'%��� ��� �%�%'�%�-!'%���$��0�#� ��K0' ���'�� ���%�'��!�%�@�%����!'%��'�>�%���'%+�qLRTLVONePOPVLRMPlkURMPUVQNRUSRWYLWLePUVWNRONVZLrSURfLYLRSLRlYLVReLgNYaLRQURSLMRPVsUOOPNVUMRUMWLZSNOXOOPOLMR '%�%�'��'%����� �%�� ���%+�5$�6$'�� '<�!'�'�!��%$%�'���-�!�����$��<' %�!����%��/�!����%�' %�2�����'����!��'�45�����%'�%�-�!�������%0��$������ '%�%�'��'���<����0������m45=Hn��$'�'���6$� � �� ����0�� �������(C/�:/�)o*+�A��%'� �'�'��� ���'%��%���%!�0�'���%�'��'!�� '%'��'�'%�$���+9�%��������%�0�!'�$!� '%��' 0��'�������' ��� ���' 1%����%��'�!�%�0�� �� ����%0�%/�6$'��$'�'�����%' ��'�'�����%��� ��������%�&'���1����%��'�!�-� ��� ��/��� ���$!� 0'��'�'��!��6$'� '%�'������&���� '%��'�<� $!'�����#�0'����%0�%��'� '%�%�'�����(8/�7*+�,��'!�� '%'��'�� �-�.�/�!��& '�$'������'�' �!��'��'��%�9GH���%���<�%�%$�' ����!�� '�� ������� ��� �%���<'%������ '%/�6$�'�'%��'�'�����'%�'�&���� �'���� �'���.'%�0'�� '%��!�o�p�(8/�):*+�4��-�'�/��$'�'�'%�� ��%�����������&'�����'%���$%���%��� �454>���45=>/��������'�� ��'��@�%����!� �����0����0$���� ��/�.$'����$�����'!��'�' 0�����'��'�� ���'�!�%���&'�����'%�� ��$����%��� �45=>D5E/��&'�������'%�'���!0'��'���!�%���?�%/���0��&$'��'�'������'��'%�'�� �-�.�+�,%���K!��0�/���� 1��'%�� � '!�����������!��<'��������0$��!2������' 0�%�<��6$'�� '%'����'%�'�� $����'�����'��'%�(8/�)8/�)C*+,%���������t�����'%'0�'?��$�����'!�0$#��0�� ����'�'��!���������'%�%/����� �-$#'������!���'� �%�%���%$!� �#���!��&� 0���2���'��-%�'%�%+�5�'03%��'�'%�� � '!�������������'%�'�������'��$�� �%/�!��� '%'������'�9GH�'�� '�!�%��'��%��'�45u%'��%���������$���0�#� �� �<'�����'�!�%���&'�����'%�():/�);*+�,���$'%� ����-!���2�/�'������� ������/�%'��$'����-%' <� �6$'��� ���0-�%�� $��%/�� '��0��� ���!�%���&'�����'%��'�GGI/��$�6$'����%'�� '%'��� �����%�%��'��'$0��1���'� ���"���'+9�� '%�%�'�������0'����!����'��vw�xyz{y|�'%�$��� �-!'0��� '��'��'�'��'!�30-����0$����!/�%�'����� '��$����'%�!�%���& �%� '�� ����%�(F/�o/�88*+�A$'%� �%�@�!!�"��%/��'%������!���0�� ��������'�$���������$��<���!������'���'0��!2�����'���� 0���%��'����� �!��'�� '<�!'�����#��'� '%�%�'���������-�2����+�}'-'�� '<�%� %'�#��� 0���"� %'�!�%�� ���0�'���%�'0�1 ���%��'�!�%���&'�����'%�� �<'��'��'%��'�!����0$�����/�#���'�$� �!�%��� '%�����'��'%�����&'�����'%��'�� ��'��VNMNONePLSRLRSNMRfUYZSUMRQURYUMPMWUVOPLRQUROLQLR~NMfPWLS�������������9��'���'0��!��1���'%� ������� ��vwuxyz{y|�'%���� �'���!��'%�' ��������<'!�0$����!/��$�6$'�!�� '%�%�'�������0'����!����'��!�%�@�%����!'%��'�>�%���'%�'%��!� 0���'+�,�� '�!�%���&'�����'%���6$� ���%�'��!����0$������� '��0��� ���!�%�45=>D5E�'<��'���������%1�!����%'0�����2���'��!��'%� '%�%�'��'%��'�� ��'����0$���� ���'���$'%� ��� �<�����+������������������������������������������������ ���¡������������¢��� v£x¤¥¦§©©©y|uxyz{y|um���!$�����%���@#!������!���t���%@��ªn+�«��>���'!!/�}�$�!�%/�����I'��'��¬%�G �����!'%�����G �����'��&�«�&'����$%�}�%'�%'%+�H�!$0'�7+�C�@�'������+��+�7)8­D7)o8+�,!%'�<' �,�+/�4����+�7BBC+®����� �°����±�²�³�������� ����µ��� v£x¤¥¦§©©©y|ux¶·u¹º»¼¹�½�����¾¿��¼»�ÀÁÂÃÄÅÆ�ÇÁÃÈÉÊÄËÌËÌÌÍÎÂÃÍÏÀÍÎÂ����Ð���Ð���лÑÒ��ÓÑ�»��Ô�»º��� ÕÖ

�������������������� ���������������������������������� !"#$!%!� &' (� )� )*++,-. /� 0� 1,+2'. )� 3� (4,556+. 7� 8� 96'2:6+ ,'; <� =� >25?6' @6;�AB ),'*,5 24 85C'CD,5 )CD+2EC252F-� 3G) (+6HHB IJKLJMNOPQNRSTURVWWXUYZ[\]__]a_]] bcdefgh�������id��j�� C'46DkC2'H� l� /'F5� 0� )6;�. mmnB ��o!pqm!� rnn%�stutvwxt]y_y_z]{|x}~w�]�_�_]] i���j�����j�ie��ibcdefgh�������id��j��i�j���cj�cjidi�jc���h��d���6�,+k,�6'k2 ;6 )CD+2EC252F�,� =2H�Ck,5 �'C:6+HCk,+C2 �+� (6H6kB �,56'DC,� /H�,�,� 82'k+25 ;6 8,5C;,; G/&)8� �CH�2'CE56 6' �kk��������H6C�D�2+F�D2'k+25�+6:C�1,Dk6��;4�H,+���;4 !pp!�s~tu�wv�]�__]tx�]_�_] w�wZ_]�_]] �d�j�i��i�j���cd��j�ibcdefgh�������id��j��i��icfjid�c����c��ij�d� l,k <6: )CD+2EC25 �� "!n$#r� !ppn�swx�wv�]�Zv] �wt�w]sZx�vZ�]tx�]¡vw¢wx� Zx_]£_]] bcdefgh�������id��j��i¤�cfi�j¥��j¥i����jec���h�cgic�i�d����g���¦§��cj¥ibcdcj�UR©©ªUR««I¬R«Q­®R«Q­PKRI°±R<6�.#"��"o$"� rnn��� vtut��²]³_z]�txt ]�_z]µxZ]¶_z]·t�²�t]³_z]¹²v ]¶_z]¶wxZ¢wv]_s_]º_]]�jcf���hh��¦�j���cd�cibcdefgh�������id��j��i�h����dhi�c�d��i¤�cfi�j¥��j¥i�d����g���i����jec���h�cg� 0 3'kC�CD+2E 8�6�2k�6+. #p� ��rmo$"B rnn��� vtut��²]³_z]»v �tt]¼_z]�txt ]�_z]³t[t�t ]{_z]�Z�Z�t]·_z]½_]]�Zv ]{_z]² ²}~ ]·_]tx�]µ_]³Z�t\t�~ _]¾���j���dc���i��i¿ded�j�jif��e�cdh�i��i�c�d���i��ibcdefgh�������id��j��ifjcj��Àj�j��hgi�j���cd�cic�i�d����g���� 9�6 Á,'D6k mor� ��r"�p$r"�m� rnn��Âtx�wxw�}~]_z]¼t u ]¶_z]Ãxv ¹~�]Ä_s_z]Y xt]Å_z]¼ uuZ]Å_�_z]Æ_]]�w��wvxtx]�_z]Y t�� xw]¼_]ÇÈÉÊË_]Ì������cg¦d�Í���j¥i�jcf���hh��¦�j���cd�cibcdefgh�������id��j��i�d��g��ÀiÎd�c��¦Ïdhj�c��jiÐj�Ñ���¥��iÀj�j��i¤��h¥¤�¥jij�j�Àj��j� /�6+F &'46Dk �CH�.n� ��n�%$%#� !ppm��Zvtx]¶_]s_z]»x�v²�]Ä_z]²�w}]Ä_]ÒÓ_]] ̾ÌÔÕÖbÕi����j�hhd��ji¥j����c���i��ifjdhcfi�d�j¦d�����dcj¥i���j�c���id�¥i×ØÙÚÛØÙÜÝÞßØÝàáÛ×Ùâ×ÝÚãáÛàÝßÞÝÙäÞÛ×ÚÙßäàÝÙäÝÚåÛÝÜ×æÚÛÝ×ÜØÛÝ�jcc��À� 3k5,'k,B ç62+FC,� 3� 0� &'46Dk 82'k+25 m"� �� mpn$m!� !pp%�Y xt]Å_z]¡ èuZx�]·_z]ÅZ�t �éÅtuZ�]_z]êw�]Ä_z]Ätv wé� �w]ÒÒ_]]¡_z]Åt²�²}~Zx]Â_z]Âtx�wxw�}~]_z]Ã� wxxw]y_]����h�j�j�ci��iÎd�c��¦Ïdhj�c��jiÐj�Ñ���¥��¦Î��¥����Àibcdefgh�������id��j��i��iÎ���d�gibÑ��i���j�c����id�¥iÎ�j�����diÌh����dhi���j�c����i¾��jd�j�� !n� �� rr!%qrrm!� rnnn�Ät]ë_ë_z]Åt� txt]»_z]¡w�vw vt]ì_z]ÄZ[��Z[ }�]Ä_z]s~v ��Zí~wv�wx]Òî_]]µ_z]Ät}~ t¢w��Z]{_z]ÇÈÉÊË_ Ì������cg¦d�Í���j¥i�jcf���hh��¦�j���cd�cibcdefgh�������id��j��� �+*F*,-� /�6+F &'46Dk �CH rr� �� n�m$"� !ppo�¡t¹tx x ]�_z]Âwv�t¹²w]Â_z]�Z�vï¹²w�]»_s_z]w��t]Yt��t]¡_z]Òa_]]�wvx|x�w�]s_z]êwv�wv tx]Å_]ÇÈÉÊË_]���j�����j�i�d��d¥d�ie��ibcdefgh�������id��j��i�j���cj�cj�idihdi�jc���h��dij�i��ð��ie���j��j�cj�i¥jihdi������¥d¥ij�i��ð��i¥jihdiñ�Àj�c��diñ��fiñ�Àj�ciÎj¥�dc�� rp#@#A� �� !no$mpp� !pp"�¶t¹� t�wvv z]¡_ò]ÅvwxZxz]{_ò]¢Zx]{íw}~�z]Ä_]Ò�_]] ���j�����i�j�ó�Àjdie��ibcdefgh�������id��j��i�j���cj�cjidihdi�jc���h��di d¥Í����¥�ij�ihdi������¥d¥iñ��f�iñ�Àj�c�iÎj¥�dc�� rp# @#A� �� mo#$mo�� !pp"�³�²\�utx�z]y_ò]¢tx]êw�²uz]»_]tx�]�_]Âwv�v²¹~_]Ò�_]] Õd�dhi�d���dÀji��ibcdefgh�������id��j���ije�¥j���h�Àgôi��¥j�hg��Ài�j�fd�����ôid�¥id�����dcj¥i���Ñ�� 85C' )CD+2EC25 <6: rp�opo$!p� rnn��s� x }t�]tx�]Yt�Zvt�Zv\]{�tx�tv��]µx�� �²�w_]Ò£_]] ¾��Ñi¥���������iÎj�����d��ji�cd�¥d�¥�i���id�c��������dhi����jec���h�cgicj�c��À. lC'6k66'k� C'42+�,kC2',5 H*��56�6'k. )rpp$õ©URöQU÷V©RøùúURVWW©Us� x }t�]tx�]Yt�Zvt�Zv\]{�tx�tv��]µx�� �²�w_]Òº_]] b��jj���Àicj�ci���ibcdefgh�������id��j��iÀ��ei�d����g���iÌ��iûiüýÀÔ�h�Rþÿ�N�M��R�URöQRV©URøùúURVWW©Us� x }t�]tx�]Yt�Zvt�Zv\]{�tx�tv��]µx�� �²�w_]Ò½_]] ¾��Ñi¥���������iÎj�����d��ji�cd�¥d�¥�i���id�c��������dhi����jec���h�cgiÚÛàÚÙä��Ý�ÙäÛÚÛÛäÚåÝÙäÞßØ�ÜÚÙßäÜÝàæááÛ�ÛäÚ� )rpp$õ©URöQU÷V©RøùúURKNN�K­±÷RVWW©U{Z�Zt¹tz]�_ò]sZv�Zz]»_ò]Åt¹w�� z]¡_ò]t}}Zxwz]_ò]Åt�t�z]Ä_]\]Åv²íZ]ÒÆ_]]sZ�t�Zvt�Zv]Ä�{»_]]�6k6DDC�' ;6 �6kCDC5C'2$+6HCHk6'DC, 6' bcdefgh�������id��j��� 82��,+,DC�' ;6 � k2;2H D2':6'DC2',56H - ,F5*kC',DC�' D2' )<G3$GD+66' 5,k6�� �j���cdiñ�Àj�c��di¥ji��������h�Àód. m"� �� m"$#pB !pp#�s²�t�z]µ_z]ÅvwxZxz]{_ò]�Z��w�Zz]Ä_]Y_ò]¢Zx]{íw}~�]Ä_îÓ_]] Ìd�d�cj���d����i��hj��hd�i¥jibcdefgh�������id��j��ij�i������j��i����i¿���d¥d�iñ�Àj�c��d�i¥ji��������h�Àód�iñ����d����iñ�Àj�c��di¥ji��������h�Àódi��h�dhi���d���� ÁCE+2 ;6 +6H��6'6H� �Dk*E+6 !pp%�¡{_îÒ_]] v¹tx �t} �x]¡txtuwv }txt]�w]�t]{t�²�_ �Ã� �Zv� bcdefgh�������id��j�� �jc���h�����j���cj�cj�i������jiñcj�j�iÀj�j�dhi����jibcdefgh�������id��j��i�jc���h�����j���cj�cjB )2'k6:C;62B �+*F*,-� @�(G��(8�8��m!p� p#A� *+5� �kk��������E:H2�H�2+F�*-��;4�6'4k+,'Hpr��;4 82'H*5k,;2 r! ;6 ),+�2 !prr� !pp#�³tí�txz]{_]Y_ò]�²��wxz]³_]Å_ò]ÅZx�|�w�z]ê_]Ã_ò]�tuuwvutxz]ì_]»_ò]îî_]]Ytu�wv�~z]Y_ò]Âwv�t�Z¢ }z]y_z]ÇÈÉÊË�É�f�jj¦gjd�i����j�hhd��ji��i�������cg¦d�Í���j¥ibcdefgh�������id��j��i���j�c����i��i�f�h¥�j�� 85C' &'46Dk �CH�#p� �� r�%o$nr� !ppo��wvZ��z]ê_]s_ò]µuuwv¹�²}z]Y_]s_z]Ätvtxtuz]Ä_]s_ò]Yt²�wv�t�wz]_]îa_]]{_ò]Åt� xz]�_]Ã_ò]êZ\�wéÂt¢vtz]{_]ÇÈÉÊË��82��*'Ck-$,D�*C+6; �6k�CDC55C'$+6HCHk,'k bcdefgh�������id��j�� C' D�C5;+6' �MPJRNQRM��NPM���Rÿ­��MLÿQLMNOR­ML°URþ«þURVª©�Rÿ�Ronm$%� rnn%�{~Z�í xz]ê_ò]Ät�~wutz]ê_ò]Ätv�ïxw�z]y_ò]�tz]]Ã_ò]stuíZz]Ä_]Y_ò]î�_]] wvutxz]»_z]ÇÈÉÊË��Î�j�dhj��ji��i�jcf���hh��i¦�j���cd�cid�¥i�jcf���hh��¦����jec��hjibcdefgh�������id��j��i��icfji�������cg� 0 &'46Dk �CHBr%!� �� mon$"!� !ppp�¡t¹tx x z]�_ò]w��t]Yt��tz]Ä_]¡_ò]IJ��wv]íw�z]ê_ò]Ã�}²vvtz]î�_]]Å_ò]�vtx¹tz]Ä_ò]]»¹² vvwz]s_]ÇÈÉÊË� Ì������cg¦d�Í���j¥i�jcf���hh��¦�j���cd�cibcdefgh�������id��j��i���j�c����iC' D�C5;+6'� �*5kCD6'k6+ k+C,5� 3+D� 3+F6'k (6;C,k+ rp"��� mn�$#pm� !pp%�ê²} x¹~tu]{_s_z]Ä} Z²¹t�]Y_³_z]st�~w\]Y__z]sZuwt² ]³_z]î£_]]svt ¹]»_{_z]v �  x]{_³_]ÇÈÉÊË_]!�j�Àj��ji��i�������cg¦d�����dcj¥i�jcf���hh��¦�j���cd�cibcdefgh�������id��j��i��� "#$%&#�'�����()��&%�*+,-./0�1+-234.5656678,-79*78,���"�:���:���:%;<��=;�%��>�%$��

�������������������� ��������������������������������� �!!������"��#$%�!&���'�����#()*+,-./01)234+5/1)6-71)819:;<)=1>?@A:B1):CCB1DEFGHFIJKLMLNJOPQRSPIJTLULNJVWEEFXWIJVLNJKPIYPJZL[LNJUWSW\KP]RFJ_LJJMLNJTREIFQPIJTLaLNJbcdefgh�����i�##�!j%������!��k����l#'i'iim���m%�m���!���%���i'��m!�����1)n1)o3pq1)81)r+,19;s:<)=1)?B;>ABBt):CCs1KRuRIXJvLZLNJwFXIWJaLZLNJUxPS]REXJOLDL_yLJJ dbcdefLJz%�i��i��{m�$�#�!���|'%�����$��{!'�����!$���!�{���!��'|��}�!��!$��'|�j����m���!|�i��'!�()~q-31)234+5/1)6-719)B?<)=1)?;�;ABC>t):CCs1)�WGPEXRNJ�LJ_�LJJ �����!��i�m�#���$��$��#����!|�ii�'!����!�%��'�����#�%���1)�+�1)~��.3.)r+,1)r-q-/1);?�;�<)=1):C?A�t):CC:1KP �REJaLNJVPXWIJ�LJTELNJMP��PIJKLJ��LJJ z%'���i�����i'���%��'!�'|�%��}�|�i�'%���!$�$��'{%����i��!$�i#�!�i�#�i��%�i��%����i��'|�i'��m!��lj�i�m�%�$�������i�##�!j%������!����%�m�������i�##�!j�m�i�����#��k����l#'i'iim���m%�m����!|�i��'!��!�i��#$%�!()*+,-./01)234+5/1)6-71)819):?<)=1)@?CA?>1):CC:1uWIJK�R�xJVLNJ�ERI�IJKLNJ�PEGR��PJ�LNJVW��REP�xJVLNJ��HFIGJ��LJJ�LJ���#m�i��!�$��#��%������!i����i'�����!����!�k����l#'i'iim���m%�m������i�#�!'�%������!������#�$'���!���$���%��()~�3p0+7�)��5-+,.,)�0p+3/-3.),+) .5/+0-�q�p¡.)~q¡3-5.)���6o �~�)~1¢1)?>BBC1):CC>1wEWXRPJaLNJUxPuRXJDLNJ�W£WJ¤LNJ¥REWJTL�_LJJ ����%{�!i���$��m!�i#'!�$��k����l#'i'iim���m%�m��%������!���������i�#�!��$��'%�{�!�i'�m!���%�'��!�#���'�#�i��!���$�¦�%�i��$�#��m%�$����$%�$()o34+0§1)234+551)r-50��-�q1)~q-319):B<)=1);?Ast):CC>1wP]PJ[LNJ[PHR��xFJDLNJM�EWGPJVLNJ�YP©PJOLNJa�HFJMLNJ¥Q��xFJ��LJJaLNJbcdefghª�!'����!$���%m#�!i��$���%��!�!���'|���{�����%m#�!i��i'��m!��lj�$�m�%�$��«k¬1)­.35+/9);s@<)=1)?�?@A:�1):CC:1VPJ®LNJWJ[LNJ[FRIXPXFWSJULNJTPSH�PIQJVLNJUxWIQEPHWW�J¤LNJ�°LJJwW±�R\²PuEPJKLNJbcdefLJ³'��#��l���'|������l#'i'ii�#�i��������i�%'�'�'�����i��$�!��|��$��!�i'��m!��lj�i�m�%�$������i�##�!j%������!��k����l#'i'iim���m%�m����%��!�(��3/-§-50��)�p+3/7)~+§�/+09)B><)=1)??B�As:1):CC:1VWWERJVL�LNJ¤REGERP�\�RSFIQWIJDLNJUxPS]REXJOLDLJ�µLJJ ��!i'�li�!��%�����!��|��#m%�����'i����$�¶�����!$'i�%$������!$��!�����%�������'$�#�'|��!$'i�%$����(��3/-§-50��)�p+3/7)~+§�/+09)B�<)=1)?:>:A>t):CC;1�WIY·�RYJwL�LNJO��RIJML�LNJvFXxW�JVLMLNJZPS]RExJZLJ�LJJwLNJOPSSRESPIJ¹LaLNJVPXWIJ�L¥LNJbcdefLJzm#�'!�%l���!�|������'!���!�i��#$%�!�¶�����!�������i'��m!��lj�i�m�%�$�k����l#'i'iim���m%�m���!|�i��'!()~q-31)234+5/1)6-719)B?<)=1)s�;A@Ct):CCs1)�FRIIRNJTLJ�LJJ z�!�'!j��#�!��!��#�m}'i�$�!º�����%}�%�'|�����%��l�|'%�k����l#'i'iim���m%�m���!|�i��'!»)~q-31)234+5/1)6-719)B?<)=1)s@?A;1):CCs1 uWI\K�R�xJVLNJ�PEGR��PJ�LNJ[PQ�FP¼REEFJ¤LNJ��HFIGJ�LJPIGJVLJ�yLJJVW��REP�xLJ_��LJr+/-5-qq-3A0+7-7/.3/)k����l#'i'iim���m%�m�)-3)5�§§�3-/½)A).5¾�-0+,)§+3-3p-/-71)o�01)81)~q-31)r-50��-�q1)¿)234+5/1)6-71):s<:>�A:>@1�+5-�-,�<)CsÀC�À?C1�=0��.,�<)C�ÀCBÀ??r.0/.)Á+q+3.)��3)�=+5/Âà ?t: -�¾�¡§-5.t)o7=+5-.q-7/.)+3)r-50��-�q�p¡.)~q¡3-5.)�Ä3-�+07-,.,)n.5-�3.q),+)r-7-�3+7�t)8+4+),+)¢0.�.Å�7)*0Æ5/-5�7)~Æ/+,0.7),+)*0Æ5/-5.)Á�7=-/.q.0-.)�5.00+0.),+) -�¾�¡§-5.�)½)r-50��-�q�p¡.)�5.00+0.),+)Ç.0§.5-.�),+)q.)Ç.5�q/.,),+)~-+35-.7)oÈ.5/.7)É�¡§-5.7)½)n./�0.q+7t)Än.r�1)23�+7/-p.,�0.)~./+p�0¡.)222)�*0�p0.§.)n.5-�3.q),+)235+3/-��7�1) .5/+0-Êq�p.),+q)5+3/0�),+)0+4+0+35-.<)Á�7=-/.q),+)*+,-./0¡.)Ë601)Ç+03.3,�) .00+½0�Ì),+)*�7.,.7t)r-7-�3+71)6�5/�0.3,�),+)q.)Ä3-�+07-,.,),+) �+3�7)�-0+71)*��q-5.5-�3+7t)*0+7+3/.5-Ê3).)~�3p0+7�71)6-0+55-Ê3),+) +5.0-�7t)=.7.3/+7t)/+7-7/.7),+)p0.,�)½)=�7p0.,�r.0-.),+q)~.0§+3)Í+0�+0Âà ? -�¾�¡§-5.)�Ä3-�+07-,.,)n.5-�3.q),+)r-7-�3+7�1) +5.0-.),+q)~+3/0�),+),+7.00�qq�)+)233��.5-Ê3)¢+53�qÊp-5.)�~o62¢�1)*0+7+3/.5-Ê3).)~�3p0+7�7r.0-.)­.�0.)���q+,�Âà ? -�¾�¡§-5.1)�Ä3-�+07-,.,)n.5-�3.q),+)r-7-�3+7�)�,750-=/�)Î0.,�.,�)~Æ/+,0.),+)23§�3�q�p¡.))Ç~oɽnA)Än.r1) +5.0-.),+)23�+7/-p.5-Ê3)*0�½+5/�7),+)23/+0Ï7)*0��-35-.qt)*��q-5.5-�3+7t)*0+7+3/.5-Ê3).)~�3p0+7�71)6+7.00�qq�),+)/Ï53-5.7)+3),-4+0+3/+7)Æ0+.7)�§-50��-�q�p¡.t)+34+0§+,.,+7)+0+,-/.0-.7t)p+3Ï/-5.)4�0+37+�)~�3/0�q+7)§-50��-�qÊp-5�7)½)4-7-5�¾�¡§-5�7),+).q-§+3/�71)��,-/�0-.7t)+q.��0.5-Ê3),+)r.3�.q+7) *rt)*Ðo�­�0+3.)­+p�-Ñ.§Ê3Âà : -�¾�¡§-5.)�Ä3-�+07-,.,)n.5-�3.q),+)r-7-�3+7�t)q.��0./�0-�),+) .5/+0-�q�p¡.),+q)Á�7=-/.q),+)*+,-./0¡.)Ë601)Ç+03.3,�) .00+½0�Ì),+)*�7.,.7t)r-7-�3+71)�½�,.3/+),+)~Æ/+,0.).,750-=/.)r-50��-�q�p¡.)�Ç.0§.5-.�t)Ç.5�q/.,),+)~-+35-.7)oÈ.5/.7)É�¡§-5.7)½)n./�0.q+71)*0+7+3/.5-�3+7).)~�3p0+7�7r.05+q�)�.q�-Âà ?t: -�¾�¡§-5�t)o7=+5-.q-7/.)+3)r-50��-�q�p¡.)~q¡3-5.)�Ä3-�+07-,.,)n.5-�3.q),+)r-7-�3+7�t)8+4+),+)¢0.�.Å�7)*0Æ5/-5�7)~Æ/+,0.7),+)23§�3�q�p¡.)½)r-50��-�q�p¡.)�~.00+0.),+) -�¾�¡§-5.t)Ç.5�q/.,),+)~-+35-.7)oÈ.5/.7)É�¡§-5.7)½)n./�0.q+7t)Än.r�1)­.��0./�0-�),+) .5/+0-�q�p¡.),+q)5+3/0�),+)0+4+0+35-.<)Á�7=-/.q),+)*+,-./0¡.)Ë601)Ç+03.3,�) .00+½0�Ì),+)*�7.,.7t)r-7-�3+71)*��q-5.5-�3+7t)=0+7+3/.5-�3+7).)5�3p0+7�71ÒÓÔÕÖÓ�×�����ØÙ��ÖÕ�ÚÛÜÝÞßà�áÛÝâãäÞåæåææçèÜÝçéÚçèÜ���Ò�ê���ê���êÕëì��íë�Õ��î�ÕÔ��� ��

�������������������� �������������������������������� !" #$��%&'(����)*+������*,���-�.����/����0'��1�'-����23-�4��*�����5����-������.�*��-�*6�7��8�*������9&-,�������0��������� ,��������:�����0'�;������������$��%&'(���;�<1)=>5;���8�����?��/�9�*�7� �,���*�1 ,��������.����/����0'��2$��%&'(���6@�A-4�*,�0�������,�0��'��A:�7��0��(��5����-������A-��-,�4�*@�$��,���B��0������A-*,�,&,�����7��4�*�B-�C�����@)�����������D!" E$��%&'(���;��)*+������*,���-�.����/����0'��1�'-����23-�4��*�����5����-������.�*��-�*6@�$��,���B��0������F�*+�,���CG.A1�H/�� @�.�*��-�*@1��*,�-����-I���I!" E$��%&'(���;�)*+������*,���-�.����/����0'��1�'-����23-�4��*�����5����-������.�*��-�*6@�$��,���B��0������F�*+�,���CG.A1�H/�� @�.�*��-�*@G-��.��'��.���-��!" J$��%&'(���;�)*+������*,���-�.����/����0'��1�'-����23-�4��*�����5����-������.�*��-�*6@�$��,���B��0������F�*+�,���CG.A1�)�������@�.�*��-�*@:�4��-��:�����/�!" K$��%&'(���;�)*+������*,���-�.����/����0'��1�'-����23-�4��*�����5����-������.�*��-�*6@�$��,���B��0������F�*+�,��������8���-����LM�@�N�(B-�.������0�O@�7�*���*;�.�*��-�*@�7&/�������-�*;�7��*�-,����-�*�����-0��*�*@ �����*�$�����:���I%&�I!" K$��%&'(���;�)*+������*,���-�.����/����0'��1�'-����23-�4��*�����5����-������.�*��-�*6@�$��,���B��0������F�*+�,��������8���-����LM�@�N�(B-�.������0�O@�7�*���*;�.�*��-�*@C�-����P����-�����-�-!" Q;R$��%&'(���;�)*+������*,���-�.����/����0'��1�'-����23-�4��*�����5����-������.�*��-�*6;�7��8�*����G�9&-,��1 ,��������A-(&-���0'��2��������$��%&'(���;�<��&�,������1��-���*�)S��,�*�=&'(���*�>�5�,&����*;�35G.6@�A-4�*,�0������1�,�0��'��AA�27��0��(��5����-������A-��-,�4�*6@$��,���B��0��������-,��������8���-���T�F�*+�,������7����,�'��LM�@�<��-�-���$����>��O����7�*���*;�.�*��-�*@�M��,���-���������3-�4��*��������$&�-�*�G���*@�7&/�������-�*;�7��*�-,���B-���1�-0��*�*@�M������B-����$������*;�+�*�-,�*;�,�*�*,�*����0�����>�+�*0����@UVWXYZX[V\Z]_V abY]ca]d]efXghXbidZX__VjaV\baXklmXbZXknif[abXkopqrXZiYXdVkstrX puXc]YXZ]Ya]_VvXbZVYa]d]efXpw]kWaZXdxY]ya\baXd_VxV_aXZYfXzUYphp{pvXYYVqY]|x]kX_Xk aka]\Vkpw]kWaZXdzUYp}p X_XYaXeXx]kX_Xk aka]\Vkp~p�\kZaZiZ]_VxYVyaka�\�]baXdx]kX_Xk aka]\Vkp�pw]kWaZXdz�� �jld_]YX_]|ld_]YX_]`aka]\Vkp�pw]kWaZXdz�� �j�cVY�|�cVY� aka]\Vkp�p��� ������������������������������������������������������� ��� ��� �¡¢��£¡����¤�����

�������������������� ������������������������������������ ������������������������������������� !"#$���%!&'!�% '�!&'!()�#*%!&'!�% &���%!+,-./0/12345+67516489/:/12/+634828;5+<=>?@ABCDAE?FEG@H@EIDEJDABGGBKBDGHBLA=DML>BNDGOFFC>?>IH>NDP@H=DN@JJ>L>IHDBNN@H@K>GQRSTUVWXYWZT[TR\V]WZV_VWYWabU[Tc/+,0/1QRWb\de_SVfSTWgefegT_WUVWge\deRbgbhfWfS_bgbefVUW[TWVUb\TfSeRWiTWRTWgefR\TfW[bV_bV\TfSTYWQfWTUWgVReW[TWUVWjTUbVikVWTRWb\d_TRgbf[blUTWgefR\b_WVUb\TfSeRWUbl_TRW[TWmUSTfWd_TRTfSTWTfWS_bme]WgTlV[VWnWgTfSTfeYWXTWVfVUboV_efWik\bgV\TfST]WnWRTWelSpeWUVWbfqe_\VgbhfWfS_bgbefVUW[TWdVfTRWUbl_TRW[TWmUSTfWVWlVRTW[TWqrgUVW[TW\Vf[begVsWgefWTRSV[kRSbgVW[TRg_bdSbpVWRTWelSpbT_efWUVW\T[bVWV_bS\rSbgVWnWUVW[TRpbVgbhfWTRStf[V_sWTUWuvwxuW[TST_\bfhWTybRSTfgbVW[TW[bqT_TfgbVRWRbmfbqbgVSbpVRWTfS_TWUeRWdVfTRWVfVUboV[eRWTfWSe[VRWUVRW[TST_\bfVgbefTRWgefWUeRW[bRSbfSeRWV[bSbpeRYWQUWde_gTfSVzTW[TW{\T[V[WqTWbfST_\T[beWTfWSe[eRWUeRWdVfTRsWTUW{TpeWgefS_blnhWVUWV\TfSeW[TWd_eSTkfVR]WnWgefWUVWRezVWRdUbhWRWTRgVRToWTfWUVWqrgUVW[TW\Vf[begVYWXTWelSpbT_efWpVUe_TRW[TWgTfboVR]Wm_VRVR]Wqbl_VW[bTSV_bVWSeSVUWTW{b[_VSeRW[TWgV_lefeWTUTpV[eRYWQUWTRS[beWbf[bghWiTWUeRWS_TRWV[bSbpeRWRTWdT[TfWRV_WTfWUVWdVfbqbgVgbhfWdV_VWRdUT\TfSV_WUVW[bTSVY|VUVl_VRWgUVpT}Wge\deRbgbhfWik\bgVsWqrgUVW[TW\Vf[begVsWRezVsWbfqe_\VgbhfWfS_bgbefVUsWdVfTRWUbl_TRW[TWmUSTfY~�+2:372�SWbRWb\de_SVfSWSeW�fe�WS{TWfS_bSbefVUWge\deRbSbefWeqWqee[WeqW[VbUnWgefR\dSbefYW�fWS{TWgVRTWeqWgTUbVgW[bRTVRT]WS{TWgefR\dSbefWeqWmUSTf�Wq_TTW�{TVS]WlV_UTnWVf[W_nTWqee[RWbRWTRRTfSbVUYWv S_bSbefVUWbfqe_\VSbefWeqWmUSTf�q_TTWl_TV[RWlVRT[WefWgVRRVpVWRSV_g{W�T_TWg{T\bgVUUnWVfVUnoT[YW�bS{W[TRg_bdSbpTWRSVSbRSbgR]WV_bS{\TSbgW\TVfWVf[WRSVf[V_[W[TpbVSbefW�T_TWelSVbfT[YWuvwxuWqef[WRbmfbqbgVfSW[bqqT_TfgTRWlTS�TTfWS{TWl_TV[RWVfVUnoT[WbfWVUUW[TST_\bfVSbefRW�bS{WS{TW[bqqT_TfSWV[[bSbpTRYW�{TW\ebRS_TWgefSTfSW�VRWbfST_\T[bVSTWbfWVUUWl_TV[R]WTmmWgefS_blSbfmWSeWS{TWbfg_TVRTWeqWd_eSTbf]WVf[WRenlTVfWge\dTfRVST[WbSRWR{e_SVmTWbfWgVRRVpVWRSV_g{YW�bm{WpVUTRWeqWVR{]WqVS]WSeSVUW[bTSV_nWqblT_WVf[WgV_le{n[_VSTW�T_TWelSVbfT[YW�{TW�{eUTWRS[nWR{e�T[WWS{VSWS{TRTWS{_TTWV[[bSbpTRWgVfWlTWRT[WbfWl_TV[W\VfqVgS_bfmWbfWe_[T_WSeWRddUT\TfSWS{TW[bTSY�TnW�e_[R}Wg{T\bgVUWge\deRbSbefsWgVRRVpVWRSV_g{sWRenlTVfsWfS_bSbeVUWqVgSRsWmUSTf�q_TTWl_TV[RY�12:54,778�1������������������������������������������������������������� ¡¢���£� ¤¥� ��¦�§��©� �¥ ��ª�« �� ª��© � ��¬¥­�� ���®������������������������������������������������°®����±�������²�³��®���������°�����°����µ�������������¶����������·����¦� ���¦§�¡¥��� �� «£� ©«���¦£�¹ ¢� ¤¥� © ¥�© º�����������������®��®��²�������������������������®�����������»������¼½¾�¿ÀÁÂÃÄ�ÅÀÆ�Ç������¶�������µ��������������¦© È§£¡«�¢¦��© �� ���¦��¦©� §�É�£��� ��« ¥��£¹ ·É¥§© �����®��������µ�������°���������Ê�������±���������®����®��������������®������º��®���������������®��®��²�³�������Ë���°�����µ����Ì������Ê�������µ������������µ�����µ��®�������������Í������µ������������µ��Î�®���®���������Ï��ÀÁÐÑ�±����Ç���Î��������µ�����������®�������¶������»���������������Ì������������������������Ç��������¶������®µ��®��������������Ò�µ��������������µ����µ���������º�����������»����®�������Ç�®��������Ç����������������®�����µ����������ÅÐƲ�Ó�������µ�����µ��®��������º��®�����Ç���������®µ����������������Ë�����µ���������������������������������µ����Ì������®�Í���������������Ê��������®������������Ê������®��²�³��Ê���������Í��»���µ�������������µ������������¶�����������������®�Ë��������Ç����������»������Ô��º��®���������������¶���������������������Ç�������������������®���Ô������������±���Ê���������®�������µ��®���������������®���Ô�������®�����Ç�����������Í����®�����������������¶���°Ê�������«©� È§£¦���©� ��« È§£�¥�¦£ ·�©«Õ³��������°��������������±����®��������������®���®µ��������������º��®���������°��������������®���¶������®�����������������������±�����Ô�����»�����µ�������������µ�����µ���������������®������������®����²�Ö��������µ�������°��±������®�����������������º��®���������®�����������������������Ê�����Ô���������®�����������������º������������×������¦©«�� �£ £ «©� �©«£§�©�¹ «© É§©�©¹ «© ·¡§© ���¦©§�©¹ �« �£«���������������®������±���������®µ��������������������������ÊØ������ε������½��±��ÅÙÆÒ�½�Ô�Ë���������ÅÚÆÒ�µ������������������Î���Ï�����µ���������������®������������®������������Û���®������º����������Ü�»�����µ���������µ�����������������ÝÞß��à�á��â�ã�Þäàå�âàæçà�è��é��ã�ê��äëÞ���ì��íæîä��à�ã��ëà��Þ����ã�ï�ç��ß�Þ�àã�ß��Þ� ��

�������������������� ��������������������������������������������� �!�"#$������"$�������%� �!�&��$��������'�!�'���� � �!� ����$ �(�$!�($��(���(���#!��(�!����$'� $��!�����!���(���$)*+,-.-/012,340562,7-,815/-+32,9:+652+81,-;,18,<=>?8, �������@�ABCDE����F���G��!� $���$"�� ���������'�!��H� �E�����$�������(���$� ����������(�I��($�$������� �����(���(���%���(�$�$H#�� ���$!��������$!J����H���������K!�!�����$�������$!��L$!�MN�A!�H�$�OOD�(��� $���'�!��H� $��!�PQRE�!$S������S�!��7-,-;3:752;,-057-/521TU562;,?-18652+8?2+,18,7-=65-+658,7-,BC�($����"���� � �!�F���!�����!����������(���������������#!�!�$((� ������!�($�$����($�!����(�I�E� �'����(��$!�!E��I���$!E�(V�(��� ��($�$��%����!�$��$!�����SI��($!�($�$�$S�!� � �%���"���� � �!�($�$�����!)�WI��X��� �($��PYR�!$!�������F����$!��"�(�$!�"�!�$�IH�($!� �����BC�!$�������!���� $� ��($����Z$!���(���!�$!� ��������((�I���������$!�($��$�����!� ����������$��$� �H��� $!��$����!���X���!� �H�!��'�!�%���!�($� �(�$��!� ����� �$��S������H�!��$��&��!������($�$��[E�"���X���I��(�E��!#�($�$�������!��(��� ��$���!�!�!���(��!���G������!�����������$)�W����������X��F�#��(��%�����!���(����� �����BC�!$����!�(���(���#!��(�!�����(�����!�F��� ����������!��($��$���&/5-+32,-+,-1,1:/-+,5+3-;35+81\,*+8,618;5=6865T+,7-,18,] _, �! ���������$� ��'�!��� ����������(�I��G�������$��!��H�� $� ��!$��S��� � E��!����B�S���C��������$��S���ABC D�%�B�S���5-38?58,a+;21:>1-,b]ac,def\,g+,3272;,12;,815/-+32;,18,=>?8, ���������!�������X(��� ���!�$!� $!����$!)h��$��!��(�$������(�$�������$��������!����($����� $� ��(��S$G� ���$!� ����������$�%�!�� �S�����������(������F������ �H�!��S��� � � ������� I���!� �"���������������������H���� ���������$!E� ���� ��� $� ������!���(�����"#!�(�� �����"K(����%� ����������X�������������PiR)�j������ I��� ��V!� ��!����������(�����($��$������ ����!�������!��!����(��S$G�& ���$���� $�������������� ����E����$��k�!�������"��((�I��F�����!�!��������G� �I��!�!��$����!���X���!� �H�!��'�!�G�����!E�!����V�!��$�($����l���$���������!���$� ��H� $����H�� $�G�!����������!���$�H���!$E� $� ���!�!�!����$��������!���X���!� ��18,/56?2m2?8,+2?/81,7-1,6212+n,-;38,9?8665T+,;-,7-+2/5+8,o��� I��p�!�!������AopDE�%�!�Hl���$��k���!� $��$��o!��dqf_,;-,7-=+-,62/2,18,;:/8,7-1,81/57T+,r,0?27:632;,7-,18, �H�� �(�I�� ������� I��F����$���� ���!����S!$�S� $!�����������!���$� ��H� $� ���� �'� �$!�!��$!�%�"$���������� �����B�S���C�������)o������$!��������$!�%���$(�!� $!�($��������(���� � �!�����(��S��!� ��op� ���� ��� $� �������$(� ��(���S$�V��(�� ������� I��%�������$� ����$(�!������$)��Hl��s$'����� �($��PtNRE��������(�I������$!�u����$��(����E�"$����"#!�(�E�H�� $� ��H�������X�(�I�E�����������$!��K���($!E���"���&�����$�%�����(��������$��"�(�������($����� $� ��op� ���������$!�($���$�(�������"�������(�I��($�I��(�E�(��(������$�S�(������$E�H��(������$!����� ���E�'$������"�(��E������$� ����V�!��$�����!������%�'��$������HK��($� ���$!��������$!�!��'����"�(�� $!)W$!��K�$ $!���X��V��($&�H��'��K���($!E� ��v�$!w%�%�7-,x--,y8+,;572,?-62+26572;,62/2,/z3272;,2=6581-;,7-,���oho{��������� ��������(�I�� ��BCsE�B�%�B|�PttRE�����(��%���op�%�!�� �S����!������F������!�(� $� ��������!�������'��������V��!�!E���� ��������������BC��$�����((�I�� ��}������ �Pt~R)�W��{����F�#���!�$��$��Z����$� ����"���� � �(�I��(�E��!��������$�����(�������$��#��!����!����!�������H������ �����H$E�(�S� ��%�(�����$�Pt�RJ����� ��!�!�����"�!��(�$��!��V!��'� ����!��!������������(�I��������!$��!��$� ��H�$!��(� �!E��$���$�F����!��l����!����$�������($�$(������($��$!�(�I�������(�$���� ���$!��������$!�F���($�!����� ����������E�� ��V!� �����������(����X�� ��F���!$���������$!���S��!� ��H�����)�j!��$�����$�F���'���$!���'�!��H� $��!�Pt�RJPtQRJPtYRE�92?/:18?2+,r,-;3:758?2+,08+5=6872;,15>?-;,7-,U1:3-+,:3515&X�� $� �'��!�!�"K(���!�%�G�����!�����$XE���#XE���� �$(�E�;2.8_,/5.2,r,;2?U2,8,=+,7-,;835;986-?,18;,+-6-;5787-;,7-,18;,���!$��!�(��#�(�!)j!������S�Z$���'$�($�$�$SZ���'$������X���F�#��(�����������!���S��!� ��H��������S�!�� ��"K(���� ����� �$(�E�"$���&�� $!�%������X� $!����'�����������"$����"#!�(�E���(V��(��%�!��!$�����PtMRJ�PtiRE�%�($���$S��������$���������(�$���� ���$!�����!�F���!��$"��(�������($���� � �(��#�(�)���������������������W$!����������!�%��F���������$������X� $!������������S$&��(�I�� ���$!�����!)�����������s$ $!��$!����������!������X� $!�!$�� ��$��H�����(�$���BK(���� ����� �$(��Ap��(G��$E�}�!�$��!E�o�H������DE��,��S��� ��H�����[������ ��}�#X�A|� ����E������BKD�,W�'� ����"��!(��($������ ��A{��!�E�����$!�o���!D��,�81,?-=+878\,b�-1:;81_,�:6:/�+c�,oXl(���H������ ��AW� �!��E���Z�%D�,W�(G�������������$�'$�A|�$��%E������BKDE���s)o){){)�,[������ ��!$Z��A|�!�����$E�}�!�$��!D�,[��'$������$��, ��!��'�H�����A}��H� V�E�����$!�o���!DE�����,s)o){){)¡¢£�¤¥�¦�¦§���£©��¥��265+8,72/565158?58,8ª2,«¬¬­_,b®y5?10221_,?8;51c\�,}������$(�!� $���L$�~NNQ�AvG����!E����!��D������X� $��,($�$���X(�� $�)}$� �!���(���H�����!� ���(��$���$k� �S��E� ��A~°E��k��,tNE~�k�°EQD�(�)��������±²��������X��$���$!���V��!�!�($���!�$� �����!������($�$(������($��$!�(�I��F�#��(�� ������!�"$����� $!�($����X(���S�!�� ��"K(���� ����� �$(��%�G������ ����#X������$�$�(�I����� ³µ��¶�·���¹�º¶»�¶¼½¶�¾��¿��¹�À��ºÁ���Â��üĺ��¶�¹��Á¶������¹�Å�½��µ��¶¹�µ��

�������������������� ��������������������������������� !����"��"#$�%&�����'()���*���&���#"�+,��%,��),-�"��.#/,%,",�0��1&+"2)�%��1,��32"%#��4�.�"",��-%�5&11,�6789:�;#�(-��#�"#��%2)2,-<�=&#$,��>!��=��2-��%#��,?���@!�,�"#)=#�#-�1,"$,��A!��#�-,.+���,-�1�-#�� >�� >@�� >ABC�#�1#)/2$�.#-/#D��%#.E���#�#"�+,�<�1�-�FGHIJKHLM��2-����#��%,�%#��%2/2$,���>��@B�A!�1����#$�"&���"��%2N#�#-)2��OPQRSPTOPUVSQVOQWXSTOYPZ[Q\Q]XZQVUOTZXUZ_��N<�.&"��+E�2)��1����"���&1"#.#-/�)2<-�%#�"��.����%#�",��1�-#���#�%#/#�.2-<�.#%2�-/#�$��2,��#-��*,��1�#"2.2-�aXO[QbcdefbcgefQOPQhZQiZhZQjkcQlOmS[QhZ[QWXSWSXRUSPO[QVOQ",��2-��#%2#-/#��*�"��),.1,�2)2<-�%#�)�%��1�-:nopqorstruvwxyz{|}~����w�����~w|��}��~�~w�~z~w�~�~w�~��w���z��������w�w~�����y� �~�w�y��zy} �� ��� ����������zx��|}~w��w{~���y�~ ��� ��� ��� ����~z��~w��w{~�� ��� ��� ��� ����~z��~w��w�y�~ � � � ����� �w��w�y}�y � � ¡¢ � |��y � �£|���~�¤ �£|���~�¤ �£|���~�¤}��~�|z~ ¡� ¡� ¡� ¡�~�¥�~z ¡¢ ¡¢ ¡¢ ¡¢�~} �¡ �¡ �¡ �¡{~z�~z��~ ¦� ¦� ¦� ¦�~�|~ ¦��{} ¡§�{} ¡��{} ¡�{}w��~����~�w��w���z���������~�����y�w��w�~��w~w����z�w{���}~w��w©��|}~w��w{~���y�~w�w ~z��~w��w{~�����%#/#�.2-�)2,-#��ª&0.2)����#��#�"2'��,-�1,��/�21"2aRZVSQWZXZQRZVZQm«O[TXZ¬QZ[ZVZ[QOPQhS[Qm­TSVS[QS]RUZhO[Q%#�"��® ®°��7±±²!��1����"��%#/#�.2-�)2<-�%#�³µ¶··¹�G¶Iº»¼D�½K¼¼D�¾KHJ¶¿I¼��À?#"%�="��&/2"2'�-%,�#"�N�)/,��%#�),-$#��2<-�%#"�-2/�<�#-,���1�,/#0-���Á��²�1����/,%���"���.&#�/���!D�ÂÃÄÅÆÇÈÉÊÅÄÈÅÆÊËÊÅÌÍÆÎËÌÏÃÌÉÆÉÆÈÐÎËÌÏÃÌÉÆÑÒÓÔÕÖ×ØÙÕÚÛ�ÜÅÄÃËÝÈÇÄÅÊËÎÆÊËÊÅÌÉÎ��.Þ/,%,�1,��%2N#�#-)2�!�*�1����#"�)E")&",�%#�GLHK¿¼��#�&���,-�",��N�)/,�#��%#�),-a$#��2<-�%#�®/ß�/#���1�,/#0-���à�áD��������à�±�#�=2%��/,��%#�)��+,-,��à�á!:,��1�-#��N&#�,-�#-$&#"/,��#-�1�1#"�N2".�=��/��"���#�"2'�)2<-�%#�"���%#/#�.2-�)2,-#��ª&0.2)���.#-)2,-�%����""#$�%�����)�+,�#-�#"�%0��%#�#"�+,��)2<-:�âãäåæçæçèéçêëìíçêæîï;#�&/2"2'<�ð�/�%0�/2)��ñ#�)�21/2$��1����,+/#-#�����1��/2��%#�",��%�/,���"��.#%2����2/.Þ/2)��*�"��%#�$2�)2<-�#�/E-%��:�;#��#�"2'<�&-�®ò ó®�1����%#/#�.2-���"��#à2�/#-)2��%#�%2N#�#-)2����2�-2N2)�/2$���#-/�#�",��1�-#�� >�� >@�*� >AÛQôVOmõ[Q[OQZPZhUö÷QhZQUPRUVOPRUZQOPQWXSTOYPZ[Q\Q]XZQ%2#/��2��/,/�"���.#%2%��ª&#��#��%2)2,-�-�",���&1"#.#-/,��>�*�Aø@���&-�1�-�),-/�,": ùúûüqýoþÿûr�r��û�üû�ÿ�úû�PQhZQiZhZQjkQ�Q[OQWXO[OPTZQhZQRSmWS[URU÷PQROPTO[UmZhQ%#�",��1�-#�� >�� >@C*� >AC�-�"2'�%,����&��$�",�#��.#%2,��*�%#�$0,���/�-%��%!:nopqorstr�vw�y{�y������w�������{~}w��w�~�����úýú���o��� �ëãè� � � � ��|{��~� ¦���w�w���w�~ ¦��§w�w���ww�� ¦¢�¦w�w��¦ww���zy����~�� ¦�¡w�w���w�~ ¢�§w�w��¦ww�� ��¢w�w���ww�������~��w ��¢w�w��¦w�~ ¡��w�w��¡ww�� ¡��w�w���ww��x��z~w����~z�~w�y�~}� ���w�w����w�~ ¢�¡w�w���ww�� ¦��w�w��¦ww���z~�~�w�y�~}��� ��¢w�w���w�~ ���w�w���ww�� ¦��w�w���ww���~z�y ��z~�y�w�y�~}��� ¦�¢�w��¦ww� §��¦w�w��¦ww� §�w�w��¦ww��~z�y ��z~�y�w����y���}��¡ ¡��w��¦ww�~ ���w�w��¡ww�� §¢��w�w��¦ww��w��~z�y ��z~�y�w�y�~}��w����w�w£�zy����~���z~�~�w�y�~}��������~�¤w¡�~z�y ��z~�y�w����y���}��w�w�~z�y ��z~�y�w�y�~}��w�wx��z~w����~z�~w�y�~}w�w����w�yz����~��w��w�~��w���~�w��©�z�����w}��z~�w��w}~w{��{~w�}~w�����~�w��©�z����~�w�������~���~�w£��w����¤°,-/#-2%,�%#������ �:�;#�1&#%#�,+�#�$���#-�"��!�+"��jk�Q"«OQO#U[TOPQVU$OXOPRUZ[Q[U%PU]RZTUlZ[QOPTXOQhS[QWZPO[Q#�/&%2�%,���ª&#��#�=�)#�.E��#$2%#-/#�#-�#"�1�-� >@BC#"�)&�"�-#)#�2/��#"����#��%,�%#�.�*,��)�-/2%�%�%#���&����"��1�#1���)2<-�1����%#����,""���&-��.����=,.,�Þ-#��*�.�a-#?�+"#:�ð"�1,�)#-/�?#�%#�=&.#%�%�%#�",��1�-#��#�/&%2�%,���1�#�#-/��&-�$�",��2-/#�.#%2,�),.1���%,�),-�,/�,��1�-#��"2+�#��%#��"&/#-�),.,�",��#"�+,��%,��),-�=��2-��%#�ª&2-,����".2%<-�%#�.�2'�*��".2%<-�%#�.�-%2,)���-�"2'�%,��1,��ñ#"�°��/2"",��#�)�-,�*�®�.�%���á������á²�²�&�67±9��*��#.#?�-/#��"�#-),-/��%,�1,��;)=�.-#��ñ&/),�'2��-%�ñ#a.2�/#�6��9��((����&��ª&2#-#��#"�+,���,-�&-�1�-�.#')"�-%,�=��2-��%#����,'��NÞ)&"��%#�.�-%2,)��*��".2%<-�%#�.�0'�),-�#à/�&%�%,�%#��,?�D�/,%,��#"",��.�*,�#����",��,+/#-2%,��1,��%2N#�#-/#���&/,�#��#-�1�-#��),-�=��2-��%#�/�2�,�&/2"2'�%,��),.,�),-/�,"��)2�.*�-�*&#-��;�2?#�%��&'��-%�*��1#��6�79�����²(�&D�®%#"#'#��-%�%#%#?2�6��9���²�&�D�*��&-���+%,+2��-%�ò%2N#�6�(9���Á�²�&:�����'<-��1,%�0���#"�)2,-���#�),-�"��),.1,�2)2<-�*�1�,12#%�%#��%#�2-/#��))2<-�%#"��".2%<-�),-�#"���&���1&#���"��#��&-�),.1,-#-/#�=2%�<N2",�/2#-#�.�*,��)�1�)2%�%�%#�&-2<-:�,-./�01 23Ô®"�),.1�����",��1�-#���-�"2'�%,��),-�#"�1�-�GHIJKHL��),.,��#�,+�#�$��#-�"�4iZhZQjkQ5¬Q[OQST«lSQ�&.#-/,�#-�"���1�,/#0-���),-�#"����#��%,�%#�>�1#�,�ª&#�-,�hhO%ZQZQXOWXO[OPTZXQ«PZQVU$OXOPRUZQO[TZVY[TURZQ[U%PU]RZTUlZfQ�0��)&�-%,��%#.E���#��%2)2,-��A�,�@���"��N,�.&"�)2<-:�ð��),.(-�#"����#��%,�%#�=��2-��øNÞ)&"��ø1�,%&)/,��"E)/#,����1�-#��),-�=��2-���"2+�#��%#��"&/#-���N2-�%#��&.#-/���#"�),-/#-2%,�%#�1�,/#0-��D��"�&-,���&/,�#��6�á9��-�"2'��,-�1�-�"2+�#�%#��"&/#-�),-�NÞ)&"��%#�.�0'�*�%#�1�1����2-��%2/2$,��*�,+/&$2#�,-�$�",�#��.&*�+�?,��%#�1�,/#0-���7�Á²�&:�/�,���&/,�#��6��9����1#����%#����#����=��2-��%#��,?����"��N,�.&"�a)2<-�%#�1�-�"2+�#�%#��"&/#-�-,�,+/&$2#�,-��#�&"/�%,���2.2"�a�#���"�%#�#�/#�/��+�?,�#-�#"�),-/#-2%,�%#�1�,/#0-����á��8�&!:�678��9�:��;�<�7=9>�;9?@9�A��B��<�C��=D7���E��F?G=��9�<��D9��7����<�H�@��8�7�9<�8��7� �I

�������������������� ������������������������������ ��!��"���#�"!���$���"�%&'( �)!�*�+��$��,������$������+�-��*��$.��$����/+�- �����0*�+��$���*��*��$.��0���)�����+1*��$���2!�)$�$��$��,������$����/+�1���,������$��"�3��$�"���"�$� ���!)#������)����1�����!����!��*��$�*�1��!���$��0��!��1��$��4 5�6 ���77�6�-�)���82����$��79�6:�;����!�����0�����$��*�"�0���"����*�+�$�"�����"!��!����3���"�0��$������!����!��,�$��!�"�$��1������ �0���*��<)� ��*�������$��$��=�-�$��>���*��?���)*�1�.��@=>A"��)!�*�+.�BCDEFGHIEHJKFLFJDCKMNLJMFJHDOFDHPJQHJKLREHSIFDJTUJVWLFDXJ���*����"��:YZ[\Z]_]abcdefgfhidjbkflbimhnfhdkmbfhbogmnfphjqbjlbjrgfrjgbjkdndsmqbtubvwxy z{|}~ ��������Z����z���}�|{~����{�}~��mhngml �u�b�b�u�b�j�t �u�b�b�u�b�j�tv �u�b�b�u�b���tx b�u�b�b�u�bb�ib�b�jlmgfqb�fkdmqb�bkfqspmqbqnjhkjgkbcdefgfhnfqblfngjqbfhbljb�dq�jbiml �hjbdhkdijhbkdefgfhidjqbxdrhd¡ijndsjqb¢o£b�u��¤;�"�0��$)1!�"�*81!��"�"��)"������0���$��/��0���")"�WHIHVONRDJICELNONRIFMHDJUJG¥DJ¦CHJIFQFJ§CIONRIFMHDJUFJ<)����3������*�"���� �*��!�2!)���$��*�������-�*��1��!�+� ��"/�1�����*�!���0��$���*��1�������!��%&(©�*���$�1�.��$��ªA�*�0���«@=ª¬��"!)$��$� �!����­��0��$)3��)���)���!������*�1��!���$��$��0��!�/��"������*�1�.���*�@=A-��*�0���®°±²³©��*�µ�"!�**� �;�"1������$�¶���$��%7·(���!)#��������-���#�*���0��!��1�����")�0���*�����$���*)!���1���ªA« 5�6¹�0����*����!�����0�����<)��)!�*�+�����?)��,������$��<)���� �<)��!������*�#�$��1��!���$�����0��!�/��":�º�")*!�$�"�"���*���"���1��!������»*��-� �»��*)$����$�¼$�½)�%&4( �<)����"��*�DCKMHGHIEFLJ¾FLNIFJQHJELN¿RJHIJMFJHMFWRLFONÀIJQHJKFINVÁ1�$�" �0���$�?����!�"�1��1��!��1����"�$��,������$��"�3� �#�������)���!������*�#�*���0��!��1� �$��4 Â�6���5 9�6:�ÃÄÅÆÇÈÉÊË��*�"�?���)*�1����"����*�+�$�" ��*�0���@=>�!�����#�*���"�$��1���+�"��8"��*�#�$�" �0�"��*����!��$���$����*��1��0�"�1�.��<)/��1��$��*��,������$��"�3��«*�"�"���**�"�$��"�3��1��!������1��!�$�$�"��0��1���*�"�$��������*�"�"��Ì��*��0)�*�1�$�����")"�!����3�"�0���¶���,)���$�1�*:�%&5(©�Í*�,���-�1�*:�%&·(¹:�¶"���"�� ���#�"!���$���"�%9Â(�,�����1��!��$��<)���*�����0*�+���,������$��!�����0���,������$��"�3�����$�?����!�"�1��1��!��1����"�"����!������#�*���"�$��1���+��<)���)���!���$���������0��0��1����*:�ÎÏÈÉÈÉÊËÐRGRJDHJRWDHLÑFJHIJMFJÒFWMFJÓÔJÕJ¾FUJQN§HLHIÁONFDJDN¿INVOFENÑFDJHIELHJMFDJELHDJ§RLGCMFONRIHDJHIDFUFQFDÖJ"���$��@=>��*�$����-���#�*�� �0�����*����!��0����*�1��!���$��$��*�1�!����$��*��,������$��"�3�:�×ÆØÏÈËÙÆÄÚÈÏÆÈËÛÜÚÈÝÊJQHJMFJÒFWMFJÓÔJÞJDHJQHQCOHJ¦CHJ�*��6�ßàáâãäåáßæàçåäæåáçèçåé�"����1�����!.�0���*�"��$�!�#�"�-�EFGWNêIJQCLFIEHJHMJKLROHDRJQHJGFIC§FOECLFJQHMJKFINVOFQRÖJ-��<)����*�"�1��0����!�"���!)��*�"�$�*��*����!��"��*�� ")���/���*�"�$���#�$�"�$�*�0��$������!�������+��8!�1��«���11�.��$��ë��**��$¹�0��$)1�$�"�$)���!��*��1�11�.�ì,�����$� �$���1)��$��1���*���20��"�$��0�������)1�!!��%7&(:�í"!��"��1��0���.��*�)!�*�+���*�1,�����0�*#�����1��¼*�*�-�����*�0���@=ª�<)����?��������")�!��*���)!��1����*�îJïJQHJVWLFJQNHEFLNFÖJUJDNIJHGWFL¿RJHIJHMJKLRQCOERJVIFMÖJ"����!)#��)��#�*���")0�������*�$��@=ðAµ)��$�����*)����$��*�1,���$�1������"�,������$��"�3��«@=>¹�*��$�?����1���"��,�1����-����Ì� �$���$����")�1��0�"�1�.�:Aº��,�!�����$�ñ�*��!,�%97(�$�!����������<)��"��0��$)1/��)���)���!��$��MFJVWLFJQNHEFLNFJEREFMJQCLFIEHJMFJKFINVOFONÀIÖJFMJELFWFBFLJORIJ0���"�,�1,�"�1���7Â�#����$�$�"�$��,�����"�$��!���� �1���*��QN§HLHIONFJ¦CHJ§CHJFJHòKHIDFDJQHJMFJVWLFJQNHEFLNFJDRMCWMHóYZ[\Z]_]ôabõd�gjbkfblmqbojhfqyõd�gj öfkdjb�bcxb¢rw���r¤�mhngml �t �tx �tvõd�gjbcdfnjgdjb÷mnjlb¢õc÷¤ �u��b��u��bj �uø�b�u��j �u�b�b�u�� �u�b�b�u�iõd�gjbcdfnjgdjbùhqml �lfb¢õcù¤ �u��b��u��bj �uø�b�u�� �u�b�b�u� �u�b�b�u�õd�gjbcdfnjgdjbxml �lfb¢õcx¤ úybk úybky b�u�b�b�u�� b�u�b�b�u��b�sjlmgfqb�fkdmqb�bkfqspmqbqnjhkjgkbcdefgfhnfqblfngjqbfhbljb�dq�jb¡ljbdhkdijhbkdefgfhidjqbqdrhd¡ijndsjqb¢o£b�u��¤búykyûbhmbkfnfinj�lfüÆÙÏÈÚÜÉËÙÄËÃÈÏØÜÅÜý�;�"�0���"��"!)$��$�"�0��"��!���#�*���"�"���*���"��*�0���*�����$���*)!���$��þ�)0����$�1�*:�%&ÿ( �·7 ··�6 �$��1��0�"�1�.��<)/��1��"���3��!����*�"�KFINVOFQRDJQHJHDEHJELFWFBRóJ�IJMFJÒFWMFJÓÔJ�JDHJKLHDHIEFJMFJNI§RLGFONÀIJ¦CHJORLLHDÁ0��$���*��.!)*��$��1�$��0���«@=ªA@=>¹�$��$��"����"��#��<)���*�������$��1��3)�!��$��=�-�>A�0��!���$��8" �)��#�*���ICELNONRIFMJGFURLJFMJKLRQCOERJKFINVOFQRÖJORNIONQNHIQRJ1���»*��-� �»��*)$� �¼$�½)�%&4(©����?)*���$������%9Â(©�<)����"�*��1��0���������*�")"!�!)���0��1��*���!��0���"�$��,������$��!�����1���$�?����!�"�0��1��!�3�"�$��,������$��"�3�:YZ[\Z]_]�abùhemg�jid�hbh ngdidmhjlbkfbojhfqyb�mgid�hb�b���brb¢ hjbgf�jhjkj¤y ��ú�x b�b�c��t �tx �tv �t �tx �tv�jlmgb�hfgrndimb¢�ijl¤ ���u� ��øu� ���u� ��u�� ��u�� ��u�ø�jg�m dkgjnmqb¢r¤ ��u� ø�u� ��u� ��u�� ��u�� ��u���gmnfphjqb¢r¤ �u� �u� �u� �u� �u�� �u���gjqjqb÷mnjlfqb¢r¤ �u� �u� �u� �u� ��u� �u��xmkdmb¢�r¤ ��� ��� ��� �u�� �u�� �u��b�b�bsjlmgfqbkdjgdmqbimhb�jqfbjb hjbkdfnjbkfb����b�ijlybbx qbsjlmgfqbkdjgdmqbo fkfhbqfgb�j�mgfqbmb�fhmgfqbkfofhkdfhkmbkfbq qbhfifqdkjkfqbfhfgrndijqy����\�������µ���*�"��"!)$��"�**�#�$�"���1����"��1��0���.�<)��*�"�0���"�@=>�-�@=ª�?���)*�$�"�-����*�+�$�"��$��8"�$��"����1��.��1�"�«1��0���$�"�1���0���"����*�+�$�"���� ��������������������������������� ���!����"��#�$��������!����������%���������������

�������������������� �������������������������������� �������!��� "#���$%���� �& !���'��'�(��(����� ��)��$� ��!��(!$!)� �*%+�!�� "�,� �-�� � #����*%�� ���.��� �����$�(� ��� ��)��%��!��� � �� ��!��� �/012#��� %�3$���%����!���$����������$���(��%�(�#����)��!��$��(���� ��(!$!)� �&4565789"#�������%-�!���� ����� !(�(� �����':$!�� �,����$�!�� �(����� ��� ����+��� ;<=>=?=@ABCDEFBGHBIJ?C>BACDKLMNOPMNQRQSETSEE UVWXYZ[\V][X_WaV[XWbcWXadWVefgh����$�ijklkminopkqrstuvstwxwykz{|}~pk�io���plpnioyk���xk��k�k������k�ykui~��kv}l�p�ks~�lon�lpniok�}��on�l�kh����$����!� �1��;�����)�#�0���;�I�@JE�S<S�E�A?B�I�C ERS�SE¡SEE ¢WVWa£[\V][¤a_¥_Ya£\¥[¦\Xa\¤a§¥aZ[aV[cd\V[VcXaWV[XWbcWXadWVef[©���!����ª�%������«�¬�!�!����­%$�!$!��;�®���;���°3�±±#�0�1�;L?C²CEPSE³SEE e_[]W[\¤¥\e[]W[£_d_ea£aµV[]W[\¥adWV_e[WV[¥\e[aVWX¦WV£a_VWe[\¥adWV\Xa\e[Z[VcXa£a_V\¥Wefg¶��·����¬;�&¶(;"#�¹����+� �º;�&¶(;"#�»��¼�-����;�&¶(;"½¾©¿;�¼��(%��!��,�����À��(��(�$� �(������� !�!��*%+�!���(����!���$� �����%$�!�!�;����$!�'�#�¬Á!��;�©Â¬�º���� ��� ;��;��30�#�0��1;L?Ã�ÄELSÅ�EÆI@J=E<SLS�EÆ�ÇIÄEÈS�E<IÉCDEÆSEÊSEE Ë\[]aW\[£_d_[Ì\£_X[]W[XaWeY_[]W[¥\[WVÌWXdW]\][£\X]a_¦\e£c¥\X[WV[\¤a\VWe[]W¥[ÍXW\[dWX__¥a\V\;�����ª� :#�¬� $��h!��;�©��Á!)� �Î�$!������!���� �(��­%$�!�!�#��0#®��;�®�±3®°�#�0��0;Ï?I =HHEPSÐSEÑSEE ÒZWXWVea_VÓ[_¤WeaZÓ[]a\¤WWe[dW¥¥ace[\V][£_X_V\XZ[W\X[]aeW\eWef�¶��Ô��Õ���#�Ö;�¬;×�Ø%�Ù!$$#�ÚykÛykz��yku}�p}~ok�n�}l�}�Ükp�}n~k}Ý}~�}o�}�klo�k���)��$!�� ;�Î��'(���¶(Õ��(�©����(#����$�0��;�®3®�#�0��0;ÈÞß=ÄEÅS�E<IDEÅS�E<B@AÞ@EKS�Eà=?BCJIEÆSáS�EÆC?âã@=ÄEÐS�EM?â�ÇIEáSEäSEEåæçèéêëìëêíîïðñòéçñìóêíîëêîóìîôõæìîëéêö÷öéòìø�·���3�! ���(�����!��������$���$��'� $��!�$� $!���;�©��Á!3)� �Î�$!������!���� �(��­%$�!�!�;��1#�®��;��±®3�±1#�0��1;ÅC?AãCEà=?BDEàS�EF?=âÞ@EÈ=D�=DEùS�Eú=EHCEÐ�=?úCEÐI�ß=DEÐS�EÐC�ûüSEEGHI?ELHýC?=ÄEÆSEþêöìõçóéíÿçîòçó�ñéòçîëêîóìîôõæì;�­%$�!3�!��Ö� �!$����!����ºº����;0030°#��±±�;�@JH²DâEPSRS�E�B@J�C@E�SÆS�EP�úDI@EÅSáS�EÐ���B@JEáSPS�SEE [�W\ec§XWdWV[_Ì[XWeae\V[e\X£[aV[¦aX_[\V][aV[¦a¦_fgØ�!$! Á�ª�%������«�­%$�!$!��;�1���;�1���31��#�0��°;LDß�ERSEÅSE<=DBDâC@âEDâC?A�S�SEE [�X_£f[W£_V][�¥WV\XZ[�WWaVY[_Ì[U U�f�¶%�������ª�%������«�¬�!�!����­%$�!$!��;��°�&�%���;�"��;��0#�0���;ÏIýC?EáS�EFÉ�?A EùSÆSELDßERSÅST�SEE [�V£_d¥WW[]aYWea_V[_Ì[¥WYc§ÿêîíöìæò�êíîéñîæìöí�î�îíöðë�îçïîèæêòçç�êëî�çðæíîòçñ§\aVaVY[XWX_YX\]W][\V][Zea£\¥¥Z[aV\££Weea¤¥W[e\X£[ÌX\£a_Ve;�ª�%������«�­%$�!$!��;�0��#�1��;�0�±±30�±1#�0���;M>�ABCHEÆ=â�IúDEI>EL@CH²DBDEI>ELMLÐEù@â=?@CâBI@CHSTTSEE �0°$Á��(;�)��%���ºº#�0���;��C�G�A=ââBEÆS�SET¡SEE �ìîôõæìîëêîóçíîìóéÿêñöçí�îêñî�ñêæ��ìî Z[d\£X_VcXaWVWe[WV[¥\[VcXa£aµV[]W¥[eaY¥_[���f[&�(;�·Î¼�¼��$���";�Î��¼��� ��·:(!���©�'��$!��;�©�'��$!��;�¬��;�®#��;01�3�00#��±±°;KCDC@IELS�EÐCâCDDBEÐSET³SEE �cXXWV[\ X_\£We[_[]a\YV_eae[\V][XW\dWV[_Ì[£W¥a\£[]aeW\eW�[\V[U¦_¥¦aVY[W£XcdÓ[¢\eX_WVWX_¥_YZ;�0�±#�®��;�°®°3°�0#��±±0;ÈÞß=ÄELSÐS�Eà=?=B?CELSáS�Eá�@��=B?CE<SÅSETÊSEE ¥_cX[da!cXW[_Ì[Xa£W[Ì¥_cXÓ[£_XV[\V][£\ee\¦\[e\X£[aV[W[X_]c£a_V[_Ì[Y¥cWV§ÌXWW[" aW[¤XW\];�Ø���!�!���©��Á!)� ��«�Ø!���',���(�Ô��Á����',;��1#�0��;�°®�31±#��±±�;<BGIââCEàS#S�EL�DC?E�SKS�EÆI?ABHHIEÆSPS�Eà=?=ÄEÅSÏS�EF=Hâ?C�IE#SÆS�ETÑSEEÈ=I@ELS�f[�X_]c£a_V[_Ì[Y¥cWV§ÌXWW[¤XW\][ceaVY[e_Z¤W\V[�çðæøî$çðæñìóîçïîö�êî%òéêñòêîçïî&ççëîìñëî��æéòðóöðæê;���#�0���;�0�°��30�1�#��±±�;ÏC²HI?EáS<S�E�A�IG=?EÏSáS�EF=C@E�S<STäSEE ['_¦W¥[Ì__][\V][V_V§Ì__][ceWe[Ì_X[e_XYcd[\V][da¥¥Wef[(_cXV\¥[_Ì[�WXW\¥[£aWV§£Wf���#�®��;�����3��10#��±±°;ÆBHú=EÈSFS�E<C�CHHIEÈSLS�Eà�ßßIEÆSÐSETüSEE ¢¥cWV§ÌXWW[¤XW\][¤\eW][_V[\a_£\[e\X£�[W!cXW[\V][eWVe_XZ[ec]aWefg¾��(���(�Ø!������ �Ô��Á����',�»¿º�0±;0±±1½ 00��13±0±3±®�03.;�©���$�(��±�½±�½�±0±;ÆBHú=EÈSFS�E�CHH=EQ?GB@CEÐS�E<²GC ELS�EMHBý=B?CEÐS�EÅI@ÄÃH=ÄE�SET�SEE)þêöçëçóç��ìîëêîíðèêæôòéêîëêîæêíèðêíöìîèìæìîçèöé§ÿé*ìæîèìñéôòìëçîóéõæêîëêî�óðöêñîòçñî�æìíì�î�ðê+çî�î¥W£W,f�h�)! $��(��¬!���!��,�Ô������'+�;�©-��00½00���3��#��±±�;#=HEÐCDâBHHIE�S�EÈ=DAC@IEÅS�EL?�CúCEÆSET�SEE __]e[Ì_Xdc¥\a_V[Ì_X[W_¥W["a[£W¥.\£[]aeW\eW[¤\eW][_V[bcaV_\[/£W§ñçèçëðéÿî0ðéñçì1�îòêæêìóî�çðæíîìñëîíöìæò�êíîÿé2öð§XWef[3X£a¦_e[Ë\aV_\dWXa£\V_e[]W['cXa£aµV;���#�®��;�®®�3®®°#��±±�;�A�C�@=EÐS�E#�âAID ²E�S#S�E#=�BCâ=EùSÆSE¡�SEE 4¤WVa_V[\V][£\§X\£WXa5\a_V[_Ì[Y¥cWV§ÌXWW[¤\6W][X_]c£ef[�a7V£a\[W[�W£V_¥_Ya\[]W[3¥adWV_e;�¬���!�� #�®±#�®��;�1�031�±#��±0±;áBC�²C@J²�=@E�S�E�?BÉ=DúC?� E�S�EPC?ß=?EOSáSE¡TSEE U!X\£a_V[_Ì[Xa£W[¤X\V[X_WaV[£_V£WVX\W[\V][ae[\ ¥a£\a_V[aV[¤XW\];����'Ù����Ù��!��ª�%�������!�������(�Ô��Á����',;��1#�0��;��3°�#��±±�;Lú=H= =E<SMS�EMú=ú=ÉBEáSMSE¡¡SEE 3££W \¤a¥aZ[ec]aWe[_V[¤XW\][ïçæöéôêëî8éö�î9éóìèéìîôí�î�çðæøîåì�éíöìñ;�ª�%������«�­%$�!$!��;��#�°��;��®03�®�#��±0±;PC?�@CEÆS�EQúIGBEÐS�S�ERúB>=EáSE¡³SEE UÌÌW£[_Ì[\]]W][¤XW"WXe[]XZ[YX\aV[_V[W[Zea£_§£Wda£\¥Ó[da£X_¤a\¥[\V][eWVe_XZ[bc\¥aZ[_Ì["W\[¤XW\];�©���!����ª�%������«�¾��(���(�­%$�!$!��#�0#�0��;�®�3�®#��±00;��?�ßCEQS�E<ID=HHEÐSÆS�E�CúI D CEáS�E�I?CHE:¡ÊSEE î;ÿéêöìñìîþøî<êìñîe\X£[\e[aVYXW]aWV[Ì_X[Y¥cWV=ÌXWW[¤XW\];�ª�%������«�¾��(�¼���� !�'���(�¼�� ��)�$!��#�®�#����;��±03�0�#��±0±;Ð�?BAE#S�ERIýIâ@BE#S�EÏ�>C E#S�EFC��C@EùS�EÅCG?BAE#S¡ÑSEE [¢¥cWV§ XWW[¤XW\][X_]c£a_V[¤Z[W[£_XV[dW\¥[\V][e_Z¤W\V[�çðæîê2öæðëêëîõóêñëîðíì�ê;�©'�!�%�$%����¬�� ���$% ���n}opn?���yk@~ilpnlyk��ÜkABk|yk���C�A�Ük����yÅCHHCJ�=?E�S�EÅI?�H=²EÏS<S�EL?=@úâE�S�SE¡äSEE W£WV[\]¦\V£We[aV[DEF��G�H��I�J�EKGL�IGMNG�O��P��J�Q��KRE���S��TMUK��G�J��RG��E����J�V�N��F�E�GJ�F��E� �W

�������������������� ������������������������������� �!����"����!#�����$������%�&�'�(��'�$�&)*+,-./012.1344/1562-.6-171+-68.494:;1<=>1?@AB1CD1<A?@<=E>1EFFA)GHIJKLMGNONPMGQRHSTLMONONPMUTJVSMGNONMWXNMM Y��� �Z�$����$��� &#[\]_a_bcdef_gcfh]df_aci_]ig \[d_jhc_a_klde[m_(��!�� !��!'�&�Z%��!&)1no,26p.1q4r,.p914o1s24t-68.4@94:;D1=>1<<B1CD1<<FE@<<Fu>1EFFuDOvRIwSMxNxNPMyz{I|RMyNPM}|I~SQVIM�NGNMW�NMM ���'�$� �!������� $�!�%���'��� ������$�� ����� $�!����!'�&�Z%��!����Z$ !�������&��'�%�&�'����'��������� �!&������$�&����"��� #!�� �!��!'������!��� �!��!�!��� � �!����!'���"�!���(#� $����� �Z)*�9p.t01344/01o4,1�r�p.1�rt,2t24.D1=A>1?B1CD1<�?@EFu>1<���D�HIwIvM�NONPMGzL�RLM�NGNPM�KI�JMxN�NMW�NMM ������(��!�������� "��(���� !����! !"����'�%Z������& �!�$��� !"��& !"�(��!��&���� ����!'�&�Z%��!&)*�9p.t1344/01o4,1�r�p.1�rt,2t24.D1=�>1?B1CD<@<E>1EFF?D�IQ�SHM N¡NPM¢IvzJM�NM£¤NMM ¥[\¦\§e[\ _a_©bde_jhc_\_[ld_(��'�$� �!����%���')1�pª20tp.1q4r,.p914o1�rt,2t24.D1�>1�B1CD1�<=@�<�>1EF<FD IQwJ�vIM�NPM�LHvJ�wM«N£¬NMM �­���%����!'�������' ����Z�� %��� !��� ���%���')1®-,-p91®8-�20t,;D1u=>1EB1CD<==@<=u>1<���D -62°2/4B1<±²F<²<<DnC,4°p/4B1<?²Fu²<<D³0t-9p1549-/p/1-/-0�pµ¶ <1·¹º»¼¶½¾¶¿À¶¼Á¶½¾¶¼¶Ã¼Äľļ¶Å¼Äº¼ÆǼȶɼÄÊÇÆÇ˼»Ê¾¶½¾¶ÉÄÂ@;-6t41/-12.Ì-0t2:p62Í.1;1³Ît-.02Í.1/-19p13p6r9tp/1/-1®2-.62p01³Îp6tp0>1ÏrÐ�26p01;1�ptr,p9-01@1Ñ�pÒpr,p1s-pt,2Ó1Ò29/-µ¶ <s24ÔrÐ�26pD1Òp:20t-,1-.1+-6.494:Ðp1/-19401n92�-.t40D11�,4o-04,1-:r9p,1/-19p1®Õt-/,p1ÏrÐ�26p1s249Í:26p1ÖÖ1×s24ÔrÐ@�26p1;13p,�p62pØÙ1Ú2,-6t4,p1/-1�,4;-6t401/-1Ö.Ì-0t2:p62Í.1;1/-1³Ît-.02Í.1/-19p13p6r9tp/1/-1®2-.62p01³Îp6tp0>1ÏrÐ�26p01;1�ptr,p9-01@1Ñ�pÒD19pr,p�29/-Û84t�p29D64�DÜÝÞßàáÝâãâäãåæäçÞæÝèãéêÝÞáÝèëãìßíîæÞÝèãïãðÝáßñÝàäèòãóçæôäñèæâÝâãðÝõöòãÞæ÷çÝàãâäãøæèæ÷çäèòãøùâßà÷ãâäãÜÝñîÝÞæÝãïãúæ÷ûßíîæÞÝòãüäýÝñáÝîäçá÷ãìßíîæÞÝòãìßíîæÞÝãúæ÷àùþæÞÝãÿÿòãøÝñæÝç÷ãø÷ñäç÷ãð�ãö���ò��� ��������������� ����������������������������������������������������������������

�������������������� ��������������������������������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abCIQFBFLIBMcKFNHFdJKFGHI@dHKF&"!6+'&(#!4' ')/"#=!"-$/"!&'#$'-$)#!"#2"+'"#!&"!>" '-(#!8e!)!fXYFgdFGIJLJAJdJFJICaCEBdFhFBdabEBKFNHFdBKFOJNC@ABACJEHKF&"! )!$.+-'+)!%$' '1)-!#( 0"-$"#!) $),"-$"!$ij'+(#!2)/)!" !(2"/)&(/!8k:!5!89l:;!� !(4m"$'0(!&" !2/"#"-$"!$/)4)m(!>%"! )!4n#R%"&)!&"!#( 0"-$"#!,"-(#!$ij'+(#!"0) %)-&(!#%!+)2)+'?&)&!&"!"j$/)++'i-!5! %"[(! )!"#$)-&)/'1)+'i-!&"!%-)!$.+-'+)!R%"!2%"&)!&'>"/"-+')/!"-$/"!-%"#$/(#!>" '-(#!/"['(-) "#;! opqrstpurvwxwyzq{|{v})#!,%"#$/)#!(4$"-'&)#!2/(0'"-"-!&"!)-',) "#!,)-$"?-'&(#!"-!+)%$'0"/'(!"-!" !<"-$/(!&"!~"+/7)!&"!<)-&" )/')!��/(0'-+')!&"!�'#'(-"#�!5!"-!" !<(,2 "m(!�+( i['+(!�%-'+'2) !&"!�/"#'&"-+')!~(R%"!Z)"-1!�"3)!��/(0'-+')!&" !<*)+(�;!Z"!)-) '1)/(-!�!�%,)#!����������������!e�5)[%)/"$.#�����������������&"!),4(#!#"j(#=!�![)$(#!,(-$"#"#!������������������������![)$(#!&" !�)m(-) ����������������������������![)$(#!&(,.#$'+(#���������������5!9!2"//(�������� ����������;Z"!#"+)/(-! )#!*"+"#!"-!"#$%>)!)!e¡!¢<!5!#"!2% 0"/'?1)/(-!+(-!,(/$"/(=!#"!$),'1)/(-!2)/)!#"2)/)/!2" (#;!Z"!2"#)/(-!l=¡![/),(#!&"!,%"#$/)!#"+)!&"!+)&)!"#2.+',"-!5!#"!&'#( 0'i!"-!¡!, !&"! )#!>)#"!"j$/)+$(/)#!4"-+"-(£,"$)-( !�9£9�=!4"-+"-(£"$)-( !�9£��!5!+ (/%/(!&"!,"$' "-(£,"$)-( !�9£9�=!#"!&'#( 0'i!2(/!% $/)#(-'&(!&%/)-$"!¤l!#"[%-&(#!5!#"!&"mi!/"2(#)/!+(-!)['$)+'(-"#!2"/'i&'+)#!+)&)!�l!,'-%$(#!&%/)-$"!�!*(/)#!)!$",2"/)$%/)!),4'"-$"!"-!>/)#+(#!+( (/!+)/)," (=! %"[(!#"!>' $/i!"-!0'&/'(!2(/(#(!5!#"!"0)2(/i!" !#(4/"-)&)-$"!"-!"#$%>)!)!¤l!¢<!*)#$)!#"R%"&)&;!Z"!/"&'#( 0'i!"-!�!, !&" !,'#,(!#( 0"-$"!5!#"!#",4/)/(-!����������������� �����������������������¥¦§�or{spvwr©wupwqzª©tªpw|rwªs{ypq{«sp¬­pwr©wªp®pw|ru«p|pw|rwªt|{vw°tutpsrvw¬rªpurvw®pspwupwt|r©qt±ªpªt²©w|rw¬rut©{v³ µ¶·¹ ¹º»¼½¾º½»¿¹½»¿¾º½ÀÁ¹¶½Ã¿¶· Á»·Ä¶Áµ¿Â½»¹Ã¿º¾Åƹ½Ç·¶½Ç¹ÃÁÀ½È¾À¾Á¶Â½Áþɼ½Ç·¶½»¿¹½¾É¹º»¾Ç¾ÃÁ»¾·º½·Ç½Ç¹À¾º¹¼ÊËÌÍÎÏÐÑÏÒËÓÔÕÖË×ÏØÎÓËÏÒÑÏÙÎÚË×ÏÛÜÓÖÝÖÏÞÑÏßÕÍÔÜ×ÏàËÌÓÕÜÍÏÞÑÏáâÜÔÔÜ×ÏãâÚÜÌÕËÏäÑÏßËÍåÜæçèé�êè�ãÍÏÜÚÔâåÕÎÏåÜÏÍÎÚÏÝëÕåÎÚÏÌÕÍÕËÓÜÚÏåÜÏìÜëÜÚÏëÎíÎÏâÖÏíîÔÎåÎÏÖÎÏåÜÚÔÓâëÔÕïÎÏÚÜÏìËÏâÔÕÍÕæËåÎÏðËÓËÏÜÚÔÕíËÓÏÔËíËñÎÏðÎÌÍËëÕÎÖËÍÏòÏìÝÌÕÔÎÚÏËÍÕíÜÖÔËÓÕÎÚÏÜÖÏËÖÕíËÍÜÚÏëËÓÖóïÎÓÎÚÑÏÙÕÖÏÜíÌËÓôÎÏÍËÚÏÔîëÖÕëËÚÏëÍÝÚÕëËÚÏåÜíËÖåËÖÏïËÓÕËÚÏìÎÓËÚÏòÏÓÜõâÕÜÓÜÖÏÚÎÍïÜÖÔÜÚÏËÍÔËíÜÖÔÜÏÔö÷ÕëÎÚÏðËÓËÏÜÍÏÎðÜÓËåÎÓ×ÏðÎÓÏÍÎÏëâËÍÏÚÜÏÌâÚëöÏÎðÔÕíÕæËÓÏÍËÏÔîëÖÕëËÏÓÜåâëÕÜÖåÎÏÔÕÜíðÎÏòÏÜïËÍâËÖåÎÏÖâÜïËÚÏëÎíÌÕÖËëÕÎÖÜÚÏåÜÏÚÎÍïÜÖÔÜÚÑÏáÕÜëÕÖâÜïÜÏíâÜÚÔÓËÚÏåÜÏíËÔÜÓÕËÏøÜëËÍÏåÜÏùÏÜÚðÜëÕÜÚÏåÜÏøÜÍÕÖÎÚÏòÏúÏðÜÓÓÎÏøâÜÓÎÖÏÚÜëËåËÚ×ÏðâÍïÜÓÕæËåËÚÑÏÙÜÏÜÖÚËòËÓÎÖÏûÏëÎíÌÕÖËëÕÎÖÜÚÏåÜÏÚÎÍïÜÖÔÜÚÏÜ÷ÔÓËëÔÎÓÜÚÏòÏüÏøËÚÜÚÏíöïÕÍÜÚÑÏýËÚÏðÍËëËÚÏþýäÏëÎÓÓÕåËÚÏòÏÚÜëËåËÚÏøâÜÓÎÖÏÓÜïÜÍËåËÚÏðÎÓÏÕÖíÜÓÚÕöÖÏÜÖÏÚÎÍâëÕöÖÏåÜÏËÖÕÚËÍåÜìóåÎÑÊËÍËÌÓËÚÏëÍËïÜÿÏëÓÎíËÔÎôÓËøóËÏÜÖÏëËðËÏåÜÍôËåË�Ïþýä�ÏÕåÜÖÔÕøÕëËëÕöÖÏåÜÏøÜÍÕÖÎÚ�ÏÝëÕåÎÚÏÌÕÍÕËÓÜÚÏøÜëËÍÜÚÑ��é�����þìÜÏÚÔâåòÏÎøÏÔìÜÏÌÕÍÕËÓòÏËëÕåÚÏÎøÏøÜëÜÚÏËÚÏËÏÖÎÖ�åÜÚÔÓâëÔÕïÜÏíÜÔìÎåÏ�ËÚÏâÚÜåÏÔÎÏÜÚÔÕíËÔÜÏðÎðâÍËÔÕÎÖÏÚÕæÜÏËÖåÏÜËÔÕÖôÏìËÌÕÔÚÏÕÖÏëËÓÖÕïÎÓÜÚÑÏÛÎ�ÜïÜÓ×ÏÔìÜÏëÍËÚÚÕëËÍÏÔÜëìÖÕõâÜÚÏËÓÜÏÔÕíÜ�ëÎÖÚâíÕÖôÏËÖåÏÓÜõâÕÓÜÏÚÎÍïÜÖÔÚÏ�ìÕëìÏËÓÜÏìÕôìÍòÏÔÎ÷ÕëÏÔÎÏìâíËÖÚÑÏÐÎÓÏÔìÕÚÏÓÜËÚÎÖ×Ï�ÜÏ�ÜÓÜÏÍÎÎ�ÕÖôÏøÎÓÏÔìÜÏÎðÔÕíÕæËÔÕÎÖÏÎøÏÔìÜÏÔÜëìÖÕõâÜ×ÏÌòÏÓÜåâëÕÖôÏÔÕíÜÏËÖåÏÜïËÍâËÔÕÖôÏÖÜ�ÏëÎíÌÕÖËÔÕÎÖÚÏÎøÏÚÎÍïÜÖÔÚÑÏØÕÖÜÔÜÜÖÏøÜëÜÚÏÚËíðÍÜÚÏÎøÏÏøÕïÜÏÏÚðÜëÕÜÚÏÎøÏøÜÍÕÖÜÚÏËÖåÏÎÖÜÏÏÚðÜëÕÜÚÏÎøÏëËÖÕÖÜÏ�ÜÓÜÏåÓÕÜåÏËÖåÏðÎ�åÜÓÜåÑÏþìÓÜÜÏëÎíÌÕÖËÔÕÎÖÚÏÎøÏÚÎÍïÜÖÔÏÜ÷ÔÓËëÔÎÓÚÏËÖåÏøÎâÓÏÏíÎÌÕÍÜÏðìËÚÜÚÏ�ÜÓÜÏËÚÚËòÜåÑÏþìÜÏÓâÖÏËÖåÏåÓÕÜåÏþýäÏÚìÜÜÔÚÏ�ÜÓÜÏåÜïÜÍÎðÜåÏÌòÏÕííÜÓÚÕÎÖÏÕÖÏËÖÏËÖÕÚËÍåÜìòåÜÏÚÎÍâÔÕÎÖÑ�ÜòÏ�ÎÓåÚÿÏÔìÕÖÏÍËòÜÓÏëìÓÎíËÔÎôÓËðìò�Ïþýä�ÏøÜÍÕåÚÏÕåÜÖÔÕøÕëËÔÕÎÖ�ÏøÜëËÍÏÌÕÍÜÏËëÕåÚÑ������� ������������������������������������ �� ��� �������������� ��� �¥

�������������������� ��������������������������������������� !�" #��$�%��"�����&'�'"�(���)�!"*�+,-+,./01,/23/+4,/567/83/9:;<=>/?:/@<A:/@=B6:;BC=DE@:/"#$�F�"#GH'$�"'#$�&�%#!�&�%�!��#�%�!��"����GI #�#������ !�""'J$����K�&��GJL'�� #�M�$#NO"'�#��"I '"#N�(M��P�NQN�RS�T���$#NG� '�� '�"�$# $�NO"'�#��"I '"#�P�UNVQNURS��"� #$' !'�#N�(M�NO"'�#��"I '"#�P�N�N�R�W��"� #$' !'�#NO"'�#�K#&KJ!'"#�P�N�R�W�&��"#�#"�!#$���&�%��"�&��$����'$ �!'#!�������"MH�S���XO$�#��&�"#!!�!��M!�$ ��Y��G'$M #&Z�[$��L�\�!���'\�������"#!!'���&��&�"�!#$���&�%��"�&�W�&��!�L���!#$�%#!���� I"$'"�����'$G�!&'J$S�"#$����&#�M"'J$�����$'&����]T�#N�O"'�#��"I '"#�(��"'��N�O"'�#�&M�K_!'"#�P�S�N��N�R�W�&��"#�#"�!#$��$��& MK�����V��a��M!�$ ����������G'$M #&�P!��" 'L#&����bcdefb�gZbZS�hM�$#&�b'!�&RZ�g��M '�'\�!#$�@B6B/i:;=Bj39/kB?39;3=B?/,.+/l/mnoppqr./s8tu/v/:@w2B/��&#�'"J�'"#��S��x�Pg'(G�S�[gbRZ�y�&���%�!'�$"'�&�&��!��]�'\�!#$�%#!��M%�'"��#�%�!�����G�W#!�������&�"#GH'$�"'#$�&�%!#H���&Z�z�!��"����H�$���#H&�!L����&��"��"M�J����L��#!�fK�%!#G��'#�"#G#�����'& �$"'��!�"#!!'���%#!�M$��H�$����'L'�'�������'& �$"'��GO�'G��!�"#!!'���%#!����&#�L�$ ��PK!�$ �����"#!!'��RZ{|}~�����}�����}�~}���y#&�!�&M� ��#&��L'��$"'�!#$��M�����"#GH'$�"'J$�����#&�&#�L�$ �&�H�$"�$#]G� �$#��W�"�#!M!#����G� '��$#]G� �$#��%#&��$�&'G'��!�"�%�"'������ !�" #!��%�!#���&M�L�\�&M%�!'#!������G�\"���H�$"�$#]� �$#�S�L�!'K'"�����$����"�$ '�������G�$"T�&���'$ �$&'���������&�G'&G�&�PL�!��'(M!���RZ�d$�"M�$ #������"�%�"'����!�&#�M 'L�������&�K�&�&�GJL'���$&�W���&��"� #$' !'�#]�(M�]O"'�#��"I '"#S��"� #$' !'�#]O"'�#�K#&KJ!'"#�W�T���$#]G� '�� '�"�$# $�]O"'�#��"I '"#�i=393j;:=Bj/<j:/A:�:/:Ejw2:2/iB=/?:/�:93/39;:@wBj:=w:./�<3/&���L'��$"'J��$�M$�G�$#!� '�G%#����"#!!'����M�����K�&��GJL'�� #�M�$#]O"'�#��"I '"#]�(M�S���$�#�"#G#�!�&M� ��#�M$��G�$#!�"�%�"'����!�&#�M 'L�ZgJ�#�&��#H ML'�!#$�!�&M� ��#&�!�%!#�M"'H��&�W�"��!�G�$] ��'$ �!%!� �H��&�M '�'\�$�#� #�M�$#]O"'�#��"I '"#]�(M���$���&�%!#%#!"'#$�&�G�$"'#$���&Z�g��#H&�!LJ�L�!'�"'J$��M$�M��jB/9wCjwE@:;w�:/93C�j/3?/:jD?w9w9/@B6i:=:;w�B9/23/?B9/r�./�$����%� !J$����&�%�!�"'J$��$ !����&�G�$"T�&�����'K�!�$ �&�'$�'L'�M#&�������G'&G���&%�"'�S�%M�'I$�#&����H�!������%!#%'��L�!'�H'�'����'$T�!�$ ���������&%�"'���U�Z�z�!���L��M�!�����& �H'�'��������#&�O"'�#&�H'�'�!�&�K�"���&��$�GM�& !�&���]G�"�$���&S�&��!���'\�!#$�"#!!'��&�&'GM� O$���"#$�GM�& !�&�K!�&"�&�����G'&G#��$'G��Z�g��#H&�!L#��M�����$_G�!#����?:9/i=wj@wi:?39/6:j@�:9/23;3@;:2:9/jB/93/6B2wE@:=Bj/3j/GM�& !�&��$��'\���&����T�& ��V���#&�����$ '(������$#��&����'$ �$&'���������&�G�$"T�&��M���$���(M$�&�GM�& !�&�&��� �$MJ�PL�!��'(M!���RZ������������ ¡�¢�¢�¢�¢¡KM������&%�"'���$����"M���&���� �" �!#$����G�W#!�$MG�!#����G�$"T�&Z�g'�H'�$���&��&%�"'�&��$��'\���&�%#&��$��$�"#G_$�L�!'�&������&�6:j@�:9/23/9</i3=E?/23/D@w2B9/Aw?w:=39./jB/3j@Bj;=:6B9/+/i3=E?39/wC<:?39./?B/�<3/iB9wAw?w;:/?:/w23j;wE@:@w>j/23/@:2:/39i3@w3/:/;=:�£9/23/<j/i:;=>j/39i3@¤E@B/m�3=/¥:A?:/¦u7/83/3�:?<>/3?/i3=E?/23/@B==w2:/23/?:/6<39;=:/23/i3==B/@B6B/<j/¢�§©¢�ªS�#H&�!LO$�#&��"��!�G�$ ���'& '$(M'H��������� #�#&��#&�K��'$#&S�%�!#�&��!�"#G'�$����L��M�!�# !�&��&%�"'�&Z�«¬­®°±²±³µ¶·¹º¶»¼½º¾¿À½¹½Á·¶¿º¶ÂÃÄÅÆÇÈÃÉÊÄËÃÌ�;¹Î¼½ÏжÑÒ·Á¼ÓÒ¾·ÁԶм¶Ð¾ÓÕ¶ÒÁо¹ÖÁ×ØԶм¶Ð¾ÓÙÒÁо¹ÖÀ×Ú·¶¿Î¶¹ÒÁ¿¶ÐÛÁ¿¶ÜÏݽ¹Þ¾¹Î¶Ð¾Óß¼àÁ¼áÒ½¼¾ÓßâÎÁÖ½ãäν¶·ºÁ×Øß¼¶Ò¾Ð½Ò·½¹¾Óß¼àÁ¼áÒ½¼¾ÓßâÎÁÖܶӺ½¾×àå¼¾··¶¿æ¾Ðº¶Á¹æÁÒ·Ïк¶¼¾¹¶¿Ò¶·¾¹àç¾ÜæÁ·Á¼½ÏжÐÒ·¶Üζ¿Ò·Á¿ÚÁ¹ÜÁ¼¶ÐÁºÁèÁ龿ּ×ØÛ·¶¿¼ÁÖº×Öº¶·¶¼êÁ×àëìíîìïðñïòóïÕÁмêÁ¿º¶Ò¶¼ÒÁºÁ¿¶Ð¹Á¿¶¿æ¶¼½¶¿¶¿Òκ½ÁºÁ¿àôìõö÷ì {ø ùúûüýþÿ��û���ü���ü��� �ûüÿ���ÿ��������úÿ þû�ý�þ��ûüþ ��þ�ü�ûü��� �Ú�� � � � �� �Úè� � � �è� �Ú�� � �� � �� �Ú�� � � � �� �Ú�� � � � �� �Ú�� � �� �Ú�� � � � ��� �Ú�� � �� � �� �Ú�� � � � �Ú�è � � � ��ڽк½¼Áæ·¶¿¶Ð¼½ÁؼÁÐÒ½ºÁº¼ÎÁ¹½ÒÁÒ½ÝÁà�Ú�¼¾··¶¿æ¾Ðº¶ÁÁ¼½º¾º¶¿¾Ñ½¼Ï¹½¼¾Ø¼¾¹¶¿Ò¶·¾¹·¶¿æ¶¼Ò½ÝÁܶÐÒ¶à��� ���������� !����"#$%&'(�)*��!�+����,��*��-����.�/ �� 0�!1 �+��*�����*.������ �.

�������������������� ��������������������������������� !"#$ $"%&'!()*&'$ + $,(+-!,"$ !'./-0"$ !'1('�2!'+( $,"342!'/,"�"5 12!'6789:;( $,"42! <& = � > < � ?@ =;@$(,2&",+"�2 AB$"12' $C,"$2 A AB$"12'D2!D%+"$2 AB$"12'!/�D*+"$2 A@&"! �1(E-12FG(&$(&2 A A A AA A��2+/+2'1('0(,"�(&2 AA A AA AH, &2� AI(J &2 A A AAA>(, &2� A A>(,"�(,"�$(,2& AA A=2�/(&2 AA<&K'<&L 0 M�(N'=K'=%J"$2N'� K'� +$"&2)C&"$2N'>K'>/, )C&"$2N'<K'<++", &,(N'�K'�2++2!"42N'?@K'?2$"42' 0M"(&, �N'=;K'=2J"$2'O + '� '+(O+21/$$"2&:F'?2'!('(&$2&,+%'"&D2+0 $"%&:PQRSTUVWXRYZ[\] _aZ\ba[cd[e]fgdahd[dihjZ\h]j[\f]jkj][cd[dhfda]ldhZa]f[m[fZ[nZed[bgf[h]fkda]lo\c][Z\ph\]lZqkZ[jdekfhZj]a[edj[fZe[oe[Zcd\kZcZe[mZ[rkd[]ehjZj]a[s]eddj[\]ac\]ade[cdedZcZe[m[e]a[cd[da]j[h]i\cZc[jdfZhgZ[tgdj[hZ_fZ[uvwxehZ[dh]c]f]qyZ[]ehj][edj[\ZsZz[cd[ce\j aZj[\fZjZdahd[dahjd[npfc]e[m[\oac]e[ZaZfzZc]e{[e[_da[fZe[|}~��|�}~����~���������}~����}������������������~���|�l\ba[cd[ndfa]e[Z[sZjhj[cd[f]e[o\c]e[_fZjde[cd[�d\de{[ed[cd_djoa[edqkj[_ke\Zac][e]fgdahde[m[\] _aZ\]ade[cd[dff]e[rkd[sjdedahda[fZe[\]ac\]ade[ZshZe[_ke\ZcZe{[sZjZ[kaZ[bsh Z[jde]fk\ba[cd[fZe[cndjdahde[Za\�Ze[cdf[sZhjba[cd[o\c]e[_fZjde[rkd[cehaqZa[\]a[Zm]j[sjd\eba[dahjd[dehZe[m[]hjZe[desd\de[e sohj\Zew�d[jd\] dacZ[dehZ[dh]c]f]qyZ[s]j[edj[eda\ffZ{[joscZ[m[sjd\eZ[sZjZ[dgZfkZj[fZ[sjdeda\Z[cd[desd\de[\Zjayg]jZe[da[akdehjZ[jdqbaw���������������Y]e[Zkh]jde[ZqjZcd\d]e[Zf[�dahj][cd[�d\jyZ[cd[�ZalcdfZjZ[t�j]ga\Z[cd[�e]adev[m[Zf[�] sfd�][x\]fbq\][�ka\sZf[cd[�jdecda\Z[�]rkd[�odaz[�d�Z[t�j]ga\Z[cdf[��Z\]v[s]j[fZe[kdehjZe[Zs]jhZcZew[�[fZe[ jZ[�d\fZ[¡w[�ZhZade[m[�jehaZ[xw[�Zm]f[s]j[fZ[\]jjd\\ba[cdf[Zake\jh]w[�f[¡aqw[ Zjy][¢w[£djjdmjZ[tYZ_]jZh]j][�dahjZf[cd[fZ[£Z\kfhZc[cd[�da\Ze[xiZ\hZe[¤ky \Ze[m[¥ZhkjZfdev[m[Z[f]e[dehkcZahde[cd[Y\da\ZhkjZ[da[¦daph\Z[§djdeZ[xesa]eZ{[¦djoa[§jZqfZ{[�]fdcZc[�]h][m[¥Z�kdf[�]cjlqkdzl�]cjqkde[s]j[ek[\]fZ_]jZ\ba[hp\a\Zw[�f[�dahj][cd[¡agdehqZ\ba[m[ deZjj]ff][§d\a]fbq\][t�¡ d§vw[ �©�����������������ª©����«�¬����­�®��°�±�²�«�³������«���µ��� ¶·¹º»¼½·¾¿ÀÁ»Â½Ã½Áº¾½ÄÅÁº¾·ÂÆ ÄÁ½¹¹Å¿ÀÁ»ÂĽýÇÅÄ»¼È½»Â½Éº»¿¾w[¢w[�Z Zfw[ÊËÌ[sw[ÊÍÎlÊÍÏw[ÐÍÑÎwÒ����Ó����Ô�������� Õ»¿¾½ÄÀ¿ÁĽ¾Ö¿ÅÁ»Â×[¢w[Yscw[�dew[ÑÌ[sw[ØÎØl[ØØÙwÐÍÊÏw«�Ú�����®�Û��Ü�������Ý����������Þ��ß��� ½Ç»Ãþ·¾ÂÁ»ÀÁ»Âà½á ÅÂâÁÀ»Â½ã»Â½ÀÂä½Õå¼ÀÁ½æ¼ÀÁÄ×�çè�é����è�ê�~�ëè�ì}�è�íîï�sw[uÎÍluËËwÐÍÑËw®�ð���®��«�Ú�����®�Û��Þ�ñ���ò�ó���Û���������­�ô��� ½õä¾ÂÁ»ÃÈ»Âà½æ¼ÀÁĽåȽö¾¼Ö¾·È½Ã½Õ»¿¾½÷¼»äÄè�çè�é����è�ê�~�ëèï�ì}�è�ËË{[sw[uÍÙluÍÎw[ÐÍÑÙw�������Þ��ø��� ùúûüýþÿ�ûý��ùû�ÿ��û�ý��ûü�ùü�ùý���ûü�ÿùý���ù�w�w[§�deew[�eeees[�hZhd[�agw{[�eeees[�hZhd[swÐÊw[ÐÍÑÙwÝ� �������­����ñ������«�����ñ���������������®�ó����� ½õƹ·Ö¾ä½Õ»¿¾â÷¼»ä½¶º»ÂâãÀȾ·½Éº·ÆÀÁà·À¹ºÈ½Á½õä¾ÂÁ»ÃȽ�¾â¼¾Ä½Ã½�¾Á·¹»¼À¿½ÉÀ·Â»Ö·¾Äè�çè�é����è�ê�~�ëè�ì}�è�ÊÐ{[sw[ÐËuËlÐËuÏwÐÍÍÏw­�������²�Ô�«��Ý�����«�Ý���Ý� �������­����� ½õä¾ÂÁ»Ã»¼ÀÁ»Â½Ã½ÉÅàÀ·½ÀÂä½�ÀàÅÀ·½�¾¼¾Ä½Áº·Åຽջ¿¾½÷¼»ä½Éº·ÆÀâÁà·À¹ºÈ×½�×½�»¿ä¿×½áÀÂÀà×[g]fw[ÊÐ{[sw[ØÙÊlØÐÙwÐÍÍÏwÝ�²������ñ��²���������ó�Ú�����ó��ñ���ó����� ½÷½Á¾¼ºÂ»�ž½Ã·½¾�âÁ·À¼Á»Â½ÀÂ佶º»Â½ãÀȾ·½Éº·ÆÀÁà·À¹ºÈ½Ö»ÄÅÀ¿»�ÀÁ»Â½Ã½Ã¾¼À¿½å»¿¾½À¼»äĽÀ¹¹¿»¾ä½Á½Â¾Á·¹»¼À¿½Ã¾¿»ä½Ä¼ÀÁÄ×��dgw[�]fw[§j]sw[�]fw[ËÏ[awÐluw[ÐÍÍÍwÛÚ���²�����Ô��Ý�²��������®��¬Ú�������Ô���������ñ����� ��� ½!Ä»Âྲྀº»ÂâãÀȾ·½¼º·ÆÀÁà·À¹ºÈ½Ã½�¾¼À¿½Õ»¿¾½÷¼»äĽÁ½æÁÅäȽÁº¾½ã¾¹À·ä½"#ÀÂÁº¾·À½¹À·äÅĽ¼»Ä¼ÀżÀÄ»¼À$½#¹Å¿ÀÁ»Âw[�]f]qm[�kffdha{[uÙÙÏ{[g]fw[ÎË{[¥]w[Ë{[sw[ÎÊÐlÎÊÊw[uÙÙÏwÝ����������Þ������ñ���%%µ&ø &'Ý�����Ú��� ��(���������©��Ú��µ%�����Ó������������������������������ñ�� ��ñ��������������������Ú��������)������� ��¬���������������������©�����������������������*¢x��YuuØ[]n[uÙÙÐlÙÑluÐ{[ssw[ÐlÎÎÎw[uÙÙÐw�d\_c]Ì[ÎÐ+ÙÑ+ÙÍw�sj]_Zc]Ì[ÐÑ+ÙØ+ÐÙw�Z_f][£w[�ZjhaZ,� Ð[Y\da\Zc][da[¦daph\Zw[£�x¤m¥[l[�¥Z�-[ ]\h]jZc][cd[�da\Ze[xiZ\hZe[tda[\kje]v[l[£Z\w[�ew[xiZ\hZe[l�¥Y�w{[¢§�l[�ohdcjZ[¤ky \Z[�]fbq\Zw[�ZjjdjZeÌ[Y\da\ZhkjZ[da[¦daplh\Zw[�j]nde]jZc][da[�]f]qyZ{[£�x¤m¥{[�¥Z�-[�Zhdq]jyZ[�[�ehdZ[cd[¡a\dahg]e[ ]\dahdel¡agdehqZc]jdew¥]jZ[�Z_df[�]eZ,� Ð[¡aqdadj][¤ky \]w[£�x¤m¥[l[�¥Z�-[xesd\ZfehZ[da[ ]l\da\Z[�agdjehZjZw[l[£.m��[l[�¥Z�w{[¢§�[l[�ohdcjZ[¤kyl^\Z[*jqoa\Zw[�ZjjdjZeÌ[Y\da\ZhkjZ[da[¦daph\Zw[�j]nde]ljZc][da[�]f]qyZw[£�x¤m¥{[�¥Z�-[�Zhdq]jyZ[�[�ehdZ[cd[¡a\dahg]e[ ]\dahdel¡agdehqZc]jdew/01��2��3045��0�6789:;<�=>��5�?�0��@��>��2����A�B4��4C05D40?0�>��0��>A�1���04�A� E�

�������������������� ��������������������������������� !�"#�$%�&����%��'�(��(�&�$�&�����)��*��(&+�,-"./0�1�20&34�5$6���&��%��7%&�1�-���%�&�.$89�(&�:�;�<=�(&+1�-&����&#>�'�1(��(�&�$�&����)��*��(&+�?�;@�#;�&%;����:�;�;=8&+�1�,-"./01�20&3+�)&A�����B$����� !�"#�$%�&����%��'�(��(�&�$�&�����)��*��(&+�,-"./0�1�20&34�5$6���&��%��7%&�1�-���%�&�.$89�(&�:�;�<=�(&+�-&����&#>�'�1(��(�&�$�&����)��*��(&+�?�;@�#;�&%;����:�;�;=8&+��1�,-"./01�20&3+� "$#�A�&�-;�(�C(�<���&�%�D� !�E�=�����;�.$89�(;+�,-"./0�1�20&34�"#C�(�&��#�&����B;1(��(�&�2��F��#��&��&+�1�,�/-G�1�20&3+H�?�;@�#;��5%I$��;�1�-���%�&�.$89�(&�J�=���(&+�-&����&#>�'�(��(�&�$�&����)�1�*��(&+�?�;@�#;�&%;����:�;�;=8&+�,-"./0H�20&34�-&��=;�8&�EEE�G�#��9&�%��E�(����F;#�B;(����#1E�F�#��=&%;��#+KLMNOPQRONRSTUVWXQRYWZ[\]WXQRRSTUVWXQR_P]LWXQaRbQXT[MQORONRKWNXWQcRdeRfgQXMQcRSTUVWXQcRRhQMTPQ[NcaRiWjNPcWOQORhQXWZQ[RONRkWcWZNceRbl[WgRONRmnQPQRoRdppqaRrZcQOQcRssttaRkWcWZNcaRmP]NMWQeRKruhssttvSweRjQ[NONnxyXNz eTQVeNOTeQP{�� |}~������}����}�����������������}���������������������}���}�}����������~���}���

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

Rev. Cienc. Tecnol.Año 12 / Nº 14 / 2010 / 53-57

estandarización de un método para la extracción de DNA a partir de muestras clínicas parafinadas

Standarization of a method for paraffin-embedded clinic samples DNA extraction

María M. Tiscornia, Marisa A. Cubilla, María A. Lorenzati, Ariel E. Cariaga Martínez, Pedro D. Zapata

Resumen

La epidemiología molecular estudia variaciones genotípicas relacionándolas con diversos procesos biológicos, entre ellos los patológicos como el cáncer. Por ello el análisis de muestras clínicas parafinadas es de gran importancia para el diagnóstico, la prevención y la terapia. Se ha informado con anterioridad muchos problemas relacionados con la amplificación de DNA obtenido a partir tejido embebido en parafina (TEP). En este trabajo se comparó la capacidad de 9 metodologías para obtener DNA a partir de TEP y amplificarlo por PCR para analizar fragmentos de menos de 250 pb correspondientes con polimorfismos presentes en enzimas pertenecientes a la vía del folato.El método modificado de Salting-out con NaCl de 0,5 M, CTAB 2 % como detergente y Proteinasa K fue el más adecuado para obtener DNA amplificable considerando los amplicones elegidos. Todos los métodos mostraron una mejor amplificación con ciclos más prolongados y temperaturas de annealing menores comparado con DNA más íntegro.

Palabras clave: Muestras parafinadas; extracción de DNA.

Abstract

Molecular Epidemiology includes genotypic studies of different biological processes, including pathological diseases such as cancer. Therefore, the paraffin-embedded clinical samples analysis is very important for diagnosIs, prevention and therapy. Previously, many problems associated with amplification of DNA obtained from paraffin-embedded tissue samples were reported. This paper compares the capability of nine methodologies for DNA extraction from paraffin-embedded clinical samples, amplifying it by PCR to analyze under-250-bp fragments corresponding to folate pathway enzymes polymorphisms. Modification of “salting-out” method with concentrations of 0.5 M NaCl and 2 % CTAB detergent and Proteinase K was the most suitable for amplifiable DNA obtention of selected amplicons. All methods showed better amplification with longer cycles and lower annealing temperatures as compared to less fragmented DNA samples.

Key words: paraffin-embedded samples; DNA extraction.

Introducción

Actualmente, los estudios de epidemiología molecular, de gran potencial como herramienta de diagnóstico y pronóstico, utilizan métodos basados en la amplificación de DNA por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Sin embargo, el procedimiento de extracción de DNA a partir de muestras biológicas tiene un impacto significativo sobre la sensibilidad y reproducibilidad de esta prueba molecular. Por ello es de vital importancia desarrollar un método de extracción de DNA que permita obtener genoma amplificable con un óptimo rendimiento y bajo costo, aplicándo la metodología en modelos experimen-tales, para luego proceder a realizarlos sobre las muestras clínicas [1]. Los tejidos fijados en formalina y embebidos

en parafina (FFPE) presentan una extraordinaria fuente de material biológico y morfológico conservado y archivado de enfermedades específicas, que permiten la correlación de los resultados moleculares, la terapia y la clínica [2]. Los problemas de las amplificaciones cuando se trabaja con DNA extraído a partir de FFPE y los intervalos de fijación se asociaron con una disminución de los rendimientos y de la incapacidad de la PCR para amplificar fragmentos de DNA de gran tamaño [3]. La cuantificación fiable de la expresión de genes en tejidos parafinados ha sido objeto de serias limitaciones hasta el momento, aunque estudios anteriores han demostrado que los ácidos nucleicos pueden ser extraídos desde este material. Algunos autores han demostrado que tanto el DNA como el RNA de tejidos fijados en parafina puede ser extraído a pesar de some-

María M. Tiscornia et al.: Extracción de DNA para muestras parafinadas 53

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

terse a importante degradación enzimática, debido a las diferencias en el tiempo de fijación en formalina después de la extirpación quirúrgica o por influencias de la variable durante la transformación de los tejidos hasta completar la fijación y ser embebido para archivar. [4]

En este trabajo se realizaron estudios que permitan estandarizar las condiciones para el procesamiento y amplificación de muestras clínicas tumorales parafinadas, para posteriormente iniciar los estudios de asociación entre polimorfismos y procesos patológicos.

Materiales y métodos

Muestras utilizadas

En este trabajo se utilizaron 24 cortes parafinados: 11 de próstata, 4 de mama, 2 de ganglios linfáticos, 1 de útero, 1 de testículo, 1 de esófago, 1 de colon, 1 de riñón, 1 de tumor epitelial indefinido y 1 de epitelio de labio. Como controles de amplificación se utilizaron 3 muestras de teji-do fresco de próstata. Los cortes de tejidos embebidos en parafina y de tejido fresco fueron cedidos por el Servicio de Anotomopatología del Hospital Ramón Madariaga (Pdas-Mnes-Argentina) y por el Servicio de Anatomía Patológica del Sanatorio Boratti. El tiempo de fijación previo de las muestras fue de 72 hs para luego ser parafinadas y almace-nadas durante un tiempo variable (promedio 2 meses). De cada muestra parafinada se utilizaron 3 o 4 cortes de 3 µm (aproximadamente 25 mg) por cada microtubo.

También se tomaron 2 muestras de sangre entera como controles. Las muestras de sangre fueron obtenidas por punción venosa del personal del Laboratorio de Biotec-nología Molecular de la Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales de la Universidad Nacional de Misiones (FCEQyN - UNaM).

Todas las muestras fueron clasificadas con un código para preservar la identidad del paciente y la información obtenida fue confidencial siguiendo las reglamentaciones éticas, legales y jurídicas establecidas en las normas bioé-ticas nacionales -Disposición ANMAT 5330/97- e interna-cionales -Código de Nüremberg, Declaración de Helsinski y sus modificaciones; así como también la Declaración Universal sobre Genoma Humano y Derechos Humanos aprobada por la Conferencia General de la UNESCO, del 11/11/1997.

Extracción de DNA de muestras no parafinadas

Extracción de DNA a partir de sangre: Se utilizó una modificación del protocolo de Miller y Dykes, 1988 [2]. Primeramente, se realizaron lavados sucesivos con buffer de lisis de glóbulos rojos (Tris-HCl 10 mM pH 8, Tritón X 100 1 %, sacarosa 11 %). Luego, se digirieron los leucocitos 1 h a 65ºC con una solución de Tris-HCl 10 mM, NaCl 400 mM, EDTA 2 mM, Proteinasa K 0,1 mg/ml (Fermentas, Life Sciences) y SDS 2 %. Las proteínas se eliminaron por precipitación salina con acetato de potasio 3 M y el DNA se precipitó con isopropanol y etanol 70 %. El DNA se conservó a -20 °C en agua destilada libre de DNasas hasta su utilización.

Extracción de DNA a partir de tejido fresco: El tejido fue digerido a 65 °C por 16 h con una solución de TEC/SDS (Tris-HCl 10 mM pH 8, EDTA 10 mM, NaCl 100 mM, SDS 2 %) y proteinasa K 0,1 mg/ml. La purificación se realizó con cloroformo:alcohol isoamílico (24:1) y acetato de potasio 3 M. La precipitación se realizó con isopropa-nol y etanol 70 %. El DNA se conservó a -20 °C en agua destilada libre de DNasas hasta su utilización.

Extracción de DNA de cortes de tejido embebidos en parafina

Modificación de la técnica de Salting-Out: Previamente, los tejidos fueron desparafinados a través de inmersión en xileno a 55 °C, etanol absoluto, etanol 95 %, etanol 70 % y agua destilada hasta observar un tejido transparente. [5]

La extracción de DNA se realizó a través de la técnica de Salting-Out [2], sobre la que se realizaron algunas mo-dificaciones consistentes en la combinación de diferentes detergentes para la digestión enzimática (Tabla 1). La purificación se realizó con cloroformo: isoamílico (24:1) y acetato de potasio 3 M. Finalmente, la precipitación se realizó con isopropanol, dejándose entre 24 y 48 horas a -20 °C. El pellet se centrifugó, se lavó con etanol 70 %, se resuspendió en agua libre de nucleasas y se conservó a -20 °C hasta su utilización.

Además, se utilizó una modificación del tratamiento SO-1 intercambiando un lavado de cloroformo: alcohol isoamílico (24:1) por uno con fenol.

Técnica de extracción de DNA con el kit comercial Jet-Quick (Epicentre): Los tejidos se desparafinaron como se describió en la técnica anterior y luego se siguieron las indicaciones del fabricante. El DNA se resuspendió en agua libre de nucleasas y se conservó a -20 °C hasta su utilización.

Técnica de extracción de DNA utilizando resina Chelex-100: Los tejidos se desparafinaron en baño caliente a 90 °C con 5 % de Tween 20, luego se realizó una digestión con proteinasa K 0,125 mg/ml por 3 h a 55 °C. La purificación se realizó con Chelex 100 (BioRad) 5 % en Tris-HCl 10 mM pH 8, EDTA 1 mM a 99 °C. Posteriormente se

54 María M. Tiscornia et al.: Extracción de DNA para muestras parafinadas

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

centrifugó a 5.000 xg, se colocó a 0 °C, se transpasó a otro microtubo y se realizó una purificación adicional con cloroformo: alcohol isoamílico (24:1). El DNA se precipitó con isopropanol durante 24 h, se lavó con etanol 70 %, se resuspendió en agua libre de nucleasas y se conservó a -20 °C hasta su utilización. [6]

Evaluación de la calidad y cantidad del DNA obtenido

La calidad del DNA se evaluó por observación en geles de agarosa al 1 % comparándolo con DNA de referencia obtenido a partir de sangre entera y de tejido fresco. Todos los DNA obtenidos fueron cuantificados en espectrofotó-metro a 260 nm (Shimadzu – UV 160 1 PC UV Visible).

análisis de polimorfismos

Para el análisis del polimorfismo C677T de la MTHFR y A80G del RFC se aplicó la técnica de PCR-RFLP (ampli-ficación seguida de digestión con enzimas de restricción), realizándose una digestión de los productos de PCR con las enzimas de restricción HinfI y HhaI (Fermentas) res-pectivamente. [7, 8]

Los cebadores, previamente descriptos por la bibliogra-fía y resumidos en la Tabla 2, fueron analizados utilizando las secuencias génicas disponibles en el NCBI (National Center for Biotechnology Information) y el programa Primer 3 (Howard Hughes Medical Institute and National Institutes of Health).

Las amplificaciones se realizaron en un volumen de 20 µl conteniendo tampón PCR (200 mM (NH4)2SO4,

750 mM Tris-HCl pH 8,8, 0,1 % Tween 20), 200 µM de dNTPs, 1,5 mM de MgCl2, 10 pmol por reacción de cada cebador, 0,5 U de Taq polimerasa y 10 ng de DNA. El ciclado aplicado consistió en una etapa inicial de 3 min a 94 °C, seguidos de 40 ciclos de 94 °C por 20 s, 52 °C o 56 °C por 20 s dependiendo del par de cebadores y 72 °C por 20 s. Luego se modificaron las temperaturas de annea-ling y los segmentos se extendieron a 40 s.

Los fragmentos amplificados y digeridos fueron separados mediante electroforesis en geles de agarosa al 2 % y poliacrilamida al 10 %. Los geles de agarosa fueron corridos a 120 V por 20 min, se tiñeron con bromuro de etidio y se fotografiados con cámara digital Acer CS-5531. Los geles de poliacrilamida fueron corridos a 150 V du-rante 45 min, fijados 20 min en etanol 10 % - ácido acético 0,75 %, teñidos con nitrato de plata y escaneados con HP Deskjet F380.

Resultados y Discusión

La Figura 1 muestra los resultados obtenidos al extraer DNA con los diferentes métodos descriptos en materiales y métodos.

La Tabla 3 muestra los resultados de la cuantificación del DNA con cada método de extracción.

En la Tabla 4 se muestras resumen las amplificaciones logradas teniendo en cuenta los triplicados realizados para cada tratamiento evaluado.

tabla 1. Tratamientos utilizados para la extracción de DNA a partir los tejidos embebidos en parafina utilizando modificaciones de la técnica de Salting-Out.

Tratamiento So-1 So-2 So-3 So-4 So-5 So-6

Desparafinización Lavados sucesivos con xileno a 56ºC, luego con alcoholes a concentraciones descendentes hasta agua.

Ruptura de la Membrana Celular

Solución buffer: Tris-HCl 100 mM pH 8 - NaCl 0,5 M - EDTA 50 mM pH8β-mercaptoetanol 10 mMProteinasa K 0,2 mg/ml

Solución buffer: Tris-HCl 100 mM pH 8 - NaCl 1,5 M - EDTA 50 mM pH8β-mercaptoetanol 10 mMProteinasa K 0,2 mg/ml

2 % CTAB SDS 2 % CTAB1 %1 % SDS

SDS 2 % CTAB 2 % CTAB1 %1 % SDS

Incubar 16 h a 56ºCCentrifugar

Purificación2 lavados de cloroformo: alcohol isoamílico (24:1).

1 lavado con acetato de potasio

Precipitación isopropanol 100 %.

Lavado etanol 70 %.

Conservación Agua libre de RNasa - DNasa a -20ºC.

tabla 2. Fragmentos amplificados para el análisis de polimorfismos.

polimorfismo CebadoresTamaño del amplicón

enzima de restricción utilizada

código de genebank

MTHFR C677T S: 5`-TGA AGG AGA AGG TGT CTG CGG GA-3’AS: 5`-AGG ACG GTG CGG TGA GAG TG-3’

198 pb Hinf I AY338232

RFC G80A S: 5`-AGT GTC ACC TTC GTC CCC TC -3’AS: 5`-CTC CCG CGT GAA GTT CTT -3’

231 pb Hha I U19720

María M. Tiscornia et al.: Extracción de DNA para muestras parafinadas 55

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

tabla 3. Cuantificación del DNA extraído con cada método.

TratamientoCantidad relativa de DNA

µg/ml

SO-1 50

SO-2 120

SO-3 725

SO-4 350

SO-5 650

SO-6 430

Fenol-1 30

Kit Jet-Quick 45

Chelex-100 140

Tejido fresco 3500

Sangre entera 200

Nota: se indica el promedio de 5 extracciones.

tabla 4. Amplificaciones logradas con cada tratamiento para los 2 polimorfismos seleccionados.

Tratamiento rFc g80a MTHFR C677T

SO-1 2/3 2/3

SO-2 0/3 0/3

SO-3 0/3 0/3

SO-4 0/3 0/3

SO-5 0/3 0/3

SO-6 0/3 0/3

Fenol-1 0/3 1/3

Kit Jet-Quick 2/2 0/2

Chelex-100 1/3 2/3

Nota: número de amplificaciones logradas/número de muestras utilizadas

Todos los métodos de extracción muestran evidencias de degradación que influye notablemente en los resultados de la cuantificación, siendo recomendable en todos los casos la separación electroforética para la evaluación de la calidad. Los mejores valores de pureza y concentración se obtuvieron con el protocolo modificado de Salting-Out que corresponde al tratamiento SO-3, para la cual se calcula un rendimiento de 17,360 mg de DNA/ gr de tejido con una pureza de 1,72. Sin embargo, este tratamiento no permitió la amplificación de la muestras. Por otro lado, el protocolo SO-1 permitió la amplificación en el 66 % de las muestras a pesar de mostrar un bajo rendimiento en cantidad de DNA (Tabla 3). Esto puede deberse a que este tratamiento

muestra el menor indicen de degradación al ser separado electroforéticamente (Figura 1).

Similar comportamiento se observa con el protocolo del Kit Jet-Quick y la resina Chelex-100 con los que se obtuvo un 50 % de amplificación.

El protocolo Fenol-1 también permitió la amplificación pero con un bajo rendimiento del 17 % de las muestras analizados.

En todos los casos el DNA extraído a partir de muestras parafinadas necesitó una menor temperatura de annealing (Tm) para ser amplificado y un aumento en los tiempos de cada segmento del ciclado.

Conclusiones

Los métodos de extracción más adecuado para ampli-ficar DNA proveniente de muestras parafinadas fueron los que utilizan protocolo de Salting-out modificado por el agregado de NaCl 0,5 M; CTAB 2 % como detergente y Proteinasa K. Todos los métodos mostraron un mejor rendimiento con ciclos de amplificación más prolongados y temperaturas de annealing menores a las calculadas de manera teórica.

referencias bibliográficas

akalu a. y reichardt j.K.v.1. Increasing PCR Sensitivity for Amplification from Paraffin-Embedded Tisúes. En: Chen, B. –Y. y Janes, H. W. (Ed.). New Jersey: Rut-gers University. Methods in Molecular Biology. PCR Cloning Protocols, p. 67 – 74. 2005.

Miller S.a., dykes d.d. y polesky H.F. 2. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. 16(3): p.1215. 1988.

Specht K., richter t., Müller U., Walch a., Werner M. y Höfler H.3. Quantitative Gene Expression Analysis in Microdissec-ted Archival Formalin-Fixed and paraffin- Embedded Tumor Tissue. American Journal of Pathology, 158 (2): p. 419 – 429. 2001.

gilbert M.t.p., Haselkorn t., Bunce M., Sanchez j.j., lucas S.B., 4.

Figura 1. Calidad electroforética del DNA extraído. Se muestra el DNA extraído de muestras parafinadas con los diferentes tratamientos por triplicado. SO-1 al SO-6 coinciden con los tratamientos correspondientes al método de Salting-Out modificado (Tabla I). Las extracciones con el Kit Jet-Quick (Epi-centre) se designan como QJ. El carril indicado como Fenol-1 corresponde a la modificación del tratamiento SO-1 en la que se agregó un lavado con fenol. El carril indicado como Chelex corresponde al tratamiento modificado de Coombs et al., 1999 [13]. Además, se observa el DNA obtenido a partir de tejido fresco y de sangre como controles de extracción. En cada carril se depositaron 2 µl de muestra.

56 María M. Tiscornia et al.: Extracción de DNA para muestras parafinadas

Rev. Cienc. Tecnol. / Año 12 / Nº 14 / 2010

jewell5 l.d., van Marck e. y Worobey M. The Isolation of Nucleic Acids from Fixed, Paraffin-Embedded Tissues–Which Methods Are Useful When? PLOS ONE, 2(6): p. e537. 2007.

nascimento e., Spinelli M., rodrigues c. y Bozzini n. 5. Protoco-lo da extraςao de DNA de material parafinado para analise de microssatelites em leiomioma. Journal Bras Patol Med Lab, 39(3): p. 253-255. 2002.

coombs n.j., gough, a.c. y primrose j.n.6. Optimisation of DNA and RNA extraction from archival formalin-fixed tis-sue. Nucleic Acids Research, 27: p. i-iii. 1999.

Singal r., Ferdinand l., das p.M., reis i.M. y Schlesselman j.j. 7.

Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate re-ductase gene and prostate cancer risk. International Journal of Oncology, 25: p. 1465-1471. 2004.

relton c.l., Wilding c.S., pearce M.S., laffling a.j., jonas p.a., 8.

lynch S.a., tawn e.j. y Burn j. Gene–gene interaction in folate-related genes and risk of neural tube defects in a UK population. J. Med. Genet., 41: p. 256–260. 2004.

Recibido: 30/05/10.Aprobado: 21/09/10.

María Mercedes Tiscornia• 1

Es Licenciada en Genética y alumna de Doctorado en Bioquí-mica en la Universidad Nacional de Tucumán. Actualmente es Auxiliar de Primera Regular de la Cátedra de Biología Mole-cular y Genética desde el año 2010. Es Becaria del CONICET Categoría I. Se desempeña como Investigador del Proyecto PICTO 37029 financiado por la ANPCyT, habiendo partici-pado además del proyecto financiado por la ANPCyT (PICT 05-15058). Realiza tareas de extensión y servicio en el Labo-ratorio de Biotecnología Molecular. Posee publicaciones en revistas indexadas y presentaciones a congreso.

Marisa Angélica Cubilla• 1

Es Licenciada en Genética y alumna de Doctorado. Se des-empeña como Auxiliar Alumno de la Cátedra de Biología Molecular y Genética desde el año 2006. Ha participado del Proyecto PICT 05-15058 financiado por la ANPCyT. Posee publicaciones en revistas indexadas y presentaciones a con-greso.

Ariel Ernesto Cariaga Martinez• 1

Es Bioquímico y alumno de Doctorado de la Universidad de Alcalá de Henares, España. Se ha desempeñado como Auxiliar Alumno de la Cátedra de Biología Molecular y Genética hasta el año 2006. Participa del proyecto PICTO 37029 financiado por la ANPCyT, habiendo participado además del proyecto financiado por la ANPCyT (PICT 05-15058). Realiza tareas de extensión y servicio en el Laboratorio de Biotecnología Molecular. Posee publicaciones en revistas indexadas y pre-sentaciones a congreso.

María Angélica Lorenzati• 1

Es Médica y Especialista en Anatomía Patológica. Actual-mente es Jefe de Trabajos Prácticos Regular de la Cátedra de Fisiopatología de la Carrera de Bioquímica desde el año 1998. Se desempeña como Investigador del Proyecto PICTO 37029 financiado por la ANPCyT, habiendo participado además del proyecto financiado por la ANPCyT (PICT 05-15058). Reali-za tareas de extensión y servicio en el Laboratorio de Biotec-nología Molecular. Posee publicaciones en revistas indexadas y presentaciones a congreso.

Pedro Darío Zapata• 1

Es Doctor por la Universidad de Alcalá de Henares. Se des-empeña actualmente como Profesor Regular Adjunto en las Cátedras de Biología Celular y Molecular (Bioquímica), Ge-nética Molecular (Lic. en Genética), Biología Celular (Lic. en Genética) y Biotecnología Molecular (Ingeniería Química, Bioquímica y Farmacia). Posee actualmente la Categoría III en el Sistema Nacional de Incentivos a los Docentes-Inves-tigadores. En el área de Biomedicina ha sido beneficiario de subsidios de la ANPCyT: PICT 05-15058 y PICTO 37029. Dirige auxiliares, becarios de grado y posgrado. Posee publi-caciones en revistas indexadas nacionales e internacionales y presentaciones a congresos nacionales e internacionales.

Laboratorio de Biotecnología Molecular (BIOTECMOL), Módulo de Bio-1.

química y Farmacia, Facultad de Ciencias Exactas Químicas y Naturales,

UNaM, Posadas, Misiones, Argentina. Av. Mariano Moreno 1375 (3300),

Posadas, Misiones, Argentina. ([email protected])

María M. Tiscornia et al.: Extracción de DNA para muestras parafinadas 57