View
221
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Untersuchungen zur Pelletisierung von hydrophilen Polymeren
durch Fluid-bed-Rotorgranulierung
Von der Fakultät für Biowissenschaften, Pharmazie und Psychologie
der Universität Leipzig
genehmigte
DISSERTATION
zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor rerum naturalium
Dr. rer. nat.
vorgelegt
von Asal Qadan
geboren am 13.04.1967 in Riad / Saudi-Arabien
Dekan: Prof. Dr. Martin Schlegel
Gutachter: Prof. Dr. Wolfgang Süß (Universität Leipzig)
Prof. Dr. Peter Kleinebudde (Martin Luther Universität / Halle an der Saale)
Prof. Dr. Bertram Wolf (Universität Leipzig / Fachhochschule Magdeburg)
Tag der Verteidigung: 25. Oktober 2002
II
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis II Abkürzungsverzeichnis VII
1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit 1 1.1 Einführung 1 1.2 Problemstellung 4 1.3 Methodik 6 2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung 8 2.2 Konventionelle Pelletisierungsmethoden 8 2.2.1 Pelletherstellung mit Extruder und Sphäroniser 8 2.2.2 Pellet- und Granulatherstellung mit Schnell- oder Intinsivmischern 10 2.2.3 Pelletisierung im Wirbelschichtgranulator 11 2.2.4 Pelletherstellung im Rotorgranulator 16 2.2.4.1 Aufbau des Rotorgranulators 17 2.3 Grundlagen der Agglomeration 20 2.3.1 Definition und Untergliederung 20 2.3.1.1 Aufbauagglomeration 20 2.3.1.2 Pressagglomeration 20 2.3.2 Klassifizierung der Bindemechanismen bei der Agglomeration 21 2.3.2.1 Bindungskräfte 21 2.3.2.2 Kapillarkräfte 22 2.4 Grundlagen der Agglomerationskinetik 25 2.4.1 Bindungskräfte beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator 25 2.4.2 Wachstumsmechanismen beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator 26 2.4.3 Wachstumsregionen beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator 29 2.4.3.1 Die Keimbildungsregion oder „nuclei growth region“ 30 2.4.3.2 Die Übergangsregion oder „intermediate transition region“ 30 2.4.3.3 Die Sekundäragglomerationsregion oder „balling growth“ 30 3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im
Rotorgranulator 32 3.1 Untersuchungen zur Agglomeration von HPMC mit
wässrigen Flüssigkeiten 32 3.1.1 Allgemeines 32 3.1.2 Die Bedeutung der Prozessparameter für die Agglomeratbildung mit Wasser 33 3.1.3 Die Verarbeitung von HPMC mit wässrigen, bindemittelhaltigen
Granulierflüssigkeiten 37
III
3.2 Untersuchungen zur Agglomeration von HPMC / MCC-Mischungen mit wässrigen Flüssigkeiten 43
3.2.1 Allgemeines 43 3.2.2 Einfluss der MCC auf den Wasserverbrauch 44 3.2.3 Einfluss der MCC auf die Ausbeute 46 3.2.4 Einfluss der MCC auf die Teilchengrößenverteilung 47 3.2.5 Einfluss der MCC auf die Oberflächengüte 48 3.2.6 Interpretation des Verhaltens von HPMC und HPMC / MCC-Mischungen im
Rotorgranulator 51 3.3 Optimierung kritischer maschineller Prozessparameter bei der Herstellung von Kaliumchlorid-Pellets in einem Rotorgranulator 54 3.3.1 Allgemeines 54 3.3.2 Durchführung 55 3.3.3 Faktorenversuchsplan „factorial design“ 56 3.3.4 Ergebnisse 56 3.3.4.1 Beeinflussung der Ausbeute der Fraktion 500 – 1180 µm 58 3.3.4.2 Beeinflussung des Feinanteils (< 250 µm) 61 3.3.4.3 Beeinflussung des Grobanteils (> 1700 µm) 62 3.3.4.4 Beeinflussung der Teilchengröße (d63,2%) 65 3.3.4.5 Beeinflussung der Gleichmäßigkeitszahl (n) 69 3.3.4.6 Beeinflussung der Rundung und des Seitenverhältnisses (Aspect Ratio) 71 3.3.4.7 Beeinflussung des Hausner Faktors 76 3.3.4.8 Beeinflussung der Gesamtporosität 77 3.3.4.9 Beeinflussung der Friabilität 78 3.3.4.10 Optimierung der Prozessparameter 80 3.3.4.11 Diskussion der Ergebnisse und Zusammenfassung 83 4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in
Anwesenheit von HPMC 85 4.1 Allgemeines 85 4.2 Der Einfluss von Kaliumchlorid auf HPMC beim Pelletisierungsprozess 86 4.2.1 Viskosimetrische Untersuchungen 86 4.2.2 Trübungspunktbestimmungen 87 4.2.3 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator 89 4.3 Der Einfluss von wasserlöslichen Substanzen auf HPMC beim
Pelletisierungsprozess 91 4.3.1 Einfluss von wasserlöslichen Hilfsstoffen 91 4.3.2 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator 92 4.3.3 Untersuchungen mit Elektrolyten 97 4.3.3.1 Einfluss der Löslichkeit der Elektrolyte 98 4.3.3.2 Einfluss der Anionen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate 101 4.3.3.3 Einfluss der Kationen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate 108 4.3.3.4 Schlussfolgerungen zum Einfluss wasserlöslichen Substanzen auf HPMC
beim Pelletisierungsprozess 111
IV
4.4 Einfluss von wasserunlöslichen Substanzen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate 114
4.4.1 Untersuchungen zum Kontaktwinkel 115 4.4.2 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator 116 4.4.3 Schlussfolgerung zum Einfluss von wasserunlöslichen Substanzen
auf HPMC beim Pelletisierungsprozess 123 5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierprozess 125 5.1 Allgemeines 125 5.2 Untersuchungen zum Wassertransport 127 5.2.1 Untersuchungen zur Wasseraufnahme 127 5.2.2 Untersuchungen zur Wasserretention bzw. –speicherung 130 5.2.3 Untersuchungen zur Wasserabgabe 132 5.3 Untersuchungen zur plastischen Verformbarkeit 136
5.3.1 Untersuchungen zur Kohäsivität von Pulver / Wasser-Mischungen 137 5.3.2 Untersuchungen zur Abschätzung der plastischen und elastischen
Eigenschaften von Pulver / Wasser-Mischungen 140 5.4 Untersuchungen zur Beständigkeit der feuchten Agglomerate
beim Trocknen im Rotorgranulator 146 5.5 Thermoanalytische Untersuchungen zu den Flüssigkeit-Hilfsstoff
Wechselwirkungen 149 5.5.1 Differential Scanning Calorrimetry-Untersuchungen (DSC) 149 5.5.2 Thermogravimetrische Untersuchungen (TGA) 153 5.6 Untersuchungen zur Flüssigkeitsdynamik in Celloluseprodukten mit
unterschiedlicher Mikrostruktur mittels gepulster Feldgradienten- NMR und ihre Bedeutung für den Pelletisierprozess im Rotor-granulator 158
5.6.1 Problemstellung 158 5.6.2 Diffusionsverhalten von Flüssigkeiten in Cellulosepulvern 159 5.6.3 Die Wechselwirkungen zwischen Wasser und Cellulose 164 5.6.4 Die Bedeutung der Diffusion von Wasser in MCC und PC für den Pelletisierprozess 167 5.6.5 Schlussfolgerungen zum Mechanismus der Pelletbildung im Rotorgranulator 168 6. Experimenteller Teil 181 6.1 Verwendete Materialien 181 6.1.1 Cellulose 181 6.1.2 Hydroxypropylmethylcellulose 182 6.1.3 Sonstige Substanzen 184
V
6.2 Rezepturen 185 6.2.1. Rezepturen aus reiner HPMC 185 6.2.2 Rezepturen aus HPMC / MCC-Gemischen 185 6.2.3 Rezepturen aus HPMC / MCC / dritter Komponente 186 6.2.4 Herstellung von Agglomerate aus reinen Hilfsstoffen im Rotorgranulator 186 6.3 Granulationsverlauf im Rotor-Wirbelschicht-Granulator (GPCG 1) 187 6.3.1 Mischen 188 6.3.2 Granulieren bzw. Pelletisieren 189 6.3.2.1 Agglomeration 189 6.3.2.2 Ausrundung 190 6.3.2.3 Trocknung 190 6.4 Verfahren zur Qualitätsbeurteilung der erhaltenen Pellets 191 6.4.1 Korngrößenanalyse 191 6.4.1.1 Siebanalyse 192 6.4.1.2 Bildanalyse 193 6.4.2 Dichtebestimmungen und Hausner Faktor 193 6.4.2.1 Schüttdichte 193 6.4.2.2 Stampfdichte 193 6.4.2.3 Hausner Faktor 193 6.4.2.4 Wahre Dichte 194 6.4.3 Pelletfestigkeit (Abrieb oder Friabilität) 194 6.4.4 Fließverhalten 194 6.4.4.1 Böschungswinkel 194 6.4.4.2 Fließgeschwindigkeit 195 6.4.4.3 Gesamtporosität 195 6.4.4.4 Feuchtemessung 195 6.5 Verfahren zur Charakterisierung von Pulver 196 6.5.1 Partikelgrößenbestimmung mittels Laserstreulichtverfahren 196 6.5.2 Bestimmung der Feuchtigkeitsaufnahme des Pulvers mittels Enslin-Apparatur 196 6.5.3 Bestimmung des Benetzungswinkels 197 6.6 Prüfungen zur Charakterisierung von Granuliermassen 199 6.6.1 Bestimmung der Kohäsionskraft durch Messung der Eindringtiefe
mittels eines Penetrometers 199 6.6.2 Untersuchungen der plastischen Verformbarkeit verschiedener Substanzen 200 6.6.2.1 Eeasy-Tester (EZ-Tester) 200 6.6.3 Bestimmung der Wasserspeicherung nach dem Zentrifugieren 202 6.6.3.1 Methodik 202 6.6.3.2 Durchführung 202 6.6.4 Thermoanalytische Untersuchungen 203 6.6.4.1 Differential Scanning Calorimetry (DSC) 204 6.6.4.2 Thermogravimetrie (TGA) 204 6.6.5 PFG-NMR-Untersuchungen 206 6.6.5.1 Der Diffusionsprozess 206 6.6.5.2 Gepulste Feldgradienten NMR - Einordnung und Prinzip 208 6.6.5.3 Diffusionsmessung mit PFG-NMR 213
VI
6.7 Methoden zur Charakterisierung von Lösungen 214 6.7.1 Bestimmung der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit 214 6.7.2 Bestimmung des Trübungspunktes 214 6.7.3 Kapillarviskosimetrische Untersuchungen 214 6.7.4 Kugelfallviskosimetrische Untersuchungen 215 6.8 Aufbau des faktoriellen Versuchsplans 215 6.8.1 Auswahl des Faktorenversuchsplans 215 6.8.2 Herstellung und Charakterisierung der Pellets 216 6.8.3 Statistische Auswertung 217 7. Zusammenfassung der Arbeit 218 8. Literaturverzeichnis 223
VII
Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
AR Aspect Ratio = Seitenverhältnis
Carbopol quervernetzte Polyacrylsäure
CP/ MAS 13C-NMR Solid-State Cross-Polarization Magic-Angle Spinning Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance =
Hochaufgelöste Kernresonanz-Spektroskopie von Festkörpern
DP durschnittlicher Polymerisationsgrad
ET Eindringtiefe eines genormten Kegels in die feuchte
Masse (%)
FID „free induction decay“ oder freier Induktionszerfall
GAB-Isotherme Gasabsorption-Isotherme
GI-Trakt Gastro-Intestinal-Trakt (Magen-Darm-Passage)
GMP Good manufacturing Practices
HPMC Hydroxypropylmethylcellulose
KI Kristallinität (%)
LM Lösungsmittel
MCC mikrokristalline Cellulose
MW ± s Mittelwert Plus Minus Standardabweichung
PC Pulvercellulose
PFG-NMR Pulsed-Field-Gradient-Nuclear-Magnetic-Resonance
PVA Polyvinylalkohol
PEG Polyethylenglykol
PVP Polyvinylpyrrolidone
SAQ Summe der Abweichungsquadrate
Tab. Tabelle
VK Variabilitätskoeffezient (%)
WSG Wirbelschichtgranulator / Wirbelschichtgranulation
θ oder α Benetzungswinkel
∅ Durchmesser
Jv
Eigendrehimpuls
µv , Dipolmoment
VIII
Iγ magnetogyrisches Verhältnis
0Bv
Magnetfeld
Iω Larmorfrequenz
0Mv
, makroskopische Magnetisierung
∆ Beobachtungszeit
τ Zeitintervall zwischen zwei Impulsen im NMR
s Standardabweichung
T1 longitudinale Relaxationszeit
T2 transversale Relaxationszeit
g0 Gradientenintensität
S Sättigungsgrad
ε Porosität
σz Zugfestigkeit
Pk Kapillardruck
Bibliographische Angaben Qadan, Asal:
Untersuchungen zur Pelletisierung von hydrophilen Polymeren durch Fluid-Bed-Rotorgranulierung
VII + 240 Seiten, 134 Abbildungen, 34 Tabellen und 519 Literaturangaben
Universität Leipzig, Fakultät für Biowissenschaften, Pharmazie und Psychologie, Institut für
Pharmazie – Pharmazeutische Technologie, Dissertation, 2002
Kurzreferat
Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit durchgeführten Studien dienen der Herstellung von
Hydroxypropylmethylcellulose-haltigen Pellets mit wässriger Bindemittellösung mittels des
Wirbelschicht-Rotorgranulators. Um den Einfluss der Prozess- und der Produktparameter auf die
Pelletbildung zu untersuchen, wurden 23 bzw. 24 faktorielle Versuchspläne erstellt und analysiert. Die
Beurteilung der Rundung erfolgte mittels eines Bildanalyse-Systems. Der Einfluss von wasserlöslichen
bzw. –unlöslichen Zusätzen auf die Bildung von HPMC-haltigen Pellets wurde ebenfalls ausführlich
untersucht. Eine wichtige Rolle bei der Gelbildung von Hydroxypropylmethylcellulose und damit auch bei
der Pelletbildung spielen Elektrolyte. Daher wurde der Wachstumsmechanismus von Pellets mit diesen
Elektrolyten in der Arbeit genau nachvollzogen. Mit Hilfe der DSC-Methode und der Thermogravimetrie
konnte erstmalig eine qualitative Aussage über die Bildung von Pellets aus verschiedenen Pulvervorlagen
getroffen werden. Durch intensive Untersuchungen an verschiedenen pharmazeutischen Hilfsstoffen
konnte ein Beitrag zum Mechanismus der Pelletbildung geleistet werden. Die Testreihen zur Pelletbildung
im Rotorgranulator zeigten, dass die Wasserdynamik im Pulverbett während des Pelletiervorganges einen
wesentlichen Einfluss auf den Mechanismus der Pelletbildung hat. Zur Überprüfung dieses
Zusammenhanges wurde die PFG-NMR-Spektroskopie am Beispiel von Mikrokristalline und
Pulvercellulose verwendet.
Deskriptoren
Pellets - Wirbelschicht-Rotorgranulator- Fluid-Bed-Rotorgranulator - Bildanalyse -
Hydroxypropylmethylcellulose – Mikrokristalline Cellulose – Pulvercellulose - Elektrolyte –
Trübungspunkt – lyotrope Reihe – DSC – Thermogravimetrie – PFG-NMR-Spektroskopie-
Wasserdynamik
Danksagungen Zunächst möchte ich meinem Betreuer und Lehrer, Herrn Prof. Dr. habil. Wolfgang Süß, für die
Überlassung des interessanten Themas, die vielen fruchtbaren Diskussionen und Hinweise, seine
freundliche Unterstützung während des gesamten Verlaufs der Arbeit und das jederzeit mir
entgegengebrachte Vertrauen ganz herzlich danken.
Mein Dank gilt außerdem Herrn Prof. Dr. J. Kärger vom Institut für Grenzflächenphysik der
Universität Leipzig, der uns für die PFG-NMR-Messungen sein Spektrometer sowie seinen
fachlichen Rat zur Verfügung gestellt hat.
Für die Unterstützung bei der Durchführung der PFG-NMR-Messungen sowie für die zahlreichen
Fachgespräche und Analysen der Ergebnisse möchte ich Herrn Dr. habil. N. Nestle, ebenfalls vom
Institut für Grenzflächenphysik der Universität Leipzig, meinen besonderen Dank aussprechen.
Bedanken möchte ich mich ebenfalls bei Herrn J. Lenzner für die Durchführung der REM-
Aufnahmen.
Außerdem möchte ich mich bei Herrn Dr. I. Florian von der Firma Porotec in Frankfurt am
Main sowohl für die Durchführung der Wassersorptions- als auch der
Quecksilberporosimetrie-Untersuchungen bedanken.
Bei den Firmen Colorcon und Rettenmeier & Söhne bedanke ich mich für die zur Verfügung
gestellten Substanzen HPMC und MCC.
Den Mitarbeitern des Instituts für Pharmazie / Pharmazeutische Technologie der Universität Leipzig
möchte ich meinen Dank für die gute Zusammenarbeit ausdrücken.
Nicht zuletzt gilt mein Dank meiner Ehefrau, Petra Schwarz-Qadan, für Ihren Beistand bei der
Fertigstellung des Manuskripts und für ihre allgemeine Unterstützung während der gesamten
Promotionszeit. Für die Korrektur des Manuskripts danke ich weiterhin Fr. Prof. Dr. Kathrin Ackermann-
Pojtinger.
1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit
1.1 Einleitung
Die Agglomeration gliedert sich in die Teilgebiete der Granulierung und der Pelletisierung.
Nach RUMPF [1-3] wird das Zusammenfügen fein disperser Stoffe als Agglomeration
bezeichnet. Unter dem Begriff Granulation wird die Herstellung eines grobkörnigen
Feststoffes verstanden, dessen Einzelpartikel eine möglichst einheitliche Partikelgröße
aufweisen. Dieser Prozess umfasst zwei verschiedene physikalische Herstellungsverfahren,
die Kornvergrößerung „size enlargement“ und die Kornzerkleinerung „size reduction“.
Die Einteilung der Herstellungsmethoden zur Granulation nach RUMPF ist in Abbildung 1.1
anschaulich aufgeführt.
Abb.1.1: Methoden der Herstellung von körnigem Gut nach RUMPF [1]
Der Begriff „Pellets“ wird allgemein für kugelige Agglomerate unterschiedlicher Qualität
verwendet. Historisch kann man die beschriebenen Globuli in dem homöopathischen Werk
Zerkleinerngroßer Stücke
-hart: durch Schlagund Prall-weich: durchSchneiden undRaspeln
Zusammenfügenfeiner Teilchen
In flüssigerPhase
Ingasförmiger
Phase
Verfestigen vonFlüssigkeiten,
Lösungen,Schmelzen,
Suspensionen
SprühtrocknenKristallisationWirbelschicht-
Sprühgranulation
Aufbauagglomeration, Pelletierendurch Kapillarkräfte-, Abroll-und Mischbewegungen in / aufTeller, Konus, Trommel, Rotor,
Wirbelschicht
Pressagglomeration, Bindekräftezwischen den Teilchen durch
erhöhten Druck aktivieren(Brikettieren, Tablettieren)
durch Zusatzvon: Elektrolytenzur Verringerung
derelektrostatischen
AbstoßungKoagolation
Polymer zurBrückenbildung
Flockung
mit Suspensionsflüssigkeit nichtmischbar, feststoffbenetzendeHilfsflüssigkeit zur Erzeugung
von KapillarkräftenSpherical Agglomeration
1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit
1
„Organon der rationellen Heilkunst“ nach Samuel Hahnemann von 1810 als die erste
sphärische feste orale Arzneiform betrachten [4]
In der Pharmazie hat sich der Begriff Pellet für eine genau umschriebene Form der Granulate
durchgesetzt und wurde für kleine, kugelförmige oder nahezu kugelförmige, freifließende
Partikel zwischen 500 und 1500 µm, benutzt. Diese Partikel weisen eine nahezu glatte
Oberfläche auf und zeichnen sich durch geringe Porosität und eine enge
Korngrößenverteilung aus [5].
Die festen Darreichungsformen können in „Multiple Unit Dosage Forms“ und „Single Unit
Dosage Forms“ gegliedert werden. Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln, die auf
der Basis von Pellets hergestellt wurden und ihren Inhalt im GI-Trakt aus diesen Pellets frei
geben, gehören der Gruppe der „Multiple Unit Dosage Forms“ an.
Die Verwendung von Agglomeraten, Granulaten und Pellets bietet viele Vorteile gegenüber
der Verwendung von pulverartigen Produkten, weswegen der Agglomeration steigende
Bedeutung zukommt.
Der Hauptgrund dafür, dass die pharmazeutische Industrie stärkeres Interesse am Pellet bzw.
an „Multiple Unit Dosage Forms“ gegenüber „Single Unit Dosage Forms“ als
Arzneistoffträger zeigt, liegt in der großen Nachfrage nach festen oralen Darreichungsformen
mit kontrollierter Freisetzung. Durch kontrollierte Freisetzung kann die Arzneimittelsicherheit
(bessere Bioverfügbarkeit, geringere Nebenwirkungen) erhöht und die Akzeptanz des
Arzneimittels durch den Patienten („compliance“) verbessert werden [6-7].
Die Absorption und Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen im Gastro-Intestinal-Trakt wird
durch kritische Faktoren, die in ihrem Ursprung nach BECHGAARD [8] in zwei Gruppen
klassiffzierbar sind, beeinflusst. Die vereinfachte Darstellung dieser Klassifizierung nach
BECHGAARD [8] zeigt Tab. 1.1.
BECHGAARD [8], COUPE et al. [9-11], DAVIS et al. [12-14], CLARKE et al. [15] und
DEVEREUX et al. [16] haben gezeigt, dass beim Menschen die Reproduzierbarkeit einer
gastrointestinalen Passage nur mit einer „Multiple Unit Dosage Form“ zu erreichen ist. Das
gleiche Ergebnis erzielten TULEU et al. [17] bei Ratten. Im Gegensatz zu den Tabletten
zeichnen sich die „Multiple Unit Dosage Forms“ auch durch eine von der Änderung der
gastrointestinalen Mobilität unabhängigen Magen-Darm-Passage-Zeit [8-14] aus.
In der Literatur [15, 18] gibt es trotzdem differierende Aussagen über die Korrelation
zwischen der Verweildauer bzw. der Bioverfügbarkeit der „Multiple Unit Dosage Forms“ im
GI-Trakt und der scheinbaren Dichte der Pellets, aus denen die Darreichungsform hergestellt
wurde. CLARKE [15] et al. berichten über eine Verlängerung der Freisetzung bei Pellets mit
1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit
2
einer scheinbaren Dichte größer als 2,4-2,6 g/m3, im Gegensatz dazu berichten LIPPOLD et al. [18]
über eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit um 18% bei Schwemmgranulaten mit einer scheinbaren
Dichte von 0,65 g/cm3 gegenüber schweren Retardgranulaten mit einer Dichte von 1,3 g/cm3.
Tab. 1.1: Einfluss der physiologischen und physikochemischen Faktoren auf die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen nach BECHGAARD [8].
ZHANG et al. [19], MEHTA et al. [20] und ROBINSON et al. [21] haben auch festgestellt,
dass die physikalischen Eigenschaften wie z.B. das Freisetzungsverhalten der Pellets durch
das Herstellungsverfahren bestimmt werden können.
Pellets sind aufgrund ihrer Oberflächenbeschaffenheit hervorragend geeignet für die
Herstellung von Darreichungsformen mit unterschiedlichen modifizierten
Arzneistofffreisetzungen.
Durch Mischung und Überziehen verschiedener Sorten von Pellets bzw. durch gezielte Wahl
der Hilfsstoffe und deren Konzentration kann eine Veränderung der Freisetzung herbeigeführt
werden [22-29].
PhysiologischeFaktoren
Beispiele PhysikochemischeFaktoren
Beispiele
Magen-Darm-Passage - Füllungsgrad- Motilität
PhysikalischeEigenschaften desWirkstoffes
- pkaWert- Wasserlöslich- keit- Lipophilie
Luminal-Säfte - pH-Wert- Wechselwirkung mit der Galle
Eigenschaften derDarreichungsform
- Zerfall- Freisetzungs- Verhalten
Absorptionsort - Oberfläche- Darm-Metabolismus- spezifischer Transport
Art derDarreichungsform beikontrollierterFreisetzung
- Single-Unit- Multiple-Unit
Aspekte desMetabolismus
- extrahepatischer Metabolismus- hepatischer Metabolismus
Herstellungsprozess - Parameter
Krankheitszustand - Nierenleiden
PharmakologischeEffekte des Wirkstoffes
- First-Pass-Effekt
1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit
3
Bei Pellets besteht ein geringeres Risiko lokaler Irritationen, wie sie bei schleimhautreizenden
Substanzen auftreten können. Das bei manchen Tabletten auftretende „dose dumping“ ist
durch „Multiple Unit Dosage Forms“ zu vermeiden [5].
Der wichtigste Nachteil der Pelletisierungs-Prozesse liegt in der teuren und zeitaufwendigen
Produktion durch das mehrphasige Herstellungsverfahren (Mischen, Agglomerieren und
Trocknen) in verschiedenen Geräten.
Als Alternative, um die Herstellung in einem Gerät durchzuführen und die Zeit bei der
Herstellung zu verkürzen, hat sich die Wirbelschichtgranulation mit dem Rotoreinsatz
bewährt. Im nächsten Kapitel wird auf diese Methode genauer eingegangen werden.
1.2 Problemstellung und Zielsetzung
Den Schwerpunkt der Arbeit bildet die Pelletisierung von HPMC-haltigen Rezepturen mit
wässriger Lösung in einem in der Literatur zu diesem Zweck bisher noch nicht beschriebenen
Wirbelschicht-Rotorgranulator vom Typ GPCG1 (Glatt-Technology, D-Binzen).
Den Pelletisierprozess im Rotorgranulator behandeln erst wenige Arbeiten [55, 56, 129, 139].
Als Modellsubstanz für die Agglomeration wurden in diesen Arbeiten MCC, Laktose und Di-
Calciumphosphat verwendet. Keine dieser Arbeiten behandelt jedoch die Pelletherstellung mit
HPMC. HPMC gehört zu den hydrophilen Gelbildnern, die bei der Berührung mit Wasser
hydratisiert werden und damit zu starker Klumpenbildung neigen. Diese Klumpenbildung der
HPMC mit wässriger Lösung erschwert die Agglomeration der Substanz im Rotorgranulator.
HPMC als Vehikel für die Herstellung von retardierenden Arzneiformen mittels
Direktpelletisierung mit wässriger Lösung im Rotorgranulator bietet einige Vorteile
gegenüber anderen Methoden wie beispielsweise dem Überziehen von festen Arzneiformen
mit Polymeren in wässrigem oder organischem Lösungsmittel. Durch den Verzicht auf
organische Lösungsmittel reduziert sich das Explosionsrisiko, und die Umwelt wird geschont.
Auch die gesundheitsschädigende Wirkung der organischen Lösungsmittel auf die Personen,
die bei der Herstellung die Geräte bedienen, kann vermieden werden. Außerdem werden die
Herstellungskosten herabgesetzt, da die Produktion nach dem energiesparenden Ein-Topf-
Verfahren erfolgt, nicht so viele Ausgangsstoffe benötigt werden und keine Kosten für die
1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit
4
Entsorgung von Lösungsmittelresten anfallen. Die Herstellung nach dem Ein-Topf-Verfahren
bietet zusätzlich Vorteile wie kürzere Prozesszeiten und eine GMP-gerechte Produktion.
Ziel dieser Arbeit war es, einen Herstellungsprozess und eine Rezeptur für Pellets mit einem
möglichst hohen HPMC-Anteil als Retardierungsmittel zu entwickeln und das Problem der
Klumpenbildung dabei zu bewältigen. Als Ersatz für den Modellarzneistoff sollen sowohl
wasserlösliche als auch wasserunlösliche Hilfsstoffe verwendet werden. Die Pellets sollten
eine möglichst einheitliche Größe haben und eine runde Form sowie eine glatte Oberfläche
aufweisen.
In ersten Versuchen sollen zunächst geeignete Herstellungsparameter ermittelt werden, die
eine hohe Ausbeute an Agglomeraten, eine Verminderung der Klumpenbildung und eine
Verringerung der Verluste im Rotor durch Verklebung gewährleisten können. Basierend
hierauf ist der Einfluss wesentlicher Prozess- und Formulierungsvariablen im Hinblick auf die
hergestellten Agglomerate zu untersuchen und der Prozess zu optimieren. Besonderes
Gewicht soll dabei auf die Interaktion zwischen Produkt- und Prozessvariablen gelegt werden.
Der Verlauf der Pelletisierung soll in Zusammenhang mit den ermittelten Systemgrößen aus
den einzelnen untersuchten Parametern gebracht werden.
Anhand der Ergebnisse der Versuche im Rotorgranulator, der durchgeführten physikalisch-
chemischen Untersuchungen der verwendeten Mischungen und der allgemein in der Literatur
beschriebenen Wachstumsmechanismen bei der Granulation sollen allgemeingültige
Richtlinien für die Steuerung des Wachstumsmechanismus bei der Agglomeration von
HPMC-haltigen Rezepturen im Rotorgranulator erstellt werden.
Des weiteren sollen die in der Technologie eingesetzten Hilfsstoffe als Vehikel für die
Pelletbildung näher betrachtet werden. Aus der Literatur bekannte Wachstumsmechanismen
und die Pelletbildung mit MCC sollen an Hand der Versuche umfassend überprüft und ein
auch auf andere Hilfsstoffe übertragbares Orientierungsschema entwickelt werden. Durch die
Verwendung mehrerer Hilfsstoffe, die unterschiedliche physikalisch-chemische Eigenschaften
besitzen, unterscheiden sich auch die jeweiligen Wachstumsmechanismen bei der
Agglomeration dieser Substanzen. Die sich hieraus in Bezug auf den Pelletisierungsprozess
ergebenden Besonderheiten bei der Bildung der unterschiedlich zusammengesetzten Pellets
sollen überprüft und Erklärungsmodelle dazu aufgestellt werden.
1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit
5
Ausgehend von den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen mit HPMC-haltigen
Rezepturen und den aus den Versuchen mit verschiedenen Hilfsstoffen gewonnenen
Erkenntnissen zur Pelletbildung sollen schließlich übergreifende Vorgaben gewonnen werden
für die Herstellung von Matrixpellets im Rotorgranulator mit HPMC als retardierendem
Vehikel zur Wirkstofffreisetzung.
1.3 Methodik
Die Herstellung der Agglomerate erfolgte mittels eines Wirbelschicht-Rotorgranulators. Die
Beurteilung der hergestellten Agglomerate bezüglich Oberflächengüte wurde mit Hilfe eines
Bildanalysesystems vorgenommen. Für die Untersuchungen der Pelletfestigkeit wurde der
Tablettenabriebtester verwendet.
Die Bestimmung der wahren Dichte der Cellulose-Pellets erfolgte mittels des
Quecksilberporosimeters.
Die Feuchtigkeitsaufnahme von Pulvern wurde mit Hilfe der Enslin-Apparatur gemessen, und
die Bestimmung des Benetzungswinkels der Pulvervorlagen erfolgte mittels des
Kontaktwinkelmessgeräts nach der „Sessile Drop“-Technik.
Um die Granulier- bzw. Pelletisiermassen auf Eindringtiefe, Kohäsivität, Plastizität und
Verformbarkeit zu untersuchen, wurden die Pulvervorlagen entweder direkt nach Ende der
Flüssigkeitszugabe aus dem Rotorgranulator entnommen und geprüft oder mit
unterschiedlichen Wassermengen im Mörser behandelt und anschließend geprüft. Die
Untersuchungen zur Kohäsivität und Eindringtiefe feuchter Massen wurde mit Hilfe eines
Kegelpenetrometers ermittelt. Die Bestimmung der plastischen Verformbarkeit erfolgte
mittels eines „Texture Analysers“ mit einer Matrize und Oberstempel. Für die Bestimmung
der Feuchtigkeit der feuchten Massen wurde die IR-Waage verwendet.
Die hydrogelhaltigen Massen wurden in Anwesenheit von Elektrolyten zusätzlich bezüglich
des „Aussalzeffektes“ untersucht. Als Untersuchungsparameter wurde der Trübungspunkt
gewählt, der spektrophotometrisch bestimmt wurde.
Durch die Zugabe von Wasser zu den Hilfsstoffen und die Durchführung einer
Thermoanalyse mit diesen Mischungen wurde die Wechselwirkung zwischen Wasser und
Hilfsstoffen charakterisiert. Die thermoanalytischen Untersuchungen der Hilfsstoff / Wasser-
Mischungen erfolgten nach dem Verfahren der Differentialscanningkalorimetrie und der
Thermogravimetrie.
1. Einführung und Zielsetzung der Arbeit
6
Die Prüfung auf Wasserretention in den Mischungen erfolgte durch Zentrifugieren der
feuchten Massen und anschließender Bestimmung des verbliebenen Wassergehalts mittels der
IR-Waage.
Die Flüssigkeitsdynamik in Hilfsstoffen wurde exemplarisch bei einem der meist
verwendeten Hilfsstoffe in der Arzneistoffformulierung, nämlich der Cellulose in Form von
MCC und PC, bestimmt. Die Untersuchungen zur Wasserdynamik wurden durch Behandlung
der Pulverproben mit unterschiedlichen Wassermengen und anschließender Messung der
Selbstdiffusion in den mit Flüssigkeit behandelten Proben mit Hilfe der PFG-NMR-
Spektroskopie vorgenommen.
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
8
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
2.2 Konventionelle Pelletisierungsmethoden
Für die Pelletherstellung werden verschiedene Techniken angewendet [30-39]. Die
„Extrusion/Sphäronisation“ [5, 40-45] und die Wirbelschichtgranulation [36, 46-48] sind zur
Zeit die meistgebräuchlichen Pelletisierverfahren im pharmazeutischen Bereich.
In zahlreichen wissenschaftlichen Schriften wurden die verschiedenen Prozessparameter
untersucht und deren Einfluss auf die resultierenden Pellets dokumentiert [49-57].
GHEBRE-SELLASSIE [5] beispielsweise teilt die Pelletisierverfahren folgendermaßen ein:
Abb. 1.2: Einteilung der Pelletisierverfahren nach GHEBRE-SELLASSIE [5]
2.2.1 Pelletherstellung mit Extruder und Sphäroniser
Die Herstellung der Pellets bei der Extrusion/Sphäronisation erfolgt, wie dies der Name
bereits aussagt, in zwei Geräteausstattungen: Als erstes wird die feuchte Masse im Extruder in
zylindrische Pellet-Vorstufen extrudiert, und anschließend werden diese Pellet-Vorstufen im
Sphäroniser zu gut gerundeten Pellets umgewandelt [43, 58, 59].
Pelletisierung
Agitation Kompression Beschichten Sonstige Methoden
Granulierung
Verdichtung
Extrudieren /Sphäronisieren
Lösungen/Suspensionen
Pulver Sprüh-trocknung
Sprüh-erstarrung
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
9
Die Extrusions-Technologie ist intensiv erforscht worden, und die dabei gewonnenen
Erkenntnisse können für die Untersuchungen anderer Methoden benutzt werden. Nach
langjährigen Forschungen auf dem Gebiet der Extrusion sind mehrere Typen von Extrudern
entwickelt worden. Man unterscheidet zwischen Zylinder-, Radial- und Ramextrudern [5].
Der Unterschied zwischen den einzelnen Typen liegt in der Art, wie die Materialführung und
ihre Öffnung aufgebaut sind sowie in der Anwendung und Ausrichtung des Drucks auf die
feuchte Masse. Insbesondere Ram- und Zylinderextruder erlauben die Messung der
Extrusionskraft und der Förderrate beim Extrudieren, so dass man das Verhalten der feuchten
Massen und die unterschiedlichen Qualitäten der resultierenden Pellets miteinander
vergleichen kann [60-63].
Um die hergestellten zylindrischen Pellet-Vorstufen zu sphärischen Strukturen zu verformen,
werden sie in den Sphäroniser weiter transportiert. Diese Maschine versetzt die oben
genannten Pelletvorstufen in eine Rollbewegung. Dies geschieht durch die hohe horizontale
Drehbewegung der Sphäroniser-Platte. Die Drehgeschwindigkeit der Platte ist variabel. Die
Extrudate werden durch den Kontakt mit der Platte sowie durch Kollision mit anderen
Partikeln und mit der Wand des Sphäronisers in kleinere Vorstufen zerteilt. Durch die
Drehbewegung, die auf die Pellet-Vorstufen einwirkt, werden diese zerkleinerten Pellet-
Vorstufen je nach Eigenschaft und Feuchtigkeitsgehalt der Masse in unterschiedlich langen
Zeiten zu runden Partikeln umgewandelt. Für die Verformung der Extrudate in sphärische
Strukturen ist ein hoher Grad an Plastizität der feuchten Masse erforderlich [5, 64-66]. Abb. 2.2
zeigt eine schematische Darstellung des Prozesses der Extrusion/Sphäronisation.
Abb. 2.2: Schematische Darstellung des Prinzips einer Extrusion/Sphäronisation
Extruder
Sphäroniser
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
10
FIELDEN et al. [66] haben in ihrer Arbeit den Einfluss des MCC- und des
Feuchtigkeitsgehaltes auf das Viskoelastizitätsverhalten der Extrudate in einer Formulierung
untersucht. Sie stellten fest, dass die Viskoelastizität der feuchten Masse ein Indikator dafür
ist, wie gut oder geeignet eine Masse für die Extrusion/Sphäronisation ist. Solche
Untersuchungen sind auch von anderen Autoren vorgenommen worden [67-70].
In Analogie dazu sind in Kapitel 5 der vorliegenden Arbeit auch einige Massen auf ihre
viskoelastischen Eigenschaften und ihre Eignung für die Pelletherstellung im Rotorgranulator
untersucht worden.
Aufgrund des hohen Zeitaufwandes und der hohen Kosten bei der Pelletherstellung mittels
Extrusion/Sphäronisation wurde die Entwicklung und die Forschung zur Verbesserung im
Bereich In-Prozess-Kontrolle immer stärker vorangetrieben. Das hatte zur Folge, dass
mehrere Modelle wie „mass transfer models“ [71] oder die Bestimmung der elektrischen
Leistungsaufnahme [44, 58] für die Prüfung der Viskoelastizität der unterschiedlichen
Formulierungen und deren Einfluss auf die entstehenden Pellets entwickelt wurden.
Weitere Untersuchungen in Bezug auf Prozessparameter [72, 73] und Charakterisierung der
hergestellten Pellets [74] mit diesem Verfahren wurden durchgeführt, um eine bessere
Kontrolle über den Prozess zu erreichen.
Die Sphäronisations-Technologie ist sehr weit in der pharmazeutischen Industrie verbreitet,
weil sie bis vor kurzem die einzige Methode darstellte, runde Pellets mit hohem
Arzneistoffgehalt herzustellen.
2.2.2 Pellet- und Granulatherstellung mit Schnell- oder Intinsivmischern
Eine anderes Verfahren, das auch sehr populär ist für die Pellet- und Granulatherstellung in der
pharmazeutischen Industrie, ist das Verfahren mit dem Schnellmischer, dem „high speed mixer“.
Diese Methode bietet gegenüber den traditionellen Verfahren wie Wirbelschichtgranulation oder
Extrusion/Sphäronisation den Vorteil, dass sie nicht so zeit- und kostenaufwendig ist.
Auf dem Markt existieren drei Typen von Schnellmischern, die in Abb. 2.3 schematisch
dargestellt werden, nämlich Vertikal-, Horizontal- oder Rühr-Schnellmischer. Sie unterscheiden
sich in der Position des Schafts des Mischwerkzeuges [75-78].
HOLM und SCHAEFER et al. [79-81] stellten fest, dass der Wachstumsmechanismus der
hergestellten Granulate im Schnellmischer sehr stark vom Gerätetyp abhängt. Die
Untersuchungen von LEUENBERGER und IMANIDIS [82] ergaben, dass die Granulate aus
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
11
dem Vertikal-Schnellmischer eine höhere Verdichtung besaßen als die Granulate aus den
anderen Schnellmischer-Typen. Die Granulate aus dem Schnellmischer sind außerdem
kompakter als solche Granulate, die in den üblichen Mischern hergestellt worden sind [76].
Abb. 2.3: Schematische Darstellung der drei Typen der Schnell- oder Intensivmischer. A) Horizontal- B) Vertikal- C) Rühr-Schnellmischer
2.2.3 Pelletisierung im Wirbelschichtgranulator
Die Geburtsstunde der Wirbelschichttechnik in der industriellen Anwendung liegt im Jahr
1922, als die damalige I.G. Farben ein Verfahren zur Vergasung von Braunkohle zum Patent
anmeldete [83]. Auch in anderen Bereichen wie in der Lebensmitttelindustrie [84] oder in der
Pharmazie [85, 86] fand die Wirbelschichttechnik ihren Einzug.
Die Wirbelschichtgranulation ist als sehr wichtige Methode für die Herstellung von
Granulaten in der Pharmazie seit längerer Zeit untersucht und in vielen Publikationen
detailliert beschrieben worden [85, 87-94].
Der Begriff Wirbelschichttechnologie oder „fluidized-bed-equipments“ umfasst vier Geräte-
Typen, die zum Mischen, Granulieren, Trocknen und Überziehen zur Verfügung stehen.
Diese Typen sind unter
- Top-Spray-Verfahren
- Bottom-Spray- oder Wurster-Verfahren
- Kugelcoater
- Rotorwirbelschicht-Verfahren oder Rotor tangential spray coater bekannt [95-97].
C
B A
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
12
Die ersten drei Typen sind im Prinzip die traditionellen Geräte zur Herstellung von
Granulaten bzw. zum Überziehen von vorgefertigten Kernen.
Zur optimierten Herstellung von Pellets in der Wirbelschicht steht der vierte Typ mit einem
besonderen Einsatz zur Verfügung.
Abbildung 2.4 zeigt die Wirbelschichtanlagen im Überblick:
Abb. 2.4: Schematische Darstellung der vier Typen der Wirbelschichttechnik. a) Top-Spray- b) Bottom-Spray- c) Kugelcoater- d) Rotorwirbelschicht-Verfahren
Im Top-Spray-Verfahren wurden zwar nahezu runde Granulate hergestellt, diese wiesen
jedoch nur eine sehr geringe Festigkeit auf [98]. Diese klassische Wirbelschichttechnologie
wird zwar auch zur Herstellung von Granulaten, hauptsächlich aber für das Filmüberziehen
von vorgefertigten Kernen oder Granulaten eingesetzt [86, 99-101].
EL-GINDY et al. [102] untersuchten das Mischvermögen der Wirbelschicht am Beispiel eines
Mehrkomponenten-Systems. GOTTHARDT et al. [103] berichteten in ihren Untersuchungen
über die Partikelbewegung und die Mischungskinetik in einem Wirbelschichtgranulator.
Die Wirbelschichtanlagen werden auch als Trocknungsanlagen für Granulate benutzt [104, 105].
Da der Feuchtigkeitsgehalt der resultierenden Granulate bzw. Pellets für die Stabilität des
Wirkstoffes bei der Lagerung bzw. bei der Weiterverarbeitung des Produktes (Filmüberziehung)
eine sehr entscheidende Rolle spielt, ist der Trocknungsprozess in einem Wirbelschichtgranulator
von mehreren Autoren untersucht worden [106-108].
Eine Einteilung der Wirbelschichtanlagen erfolgt über die beiden Betriebsarten:
- kontinuierliche Anlagen und
- diskontinuierliche Anlagen
a) b) c) d)
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
13
In der pharmazeutischen Industrie werden hauptsächlich diskontinuierliche Anlagen
verwendet. Die Gründe liegen vor allem in der direkten Zuordnungsmöglichkeit des
jeweiligen Produkts (Arzneimittel) zu der produzierten Charge. Dies ermöglicht ein schnelles
Erkennen eines fehlerhaften Endproduktes auch nach der Auslieferung an die Kunden.
Zusätzlich werden so die Kosten begrenzt, falls ein fehlerhaftes Produkt zurückgenommen
werden muss, da die Chargenmenge gering ist und die Preise der Wirk- und Hilfsstoffe hoch
sind. Der Nachteil dieses Anlagentyps dagegen ist der geringere Durchsatz.
Dafür bieten alle diskontinuierlichen Anlagen den Vorteil, dass die Prozesse der
Agglomeration, der Trocknung und evtl. des Überziehens in einer Anlage durchgeführt
werden können, ohne das Produkt aus der Anlage zu entfernen, d.h. die GMP-Richtlinien
können streng eingehalten werden.
Das der traditionellen Wirbelschichttechnik zugrundeliegende Prinzip besteht darin, dass ein
Haufwerk oder eine Schüttung von einem aufwärts gerichteten Gasstrom durchströmt wird
und in einen flüssigkeitsähnlichen Zustand versetzt wird (fluidized bed). Dabei bildet sich
eine horizontale Oberfläche aus. Die Wirbelschicht kann, genauso wie eine Flüssigkeit, zum
Überlaufen gebracht werden. Außerdem sinken spezifisch schwere Teilchen mit der Dichte ρ1
nach unten, und Körper oder Teilchen mit geringerer Dichte ρ2 schwimmen oben auf [109].
Abbildung 2.5 zeigt das Verhalten einer Wirbelschicht in Analogie zu derjenigen einer
Flüssigkeit.
Abb. 2.5: Schematische Darstellung der Analogie zwischen Wirbelschicht und Flüssigkeit
In Abhängigkeit von der Geschwindigkeit des Gasstroms können verschiedene
Wirbelschichtzustände unterschieden werden, wie in Abbildung 2.6 zu sehen ist. Die
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
14
homogene Wirbelschicht (a) ist ein Idealfall, der in der Praxis selten auftritt. Sie ist
gekennzeichnet durch eine gleichmäßige Verteilung der Teilchen innerhalb des Bettes.
Die Teilchenkonzentration ist konstant und daher orts- und zeitunabhängig. Dieser Zustand
bietet die besten Voraussetzungen für eine optimale Wärme- und Stoffübertragung.
Abb. 2.6: Wirbelschichtzustände nach BERANEK et al. [109]
Eine klassierende Wirbelschicht (b) entsteht durch Verwirbelung von Teilchen gleicher
Dichte, aber unterschiedlicher Korngröße. Die kleinen Teilchen halten sich hauptsächlich im
oberen, die größeren dagegen im unteren Bereich der Schicht auf.
Die kochende oder brodelnde Wirbelschicht (c) ist die in der Praxis am häufigsten
vorkommende Art. Ähnlichkeiten zu einer Flüssigkeit sind dabei zu erkennen. Die Oberfläche
ist in Bewegung, und bei einer Steigerung des Gasvolumens bilden sich feststofffreie
Gasblasen. Die Blasenkoaleszenz bewirkt, dass die lokale mittlere Blasengröße mit
zunehmender Höhe über dem Anströmboden ansteigt. Die stoßende Wirbelschicht (d) ist in
Apparaturen mit kleinem Durchmesser am häufigsten anzutreffen. Die Blasen erfüllen den
gesamten Querschnitt und teilen die Schicht in Feststoffkolben, die sie vor sich herschieben,
ähnlich einer pneumatischen Dichtstromförderung.
Die durchbrochene Wirbelschicht (e) ist als missglückter Versuch einer Verwirbelung
anzusehen. Es treten in Richtung der Durchströmung verlaufende Kanäle auf, da sehr kleine
Teilchen infolge elektrostatischer Aufladung oder Feuchtigkeit zur Kanalbildung neigen.
Die Sprudelschicht (f) beschrieben BERANEK et al. [109] als eine Abart der Wirbelschicht.
Auf Grund ihrer hohen Luftgeschwindigkeit in der Mitte des Querschnitts werden die
Teilchen fontänenartig aus der Schicht herausgeschleudert.
Die Zustandsänderung der Schüttung, d.h. der Übertragung vom Festbett zur Wirbelschicht,
a ) b ) c ) d ) e ) f )
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
15
ist am Verlauf des Druckverlustes erkennbar, wie Abbildung 2.7 zeigt. Mit zunehmender
Gasgeschwindigkeit steigt der durch den Strömungswiderstand des Gutes bewirkte
Druckverlust des Gasstroms linear an. Unterhalb des Lockerungs- oder Wirbelpunktes (uL)
strömt das Gas durch die Zwischenräume im Produkt, die Produktschicht ruht. Es handelt sich
hierbei um ein durchströmtes Festbett.
Abb. 2.7: Gasgeschwindigkeit und Druckverlust in der Wirbelschicht
Am Wirbelpunkt erfolgt die Übertragung der Schüttung vom Festbett in den
Wirbelschichtzustand. In diesem Zustand trägt die Strömungskraft gerade das Gewicht der
Schüttung. Überschreitet die Gasgeschwindigkeit die Sinkgeschwindigkeit der Partikel (uS),
kommt es zum Austrag der Partikel.
Der Bereich, in dem eine Wirbelschicht anzutreffen ist, wird begrenzt vom Lockerungspunkt
und von dem Punkt, an dem die Sinkgeschwindigkeit der Partikel von der
Gasgeschwindigkeit übertroffen wird. Allerdings ergibt sich nur für sehr enge Kornfraktionen
ein scharf definierter Lockerungspunkt. Die in der Praxis häufig vorkommende breite
Korngrößenverteilung weist einen Lockerungsbereich auf.
Festbett Wirbelschicht Förderung∆ p
Gasgeschwindigkeit
uL u > us
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
16
2.2.4 Pelletherstellung im Rotorgranulator
Zahlreiche Arbeitsgruppen untersuchten den Ablauf der Agglomeration in verschiedenen
Geräten, mit dem Ergebnis, dass die Bildung von Granulaten während der
Feuchtagglomeration primär durch die Flüssigkeitssättigung [110] der feuchten Agglomerate
bestimmt wird. Diese wird wiederum durch die zuzusetzende Granulierflüssigkeitsmenge und
die intragranuläre Porosität der Partikel beeinflusst [55, 78, 110-123]. Die zugesetzte
Feuchtigkeitsmenge wird neben der intragranulären Porosität der feuchten Partikel
maßgeblich von den Bedingungen während der Agglomeration [119, 124-128] und den
Eigenschaften der Ausgangsmaterialien [125, 129-131] bestimmt. Der Sättigungsgrad erlaubt
Aussagen über die Verformbarkeit [113, 121] der Agglomerate und damit deren Fähigkeit zur
Koaleszenz [114, 121, 123, 132].
Vom Rotorgranulator als Gerät zur Herstellung von sphärischen Agglomeraten wurde schon in
den 70er und 80er Jahren berichtet [133, 134]. Im Pharmabereich wird die
Wirbelschichtgranulationsanlage mit dem Rotor vor allem für die Direktpelletisierung von
Pulvern [55, 113-116, 124-127, 129, 130, 135-139] eingesetzt. Des Weiteren findet der
Rotorgranulator auch Anwendung in der Produktion von Pulverüberzügen um Neutralpellets
und Granulate [140-149] sowie in der Schmelzgranulierung [150, 151] und Mikroverkapselung
[152]. Außerdem wird der Rotorgranulator eingesetzt zum Überziehen von Pellets mit Filmen,
um die Arzneistofffreisetzung zu steuern und um die Pellets vor äußeren Einflüssen zu schützen
[5, 149, 153-158].
Die Rotor-Wirbelschichtgranulation hat gegenüber der klassischen Wirbelschichtgranulation
(WSG) einige Vorteile: Sollen die erzeugten Partikel eine sphärische Form aufweisen, so
verbleibt, zumindest wenn die Betrachtung auf das Verfahren mit der
Wirbelschichttechnologie eingeschränkt wird, nur die Rotorgranulation. Das Granulierprodukt
ist stärker verdichtet und besser ausgerundet [50, 133, 159, 160]. Die so entstehende gleich-
und regelmäßige Oberfläche schafft reproduzierbare Verhältnisse und bietet damit wesentlich
günstigere Voraussetzungen für eine Nachbehandlung, wie zum Beispiel für eine
Beschichtung. Da die Partikel uniform vorliegen, sind definierte Bedingungen für den
Wärme- und Stoffaustauch möglich. Durch die runde Form des Granuliergutes erhält man
Produkte mit geringerem Abrieb, sehr gutem Fließverhalten, enger Partikelgrößenverteilung,
großer spezifischer Oberfläche und ansprechendem Aussehen.
Da man im Rotor kugeliges und monodisperses Gut erhält, ist nur ein geringer Druckverlust
bei der Durchströmung zu beobachten. Darüber hinaus ist im Rotor zur Bewegung des
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
17
Granuliergutes vergleichsweise ein geringerer Luftdurchsatz nötig als zur konventionellen
WSG. Es können höhere maximale Gutfeuchten eingestellt werden, ohne dass es zum
Zusammenbruch der Wirbelschicht kommt. Verschmutzungen der Sprühdüse treten selten
auf, da das Lösungsmittel seitlich in das Produkt eingesprüht wird. Aufgrund der kürzeren
Prozesszeiten und der hohen Sicherheit während des Granulierprozesses hinsichtlich der
GMP-Richtlinien (Mischen, Granulieren und Trocknen in einem Topf) stellt diese
Aufbauagglomeration eine interessante Alternative zu den herkömmlichen
Herstellungstechnologien dar. In diesem Kapitel soll deshalb ausführlicher auf das Prinzip
bzw. auf die Verfahrens- und Gerätebeschreibung des Rotorgranulators eingegangen werden,
da die in der vorliegenden Arbeit untersuchten Pellets mit Hilfe dieser Apparatur hergestellt
wurden.
2.2.4.1 Aufbau des Rotorgranulators
Der von uns zur Herstellung von Pellets verwendete Rotorgranulator (GPCG 1, Glatt GmbH,
Binzen, Deutschland) ist in Abbildung 2.8 schematisch dargestellt.
Abb. 2.8: Der Rotorgranulator (GPCG 1, Glatt GmbH, D-Binzen)
Prinzipiell besitzt der Rotorgranulator den gleichen Aufbau wie die vorher beschriebene
konventionelle Wirbelschichtanlage. Neben dem üblichen Prozessraum verfügt das Gerät
jedoch zusätzlich über einen auswechselbaren Rotor-Einsatz (vgl. Abb. 2.9). Dieser Einsatz
hat den gleichen Durchmesser wie der Prozessraum und schließt sich unmittelbar an jenen an.
Die Trennung der beiden Teile erfolgt pneumatisch (vgl. Abb. 2.10).
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
18
Durch die Rotorscheibe mit 30 cm Durchmesser, die an den Rotor angeschraubt ist, teilt sich
der Rotor-Einsatz in zwei Bereiche (Abb. 2.9). Unterhalb der Rotorscheibe befindet sich der
Expansionsraum, oberhalb befindet sich der untere Teil des Prozessraumes. Vom Hersteller
stehen je nach Verwendung mehrere Scheiben mit unterschiedlicher Oberfläche zur
Verfügung. Zum Pelletisieren benutzt man üblicherweise eine gerillte, zum Überziehen eine
oberflächig glatte Rotorscheibe.
Abb. 2.9: Rotor-Einsatz des Rotorgranulators GPCG1 Abb. 2.10: Der Rotorgranulator im offenen Zustand
Die Drehzahl der Rotordrehscheibe, die über die Antriebswelle (Abb. 2.11) mit dem
Antriebsmotor verbunden ist, läßt sich durch die sich am Antriebsmotor befindliche Armatur
stufenlos von 0 bis 1800 U/min einstellen (Abb. 2.11-I).
I) II)
Abb 2.11: 1) Die Verbindung zwischen dem Antriebsmotor und dem Rotor-Einsatz II) Der Rotoreinsatz mit der
Antriebswelle
Einstellung der Rotordrehzahl
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
19
Über die Stellschraube (Abb. 2.9), die sich seitlich am Rotor-Einsatz befindet, kann die Höhe
der Scheibe verstellt und so die Spaltöffnung zwischen Scheibe und Prozessraum bzw. die
Luftströmungskraft durch den Prozessraum gesteuert werden.
Während der Sprühphase wird die Bindemittelflüssigkeit 6 cm oberhalb der Rotorscheibe
tangential mittels einer Zweistoff-Düse (0,8 mm Sprühöffnungsdurchmesser) mit
verlängertem Schaft in den Produktfluss eingesprüht. Die Förderung der Flüssigkeit erfolgt
mittels Schlauchpumpe, die Gewichtskontrolle durch Wägung. Die Düse ist begrenzt von
einem kreisförmigen schraubbaren Bauteil, wodurch ein verstellbarer kreisförmiger Spalt
entsteht, durch den die Zerstäubungsluft mit dem in „Atomizing Pressure“ angegebenen
Druck in Richtung der Gutbewegung gepresst wird. Eine Veränderung der Breite der
Spaltöffnung wirkt sich auf den entstehenden Sprühkegel und die relative Oberfläche der
Sprühlösung aus [50, 87, 88, 90, 124, 127, 161].
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
20
2.3. Grundlagen der Agglomeration
2.3.1 Definition und Untergliederung
Unter Agglomeration versteht man, wie bereits in der Einleitung beschrieben, das
Zusammenfügen feindisperser Teilchen in gasförmiger oder flüssiger Umgebung.
Die unterschiedlichen Agglomerationsverfahren können nach RUMPF [162] in zwei
Gruppen, die Aufbauagglomeration und die Pressaglomeration, unterteilt werden.
2.3.1.1 Aufbauagglomeration
Kennzeichend für die Aufbauagglomeration ist, dass sich die einzelnen Teilchen beim
Zusammentreffen infolge einer Relativbewegung und infolge der Haftkräfte zwischen den
Partikeln aneinanderlagern. Die verschiedenen Methoden zur Aufbauagglomeration kann man
nach SOMMER [163] einteilen in:
• Mischgranulierung (z.B. mit Tellermischer, Schneckenmischer oder Mischtrommel)
• Rollgranulierung (z.B. mit Teller, Trommel, Konus, Band, Vibration)
• Agglomeration in Flüssigkeiten (z.B. selektive Agglomeration mit zwei Flüssigkeiten)
• Wirbelschichtgranulierung
2.3.1.2 Pressagglomeration
Bei der Pressagglomeration werden die Partikel durch äußere Kräfte zusammengepresst. Der
äußere Druck reduziert die Porosität der Packung und damit auch den Abstand zwischen den
einzelnen Partikeln. Durch dieser Vorgang wird die Haftung unter den Einzelpartikeln
verstärkt. Folgende Methoden können unter Pressagglomeration eingeordnet werden [164]:
• Kompaktierung (z.B. Walzen- und Vibrationskompaktierung)
• Tablettieren
• Pressen (z.B. Loch- und isostatisches Pressen)
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
21
2.3.2 Klassifizierung der Bindemechanismen bei der Agglomeration
Die physikalische Grundlage für die Bildung von Agglomeraten liegt in der Eigenschaft
begründet, dass sich Partikel unter bestimmten Voraussetzungen zu mehreren vereinigen und
als Kollektiv bestehen bleiben. Eine unverzichtbare Bedingung hierfür ist die Existenz von
Haftkräften zwischen den Partikeln. Den Haftkräften stehen aber auch Trennkräfte der
Agglomeration, wie z.B. Scher-, Impuls- und Gewichtskräfte, entgegen.
Agglomerationswachstum tritt also dann ein, wenn die Haftkräfte größer sind als die Summe
der Trennkräfte.
2.3.2.1 Bindungskräfte
Die für die Kornvergrößerung und den Zusammenhalt der entstehenden Agglomerate
verantwortlichen Bindungskräfte sind von RUMPF et al. [1-3, 165, 166] und SCHUBERT et al.
[167-172] wie folgt eingeteilt worden:
1) Festkörperbrücken
• Erhärtende Bindemittel
• Chemische Reaktionen
• Schmelzhaftung, Kaltschweißung
• Kristallisation gelöster Stoffe beim Trocknen
• Sinterung, Rekristallisation, thermisches Kornwachstum
2) Adhäsion (Grenzflächenkräfte und Kapillardruck) durch frei bewegliche
Flüssigkeitsoberflächen
• Flüssigkeitsbrücken
• Hohlraum teilweise mit Flüssigkeit gefüllt
• Hohlraum vollkommen mit Flüssigkeit gefüllt
• Teilchen in oder an einem Flüssigkeitstropfen
3) Adhäsion und Kohäsion durch Flüssigkeiten, die nicht frei beweglich sind
• Zähflüssige Bindemittel, Klebstoffe
• Adsorptionsschichten
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
22
4) Adhäsion zwischen Feststoffteilchen
• Molekularkräfte: Van der Waals-Kräfte
• Elektrostatische Kräfte
• Magnetische Kräfte
5) Formschlüssige Bindungen
• Fasern, eingefaltete Blättchen
2.3.2.2 Kapillarkräfte
Da eine Aufbauagglomeration durch die Zugabe von Flüssigkeiten erreicht wird, hat der
Aspekt der Haftkräfte durch Flüssigkeitsbrücken bzw. durch Kapillarkräfte für diese
Agglomerationsform eine besondere Bedeutung.
Die charakteristische Größe für den Flüssigkeitsanteil eines Haufwerkes ist der
Sättigungsgrad S. Der Sättigungsgrad S gibt das Verhältnis von Flüssigkeitsvolumen VF zu
Hohlraumvolumen VH an, wie dies in Gleichung (2.1) darstellt wird.
HF VVS = (2.1)
PIETSCH [171] und SCHUBERT [172] definieren, abhängig von der Flüssigkeitsverteilung,
vier Bereiche des Sättigungsgrads S (s. Abb. 2.12 und vgl. auch Kap. 2.4):
• „pendular state“ (Brückenbereich) S < 0,3
• „funicular state“(Übergangsbereich) 0,3 ≤ S ≤ 0,8
• „capillary state“ (Kapillarbereich) 0,8 ≤ S ≤ 1
• „droplet state“ (Produktbeladener Flüssigkeitstropfen) S > 1
Somit konnten PIETSCH und RUMPF [171] die auftretenden Kräfte beschreiben.
Weitgehend haben RUMPF [166, 174] und SCHUBERT [173] die Festigkeit der
Agglomerate, d.h. die Stabilität bei nachfolgender Beanspruchung bestimmt.
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
23
Abb. 2.12: Flüssigkeitsverteilung in einem dispersen Feststoffsystem nach SCHUBERT [173]. a) Brückenbereich b) Übergangsbereich c) Kapillarbereich d) Produktbeladener Flüssigeitstropfen
Nach RUMPF [166] läßt sich die Zugfestigkeit σz eines Agglomerates unter der
Voraussetzung einer Zufallspackung gleich großer Partikel wie folgt berechnen:
)/(*)/)1(( 2xHz εεσ −= (2.2)
Hierin ist ε die Porosität des Agglomerates, H die mittlere Haftkraft an den Kontaktstellen
und x der agglomeratbildende Durchmesser.
Die Gültigkeit dieser Gleichung konnte SCHUBERT [173] für den Brückenbereich (S <0,3)
experimentell bestätigen.
Da die nicht flüssigkeitsgefüllten Räume an der Zugspannungsübertragung σz nicht
teilnehmen, ist die Zugfestigkeit nach SCHUBERT [173] für S ≥ 0,8:
Kz PS *=σ (2.3)
Hierbei sind Pk der Kapillardruck, S der Sättigungsgrad und σz die Zugfestigkeit eines
Agglomerates.
Die Abhängigkeit zwischen der Zugfestigkeit und dem Sättigungsgrad zeigt Abbildung 2.13:
a ) b )
c ) d )
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
24
Abb. 2.13: Zugfestigkeit σz (N/cm2) von feuchten Pellets in Abhängigkeit vom Flüssigkeitssättigungsgrad S
Bei einem Sättigungsgrad von Null kann keine Zugspannung übertragen werden. Durch
Zugabe von Flüssigkeit jedoch steigt die Zugfestigkeit, und bei einem Wert von S = 0,3
beginnt der Übergangsbereich. In diesem Bereich ist ein weiterer Anstieg der Zugfestigkeit
festzustellen. Das Maximum der Zugfestigkeit liegt bei ca. S = 0,9 und damit bereits im
Kapillardruckbereich, der bei S = 0,8 beginnt. Die schnelle Abnahme der Zugfestigkeit im
Kapillarbereich ist durch Übersättigung begründet. Für den Fall S = 1 beträgt der
Kapillardruck Pk = 0, d.h. für diesen Punkt existieren keine Kapillarkräfte mehr, die das
Agglomerat zusammenhalten könnten. Aus diesem Grund wird in der Praxis bei der
Herstellung von Agglomeraten mit einem gewissen Sicherheitsabstand zum Maximum
gearbeitet.
Die oben genannten Bereiche a) - c) werden im nächsten Abschnitt zur
Agglomerationskinetik näher beleuchtet, da sie den Arbeitsbereich der Aufbauagglomeration
betreffen. Da der Bereich „Produktbeladener Flüssigkeitstropfen“ wenig Bedeutung für die
Agglomeration hat, wird er im Folgenden nicht mehr genauer behandelt.
a / x = A bstand - D urchm esser - V erhältnis
K alksteinσ z
Sättigungsgrad
εw ahre = 0 ,415r50 = 71 µm X Entfeuchten
o B efeuchten
Ü berlagerung (1) (2)B rückenkräfte (1)K apillardruck (2)
0,02
0,05
a/x = 0
1,0
0,00,2 1,00,0 0,4 0,6 0,8
0,2
0,4
0,6
0,8
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
25
2.4. Grundlagen der Agglomerationskinetik
Um die Agglomerationskinetik besser verstehen zu können, sollten die Bindungsmechanismen in
den Agglomeraten während des Prozessverlaufes von denjenigen nach dem Pelletisierprozess
unterschieden werden.
Dabei wird in diesem Kapitel hauptsächlich auf die Bindungsmechanismen [119, 132, 175, 176]
sowie auf die Kinetik der Pelletentstehung beim Feuchtgranulieren eingegangen werden.
2.4.1 Bindungskräfte beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator
Während der Granulationsphase im Rotorgranulator wird Wasser bzw. eine wässrige
Bindemittellösung auf das Pulverbett gesprüht. Die Oberfläche der Pulverpartikel wird mit
der Flüssigkeit befeuchtet, und das System tendiert dazu seine freie Oberflächenenergie zu
reduzieren, indem die Bildung der Flüssigkeitsbrücken zwischen den Pulverpartikeln
begünstigt wird. Sind die Flüssigkeitsbrücken als Haftkraft größer als die Summe der
Trennkräfte durch die Agitation im Rotorgranulator, verkleben sich die einzelnen
Primärpartikel miteinander, und somit entstehen lose Agglomerate, die „nuclei“ oder
Keimgebilde genannt werden [132].
Dieser Prozess, der unter Keimbildung bzw. „nucleation“ bekannt ist, wurde zum ersten Mal
1958 von RUMPF [1] sowie von NEWITT et al. [132] in die vier bereits in Kapitel 2.3.2.2
eingeführten Bereiche Brückenbereich/„pendular state“, Übergangsbereich/„funicular state“,
Kapillarbereich/„capillary state“ und Produktbeladener Flüssigkeitstropfen/„droplet state
eingeteilt.
Nach der Zugabe von Flüssigkeiten auf Pulverpartikel entstehen Flüssigkeitsbrücken. Der
Zusammenhalt zwischen den Partikeln erfolgt durch den Kapillarunterdruck und die
Randkraft der Flüssigkeit. Beide Haftkräfte sind Funktionen der Oberflächenspannung der
Flüssigkeit, des Benetzungswinkels, der Partikelgröße und der Geometrie der
Flüssigkeitsbrücke [174, 176]. Diese erste Phase bei der Keimbildung wird deshalb „pendular
state“ oder Brückenbereich genannt und ist gekennzeichnet durch einen niedrigen
Sättigungsgrad < 0,3 (Abb.2.12a).
In der zweite Phase, dem „funicular state“ oder Übergangsbereich (Abb. 2.12b), sind die
Flüssigkeitsbrücken am Anfang immer noch bestimmend, aber darüber hinaus koagulieren
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
26
diese Flüssigkeitsbrücken im Laufe des Granulierprozesses ineinander, bedingt durch den
hohen Anteil an Flüssigkeit (0,3 ≤ S ≤ 0,8). Die kohäsiven und die kapillaren Haftkräfte sind
hier verantwortlich für den Zusammenhalt der Primärpartikel untereinander [3, 176-179].
Der Kapillarbereich oder „capillary state“ (Abb. 2.12c), die dritte Phase bei der Keimbildung
in einem Granulierprozess, ist gekennzeichnet durch einen hohen Sättigungsgrad (0,8 ≤ S ≤
1). In diesem Bereich sind alle Hohlräume mit Flüssigkeit gefüllt, und an der Oberfläche des
Agglomerates ragt die Flüssigkeit heraus und bildet in den Poren konkave Oberflächen.
Dadurch erhöht sich die Bindungskraft zwischen den Partikeln, und die Festigkeit des
Agglomerates ist etwa dreimal so groß wie bei der Bindung im Brückenbereich [173, 177].
Der Zusammenhalt entsteht im Kapillarbereich nur durch den kapillaren Unterdruck und nicht
mehr durch Flüssigkeitsbrückenbindung. In diesem Bereich sind die Agglomerate sehr stabil,
denn die angewandte Zugfestigkeit soll die Kapillardruckdifferenz und die
Oberflächenspannung der Flüssigkeit um die Agglomerate überwinden (Abb. 2.13).
Im Kapillarbereich verleiht der hohe Anteil an Flüssigkeit in den Hohlräumen den
pelletisierbaren Agglomeraten ihre gute plastische Verformbarkeit, durch die runde Pellets
entstehen können [180, 181].
Bei weiterer Zugabe von Flüssigkeit ist die Masse überfeuchtet, der Sättigungsgrad ist größer
als 1, und die Agglomerate werden durch die Oberflächenspannung des Tropfens
zusammengehalten (Abb. 2.12d). Da die Tropfen bei gegenseitiger Berührung der Koaleszenz
unterliegen, kommt es zur Ausbildung einer suspensionsartigen Masse, die zusammenklebt
und somit zu einem unkontrollierten Granulierprozess führt. Deswegen sollte die vierte Phase,
der „droplet state“, vermieden werden.
2.4.2 Wachstumsmechanismen beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator
Eine summarische Zusammenstellung der an einer Kornvergrößerung beteiligten
Mechanismen kann bei SASTRY et al. [176] sowie CAPES et al. [182, 183] gefunden
werden. Neben den Mechanismen der Agglomeration führen die Autoren auch die
Mechanismen der Zerkleinerung an (Abb. 2.14):
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
27
Abb. 2.14: Mechanismen der Agglomeration und Zerkleinerung nach SASTRY [176]
Die Keimbildung („nucleation“) ist als Vorstufe der Kornvergrößerung anzusehen. Hier
bilden wenige Primärpartikel ein Kleinstgranulat. Die Keimbildung ist charakterisiert durch
die Änderung der Masse und die Zahl der Keimgebilde bzw. Primäragglomerate in
Abhängigkeit von der Zeit [5, 176].
Infolge der starken Agitation im Rotorgranulator ist ein weiterer
Kornwachstumsmechanismus während des Granulierprozesses zu erwarten. Dieser
nachfolgend erläuterte Mechanismus der Kornvergrößerung ist abhängig von verschiedenen
Parametern. Zu nennen sind die unterschiedlichen Feststoffeigenschaften, z.B.
Ausgangskorngröße und Gelbildungstendenz, die verschiedenen Flüssigkeitseigenschaften,
wie Zähigkeit und Oberflächenspannung, und die Herstellungsweise, wie z.B. Rotordrehzahl,
oder Flüssigkeitszugaberate.
Agglomeration Zerkleinerung
Keimbildung
Koaleszenz
+
Feingutanlagerung
+
Zerfall
Bruch
+
Abrieb
+
Kombiniertes Anlagern und Zerkleinern
+
+
+
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
28
Nach der Keimbildung können die Primäragglomerate sich nach Art der Koaleszenz
(„coalescence“) untereinander zu größeren Agglomeraten zusammenlagern [111]. Dieser
Prozess wird begünstigt, wenn die Keimgebilde bzw. die Primäragglomerate ein bestimmtes
Ausmaß an Oberflächenfeuchte besitzen. Diese Oberflächenfeuchte verleiht der Masse eine
Plastizität, welche die Deformation dieser Masse verbessert und somit während des
Granulierprozesses zu einer Kornvergrößerung führen kann. Die Koaleszenz ist dadurch
charakterisiert, dass die totale Masse der Primärpartikel konstant bleibt und nur ihre Zahl
reduziert wird [5, 176, 184].
Nach der Keimbildung kann es außerdem zu einem schrittweisen Anlagern von
Primärpartikeln kommen. Dieser Mechanismus, das „layering“, ist gekennzeichnet durch eine
gleichmäßige Zunahme der Partikelgröße bei gleichbleibender Anzahl der Partikel [5, 176].
In der Praxis wird immer eine Kombination aus Kornvergrößerung und Zerkleinerung
vorliegen. Die Feinpartikel, die bei der Zerkleinerung von Agglomeraten entstehen, werden
bei der Agglomeration wiederum an andere Agglomerate angelagert. Man kann daher von
einem Partikeltransfer zwischen verschiedenen Agglomeraten oder „abrasion transfer“
sprechen. Während dieses Prozesses bleibt die Anzahl der Partikel konstant, dagegen variiert
die Teilchengröße dieser Partikel ständig im Laufe der Zeit [176].
Die Kenntnis über die Wachstums-Mechanismen in einem Granulierprozess bietet folgende
Vorteile:
• Eine Beherrschung des Prozesses, da das Verhalten der Substanz beim Granulieren besser
verstanden werden kann [181, 185-187].
• Der gewünschte Teilchengrößenbereich ist besser zu steuern [188, 189].
• Es kann eine Aussage getroffen werden über die physikochemischen Eigenschaften von
Substanzen oder Substanzmischungen beim Granulieren [190].
• Die theoretischen Kenntnisse des Kornwachstums in einem Granulierprozess können
herangezogen werden, um die Parameteränderung bei Scale-up Experimenten zu nutzen
[191, 192].
• Auf diesem Weg kann eine Aussage über das elastische und das plastische Verhalten von
Substanzen und ihre Eignung in der Pelletisierung getroffen werden [193, 194].
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
29
2.4.3 Wachstumsregionen beim Feuchtgranulierprozess im Rotorgranulator
Aus den bereits beleuchteten physikalischen Erwägungen heraus lässt sich die von Sastry und
Fuerstenau [176, 195, 196] in Abbildung 2.15 aufgezeichnete Unterteilung der Wachstumvorgänge
in drei Regionen verstehen. Diese drei Regionen sind:
• Die Keimbildungsregion oder „nuclei growth region“
• Die Übergangsregion oder „intermediate transition region“
• Die Sekundäragglomerationsregion oder „balling growth“
Die Plausibilität dieser Einteilung ist zudem von KAPUR und FUERSTENAU [178, 179, 197]
in einer rotierenden Trommel untersucht und bestätigt worden. Beide kamen zu dem Ergebnis,
dass das Kornwachstum der Agglomerate als Zeitfunktion einen S-förmigen Kurvenverlauf
nimmt und dass die Porosität der hergestellten Pellets in der Keimbildungsregion rapide
abnimmt und anschließend in der Übergangsregion einen stabilen Minimalwert erreicht, wie
Abbildung 2.15 zeigt.
Abb. 2.15: Einteilung der Agglomeratgrößenverteilung in den drei Wachstumsregionen
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
60
56
50
52
48
ε (% vol)
12
10
8
6
4
2
Anzahl der Trommelumdrehungen
d50 (mm)
Sekundäragglomerations-region
Übergangs-region
Keim-bildungs-region
d50-Kurveε-Kurve
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
30
2.4.3.1 Die Keimbildungsregion oder „nuclei growth region“
Im Bereich der kleinen Granulatdurchmesser (d50 < 250µm) erfolgt die Kornvergrößerung
durch den Vorgang der Verschmelzung von Primärpartikeln oder auch Kleinstgranulaten. In
dieser Region überwiegt die Flüssigkeitsbrückenbindung und hinsichtlich des
Sättigungsgrades befindet man sich im Brücken- bzw. Übergangsbereich. Das weitere
Wachsen der Keimgebilde erfolgt durch Koaleszenz. Die Partikelgröße der erzeugten
Keimgebilde hängt von den physikochemischen Eigenschaften der Pulverpartikel
(Teilchengröße, Feuchtigkeitsgehalt, Benetzung) und der Granulierlösung (Viskosität) ab.
2.4.3.2 Die Übergangsregion oder „intermediate transition region“
In dieser Region füllen sich die Kapillaren immer mehr mit Flüssigkeit, so dass der Anteil an
leeren Poren gegenüber den gefüllten abnimmt. Dies führt dazu, dass die Flüssigkeit in
Richtung Pelletoberfläche gepresst wird und das Pulverbett sich feucht und nicht mehr
trocken anfühlt. Die Agglomerate in dieser Region bestehen aus einer flüssigen und einer
festen Phase, wobei diese Region durch die Flüssigkeitsbewegung charakterisiert ist. Die
Agglomerate besitzen je nach Substanz mehr oder weniger plastische Verformbarkeit. Hier
kann das Granulatwachstum durch Abrieb und Anlagerung bzw. durch Bruch und Koaleszenz
stattfinden. In der Übergangsregion können auch verbliebene Primärpartikel angelagert
werden, oder es kann sogar in Abhängigkeit von den Prozessbedingungen bzw. von den
physikochemischen Eigenschaften des Pulvers überhaupt kein Wachstum mehr stattfinden.
2.4.3.3 Die Sekundäragglomerationsregion oder „balling growth“
Schließlich gelangen die Agglomerate in den Größenbereich, in dem sie normalerweise nur
noch durch Anlagerung von Partikeln, die kleiner als sie selbst sind, wachsen können und sind
damit in der „ball growth region“. Das Wachstum für Materialien mit enger
Teilchengrößenverteilung ist annähernd konstant. Bei Materialien mit breiter
Teilchengrößenverteilung ist die Wachstumsrate durch Bruch, Zerfall und Feingutanlagerung
nur in der ersten Phase konstant, während sie durch Koaleszenz, Abrieb und Bruch mit
Feingutanlagerung in der zweiten Phase abnehmen und es zu einem unkontrollierten
Pelletisierungsprozess kommen kann [184, 198].
2. Theoretischer Überblick über die Pelletisierung
31
In dieser Region kann ein hoher Feuchtigkeitsgehalt dazu führen, dass die Agglomerate am
Granulierzylinder kleben bleiben oder dass es zu einem unkontrollierten Kornwachstum
kommt.
Die hier vorgestellte Unterteilung gilt zwar für einen Trommelagglomerationprozess, sie lässt
sich aber auch problemlos auf andere Verfahrensabläufe wie im Fall des
Feuchtgranulierprozesses im Rotorgranulator übertragen.
Zusammenfassend kann man zum Mechanismus der Pelletherstellung folgende Feststellungen
treffen:
Das Wachstum sowie die Wachstumsrate in einem Rotorgranulatur sind sehr stark abhängig
von den physikochemischen Eigenschaften des Pulvers, das pelletisiert werden soll.
Keimbildung, Koaleszenz, Abrieb und Gutanlagerung sind die vier dominierenden
Mechanismen bei der Herstellung von Pellets in diesem Gerätetyp.
Bei genügender plastischer Verformung der feuchten Masse ist die rotierende Bewegung
verantwortlich für ein gut ausgerundetes und verdichtetes Pellet.
Je nach Zusammensetzung der Pulvermischung ist der Zusammenhalt der Agglomerate sowie
der getrockneten Pellets in der ersten Granulierphase, der „nucleation“, stark von der
Oberflächenspannung der Granulierlösung abhängig.
Die Flüssigkeitsaufnahme des Pulvers hat einen entscheidenden Einfluss auf das
Agglomeratwachstum und auf die Teilchengrößenverteilung. Durch die Feuchtigkeitsaufnahme
füllen sich die Poren mit Flüssigkeit, die sich bei einem bestimmten Füllungsgrad durch die
Agitation im Rotorgranulator in Richtung Oberfläche bewegt und somit die Koaleszenz
begünstigt, die ihrerseits einen positiven Einfluss auf die plastische Verformung der feuchten
Masse in runde Pellets hat.
Ein bestimmter Grad an Plastizität ist notwendig, um das Zusammenbrechen des
Granulierbettes durch Bruch und Kollision zu vermeiden. Denn ein Mangel an Plastizität führt
in vielen Fällen zu sehr ungünstigen Ergebnissen, wie z.B. sehr großen Granulaten oder
Pellets, extrem breiter Teilchengrößenverteilung, dem Zusammenkleben des gesamten Bettes
oder einer sehr geringen Ausbeute durch Festkleben an der Wand des Rotorgranulators.
Weitere Faktoren wie Geräte-, Prozess- und Produktparameter für die Herstellung von Pellets
im Rotorgranulator werden in den nächsten Kapiteln detaillierter behandelt.
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
32
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
3.1 Untersuchungen zur Agglomeration von HPMC mit wässrigen Flüssigkeiten
3.1.1 Allgemeines
Das erste Retardpräparat in Form von Matrixtabletten wurde Anfang der fünfziger Jahre
eingeführt [199]. HPMC als hydrophiler Gelbildner wurde für Matrixtabletten [200, 201] von
mehreren Autoren entweder einzeln [202-204] oder in Kombination mit anderen Polymeren
[205-209] eingesetzt, um die Liberation des Arzneistoffes zu steuern [210-212] bzw. zu
kontrollieren [213, 214].
Pellets dagegen sind gegenüber Tabletten ausreichend klein, um auch während der
Verdauungsphase durch den geschlossenen Pylorus entleert zu werden [8, 215, 216]. Aus
diesem Grund haben pellethaltige Arzneiformen eine große therapeutische Bedeutung erlangt.
Interessant könnte hier auch der Einsatz von Hydrokolloiden wegen ihres
freisetzungsverzögernden und mitunter auch bioadhäsiven Effektes sein. Als Modellhilfsstoff
sollte deshalb HPMC zu Pellets verarbeitet werden. Die physikalisch-chemischen
Eigenschaften dieser Substanz in Wechselwirkung mit wässrigen Flüssigkeiten, wie
Quellungsvermögen, Klebrigkeit und Elastizität, führten erwartungsgemäß nicht zur
Pelletbildung, jedoch zur Bildung von Granulaten [217, 218]. Das Problem bei der
Herstellung dieser Agglomerate lag darin, dass durch die Zugabe von Wasser auf das
gelbildnerhaltige Pulverbett eine schnelle Koaleszenz der einzelnen HPMC-Partikel
miteinander erfolgte und damit die Verklebung der Partikel trotz Rotier- und
Fluidisierbewegung an der Wand und untereinander nicht zu verhindern war. Aufgrund dieser
Tatsachen (starker Gelbildner, Mangel an Plastizität) war die Klumpenbildung sehr
begünstigt. Um das Problem der Klumpenbildung zu vermeiden, wurde die wässrige Lösung
in verschiedenen Arbeiten durch Ethanol [219-221] bzw. Isopropanol [222] als
Granulierlösung ersetzt, denn HPMC ist in den beiden Alkoholen unlöslich.
Das Ziel der Untersuchungen war explizit, aus HPMC bzw. HPMC-haltigen Mischungen mit
Wasser oder mit wässriger Lösung, trotz der oben genannten Probleme, Pellets herzustellen.
Die Ergebnisse der Untersuchungen zu dieser Problematik werden in den nächsten Kapiteln
detailliert dargestellt.
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
33
3.1.2 Die Bedeutung der Prozessparameter für die Agglomeratbildung mit Wasser
Die Eigenschaften der erhaltenen Granulate waren sehr stark von den Prozessparametern des
Rotorgranulators (Drehzahl der Rotorscheibe, Flüssigkeits-Sprührate, Prozesstemperatur) und
von der gesprühten Wassermenge abhängig. Um den Einfluss der Wassermenge, der
Sprührate der Flüssigkeit, der Drehzahl der Rotorscheibe und der Prozesstemperatur auf die
erhaltenen HPMC-Granulate zu beurteilen, wurden die Parameter Ausbeute (180 – 2000 µm),
Feinanteil (< 180 µm), Grobanteil (> 2000 µm) der Granulate sowie Verluste durch
Verklebung oder durch elektrostatische Aufladung an der Innenwand bzw. am Boden des
Rotors untersucht. Auf die Beurteilung der Rundung der erhaltenen Chargen wurde verzichtet,
da keine Pellets mit sphärischen Strukturen und glatten Oberflächen entstanden waren.
Prozess-
variante
Wasser-
menge
(g)
Sprührate
(g/min)
Rotor-
drehzahl
(U/min)
Prozess-
temperatur
(C)
Ausbeute
180 - 2000
µm in (%)
Feinanteil
< 180 µm
in (%)
Grobanteil
> 2000 µm
in (%)
A1 500 20 500 35 10,3 ± 0,41 22,2 ± 0,32 18,7 ± 0,35
A2 500 20 500 55 9,47 ± 0,4 30,5 ± 0,3 17,3 ± 0,56
A3 500 20 1200 35 14,0 ± 0,21 21,8± 0,1 17,8 ± 0,7
A4 500 20 1200 55 20,5 ± 0,46 34,4 ± 0,65 16,8 ± 0,55
A5 500 60 500 35 8,67 ± 0,55 21,0 ± 0,46 35,1 ± 0,86
A6 500 60 500 55 10,4 ± 0,35 26,5 ± 1,01 31,5 ± 0,52
A7 500 60 1200 35 6,37 ± 0,21 25,3 ± 0,57 29,0 ± 0,6
A8 500 60 1200 55 8,37 ± 0,4 35,1 ± 0,9 27,9 ± 0,2
A9 900 20 500 35 6,93 ± 0,25 17,4 ± 0,35 46,2 ± 0,25
A10 900 20 500 55 10,0 ± 0,3 18,3 ± 0,15 41,1 ± 0,3
A11 900 20 1200 35 9,53 ± 0,25 18,7 ± 0,46 43,6 ± 0,72
A12 900 20 1200 55 11,0 ± 0,74 18,4 ± 0,3 43,5 ± 0,32
A13 900 60 500 35 10 ± 0,15 20,2 ± 0,12 51,0 ± 0,67
A14 900 60 500 55 7,63 ± 0,12 18,6 ± 0,15 47,4 ± 0,44
A15 900 60 1200 35 9,43 ± 0,25 18,3 ± 0,51 48,0 ± 0,36
A16 900 60 1200 55 10,1 ± 0,45 21,2 ± 0,15 45,9 ± 0,25
Tab. 3.1: Ergebnisse der hergestellten Granulate aus HPMC-F4M mit verschiedenen Herstellungsparametern
(n=3, MW ± s )
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
34
Die Ergebnisse der hergestellten Granulate aus der HPMC-F4M bei verschiedenen
Prozessparametern sind in Tab. 3.1 dargestellt. Die Ausbeute sowie die Fein- und Grobanteile
wurden mittels der Siebanalyse bestimmt. Die Summe aus den drei Anteilen ergibt die
Gesamtausbeute an Granulaten. Die Differenz von Hundert entspricht dem Verlust, der
entweder durch Verklebung des Pulvers an der Innenwand bzw. am Boden des Rotors oder
durch Abscheidung im Abluftfilter entstanden ist. Bei sehr kleinen Partikeln tritt im
Granulierprozess leicht Agglomeration aufgrund elektrostatischer Aufladungen auf [223, 224]
die auch zur Verringerung der Gesamtausbeute führte. Um den Einfluss der Faktoren auf die
Ausbeute und auf die Teilchengrößenverteilung der hergestellten Granulate besser zu
veranschaulichen, wurde ein Statistikprogramm (Statgraphics Plus 5.0, Manugistics, Inc.,
USA-Rockville) für die dreidimensionalen Darstellungen der Faktoren und deren Einfluss auf
die oben genannten Parameter (Ausbeute, Fein- und Grobanteile) verwendet
Alle Faktoren, die untersucht wurden, haben einen Einfluss auf die Teilchengröße der
Fraktion 180 – 2000 µm bzw. der Fraktion > 2000 µm der hergestellten Granulate gezeigt
(Tabelle 3.1). Die Bedeutung der Sprührate und Sprühmenge auf die Ausbeute und den
Grobanteil zeigen Abb. 3.1 und Abb. 3.2.
Rotordrehzahl=1,0 / Prozesstemperatur=1,0
Sprührate Sprühmenge
Ausbeute
-10 1 -1
0
1
9,4
10,4
11,4
12,4
13,4
14,4
Abb. 3.1: Die Abhängigkeit der Ausbeute (%) der Fraktion 180 –2000 µm von der Sprührate und von der
Sprühmenge. (-1 entspricht eine Sprührate von 20 g/min bzw. einer Sprühmenge von 500 g; 1 entspricht einer
Sprührate von 60 g/min bzw. einer Sprühmenge von 900 g)
Eine hohe Ausbeute (180 – 2000µm) wird bei niedriger Sprührate und Wassermenge erreicht
(Abb. 3.1), dagegen bewirkt eine Erhöhung dieser Faktoren eine Zunahme des Grobanteils
(Abb. 3.2). Dies ist auch zu verstehen, da die Menge an Wasser, die im Rotor zur Verfügung
steht, höher ist als die Menge an Wasser, die verdampft. Daher bewirkt eine größere Sprührate
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
35
und eine hohe Wassermenge eine wesentlich stärkere Erhöhung der Gutfeuchte. Dies hat zur
Folge, dass die Wasserverteilung über dem gesamten Granulierbett eines Gelbildners wie
HPMC durch Quellung nicht gleichmäßig ist und somit Klumpenbildung begünstigt wird, so
dass der Grobanteil (Fraktion >2000 µm) höher wird. In Abb. 3.2 wird dieser Effekt
veranschaulicht. Dagegen konnte kein signifikanter Unterschied (P = 0,05) bezüglich der
Sprührate bei der Fraktion < 180 µm festgestellt werden.
Rotordrehzahl=1,0 / Prozesstemperatur=1,0
SprührateSprühmenge
Grobanteil
-10 1 -1
0
117
27
37
47
57
Abb. 3.2: Die Abhängigkeit des Grobanteils > 2000 µm (%) von der Sprührate und von der Sprühmenge. (-1 entspricht einer Sprührate von 20 g/min bzw. einer Sprühmenge von 500 g; 1 entspricht einer Sprührate von 60 g/min bzw. einer Sprühmenge von 900 g)
Den Einfluss der Prozesstemperatur und der Rotordrehzahl auf die Ausbeute und den
Feinanteil spiegeln die Abb. 3.3 und 3.4 wider. Für das Gelingen des Granulierprozesses ist
die eingestellte Temperatur ein entscheidender Faktor. Eine niedrig eingestellte Temperatur
ist bei HPMC-haltigen Rezepturen ungünstig für die Granulatbildung, denn bei niedriger
Temperatur wird die Bildung von Klumpen durch schnelle Koaleszenz [194] auf Grund des
Überschusses an Wasser im Granulierbett begünstigt, da das Oberflächenwasser in der Lage
ist, Feuchtigkeitsbrücken zwischen den Ausgangsstoffen auszubilden. Der Einfluss der
Feuchtigkeitsbrücken auf die Bindungskräfte in den entstehenden Agglomeraten ist beim
Granulieren reiner HPMC sehr hoch. Da HPMC ein hydrophiler Gelbildner ist, verursachen
solche Feuchtigkeitsbrücken, wenn sie im Überschuss vorliegen oder nicht gleichmäßig
verteilt sind, ein Zusammenkleben der Einzelpartikel durch Feststoffbrücken zu einem großen
Agglomerat. An den Stellen, wo Wasser HPMC berührt, quillt sie, und so entstehen große
Agglomerate durch Zusammenkleben. Bei höherer Temperatur dagegen fehlen die
Flüssigkeitsbrücken an Stellen, wo das Wasser verdampft und HPMC nicht benetzt wird. In
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
36
diesem Fall ist die Integrität eines Agglomerates nicht mehr gewährleistet, und der Feinanteil
nimmt zu (Abb. 3.4).
Sprührate=-1,0 / Sprühmenge=-1,0
Rotordrehzahl Prozesstemperatur
Ausbeute
-1 0 1 -10
1101112131415
Abb. 3.3: Die Abhängigkeit der Ausbeute der Fraktion 180 - 2000 µm (%) von der Rotordrehzahl und von der Prozesstemperatur. (-1 entspricht einer Rotordrehzahl von 500 U/min bzw. einer Temperatur von 35 °C; 1 entspricht einer Rotordrehzahl von 1200 U/min bzw. einer Temperatur von 55 °C)
Auf Grund der oben genannten Probleme, die durch die ungleichmäßige Verteilung von
Wasser im Granulierbett aus reiner HPMC entstehen, sind der Feinanteil und der Grobanteil
hoch und daher die Ausbeute sehr niedrig.
Rotordrehzahl= -1,0 / Sprührate= -1,0
Sprühmenge Prozesstemperatur
Feinanteil
-1 0 1 -10
1161922252831
Abb. 3.4: Die Abhängigkeit des Feinanteils < 180 µm (%) von der Sprührate und von der Prozesstemperatur. (-1 entspricht einer Sprühmenge von 500 g bzw. einer Temperatur von 35° C; 1 entspricht einer Sprühmenge von 900 g bzw. einer Temperatur von 55° C)
Um aber den groben Anteil zu reduzieren und die Ausbeute (180 – 2000 µm) zu verbessern,
sollte die Rotordrehzahl auch bei höheren Temperaturen erhöht werden, um so die
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
37
Wasserverteilung zu verbessern und die Verdichtung der Granulate zu begünstigen (Abb.
3.4). Auffällig ist dabei die deutliche Zunahme des Feinanteils und der Ausbeute bei niedriger
Flüssigkeitsmenge und niedriger Temperatur. Dies bestätigt, dass am Anfang der Granulation
die Koaleszenz als Mechanismus dominierend ist, die jedoch in der späteren Phase von den
beiden Mechanismen Zerkleinerung und „layering“ überdeckt wird [125, 185, 225] (vgl. 2.3).
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass durch Änderung der Prozessparameter eine
Optimierung der Granulatausbeute möglich ist, jedoch sich keine pelletähnlichen
Agglomerate herstellen lassen (Abb.3.5).
Abb. 3.5: HPMC-Agglomerate aus der Fraktion 1000 – 1400 µm nach dem Sprühen mit Wasser bei einer Drehzahl von 1200 U/min im Rotorgranulator. (Die Aufnahme der Granulate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 7-facher Vergrößerung.)
Da das Ziel der Untersuchungen in der Entwicklung von Vorschriften zur Herstellung von
HPMC-haltigen Pellets bestand, wurde im Folgenden versucht, den Einfluss der
Produktparameter wie beispielsweise den Zusatz von Bindemittel und MCC auf die
Entstehung von Pellets näher zu charakterisieren.
3.1.3 Die Verarbeitung von HPMC mit wässrigen, bindemittelhaltigen Granulierflüssigkeiten
Nach der erfolgten Bewertung des Einflusses des Wassers auf die Granulateigenschaften wird
nun die Rolle des Bindemittels in Art und Menge betrachtet. Da der Gegenstand dieser
Optimierung in einer weiteren Verbesserung der Oberflächenstruktur (Rundung) der
hergestellten Granulate und der Verringerung des Ausbeuteverlustes durch Verklebung im
Rotor bzw. durch Fein- und Grobanteilbildung liegt, ist die Verwendung von
Bindemittellösungen unverzichtbar, um dieses Ziel zu erreichen.
Die bereits angeführte hohe Gelbildungstendenz der HPMC mit Wasser wirkt sich in Form
von Diffusionsbarrieren nachteilig auf den Agglomerationsprozess aus. Die Oberfläche der
1 mm
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
38
HPMC-Partikel wird durch die eingesprühte Flüssigkeit leicht angelöst und nach der
Ausbildung der Gelschicht von den anstoßenden Feststoffteilchen abgedeckt und steht somit
für den weiteren Agglomerationsprozess nicht mehr zur Verfügung. Zwischen den
verbleibenden Primärpartikeln können sich durch das anwesende Wasser Flüssigkeitsbrücken
bilden, die jedoch durch die hohe Agitation und während der Trocknung wieder zerfallen. Das
erklärt den hohen Feinanteil der Granulate mit Wasser. Um dieses Problem auszuräumen, ist
die Verwendung von Bindemittellösung als Granulierlösung notwendig. WAN et al. [226]
verwendeten eine 2-7%-ige PVP K90-Bindemittellösung für die Granulierung von Laktose in
einem Wirbelschichtgranulator. Der Anteil an Laktose-Granulaten, die kleiner 250µm waren,
war niedrig, dagegen war die Bruchfestigkeit der so hergestellten Granulate hoch. Über solche
positiven Auswirkungen der Bindemittellösung PVP K90 auf die Eigenschaften der
hergestellten Granulate wurde mehrfach in der Literatur berichtet [227-230]. Durch die starke
Gelbildungstendenz der HPMC mit Wasser ist auch die Aggregation der Partikel miteinander
sehr stark, was zur Steigerung des Grobanteils führte. Ein Hilfsstoff, der sich im
pharmazeutischen Bereich aufgrund seiner positiven Eigenschaften bewährt hat, ist PEG. Da
sich die PEG-Typen wie PEG 6000 unterhalb ihrer Schmelztemperatur [231] verformen
lassen, werden sie in der Schmelzgranulierung [232, 233] eingesetzt, um Pellets herzustellen.
Auch in der Nasspelletisierung wurde PEG 6000 in 1:1-Mischung mit MCC verwendet [234].
Die erhaltenen Pellets waren gut ausgerundet und ließen sich aufgrund der hohen
Deformation des PEG zu Tabletten verpressen. Durch den Zusatz von PEG zu
Dicalciumphosphat bei der Tablettierung berichteten LARHRIB et al. [235] über eine
Verringerung des interpartikulären Abriebs sowie die Verbesserung der Plastizität dieser
Mischung. PEG 4000 bis PEG 6000 werden auch als wasserlösliches Schmiermittel bei der
Direkttablettierung eingesetzt [236]. HARTHAUS [227]. konnte in seinen Untersuchungen
eine Abnahme der Klebrigkeit und eine Steigerung der Ausbeute durch Verwendung von PEG
6000 bei der Pelletisierung von Laktose/MCC-Mischungen erzielen. Aufgrund der Summe an
positiven Eigenschaften, die die beiden oben genannten Bindemittel besitzen, ist eine
Verbesserung der Ausbeute bzw. eine Verringerung des Grob- und des Fein-Anteils bei der
Pelletisierung mit HPMC zu erwarten.
Zur Herstellung der Granulate mit HPMC kommen als Granulierflüssigkeiten wässrige
Lösungen aus PVP K90, PEG 6000 oder deren Gemische zum Einsatz. Da die Prozessvariante
A4 (vgl. Tab. 3.2) die besten Ergebnisse bezüglich Teilchengrößenverteilung und Ausbeute in
den vorherigen Untersuchungen zeigte, wurde diese für die weitere Untersuchung des
Einflusses von Bindemittel auf die Granulatherstellung gewählt. Um den Einfluss der
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
39
Bindemittellösung auf die erhaltenen HPMC-Granulate zu beurteilen, wurden die Parameter
Ausbeute (500 – 1180 µm), Feinanteil (< 500 µm), Grobanteil (> 1180 µm) der Granulate
sowie Verluste durch Verklebung oder durch elektrostatische Aufladung an der Innenwand
bzw. am Boden des Rotors untersucht. Tabelle 2 zeigt die Zusammensetzung der Bindemittel,
die in den Untersuchungen verwendet wurden, und deren Einfluss auf den Verlust an
Granulatmasse, die durch Veklebung im Rotor verblieb.
Rezept
Nr.
Bindemittel
PVP K90 (%)
Bindemittel
PEG 6000 (%)
Bindemittel-
lösung (g)
zusätzlichesWasser
zum Granulieren (g)
Verlust im
Rotor (%)
A4a 1 0 300 200 35,4 ± 2,3 A4b 3 0 300 200 37,6 ± 3,3 A4c 5 0 300 200 42,1 ± 3,6 A4d 0 5 300 200 22,7 ± 1,8 A4e 0 10 300 200 18,9 ± 2,1 A4f 0 15 300 200 19,5 ± 1,7 A4g 3 10 300 200 19,9 ± 1,8
Tab. 3.2: Die Zusammensetzung der Bindemittel und deren Einfluss auf den Verlust im Rotor (n=3;∅± s)
Der Einfluss des Bindemittels auf die hergestellten Granulate ist differenziert zu betrachten
(Abb. 3.6 bis 3.8).
Abb. 3.6: Einfluss der Konzentration und der Zusammensetzung des Bindemittels auf den Fein- und auf den Grobanteil der hergestellten Granulate (n = 3, MW ± s) Aus Abb. 3.6 ist ersichtlich, dass der Feinanteil (< 500 µm) der Granulate mit zunehmender
Konzentration des Bindemittels PVP abnimmt und der Grobanteil (> 1180 µm) dagegen
02468
1 01 21 41 61 8
P V P1 %
P V P3 %
P V P5 %
P E G5 %
P E G1 0 %
P E G1 5 %
P V P3 % +P E G1 0 %
Ant
eil (
%) d
er F
rakt
ion
< 50
0 µm
01 02 03 04 05 06 07 08 09 0
Ant
eil (
%) d
er F
rakt
ion
> 11
80 µ
m
F ra k tion < 5 0 0 µm F ra k tion > 1 1 8 0 µm
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
40
zunimmt. Dieser Verlauf war vorauszusehen, da eine größere Menge Bindemittel auch mehr
Bindemittelbrücken ausbilden kann. Überraschenderweise zeigt PEG dagegen keinen so
großen Einfluss auf die Ausbeute des Feinanteils bzw. des Grobanteils. Hier erweist sich
erneut, dass die Klebrigkeit von PEG 6000 niedriger ist als diejenige von PVP K90.
Den Einfluss von PVP K90, PEG 6000 und deren Gemischen auf den Grob- bzw. Feinanteil
der hergestellten Granulate zeigt Abbildung 3.7. Das eben erwähnte Phänomen wird nochmals
bestätigt, wenn man den Feinanteil und den Verlust im Rotor in dieser Abbildung genauer
beobachtet. Dann stellt man fest, dass sich die Gesamtausbeute mit zunehmender
Konzentration des Bindemittels PVP durch Kuchenbildung und Verklebungen an der
Rotorwand und an der -scheibe verringert hat.
Abb. 3.7: Einfluss der Konzentration und der Zusammensetzung des Bindemittels auf den Feinanteil und auf die Gesamtausbeute im Rotor (n = 3, MW ± s)
Das Ziel der Optimierung der vorliegenden Versuchsreihe bestand darin, die Ausbeute so weit
wie möglich zu erhöhen oder den Verlust so gut wie möglich zu verringern. Es lag daher der
Versuch nahe, die positiven Eigenschaften der Bindemittel zu vereinen. Daher wurden 3%
PVP K90 mit 10% PEG 6000 gemischt und weiter verwendet. Betrachtet man die
Abbildungen 3.6 – 3.8, so ist eine mögliche Gesamtausbeute von 80,1 ± 2,1 % zu erreichen.
Die sich auf die Gesamtausbeute (58 – 64,5 %) negativ auswirkende Klebekraft des PVP K90
wurde durch den Zusatz des PEG 6000 maskiert. Ein weiteres Ergebnis, welches sich auf die
Wirkung des PVP K90 zurückführen lässt, ist der geringere Feinanteil (6,49 ± 1%) der
Granulate mit der Bindemittel-Mischung gegenüber den nur mit dem Bindemittel PEG 6000
(12,22 – 13,67 %) gesprühten Granulaten. In allen Untersuchungen bestätigt sich der
Verdacht, dass die hohe Klebrigkeit des Bindemittels für den Verlust verantwortlich ist.
05
1 01 52 02 53 03 54 04 55 0
P V P1 %
P V P3 %
P V P5 %
P E G5 %
P E G1 0 %
P E G1 5 %
P V P3 % +P E G1 0 %
Ant
eil (
%)
F r a k t io n < 5 0 0 µ m V er lu s t im R o to r (% )
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
41
Dagegen zeigt PEG einen typischen Schmiereffekt bei der Pelletisierung, der an der Abnahme
des Verlustes im Rotor mit zunehmender PEG-Konzentration zu erkennen ist (Abb.3.7). Um
den Nachweis dafür zu erbringen, dass die Klebrigkeit für den Verlust an Granuliermasse im
Rotor verantwortlich war, wurde eine kapillarviskosimetrische Untersuchung verschiedener
konzentrierter Bindemittellösungen durchgeführt.
Abb. 3.8: Einfluss der Konzentration und der Zusammensetzung des Bindemittels auf die Ausbeute der Fraktion
500 – 1180 µm und auf die Gesamtausbeute im Rotor (n = 3, MW ± s)
Die Abhängigkeit der Viskosität der Granulierlösungen von der Polymerkonzentration zeigt
Abbildung 3.9.
Abb. 3.9: Die Abhängigkeit der Viskosität der Granulierlösung von der Polymerkonzentration. (n = 3, MW ± s)
Nach anfänglich flachem, fast linearem Anstieg nimmt die Viskosität ab etwa 3% PVP bzw.
5% PEG stark zu. Wenn man in Abb. 3.9 die Polymerkonzentrationen der beiden Polymere
im Bereich 3 – 7% und die dazugehörige Viskosität betrachtet und diese mit dem Verlust im
05
10152025303540
PV P1%
PV P3%
PV P5%
PE G5%
PE G10%
PE G15%
PV P3% +PE G10%
Aus
beut
e de
r Fr
aktio
n 50
0 - 1
180
µm
(%)
0102030405060708090
Ges
amta
usbe
ute
(%)
F raktion 500 - 1180 µ m G esam tausbeu te (% )
0
10
20
30
40
50
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Polymerkonzentration (%)
Vis
kosi
tät (
mPa
*s)
PVP K90 (25 °C)PVP K90 (45 °C)PEG 6000 (25 °C)PEG 6000 (45 °C)
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
42
Rotor aus Tab. 3.2 vergleicht, dann stellt man fest, dass in diesem Bereich PEG eine weniger
hohe Klebetendenz wie PVP besitzt. Diese Feststellung bestätigen die Abbildungen 3.6 bis
3.8 deutlich. Die niedrige Klebetendenz ist dafür verantwortlich, dass die Verluste durch
Kuchenbildung an der Wand und an der Rotorscheibe verringert (Tab. 3.2) werden. Dagegen
sollte das Bindemittel PVP K90 gerade durch seine höhere Klebrigkeit den Feinanteil
verringern. Denn durch die Klebrigkeitstendenzen des Bindemittels PVP K90 nimmt die
Anzahl der Festkörperbrücken zwischen den Pulverpartikeln nach der Trocknung zu [1, 188],
und damit sind auch die interpartikulären Bindungen stärker [228, 229]. Dadurch nahm der
Grobanteil zu und der Feinanteil ab. PEG 6000 hat sich aber als Bindemittel für die
Pelletisierung wegen seiner geringen Klebetendenz bewährt. Dieses Ergebnis bezüglich der
Klebetendenz von PEG 6000 konnte von HARTHAUS bestätigt werden[227].
Als Schlussfolgerung aus diesem Verhalten kann man also sagen: Wenn die beiden
Bindemittel PEG 6000 und PVP K90 als Mischung in gemäßigten Mengen eingesetzt werden,
bleiben die positiven Eigenschaften beider Bindemittel erhalten, und die negativen
Eigenschaften werden zum Teil maskiert. Auf Grund des positiven Einflusses der
Bindemittellösung aus 3% PVP K90 mit 10% PEG 6000 und 87% Wasserdemin (vgl. Tab. 3.2)
auf die Ausbeute und die Teilchengrößenverteilung wurde sie in den weiteren
Untersuchungen als Standard-Granulierlösung verwendet.
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
43
3.2 Untersuchungen zur Agglomeration von HPMC / MCC-
Mischungen mit wässrigen Flüssigkeiten
3.2.1 Allgemeines
Um die charakteristischen Eigenschaften der erhaltenen Agglomerate in Bezug auf ihre
Teilchengröße, Oberflächenstruktur, Ausbeute usw. zu verbesssern, wurde in einem weiteren
Schritt versucht, die Rezepturen aus reiner HPMC durch Mischen mit unterschiedlichen
Anteilen an MCC zu optimieren.
MCC hat als pharmazeutischer Hilfsstoff große Bedeutung erlangt [58, 64, 237-246].
Insbesondere in der Pelletisierung scheint MCC unverzichtbar zu sein [43, 64, 129, 247-249],
denn MCC ist in der Lage, bei der Agglomeration Pellets zu bilden [43, 51, 55, 58, 61, 64, 70,
74, 113, 121, 124, 129, 135-138, 245, 250-252]. Der positive Effekt der Cellulose auf die
Durchführbarkeit von Direktpelletisierungen wird von mehreren Autoren beschrieben [52,
113, 129, 135, 137]. Er ist um so ausgeprägter, je höher die Wasserlöslichkeit der weiteren
Pulverbestandteile ist [137, 253, 254].
Um die hergestellten Agglomerate bezüglich ihrer Oberflächenstruktur und Form zu
charakterisieren, bietet die Bildanalyse (Kap. 6.4) sehr gute Möglichkeiten [255-258]. Durch
die Charakterisierung der Struktur und der Form wird die Bezeichnung Pellet eingegrenzt und
besser nachvollziehbar [259, 260]. Zur Definition der Begriffe „gut ausgerundet“ und „Pellet“
findet man in der Literatur leider keine einheitliche Richtlinie, so dass die Terminologie bei
den verschiedenen Arbeitsgruppen unterschiedlich und kontrovers verwendet wird. Damit
sind die Ergebnisse der Bildanalyse der verschiedenen Gruppen quantitativ nicht miteinander
vergleichbar [73, 63, 126, 135, 138, 253, 256, 261-266]. Dies liegt nicht nur an der
uneinheitlichen Terminologie, sondern auch an den verschiedenen variablen Faktoren bei den
einzelnen Geräten [267], die den Vergleich erschweren [268]. Hinzu kommt das subjektive
Empfinden für die Rundung, denn eine unterschiedlich gewichtete Berücksichtigung der
Oberflächenstruktur (z.B. Rauigkeit, Glanz, Glätte) beeinflusst das individuelle Empfinden
für sphärische Strukturen. In dieser Arbeit werden die Agglomerate hinsichtlich ihrer
Rundungs-Werte nach folgendem Schema eingeteilt:
Rundung (%) Terminus Rundung (%) Terminus
< 60 - 75% Granulate 75 – 80% Semi-Pellets
80 – 85% Pellets 85 – 94,5% gut ausgerundete Pellets
94,6% Kugeln
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
44
Frühere Arbeiten betrachteten die Ausbeute und die Teilchengrößenverteilung, ebenso wie
Dichte, Friabilität und Formfaktor in Abhängigkeit von dem Gehalt an dem Gemisch aus
Modellarzneistoff und MCC [51, 55, 113, 115, 129, 136-139, 269, 270]. Die Untersuchungen
in der vorliegenden Arbeit gingen zwar in die gleiche Richtung, aber der Modellarzneistoff
wurde durch HPMC ersetzt, und die daraus entstehenden Agglomerate wurden nach
verschiedenen Kriterien charakterisiert.
Als Ausgangspunkt für die Optimierung der Pelletrezeptur wurde die Abhängigkeit einzelner
Pelleteigenschaften vom Gehalt an MCC gewählt. Um die Eigenschaften der hergestellten
Granulate bzw. Pellets zu beurteilen, wurden der Verbrauch an Wasser bis zur Granulat- bzw.
Pelletbildung, die Ausbeute, die Teilchengrößenverteilung und die Rundung als
Hauptkriterien betrachtet.
3.2.2 Einfluss der MCC auf den Wasserverbrauch
Im Rahmen der Optimierung der Pelletausrundung wird der Pulvervorlage MCC hinzugefügt.
Diese erhöht die plastische Verformbarkeit der Granuliermasse und ist ein bewährtes
Hilfsmittel zur Erzielung optimierter Pellets [43, 51, 58, 61, 64, 70, 74, 113, 121, 129, 137,
138, 245, 251, 265, 270]. Alle Rezepturen wurden mit 300 g Bindemittellösung granuliert und
unter den gleichen Prozessbedingungen hergestellt. Die zur Herstellung mit MCC / HPMC-
Mischungen eingestellten Standardwerte waren:
Rotordrehzahl Sprührate Prozesstemperatur Granulierlösung
500 U/min 20 g/min 45° C 300 g + (benötigte Menge an Wasser)
Tab. 3.3: Die Einstellungsparameter zum Pelletisieren von HPMC / MCC-Mischungen
Abweichungen von diesen Prozessbedingungen werden in den jeweiligen Abschnitten
vermerkt. Die Konzentration der Sprühlösung beruht auf den Ergebnissen der vorherigen
Versuche (Kap. 3.1.3). Je nach Zusammensetzung der Pulvervorlage muss zum Erreichen der
optimalen Gutfeuchte nach Einsprühen der gesamten verdünnten Polymerlösung mit Wasser
nachgesprüht werden, damit die Agglomeratbildung erfolgen kann (Kap. 2.4.1). Starkes
Kornwachstum oder erste Anzeichen von Partikeladhäsion an der Behälterwand dienten dabei
als Signal zur Beendigung des Sprühvorganges. In parallel durchgeführten In-Prozess-
Kontrollen der Feuchte wurde zunächst gravimetrisch die optimale Gutfeuchte ermittelt,
wobei eine Luftfeuchtigkeitskontrolle mittels Molierdiagramm erfolgte.
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
45
Die Zusammensetzung von 500 g Pulvervorlage zur Granulat- bzw. Pelletbildung und deren
Bindemittel- bzw. Wasserverbrauch sind in Tabelle 3.4 dargestellt.
Rezept
Nr.
MCC
(%)
HPMC F4M
(%)
Bindemittellösung
(g)
PVP
(g)
PEG
(g)
Wassermenge
(g)A17 10 90 300 9 30 577A18 30 70 300 9 30 626A19 50 50 300 9 30 1190A20 70 30 300 9 30 1660A21 90 10 300 9 30 2050
Tab. 3.4: Einfluss des MCC-Anteils in der Pulvermischung (HPMC/MCC) auf den Wasserverbrauch bis zur Agglomeratbildung (n = 3, VK= 4 - 5%)
Hieraus ist ersichtlich, dass mit dem Anstieg des Gehaltes an MCC aufgrund der absorptiven
Bindung des Wassers theoretisch höhere optimale Wassergehalte der Pulvermasse resultieren,
die zur Ausbildung von stabilen Agglomeraten notwendig sind [129, 265]. Der
Zusammenhang zwischen Wasserverbrauch und MCC-Anteil in der Pulvervorlage ist in
Abbildung 3.10 dargestellt.
Abb. 3.10: Der Zusammenhang zwischen Wasserverbrauch und MCC-Anteil in Pulvermischungen aus 500 g HPMC/MCC, gesprüht mit 300 g Granulierlösung im Rotorgranulator (n = 3, MW ± s).
Die Wasserimmobilität bei einem Anteil von weniger als 30% MCC in der Pulvervorlage ist
auf den hohen HPMC-Gehalt zurückzuführen. Man erkennt sehr deutlich, dass nach der
Befeuchtung der Pulvervorlage eine Gelbildung der HPMC erfolgte. Dies führte dazu, dass
das oberflächig gebundene Wasser in erster Linie eine Wechselwirkung mit dem Polymer
HPMC (Hydratation des Polymers) einging, das zu quellen anfing und in seinem Volumen
zunahm. Durch die Volumenzunahme wurde die Kapillarwirkung in das Innere der MCC
behindert, und somit war die benötigte Menge an Wasser zur Granulatbildung bei Rezepturen
mit geringem MCC-Gehalt niedriger als bei Rezepturen mit hohem MCC-Gehalt. Sprüht man
0500
1000150020002500
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
MCC-Anteil in der Pulvermischung (%)
Was
serm
enge
(g)
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
46
bei einem hohen Gehalt an MCC (> 30%) Wasser ein, wird das Wasser durch den
Kapillareffekt in das Innere der MCC gesogen [129, 271]. Der Wasserverbrauch ist folglich
auf das Aufnahmevermögen der HPMC und der Menge an MCC zurückzuführen. Das
Aufnahmevermögen der HPMC wird wiederum durch die Mobilität des Wassers in dem Gel
[272] sowie durch die Porosität des Pulvers [85] und die damit korrelierende Anzahl an
Kapillaren vorbestimmt.
Oberhalb eines MCC-Anteils von 30% zeigt sich ein linearer Zusammenhang zwischen der
MCC-Menge und der zur Agglomeratbildung notwendigen Wassermenge (Abb. 3.10). Die
Gleichung für diesen Zusammenhang lautet: Wassermenge [g] = 23,73 * MCC [%] + 257,75
r2 = 0,9932 30% < MCC-Anteil < 90%. Vecchio et al. [129] berichteten über einen
ähnlichen Zusammenhang bei der Pelletisierung von MCC / Indobufen-Pellets.
3.2.3 Einfluss der MCC auf die Ausbeute
Die Gesamtausbeute in Tabelle 3.5 erhielt man durch das Abwiegen der Gesamtmenge an
Agglomeraten. Die erhaltene Gesamtausbeute wurde mittels der Siebanalyse in die unter
Kapitel 3.1.2 genannten drei Teilchengrößenbereiche eingeteilt. Als Granulierlösung wurde
die wässrige Bindemittellösung aus 3% PVP K90 + 10 % PEG 6000 + 87 % Wasserdemin
benutzt. Aus den Vorversuchen wurden die günstigsten Parameter für die
Agglomeratherstellung bestimmt.
Rezept
Nr.
MCC
(%)
HPMC F4M
(%)
Gesamtausbeute
(%)
<180 µm
(%)
180-2000 µm
(%)
> 2000 µm
(%)
A17 10 90 65,3 ± 2,15 7,9 41,77 50,33 A18 30 70 73,4 ± 1,87 0,1 66 33,9 A19 50 50 89,7 ± 2,1 0,1 79,4 20,5 A20 70 30 88,6 ± 2,05 0,2 80,9 18,9 A21 90 10 89,4 ± 1,9 0,2 81,1 18,7
Tab. 3.5: Einfluss des Gehaltes an MCC auf die Ausbeute eines HPMC / MCC-Gemisches (n = 3, VK = 2 - 3%)
Die Gesamtausbeute an Agglomeraten ist in Abhängigkeit vom MCC-Anteil in einem
HPMC/MCC-Gemisch in Tabelle 3.7 dargestellt. Liegt der Gehalt an MCC zwischen 10%
und 50%, so ist eine merkliche Verbesserung zu verzeichnen. Liegt dagegen der Gehalt an
MCC zwischen 50% und 90%, so beträgt die erreichte Ausbeute durchschnittlich 89,23 ± 2%.
Da die Ausbeute in diesem Bereich konstant bleibt, ist eine weitere Optimierung durch die
Variation des MCC-Gehaltes nicht mehr möglich. Durch den von uns vorgegebenen hohen
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
47
Anteil von HPMC und damit der Begrenzung des mikrokristallinen Celluloseanteils in der
Pulvervorlage wird also unter den üblichen Herstellungsbedingungen bei der
Rotorgranulierung nur eine mäßige Gesamtausbeute an Granulaten zu erhalten sein (Tab. 3.5).
3.2.4 Einfluss der MCC auf die Teilchengrößenverteilung
Wie in 3.1 angedeutet, war die Herstellung von Granulaten mit HPMC mit guter Ausbeute
und einer vernünftigen Teilchengrößenverteilung nicht möglich. Eine Optimierung der
Teilchengrößenverteilung konnte man dann durch Zugabe von MCC als Pelletbildner [129,
137, 138] zu HPMC verzeichnen. In Tabelle 3.5 und in Abbildung 3.11 sind die Ergebnisse
der Siebanalyse in Bezug auf die Teilchengrößenverteilung bei den unterschiedlichen
MCC / HPMC-Mischungsverhältnissen zu vergleichen.
Abb. 3.11: Einfluss des Gehaltes an MCC % (m/m) auf die Teilchengrößenverteilung (%). (n = 3, MW± s)
Die aussagekräftigste Agglomerateigenschaft, die sich durch Zugabe von MCC verbessert hat,
ist also die Teilchengrößenverteilung. Man erkennt deutlich, dass durch den Zusatz von MCC
eine starke Verbessserung in der Teilchengrößenverteilung eingetreten ist. Die theoretisch zu
erwartende Verstärkung des Kornwachstums in dem Bereich 180 – 2000 µm (Tab. 3.5) zeigen
nur die HPMC-haltigen Rezepturen, die mindestens 30% MCC enthalten. In dem Bereich
kleiner 180 µm ist gegenüber dem Sprühen auf reiner HPMC eine signifikante Abnahme des
Kornwachstums zu verzeichnen. Die Auswirkung des Wassers auf die Korngrößenverteilung
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
1 0 3 0 5 0 7 0 9 0M C C -G eh a lt (% )
Häu
figke
it (%
)
< 5 0 0 µ m 5 0 0 - 1 1 8 0 µ m > 1 1 8 0 µ m
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
48
in dem Bereich größer 2000 µm ist geringer geworden. In allen Fällen der Granulatherstellung
aus MCC / HPMC-Gemischen kann eine Log-Normalverteilung der Korngröße zugrunde
gelegt werden. Nach Einstellung des Gehaltes an MCC in dem Gemisch auf 50% (m/m)
scheint eine Erhöhung des Kornwachstums in dem Bereich 180 – 2000 µm bzw. 500 – 1180
µm durch höhere Zugabe an MCC nicht mehr möglich. Ein wesentliches Problem der
Direktpelletisierung von HPMC / MCC- Gemischen sind Sekundäragglomerate, die sich im
Laufe des Prozesses bilden. Das heißt, sobald die notwendige Produktfeuchtigkeit zum
Granulieren ein wenig überschritten ist, wird das oberflächige Wasser durch die
Kapillarkräfte nicht mehr in das Innere der Cellulose gesogen, und so agglomerieren die
Ausgangsstoffe sukzessiv zu größeren Agglomeraten und Klumpen. Die bei alleiniger
Betrachtung der Fraktion 500 - 1180 µm resultierende Erhöhung der Granulatausbeute
relativiert sich bei Berücksichtigung des Verlustes durch Überkorn > 1180 (Abb. 3.11).
3.2.5 Einfluss der MCC auf die Oberflächengüte
Versuche mit größerem MCC-Gehalt (>50%) haben den Vorteil, dass sie keine plötzlichen
Überfeuchtungserscheinungen des Pelletiergutes (Ablagerung des Materials an der Wand und
an der Rotorscheibe durch Verklebung) zeigen. Die visuelle Bestimmung des Sprühendes ist
bei diesen Versuchen nicht sehr kritisch. Der positive Effekt der MCC auf die Rundung wird
von mehreren Autoren beschrieben [43, 55, 124, 129, 135, 138, 265]. Die Bestimmung der
Oberflächengüte erfolgte in unserer Arbeit durch Auswerten der im Stereomikroskop Hundt
SM 33 (Hundt GmbH, D-Wetzlar) zwischen 7- und 40-facher Vergrößerung betrachteten
Bilder. Zur Beurteilung der Oberflächengüte der Pellets wurde das Bildanalysesystem der
Firma Leco GmbH (D-München) verwendet (Kap. 6.2). Die Auswertung erfolgte mittels der
mitgelieferten Software „Leco Ia 3.01“ (Leco GmbH, München). Pellets, die in ihrer Form
einer Glaskugel entsprachen, wurden mit 94,6 % Rundung bewertet.
Rezept
Nr.
MCC
(%)
HPMC F4M
(%)
Rundung
(%)
Aspect Ratio Rauigkeit d50%
µmA17 10 90 70,2 ± 1,33 1,34 ± 0,026 1,08 ± 0,022 1830 ± 87,8A18 30 70 71,9 ± 1,32 1,31 ± 0,026 1,07 ± 0,022 1390 ± 48,7A19 50 50 75 ± 1,46 1,29 ± 0,025 1,06 ± 0,021 1090 ± 33,7A20 70 30 78,3 ± 1,55 1,28 ± 0,026 1,05 ± 0,02 1070 ± 28,89A21 90 10 80,6 ± 1,59 1,25 ± 0,025 1,04 ± 0,02 1020 ± 21,42
Tab. 3.6: Zusammenfassung der Ergebnisse der Bildanalyseuntersuchungen (n = 400 – 600 Partikel, MW ± s). Die Ergebnisse stammen aus der Fraktion 850 – 1000 µm. d50% stammt aus der Siebanalyse (n = 3, MW ± s).
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
49
Die Rundheit der Semi-Pellets in Mischungen aus MCC und HPMC, in denen der MCC-
Anteil weniger als 50% ausmacht, wird nur unwesentlich durch den Zusatz von MCC in der
Pulvervorlage verbessert (Tab. 3.6). Dagegen wirkt sich MCC ab einem Gehalt von 50%
insgesamt positiv auf die Oberflächencharakteristika aus (Abb. 3.12). Anscheinend hat das
Polymer HPMC, das im Laufe des Prozesses in die Pellets eingearbeitet wird, einen nicht
unwesentlichen Effekt auf die Rundheit, der die Wirkung der MCC um so stärker überdeckt,
je höher der HPMC-Anteil ist. Aber selbst auf niedrigerem Niveau des Polymers HPMC
zeichnet sich keine optimale Ausrundung ab (Abb. 3.12).
Abb. 3.12: Im linken Bild sieht man die Granulate aus Rezeptur A17. Im rechten Bild sieht man im Vergleich die Pellets aus Rezeptur A20. Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 7-facher Vergrößerung aus der Fraktion 500 – 1180.
Auch durch Einstellung hoher Gutfeuchten bei höherem MCC-Anteil (nicht zu sehen in der
Tabelle) ist keine merkliche Verbesserung der Rundheit zu verzeichnen, obwohl dies zu
erwarten wäre [117]. Ein wesentliches Problem bei der Einstellung hoher Gutfeuchten ist der
Verlust durch Sekundäragglomerate (> 4000 µm) (Abb. 3.14), die sich im Laufe des
Prozesses bilden (Abb. 3.13).
Abb. 3.13: Im linken Bild sieht man die Semi-Pellets aus Rezeptur A19. Im rechten Bild sieht man im Vergleich die Sekundäragglomerate aus Rezeptur A19 bei hoher Feuchtigkeitseinstellung. Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 7-facher Vergrößerung.
1 mm
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
50
Im Vergleich zu den reinen MCC-Pellets mit einer Rundheit von 85 – 86% ist die Rundheit
der HPMC-haltigen Matrixagglomerate (vgl. Tab. 3.6) generell schwächer ausgeprägt. Sie
werden daher im Folgenden grundsätzlich als Semi-Matrixpellets bezeichnet.
Durch die von uns vorgenommene Begrenzung des MCC-Anteils in der Pulvervorlage
(maximal 20%) sind also unter den üblichen Herstellungsbedingungen (Feuchtmaximum) im
Rotorgranulator nur mäßig ausgerundete Pellets mit hoher Oberflächenrauigkeit zu erhalten.
Abb. 3.14: Einfluss der Einstellung hoher Gutfeuchten auf die mittlere Teilchengröße d50% sowie auf die Rund- ung (%) bei der Rezeptur A20. (n= 3, MW ± s bei d50%,. n = 200 – 400, MW ± s bei der Rundung von a – d, n = 10, MW ± s bei der Rundung von e -f. Die Regressionsgleichung für die Wassermenge gegen d50 lautet: 618,31 * e0,4304x und R2 = 09834.
Eine weitergehende Optimierung der Rundung der Semi-Pellets ist in Anbetracht der
Zielsetzung, hochdosierte HPMC-Pellets herzustellen, nicht mehr zu erreichen. Zumindest
erscheint die Verbesserung der Rundung der Pellets mit HPMC ohne Erhöhung des Anteils an
MCC, d.h. ohne den HPMC-Gehalt in den Pellets sehr stark weiter zu reduzieren, sehr
unwahrscheinlich.
Aufgrund dieser Tatsache werden in Kapitel 4.1 verschiedene Stoffe zu HPMC zugesetzt, um
den Mechanismus der Ausrundung der Agglomerate zu Pellets besser verstehen zu können.
Die Wechselwirkungen zwischen diesen Substanzen und HPMC, die der Pelletisiermasse eine
gewisse Verformbarkeit verleihen, werden in einem weiteren Schritt näher untersucht.
70
75
80
85
1660 1680 1700 1720 1740 1760
Wassermenge (g)
Run
dung
(%)
0
2000
4000
6000
8000
10000
d50%
( µ
m)
Rundung d50%
a b c d e f
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
51
3.2.6 Interpretation des Verhaltens von HPMC und HPMC / MCC-
Mischungen im Rotorgranulator Im Rotorgranulator wird die Flüssigkeit tangential in das Produkt gesprüht, d.h. die Menge an
Flüssigkeit, die auf eine bestimmte Fläche gesprüht wird, ist von der Drehzahl der
Rotorscheibe abhängig. Daraus folgt, dass bei niedrigerer Geschwindigkeit die Zeit, mit der
auf eine definierte Fläche gesprüht wird, länger ist als bei höherer Geschwindigkeit. Das
bedeutet daher auch, dass bei niedrigerer Rotationsgeschwindigkeit die Menge Wasser, die
auf eine bestimmte Fläche gesprüht wird, höher ist als bei höherer Rotationsgeschwindigkeit,
und damit ist die Wasserverteilung innerhalb des Granulierbettes schlechter als bei höherer
Rotationsgeschwindigkeit. Deswegen ist die Wahrscheinlichkeit für die Bildung von
Klumpen und das Zusammenkleben von HPMC-haltigen Mischungen an der Rotorwand bei
niedriger Geschwindigkeit sehr hoch, weshalb eine solche vermieden werden sollte.
Bei sehr hoher Rotorgeschwindigkeit dagegen ist die Zentrifugalkraft hoch, und dadurch wird
das Granulierbett sehr stark an die Innenwand des Rotors gedrückt. Auf diese Art und Weise
sind die Abstände zwischen den einzelnen Partikeln klein, und die Wahrscheinlichkeit, dass
das Granulierbett durch Zusammenkleben dieser Partikel miteinander oder durch
Klumpenbildung zusammenbricht, ist sehr hoch. Bei höherer Drehzahl können den
Haftkräften aber auch Trennkräfte der Agglomeration entgegen stehen. Und somit kann eine
sehr hohe Drehzahl der Rotorscheibe ebenfalls eine Ursache für die Zerstörung des gebildeten
Agglomerates sein. Die Rotationsgeschwindigkeit darf also weder zu niedrig noch zu hoch
sein, um optimale Ergebnisse erzielen zu können.
In anderen Arbeiten zum Fluidbett spielten der Sprühwinkel und die Tropfengröße eine
wichtige Rolle [87, 88, 161]. Wie in (Kap.2.2.4) der vorliegenden Arbeit angegeben, wird im
Rotor das Wasser durch Hineinragen der Düse in das Produkt gesprüht, d.h. die Menge an
Wasser ist bezogen auf die gesprühte Oberfläche deutlich größer als bei anderen traditionellen
Methoden, wie z.B. der Wirbelschichtgranulation, und somit ist die Wahrscheinlichkeit des
Entstehens großer Klumpen mit HPMC-haltigen Rezepturen bei unserer Methode höher als
bei den traditionellen Methoden. Dafür bietet unsere Methode gegenüber den anderen
traditionellen Methoden den entscheidenden Vorteil, dass eine gleichmäßige Verteilung der
Flüssigkeit im Bett gewährleistet wird sowie die Erzeugung von Agglomeraten mit einer
sphärischen Form möglich ist.
In den oben genannten Versuchen erhielten die Autoren Granulate und nicht Pellets durch
Sprühen mit Wasser [217, 218]. Unser Ziel jedoch bestand in der Herstellung von Pellets mit
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
52
Hilfe des Rotorgranulators. In anderen Arbeiten wurden zwar auch Pellets erzielt, aber nur
durch Anwendung von alkoholischer Lösung als Granuliermittel [222]. Die Agglomerate
wurden mit HPMC (95%) als Matrixbildner und Isopropanol als Granulierlösung mittels
Extrusion / Sphäronisation produziert.
Eine erschöpfende Optimierung führte bei unseren Versuchen zur Charakterisierung der
Bindemittel. Verwendet wurden zwei Bindemittel mit unterschiedlichen Eigenschaften. Zum
einen PVP K90, das eine hohe Klebetendenz besitzt und eine Verringerung des Feinanteils
verursacht. Als nachteilig erwies sich die gleichzeitig stark ausgeprägte Bildung eines die
Gesamtausbeute verringernden Kuchens an der Rotorwand. Zum andern wurde PEG 6000
benutzt, das durch die geringere Klebetendenz gekennzeichnet ist. Dieses Bindemittel
maximiert die Fraktion 500 – 1180 µm und minimiert die Bildung des oben genannten
Kuchens. Um eine optimale Verwendung von Bindemittel beim Granulieren von HPMC-
haltigen Rezepturen zu gewährleisten, sollte der Anteil an PVP K90 in der Mischung niedrig
und der Anteil an PEG 6000 mittelmäßig gehalten werden. D.h. die untere Grenze für die
Konzentration von PVP K90 stellt die gute Gesamtausbeute dar, die obere Grenze wird durch
den Verlust im Rotor bestimmt. Eine Optimierung der Mischung gelang also durch den
Zusatz des Bindemittels PEG 6000, und zwar so lange, bis die maximierte Ausbeute erreicht
wurde.
Die Adhäsivität des Polymers HPMC ist aufgrund der großen Wassermenge, welche während
der Sprühphase der Herstellung vorliegt, allerdings schon so hoch, dass sie durch PEG-
Zusätze in der Bindemittellösung leicht ein prozesstaugliches Maß übersteigt. Aufgrund
dieser Tatsache wurde die weitere Optimierung der hergestellten Granulate durch MCC-
Zusatz als absorptivem Stoff [129, 265, 271] getestet [247]. Unser primäres Ziel war jedoch
nicht lediglich die Herstellung von HPMC-haltigen Granulaten, sondern von optimal
rundgeformten HPMC-haltigen Pellets mit wässriger Lösung im Rotorgranulator. Pelletisierte
man 500 g der binären Mischung HPMC / MCC mit 300 g einer Mischung aus 3% PVP K90
+ 10 % PEG 6000 + 87 % Wasserdemin als Bindemittel, führte ein MCC-Anteil von 50% oder
größer zu einer zufriedenstellenden Gesamtausbeute, aber nicht zu befriedigenden
Rundungen. Die Rundungen bewegten sich in einem Bereich von etwa 70% bei einem MCC-
Anteil von 10% bis etwa 80% bei einem MCC-Anteil von 90%. Bei reiner MCC war die
Rundheit knapp unter 86%.
Bedingt durch die MCC war bei der Mischung nachweislich (Abb. 10) ein insgesamt höherer
Wasserverbrauch für die Granulierung nötig als mit reiner HPMC als Pulvervorlage. Zum
Erzielen von runden Pellets wurden nachweislich [116] hohe Feuchten benötigt, jedoch
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
53
sollten kurzfristige Überfeuchtungen dabei unterbleiben, da sie leicht zu unkontrolliertem
Kornwachstum bzw. Verklumpungen führen (vgl. Abb. 3.14).
Als Schlussfolgerung kann man an Hand der erzielten Ergebnisse sagen, dass die
Agglomerateigenschaften stark vom Gehalt an MCC abhängig sind. Nimmt der Anteil an
HPMC gegenüber MCC in der Rezeptur zu, so sinkt der Wasserverbrauch, die Ausbeute der
Fraktion 500 – 1180 µm und die Oberflächengüte der Pellets.
Prinzipiell ist mit Hilfe von Rotorgranulatoren wegen der spiralkranzförmigen Bewegung
durch die Rotorscheibe eine im Vergleich zur Wirbelschichtgranulation sehr hohe
Verdichtung und Ausrundung der Agglomerate zu erreichen, allerdings nur dann, wenn die zu
agglomerierende Masse eine gewisse plastische Verformbarkeit besitzt. Entsprechende
Versuche (Kap. 5) können dies bestätigen. Eine weitergehende Optimierung der plastischen
Verformbarkeit der feuchten Masse und damit der Rundung der Pellets durch MCC-Zusatz
war jedoch in Anbetracht der Zielsetzung, hochdosierte HPMC-Pellets mit einem HPMC-
Gehalt von mindestens 80% herzustellen, äußerst schwierig. Daher mussten die
Produktparameter so verändert werden, dass den sich ungünstig auswirkenden elastischen
Eigenschaften der HPMC entgegengesteuert werden konnte (vgl. insbes. Kap. 4.1).
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
54
3.3 Optimierung kritischer maschineller Prozessparameter bei
der Herstellung von Kaliumchlorid-Pellets in einem Rotorgranulator
3.3.1 Allgemeines
In diesem Teil der Arbeit sollte die für die Pelletherstellung aus HPMC-haltiger Pulvervorlage
und 40% Kaliumchlorid als wasserlöslichem Modell-Arzneistoff optimale Zusammenstellung
der maschinellen Prozessparameter für den verwendeten GPCG 1 Rotorgranulator ermittelt
werden.
Kaliumchlorid als wasserlösliches Pharmakon wird in der Therapie der Hypokaliämie und der
Acedose oral oder parenteral zugeführt [273-275]. Eine unzureichende Kaliumzufuhr findet
man bei chronischen Alkoholikern sowie bei Patienten mit Anorexia nervosa (psychisch
bedingter Ablehnung der Nahrungsaufnahme). Bei der Therapie mit Thiazid- und
Schleifendiuretika sowie bei einigen chronischen Nierenerkrankungen ist ein Mangel an
Kalium auch möglich [276].
Kaliumchlorid als wasserlöslicher Modell-Arzneistoff ist mehrfach von verschiedenen
Autoren in der Herstellung von festen Arzneiformen verwendet worden [277-286].
PINTYE-HÓDI et al. [278, 279] untersuchten die Pressbarkeit von Kaliumchlorid mit und ohne
Zusatz von Cellulose als Füllmittel. Sie stellten fest, dass Kaliumchlorid mit seinem kubischen
Kristallsystem aufgrund der plastischen Deformierbarkeit dieser Kristalle auch ohne Hilfsstoffe
pressbar ist. MÖCKEL [282] hatte aus der Mischung Polyvinylalkohol / Kaliumchlorid eine
Tablette mit gepulster Arzneistofffreisetzung entwickelt. Eine Steuerung der Arzneistofffreisetzung
aus einer Tablette, die aus 40% Kaliumchlorid und der Mischung aus dem hydrophoben,
wasserunlöslichen Polyacrylat Eudragit® RS-PM und dem wasserunlöslichen Sprengmittel PVP-CL
besteht, wurde von CARABALLO et al. [284-286] beschrieben. Diffusible und Osmotische
Mechanismen bieten eine Reihe von Vorteilen, wie z.B. die kontrollierte Freigabe des Arzneistoffes.
BODMEIER et al. [280] stellten durch Überziehen des Wirkstoffes Kaliumchlorid mit
Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) eine Tablette her, die dieses Prinzip befolgt.
Da sich Kaliumchlorid als Modellarzneistoff bei der Tablettenherstellung bewährt hat und in
Anwesenheit von Hydrokolloiden [282] eine verzögerte Freisetzung verzeichnete, ist eine
Pelletentwicklung mit dem Gelbildner HPMC aufgrund der in 3.1.1 genannten Vorteile der
Pellets gegenüber Tabletten erstrebenswert. Im nächsten Abschnitt wird die Optimierung und
Entwicklung einer Rezeptur aus Kaliumchlorid und HPMC ausführlich dargestellt.
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
55
3.3.2 Durchführung
Um die Einflüsse der ausgewählten Prozessparameter (Faktoren) und um eventuell die
Wechselwirkungen zwischen diesen Parametern auf die Produkteigenschaften zu untersuchen,
wurde ein faktorieller Versuch durchgeführt.
Um die Einflüsse der Rezeptur und der Granulierflüssigkeit zum Beispiel über den
Sättigungsgrad von KRISTENSEN et al. [110, 119] auszuschließen zu können, wurden die
Formulierung und die Granulierflüssigkeitsmenge vorgegeben und standardmäßig verwendet.
Untersucht wurde der Einfluss der Rotationsgeschwindigkeit, der Sprührate und der
Nachmischzeit auf die hergestellten Pellets.
Die Nachmischzeit ist die Zeit, die zwischen dem eigentlichen Granulieren mit Sprühlösung
und der Trocknung liegt und in der die Prozesstemperatur und die Rotationsgeschwindigkeit
noch gleich geblieben sind wie beim eigentlichen Granulierprozess.
Die Matrixpellets, die durch die Direktpelletisierung in der rotierenden Wirbelschicht mit
wässriger Polymerlösung (10% PEG 6000 mit 3% PVP K90 auf 100 g Wasser) hergestellt
und untersucht wurden, bestanden aus 40% (m/m) HPMC, 20% MCC und 40% KCl. Diese
Zusammensetzung wurde in Vorversuchen ermittelt. Der Gehalt an MCC als Vehikel zur
Pelletausrundung wurde in der Pulverlage auf 20% beschränkt. Höhere Anteile sind aufgrund
des Zieles einer höheren Arzneistoff- und HPMC-beladung der Pellets abzulehnen. Ein
Verzicht auf MCC führte zu keinen zufriedenstellenden Eigenschaften der erhaltenen Pellets,
da die feuchte Masse aus der HPMC-haltigen Mischung eine sehr stark ausgeprägte
unerwünschte Elastizität in Verbindung mit Wasser zeigte (Kap. 3.1). Aus diesem Grund ist
eine Mindestmenge an MCC notwendig.
Der Endpunkt des Granulierprozesses und die optimale Granulierflüssigkeitsmenge für die
Formulierungszusammensetzung wurden aus 10 Vorversuchen bestimmt. Der Endpunkt des
Prozesses wurde außer durch Vorversuche auch noch durch In-Prozess-Feuchtkontrollen
festgestellt. Die Feuchte wurde gravimetrisch (Kap. 6.4.4.4) ermittelt. Nach Abschluss des
Prozesses wurden die Pellets schließlich auf die Ausbeute (500 – 1180 µm), den Feinanteil (<
250 µm) und den Grobanteil (> 1700 µm), die charakteristische Korngröße d63,2% µm, die
Rundheit (%), den Aspect Ratio, die Gleichmäßigkeitsverteilung der Teilchen (n), den
Hausner Faktor, die Friabilität (%) und die Gesamtporosität (%) untersucht. Die praktischen
Durchführungen der Untersuchung sind in Kapitel 6 erklärt. Weitere Veränderungen
bezüglich der Prozessparameter werden in dem jeweiligen Textabschnitt vermerkt.
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
56
3.3.3 Faktorenversuchsplan / „factorial design“
Die statistische Methode des faktoriellen Versuchsplans ist ein klassisches Verfahren, um die
Einflüsse und die Interaktionen zwischen bestimmten Prozessparametern zu untersuchen,
indem alle anderen Variablen konstant gehalten werden [287-289].
variabler Faktor Faktorbezeichnung Niveau
hohes (+) niedriges (-)
Umdrehungsgeschwindigkeit
(U*min-1)
A 750 250
Sprührate (g*min-1) B 40 20
Nachmischzeit (min) C 10 0 Tab. 3.7: Niveaus der variablen Faktoren des faktoriellen Versuchsplans
Es wurde ein 23 – Faktorenversuchsplan konzipiert, der drei Faktoren auf jeweils zwei
Niveaus untersuchte. Die in Tab. 3.7 gezeigten Parameter kommen als qualitätsbeeinflussende
Faktoren in Betracht. Besondere Sorgfalt wurde auf die Auswahl der Niveaus gelegt, da durch
eine geeignete Wahl der Niveauhöhen die Einflussgröße des zu untersuchenden Faktors auf
den Pelletisierprozess deutlicher gemacht werden kann. Da es sich um einen so genannten
vollständigen Versuchsplan handelte, ergaben sich acht mögliche Kombinationen, die jeweils
dreimal in einer randomisierten Reihenfolge durchgeführt worden sind. Die
Faktorenkombinationen des faktoriellen Versuchsplans sind tabellarisch unter Kap. 6.8.1 zu
sehen. Die klassische Auswertung des Versuchsplans erfolgte mit dem Yates-Schema [287,
288, 290-293]. Dabei werden die Auswirkungen auf die Zielgrößen berechnet (Effekte), die
aus der Änderung der Niveaus der einzelnen Faktoren oder deren Interaktionen resultieren
(Kap.6.8). Zur Beurteilung dieser Effekte prüft man auf signifikante Unterschiede zwischen
der Versuchsvarianz und dem jeweiligen Effekt. Die Auswertung erfolgt durch mehrfache
Varianzanalyse [294] (Kap. 6.8.3) mit Hilfe eines Tabellenkalkulationsprogramms (Excel 97,
Fa. Microsoft©, USA, 1997). Für die dreidimensionalen Darstellungen der Faktoren wurde
das Programm „Statgraphics Plus 5.0“ (Manugistics, Inc., USA-Rockville) verwendet.
3.3.4 Ergebnisse
Die Ergebnisse des Pelletisierungsprozesses sind in den Tabellen 3.8a und 3.8b dargestellt.
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
57
Probe Ausbeute (%) Feinanteil (%) Grobanteil (%)
d63,2% (µm)
Gleichmäßigkeits-zahl
-1 1,3 ± 0,04 32,4 ± 2,196 2,63 ± 0,437 262 ± 2,99 0,86 ± 0,015 a 72,2 ± 1,83 0,92 ± 0,176 3,17 ± 0,246 895 ± 5,82 2,39 ±0,021 b 32 ± 1,43 10,9 ± 0,337 27,3 ± 0,275 1517 ± 8,74 1,06 ± 0,030 ab 40,8 ± 1,44 6,99 ± 0,803 23,3 ± 0,801 1008 ± 4,51 1,45 ± 0,050 c 7,68 ± 0,48 17,8 ± 0,685 2,97 ± 0,18 451 ± 5,31 1,26 ± 0,040 ac 80,7 ± 3,97 2,48 ± 0,282 5,52 ± 0,407 910 ± 8,13 2,58 ± 0,072 bc 32,6 ± 1,43 5,56 ± 0,468 18,2 ± 1,107 988 ± 6,36 1,59 ± 0,075 abc 40,5 ± 3,27 7,52 ± 0,692 33,6 ± 1,488 1547 ± 4,84 1,19 ±0,036
Tab. 3.8a: Ergebnisse der faktoriellen Versuchsplanung (MW ± s). Probe Rundung
(%) Seiten-
verhältnis Porosität
(%) Friabilität
(%) Hausner Faktor
-1 74,5 ± 0,54 1,31 ± 0,015 60,51 ± 1,17 6,58 ± 0,51 1,21 ± 0,006 a 76,8 ± 0,70 1,23 ± 0,012 57,41 ± 1,15 10,33 ± 0,59 1,17 ± 0,006 b 72,4 ± 0,42 1,51 ± 0,020 63,9 ± 1,45 14,6 ± 0,92 1,34 ± 0,012 ab 73,7 ± 0,42 1,39 ± 0,010 60,4 ± 1,53 4,41 ± 0,37 1,27 ± 0,020 c 79,6 ± 0,88 1,23 ± 0,021 59,3 ± 0,85 5,6 ± 0,44 1,11 ± 0,012 ac 85,5 ± 0,42 1,10 ± 0,012 53,66 ± 1,34 0,77 ± 0,06 1,04 ± 0,012 bc 82,3 ± 0,51 1,19 ± 0,010 55,06 ± 2,45 2,19 ± 0,18 1,12 ± 0,025 abc 88,8 ± 1,45 1,11 ± 0,015 52,23 ± 2,16 0,17 ± 0,03 1,04 ± 0,017
Tab. 3.8b: Fortsetzung - Ergebnisse der faktoriellen Versuchsplanung (MW ± s).
Die statistische Auswertung, deren Ergebnisse in den Tabellen 3.9a und 3.9b zusammengefasst
wurden, ergab für alle drei Faktoren einen signifikanten Einfluss auf die Eigenschaften der
Pellets und somit für die aufbauende Agglomeration in dem verwendeten Rotorgranulator:
Faktor Ausbeute Feinanteil Grobanteil d63,2% Gleichmäßigkeitszahl
Niveau + - + - + - + - + -
A *** *** *** *** *** B *** - *** *** *** C *** *** ** *** ***
Signifikanz
der Faktoren
***
***
***
***
***
Interaktionen AB *** *** *** ** *** AC - *** *** *** *** BC *** *** *** *** ***
ABC *** *** *** *** -
Tab. 3.9a: Einflussfaktoren und deren Signifikanzniveau. (p ≤ 0,05 ≈ *; p ≤ 0,01 ≈ **; p ≤ 0,001 ≈ ***)
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
58
Faktor Rundung Seitenverhältnis Porosität Friabilität Hausner Faktor
Niveau + - + - + - + - + -
A *** *** *** *** *** B ** *** ** *** *** C *** *** *** *** ***
Signifikanz
der Faktoren
***
***
***
***
***
Interaktionen
AB *** * * *** - AC *** - - - - BC *** *** - - ***
ABC *** - - *** -
Tab. 3.9b: Fortsetzung - Einflussfaktoren und deren Signifikanzniveau
Setzt man eine lineare Abhängigkeit der Zielgrößen von den Faktoren voraus, so kann man
die Ergebnisse des Faktorenversuchsplans graphisch darstellen.
3.3.4.1 Beeinflussung der Ausbeute der Fraktion 500 – 1180 µm
Die Ausbeute an Pellets wurde von allen untersuchten Parametern, besonders signifikant aber
von der Drehzahl der Rotorscheibe beeinflusst (Abb.3.15).
Abb. 3.15: Einfluss aller Faktoren auf die Ausbeute an Pellets der Größe 500 – 1180 µm. Die Mittelwertberechnungen stammen aus der mehrfachen Varianzanalyse bei der Prüfung auf Signifikanz.
Eine Erhöhung der Rotorgeschwindigkeit ergab eine erhebliche Verbesserung der Ausbeute
an Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm: Diese konnte von 18,4% bei niedriger auf 58,56% bei
0
10
20
30
40
50
60
Aus
beut
e (%
)
Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit
Faktoren
Niveau "hoch"Niveau "niedrig"
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
59
höherer Drehzahl gesteigert werden. Ebenfalls führte eine niedrige Sprührate der
Granulierflüssigkeit zu einer Erhöhung der Ausbeute an Pellets: Diese stieg von 30,25% auf
46,72%. Eine kleine Verbesserung wurde außerdem mit Nachmischung erzielt: Die Ausbeute
stieg um 3,82 % mit Nachmischung an. Um den Einfluss der Sprührate sowie der 10-
minütigen Nachmischung auf die Ausbeute zu verdeutlichen, zeigt Abb. 3.16 diese
Abhängigkeit in einer dreidimensionalen Darstellung, wobei die Rotordrehzahl auf das
niedrigere Niveau eingestellt wurde. Für beide untersuchten Sprühraten stieg die Ausbeute
mit steigender Rotorgeschwindigkeit an (Abb. 3.17). Der Anstieg der Ausbeute war jedoch
bei der niedrigen Sprührate höher. Entsprechend war die Ausbeute bei niedriger Sprührate
und hoher Rotationsgeschwindigkeit um 31,46% höher als bei den vergleichbaren Versuchen
mit höherer Sprührate der Sprühflüssigkeit.
Die statistische Auswertung der Daten ergibt allerdings keine signifikante Wechselwirkung
für AC. Dies ist zunächst verwunderlich, da die Faktoren A und C einen höchst signifikanten
Einfluss und eine positive Wirkung auf die Ausbeute der Fraktion 500 – 1180 µm haben (vgl.
Tab. 3.9).
Abb. 3.16: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit der Ausbeute (500 – 1180 µm) in % von der Sprührate bzw. von der Nachmischung
Aus Abbildung 3.18 wird jedoch deutlich, dass der positive Einfluss auf die Ausbeute weniger
an der Interaktion Rotationsgeschwindigkeit / Sprührate als eher an dem sehr großen Einfluss
des Faktors Rotationsgeschwindigkeit selbst liegt.
Sprührate Sprührate
-1 -1 1
1
0 0
Nachmischzeit
Ausbeute
24
22
20
18
16
14
Rotordrehzahl = -1
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
60
Abb. 3.17: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate auf die Ausbeute an Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab.
Insgesamt konnte eine signifikante Interaktion aller Parameter (ABC) für das Kriterium
Ausbeute festgestellt werden, wie aus Tab. 3.9 und in Abb. 3.15 deutlich wurde.
Abb. 3.18: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Nachmischung auf die Ausbeute an Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, c, a, ac.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
250 U/min 750 U/minRotordrehzahl
Aus
beut
e (%
)
ohne Nachmis chungmit Nachmis chung
0
10
20
30
40
50
60
70
80
250 U/min 750 U/minRotordrehzahl (U/min)
Aus
beut
e (%
)20 ml/min Sprührate40 ml/min Sprührate
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
61
3.3.4.2 Beeinflussung des Feinanteils (< 250 µm)
Die Faktoren Rotordrehzahl und Nachmischzeit, jeweils auf hohem Niveau, erwiesen sich als
wichtige Einflussfaktoren für die Abnahme des Feinanteils bei der Pelletherstellung (vgl.
Abb. 3.19). Der Feinanteil nahm mit steigender Rotationsgeschwindigkeit um 12,18% ab.
Pellets, die nachgemischt wurden, hatten durchschnittlich um 4,47% weniger Feinanteil als
solche, die nicht nachgemischt wurden. Dagegen hatte der Faktor Sprührate keinen
signifikanten Einfluss auf die Höhe des Feinanteils. Es konnten aber für diesen untersuchten
Abb. 3.19: Einfluss aller Faktoren auf den Feinanteil (<250 µm) bei der Pelletherstellung. Die Mittelwertberechnungen stammen aus der mehrfachen Varianzanalyse bei der Prüfung auf Signifikanz.
Faktor, der auch als Maß für die Vollständigkeit der Agglomeration angesehen werden kann,
nur die Interaktionen (Abb. 3.20) bestimmt werden.
Abb. 3.20: Interaktion des Faktors Sprührate mit den Faktoren Rotorgeschwindigkeit bzw. Nachmischzeit und deren Einfluss auf den Feinanteil (< 250 µm)
02468
1012141618
Fein
ante
il (%
)
Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit
Faktoren
Niveau "hoch"Niveau "niedrig"
0
1 0
2 0
3 0
4 0
1 C B A B C A B B C A C A
F a k t o r / I n t e r a k t i o n
Fein
ante
il (%
)
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
62
Die Berechnung der Effekte und der Interaktionen nach Yates in Abb. 3.21 (siehe dazu Kap.
6.8 ) zeigt deutlich, wie positiv oder negativ sich die drei Faktoren und deren
Wechselwirkungen auf den Feinanteil auswirkten.
Abb. 3.21: Effekte der Faktoren und Wechselwirkungen auf den Feinanteil nach Yates. Der Faktor B zeigt keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Feinanteils. Alle anderen Faktoren und Wechselwirkungen dagegen zeigen höchste Signifikanz bezüglich des Feinanteils.
Aus Abbildung 3.21 ist zu erkennen, wie negativ der Einfluss des Faktors B auf den
Feinanteil ist. Hier wird insgesamt deutlich, dass eine hohe Sprührate nicht günstig bei der
Pelletherstellung ist (AB und BC aus Abb. 3.21). Der Anstieg des Feinanteils bei AB und AC
beruhte zu einem hohen Prozentsatz auf der Erhöhung des Abriebes von den entstehenden
Agglomeraten. Bei höherer Rotationsgeschwindigkeit und Sprührate sowie beim Nachmischen
ist vermutlich der Mechanismus des Layering neben der Zerkleinerung dominierend gewesen.
Dies erkennt man an der geringeren Abnahme des Feinanteils bei der Wechselwirkung ABC.
3.3.4.3 Beeinflussung des Grobanteils (> 1700 µm)
Der Parameter Grobanteil wurde mit einer Partikelgröße > 1700 µm festgelegt, da Pellets
dieser Größe nicht mehr ideal für pharmazeutische Zwecke sind, und deswegen sollten sie
soweit es geht vermieden werden. Die Entstehung grober Partikel bei der Herstellung von
HPMC-haltigen Pellets kommt üblicherweise oft vor, da der Gelbildner HPMC sehr schnell
zur Klumpenbildung tendiert. Der Anteil an Grobpartikeln wurde insbesondere durch die
Faktoren A und B bestimmt (Abb. 3.22).
-15-10
-505
1015
A C B AB AC BC ABC
Faktor / Inte raktion
Fein
ante
il (%
)
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
63
Abb. 3.22: Einfluss der untersuchten Faktoren auf die Ausbeute an Pellets größer 1700 µm.
Der Prozentsatz an Grobpartikeln stieg auf höherem Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl)
um 3,6% gegenüber der niedrigeren Rotationsgeschwindigkeit an. Für den Faktor B
(Sprührate) wurde auch bei höherem Niveau ein höchst signifikanter Einfluss auf den
Grobanteil festgestellt, der zu einem um 14,4% höheren Anteil an Klumpen führte als bei dem
niedrigeren Niveau (Abb. 3.23). Offensichtlich erfolgte die Agglomeration bei hoher
Sprührate sehr schnell und unkontrolliert.
Abb. 3.23: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit der Ausbeute an Grobpartikeln (> 1700 µm) in % von der Sprührate bzw. von der Rotationsgeschwindigkeit
0
5
10
15
20
25G
roba
ntei
l (%
)
Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit
Faktoren
Niveau "hoch"Niveau "niedrig"
30
25
20
15
10
5
0
Grobanteil
Nachmischzeit = -1
Sprührate -1 0
1
Rotordrehzahl
-1 0 1
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
64
Durch die schlechtere Verteilung des Wassers im Pulverbett entstanden rasch lokale
Überfeuchtungen des Gelbildners und damit Klumpen. Für diesen Faktor B war ebenfalls die
Zweier-Interaktion Sprührate / Rotationsgeschwindigkeit, wie Abb. 3.24 dies zeigt, deutlich
ausgeprägt. Während der Prozentsatz an Grobanteil bei niedriger Zugaberate der
Sprühflüssigkeit relativ unabhängig von der Rührgeschwindigkeit war, stieg dieser
Prozentsatz bei hoher Sprührate auf mehr als das Sieben- bis Neunfache an.
Abb. 3.24: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate auf die Ausbeute an Grobanteil (> 1700 µm). Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab.
Der stark erhöhte Grobanteil bei abc in Abb. 3.25 und der erzielte niedrigere Feinanteil aus Abb.
3.21 deuten nochmals auf den Mechanismus des Layering hin. Hier wurde die hohe Sprührate
von 40 g/min und die damit verbundene lokale Überfeuchtung dafür verantwortlich gemacht.
Abb. 3.25: Interaktion des Faktors Sprührate mit den Faktoren Rotorgeschwindigkeit bzw. Nachmischzeit und deren Einfluss auf den Grobanteil (> 1700 µm)
0
5
10
15
20
25
30
250 U/min 750 U/minRotordrehzahl (U/min)
Gro
bant
eil (
%)
20 g /min Sprührate40 g /min Sprührate
0
1 0
2 0
3 0
4 0
a c a c b c a b c
F a k t o r e n / I n t e r a k t i o n e n
Gro
bant
eil (
%)
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
65
Man kann daraus schließen, dass die Sprührate von 40 g/min für die gewählte Ansatzgröße
von 500 g Pulvervorlage für den Rotorgranulator GPCG1 zu hoch war. Das heißt, dass die
hohe Rotationsgeschwindigkeit und die Nachmischzeit von 10 Minuten nicht ausreichten, um
eine lokale Überfeuchtung zu verhindern. Deswegen ist in unserem Fall eine niedrigere
Sprührate bei einer Pulvervorlage von 500 g für die Herstellung von Pellets ratsam.
3.3.4.4 Beeinflussung der Teilchengröße (d63,2%)
Als Maß für den Pelletaufbau dient die mittlere Korngröße. Wechselt die Verteilungsart der
Pellets innerhalb der Versuchsreihe, so ist dennoch ein direkter Vergleich des mittleren
Kornaufbaus zwischen den Versuchen möglich. Wie im Falle des Grobanteils wurde auch für
die statistisch gemittelte Teilchengröße d63,2% eine signifikante Interaktion aller Faktoren
festgestellt (Tab. 3.9). In Abb. 3.26 ist der Einfluss dieser untersuchten Faktoren auf die d63,2%
der Pellets graphisch dargestellt. Im Falle des Faktors A entstanden bei höherer
Rotationsgeschwindigkeit im Verhältnis größere Partikel (etwa 1090 µm) als bei niedrigerer
Rotationsgeschwindigkeit (etwa 805 µm), was zu einem durch die bessere Verteilung der
Flüssigkeit in der Pulvervorlage und zum anderen durch den intensiven Partikelkontakt bei
hoher Drehzahl begründet ist. Größere Pellets wurden auch bei der höheren Sprührate der
Granulierflüssigkeit gebildet. Entsprechend war d63,2% bei hohem Niveau der Sprührate um
367 µm höher als bei niedrigem Niveau.
Abb. 3.26: Einfluss aller Faktoren auf die statistisch gemittelte Teilchengröße d63,2%.
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
d 63,
2% (µ
m)
R otordre hza hl Sprühra te N a c hmisc hze it
Fak to re n
N iv ea u " h o ch "N iv ea u " n ie d rig "
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
66
Um den Einfluss und das Ausmaß der Beeinflussung der beiden Faktoren A und B auf d63,2%.
eindeutiger zu zeigen, wurden sie in einem dreidimensionalen Diagramm (Abb. 3.27)
einander gegenüber gestellt:
Abb. 3.27: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit der d63,2% in µm von der Sprührate bzw. von der Rotationsgeschwindigkeit
Hieraus ist ersichtlich, dass die Sprührate einen viel größeren Einfluss auf d63,2% hat als die
Rotationsgeschwindigkeit. Während der Nachmischzeit liefen verschiedene
Wachstumsprozesse ab (Kap. 2.4), so dass die Pellets mit einer 10-minütigen Nachmischzeit
um 55 µm größer waren (Abb. 3.28) und eine engere Teilchengrößenverteilung aufwiesen
(siehe dazu auch 3.3.4.5). Diese Unterschiede im Wachstumsprozess kann man auch in
Abbildung 3.29 beobachten.
Abb. 3.28: Abhängigkeit des statistisch gemittelten Durchmessers d63,2% von der Nachmischzeit als einzelnem Faktor bzw. in Interaktion mit anderen Faktoren
Sprührate
0300600900
120015001800
1 c a ac b bc ab abc
Faktoren / Interaktionen
d 63,2
% (
µm)
ohne Nachmischungmit Nachmischung
d63,2%
Sprührate
Rotordrehzahl
Nachmischzeit = 1
1510
1310
1110
910
710
510 -1
1 -1
1
0
0
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
67
Im Falle von c wurden am Anfang durch Flüssigkeitszugabe Keime gebildet, die sich nach
dem Mechanismus der Koaleszenz zu größeren Primäragglomeraten zusammenlagerten [111].
Bei niedrigerer Sprührate wurde die Rekristallisation des Salzes durch die Abnahme der
Flüssigkeit beim Verdampfen im Granulierprozess vermutlich begünstigt. Dies führte dazu,
dass d63,2% höher wurde. Nach der Berechnung von Yates wurde eine signifikante Zunahme
für ac festgestellt. Dies ist vermutlich auf eine Kombination aus Kornvergrößerung und
Zerkleinerung zurückzuführen. Durch die hohe kinetische Energie bei höherer
Rotationsgeschwindigkeit wurde ein Teil der Pellets durch Abrieb zerkleinert, der andere Teil
dagegen durch die Zentrifugalkräfte verdichtet. Da vermutlich die Verdichtung überwog, war
insgesamt eine Zunahme der Teilchengröße zu verzeichnen. Im Laufe der Zeit, in der die
Nachmischung erfolgte, konnte mittels der Bildanalyse subjektiv eine ständige
Teilchengrößenveränderung der Partikel beobachtet werden (Abb. 3.29). Man kann daher von
einem Partikeltransfer zwischen verschiedenen Agglomeraten oder „abrasion transfer“
sprechen [176].
Abb. 3.29: Häufigkeitsverteilung der Agglomerate in Abhängigkeit von der Mischzeit und der Sprührate der Granulierlösung beim Versuch bc (n = 50 Partikel, MW ± s)
Im Falle einer Sprührate, die deutlich über der Trocknungsrate des Prozesses liegt (b), kann
die Nachmischung dazu beitragen die groben Partikel, die ein hohes Ausmaß an
Oberflächenfeuchte besitzen (b) und damit die Feuchtigkeit über das gesamte Pulverbett
gleichmäßiger zu verteilen und die groben Partikel zu zerkleinern. Durch diese Maßnahme
war eine Abnahme des Durchmessers d63,2% in dem Versuch bc zu verzeichnen. Bei
genügender plastischer Verformung der feuchten Masse (ab), ist die rotierende Bewegung
durch die Nachmischung auch verantwortlich für ein gut ausgerundetes und verdichtetes
Pellet.
0
5
10
15
20
25
26 28 30 32 34Zeit (min)
Häu
figke
it (%
) dm < 500 µm dm > 850 µm
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
68
Die Nachmischung bei höherer Rotationsgeschwindigkeit und bei höherer Oberflächenfeuchte
hat dazu geführt, dass die kleinen Partikel die großen über den Mechanismus des Layering
umhüllen oder dass sich die Partikel über den Mechanismus der Koaleszenz zu großen
Agglomeraten (Zwillingen, Drillingen) vereinigt haben (abc).
Die Varianzanalyse ergab auch eine Interaktion zwischen Sprührate und Rotordrehzahl (Abb. 3.30).
Abb. 3.30: Abhängigkeit des statistisch gemittelten Durchmessers d63,2% von der Interaktion Sprührate / Rotordrehzahl. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab.
Aus der Abbildung 3.30 ist zu ersehen, dass bei niedrigem Niveau des Faktors A
(Rotordrehzahl) große Unterschiede hinsichtlich des statistisch gemittelten Durchmessers
d63,2% in Abhängigkeit von der Sprührate des Wassers festgestellt wurden. Auf dem hohen
Niveau des Faktors B, der Sprühgeschwindigkeit, entstanden bei niedriger
Rotationsgeschwindigkeit im Verhältnis größere Pellets als bei höherer Drehzahl und
niedriger Sprührate. Bei höherer Rotordrehzahl relativiert sich der negative Einfluss der
hohen Sprührate auf den statistisch gemittelten Durchmesser der Agglomerate, da die Höhe
der kinetischen Energie, die durch die Rotation entsteht und auf die Masse übertragenen wird,
dafür sorgt, dass die groben Agglomerate entweder stärker verdichtet oder zerkleinert werden.
Eine weitere Interaktion hinsichtlich des Beurteilungskriteriums der Pelletgröße ergab sich
zwischen der Sprührate und der Nachmischzeit (Abb. 3.31). Es konnte auch hier mittels
mathematischer Methoden nachgewiesen werden, dass eine längere Mischung nach beendeter
Flüssigkeitszugabe zu besserer Verteilung der Flüssigkeit im Garanulierbett (bc) und zu
besserer Verdichtung bzw. zu größeren Partikeln führt (c).
0250500750
1000125015001750
250 U/min 750 U/min
Rotordrehzahl (U/min)
d 63,
2% (µ
m)
20 g/min40 g/min
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
69
Abb. 3.31: Abhängigkeit des statistisch gemittelten Durchmessers d63,2% von der Interaktion Sprührate / Nachmischzeit. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, c, b, bc.
3.3.4.5 Beeinflussung der Gleichmäßigkeitszahl (n)
Die Gleichmäßigkeitszahl wurde aus dem RRSB-Netz abgelesen und lässt eine Aussage über
die Partikelgrößenverteilung zu. Je höher die Zahl ist, umso enger sind die Pellets verteilt. Die
Gleichmäßigkeitszahl wurde ebenfalls von allen drei Faktoren beeinflusst (Abb. 3.32).
Abb. 3.32: Einfluss aller Faktoren auf die Gleichmäßigkeitszahl (n)
0250500750
1000125015001750
20 g / min 40 g / min
Sprührate (g / min)
d 63,
2% (µ
m)
ohne Nachmischungmit Nachmischung
0,9
1,051,2
1,351,5
1,651,8
1,95
2,1
Gle
ichm
äßig
keits
zahl
"n"
Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit
Faktoren
Niveau "hoch"Niveau "niedrig"
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
70
Bei hoher Drehzahl war die Gleichmäßigkeitszahl im Verhältnis um 0,71 größer als bei
niedriger Drehzahl, was zum einen durch die bessere Granulierflüssigkeitsverteilung im
Pulverbett und zum anderen durch die hohe Verdichtung bei hoher Rotationsgeschwindigkeit
begründet ist. Bedingt durch die bezüglich der Nachmischzeit in Abschnitt 3.3.4.5 genannten
Gründe, wie zusätzlich ablaufende Agglomerationsprozesse und stärkere Verdichtung, wurde
eine engere Partikelverteilung erzielt. Abb. 3.33 zeigt den Einfluss der beiden Faktoren A und
C auf die Gleichmäßigkeitszahl n.
Abb. 3.33: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit der Gleichmäßigkeitszahl von der Nachmischzeit bzw. von der Rotationsgeschwindigkeit
Durch die Bildung von größeren Agglomeraten und gleichzeitig feiner Partikel bedingt durch
schlechte Flüssigkeitsverteilung bei hoher Sprührate hat sich die Gleichmäßigkeitszahl um
etwa 65% verkleinert. Die Berechnung der Wechselwirkungen nach Yates zeigt, dass sich in
allen Fällen die positiven Wirkungen der beiden Faktoren A und C bei der Interaktion
gegenseitig aufhoben. Das gleiche galt für die Wechselwirkung mit dem Faktor B. Dort war
der negative Effekt durch die hohe Sprührate so hoch, dass die positiven Effekte von A und C
durch den negativen Effekt von B überdeckt wurden. Die Abnahme der Gleichmäßigkeitszahl
bei ac beruht vermutlich auf der Erhöhung des Abriebs, bedingt durch die vom Rotor auf die
entstehenden Agglomeraten übertragenen kinetischen Kräfte. Dagegen liegt die Abnahme der
Gleichmäßigkeitszahl bei ab und bc wahrscheinlich an der ungleichmäßigen Überfeuchtung
des Pulverbettes beim Pelletisieren auf hohem Niveau des Faktors B und dem damit
verbundenen stark erhöhten Anteil an Klumpen und Grobagglomeraten.
n-Wert
Sprührate = 1
1,86
1,66
1,46
1,26
1,06
0,86 0 1
-1 0 -1 1Rotordrehzahl Nachmischzeit
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
71
3.3.4.6 Beeinflussung der Rundung und des Seitenverhältnisses (Aspect Ratio)
Die weiteren Zielgrößen Rundung und Seitenverhältnis (Aspect Ratio) stellen direkte
Parameter für die Form der Matrixgranulate dar. Der angestrebte Aspect Ratio (AR) sollte
nicht zu groß sein, denn je größer der AR ist, desto ovaler ist das Pellet. Ein Kreis dagegen
besitzt das ideale Seitenverhältnis von 1, und diesem Wert gilt es möglichst nahe zu kommen.
In Abb. 3.34 und 3.35 wird der Einfluss der drei Faktoren auf diese Zielgrößen deutlich:
Abb. 3.34: Einfluss aller Faktoren auf die Rundung der Pellets bzw.Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm
Abb. 3.35: Einfluss aller Faktoren auf den Aspect Ratio der Pellets bzw. Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm
Es zeigt sich eindeutig, dass die Erhöhung der Rotationsgeschwindigkeit und eine 10-
minütige Nachmischung zur Verbesserung der Rundheit sowie des Aspect Ratio führt. Durch
die hohe Rotationsgeschwindigkeit verteilt sich die Flüssigkeit im Pulverbett besser.
Gleichzeitig haben die Partikel zueinander einen intensiveren Kontakt als bei niedriger
Rotationsgeschwindigkeit, und damit ist die Verdichtung auch höher. Da die plastische
Verformbarkeit der feuchten Masse eine Funktion der zugesetzten Flüssigkeitsmenge ist [121]
7274767880828486
Run
dung
(%)
Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit
Faktoren
Niveau "hoch"Niveau "niedrig"
11,05
1,11,15
1,21,25
1,31,35
1,4
Asp
ect R
atio
Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit
Faktore nNiveau "hoch"Niveau "niedrig"
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
72
und die Verdichtung der Partikel durch die Zentrifugalkräfte hoch ist, wird die Ausrundung
der feuchten Masse begünstigt (Abb. 3.36-I). Es ist deutlich zu sehen, dass PEG der
Oberfläche einen gewissen Glanz verleiht. Die Pellets haben eine Rundung von etwa 85,5%
und ein Seitenverhältnis von etwa 1,09. In Abb. 3.36-II wird insbesondere der Einfluss der
Nachmischung bei höherer Rotationsgeschwindigkeit und höherer Oberflächenfeuchte
deutlich. Einige Partikel haben sich über den Mechanismus der Koaleszenz zu großen
Agglomeraten (Zwillinge und Drillinge) vereinigt. Die Pellets haben eine Rundung von etwa
88, 8% und ein Seitenverhältnis von etwa 1,11.
I) II)
Abb. 3.36: I) Pellets aus dem Versuch ac in einer 10-fachen Vergrößerung II) Pellets aus dem Versuch abc in einer 7-fachen Vergrößerung. Die Aufnahmen stammen in beiden Fällen aus der Fraktion 500 – 1180 µm.
Bessere Werte des Seitenverhältnisses und der Rundung erhielt man auf dem niedrigen
Niveau der Sprührate. Die Ursache hierfür ist vermutlich die gleichmäßigere Verteilung der
Flüssigkeit im Pulverbett und die damit verbundene geringere Klumpen- und
Großagglomeratbildung.
Abb. 3.37: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate auf die Rundung und auf den Aspect Ratio der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab, -1, b, a, ab.
1 mm 1 mm
00,30,60,91,21,5
250 U / min 750 U / min
Rotordrehzahl ( U/min)
Asp
ect R
atio
20 g / min 40 g / min
687072747678
250 U / min 750 U / min
Rotordrehzahl (U/min)
Run
dung
(%)
20 g / min 40 g / min
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
73
Die Varianzanalyse ergab eine Wechselwirkung zwischen Sprührate und Rotordrehzahl. Abb.
3.37 zeigt diese Wechselwirkung auf die beiden Zielgrößen Rundung und Seitenverhältnis.
Sowohl auf dem hohen als auch auf dem niedrigen Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl)
wurden Unterschiede hinsichtlich des Aspect Ratio bzw. der Rundung in Abhängigkeit von
der Sprührate der Flüssigkeit festgestellt. Auf niedrigem Niveau des Faktors B (Sprührate)
entstanden bei hoher Rotationsgeschwindigkeit im Verhältnis besser ausgerundete
Agglomerate als bei hoher Sprührate und hoher Rotationsgeschwindigkeit (Abb. 3.37 und 3.38).
Abb. 3.38: Eine dreidimensionale Darstellung der Abhängigkeit des Aspect Ratio von der Sprührate bzw. von der Rotordrehzahl
Trotzdem wurde auch auf dem hohen Niveau des Faktors B durch die höhere
Rotationsgeschwindigkeit die negative Wirkung der hohen Sprührate sowohl auf die Rundung
als auch auf den Aspect Ratio wieder relativiert, da die Flüssigkeit dennoch homogener
verteilt wird.
Eine weitere Interaktion hinsichtlich des Beurteilungskriteriums Rundung bzw. Aspect Ratio
ergab sich zwischen der Sprührate und der Nachmischzeit. Es konnte nun auch hier mittels
mathematischer Methoden nachgewiesen werden, dass eine längere Nachmischung nach
beendeter Flüssigkeitszugabe zu höheren Rundungs- bzw. kleineren Aspect Ratio-Werten
führte (Abb. 3.39). Zu beobachten war, dass die Ausrundung durch die Nachmischzeit bei
hohem Niveau des Faktors B (Sprührate) besser war als die Ausrundung auf dem niedrigen
Niveau des Faktors B. Die Ursache dafür kann wie folgt erklärt werden: Beim Sprühen der
Flüssigkeit mit hoher Sprührate wurde die Pelletisiermasse lokal überfeuchtet. Diese
Feuchtigkeit verteilte sich im Laufe der Nachmischzeit weitgehend über das gesamte
Rotordrehzahl
Sprührate
Nachmischzeit = -1 Aspect Ratio
1,5 1,45
1,4
1,35 1,3
1,25 1,2
10 -1 -1 0
1
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
74
Granulierbett, und in dieser Zeit verdampfte auch ein Teil des oberflächigen Wassers. Die
Granuliermasse war in dieser späten Phase der Pelletisierung durch die restliche vorhandene
Feuchtigkeit in der Masse plastisch verformbarer als die Masse, die auf dem niedrigen Niveau
des Faktors B granuliert wurde.
Abb. 3.39: Darstellung der Interaktion Sprührate / Nachmischzeit auf die Rundung und auf den Aspect Ratio der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, c, bc, -1, b, c, bc.
Für den untersuchten Parameter Rundung konnte man im Gegensatz zu dem Aspect Ratio die
Zweier- und Dreier-Interaktion AC bzw. ABC nachweisen. Bei der Interaktion zwischen
Rotordrehzahl und Nachmischzeit (Abb. 3.40) war die Rundung bei hoher Rotordrehzahl und
10-minütiger Nachmischung um 8,7% höher als bei den Versuchen ohne Nachmischung. Bei
niedriger Rotationsgeschwindigkeit dagegen betrug der Unterschied zwischen den
nachgemischten und den nicht nachgemischten Proben nur noch etwa 5%.
Abb. 3.40: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Nachmischzeit auf die Rundung der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, c, a, ac.
Aus Abb. 3.41 ist zu ersehen, dass der Versuch abc das beste Ergebnis bezüglich der Rundung
ergeben hatte. Dies läßt sich folgendermaßen erklären: Alle Versuche, in denen nachgemischt
wurde, haben bessere Rundungen erzielt als die, in denen nicht nachgemischt wurde. Dies
6567,5
7072,5
7577,5
8082,5
85
ohne mitNachmischzeit (min)
Run
dung
(%)
20 g / min 40 g / min
00,20,40,60,8
11,21,41,6
ohne mitNachmischzeit (min)
Asp
ect R
atio
20 g / min 40 g / min
7072,5
7577,5
8082,5
8587,5
250 U / min 750 U / min
Rotordrehzahl (U/min)
Run
dung
(%)
ohne Nachmischungmit Nachmischung
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
75
liegt daran, dass die Granuliermasse mehr Umdrehungen zurückgelegt hat und damit längere
Zeit der spiralkranzartigen Bewegung ausgesetzt war.
Abb. 3.41: Abhängigkeit der Rundung von den drei untersuchten Faktoren und deren Interaktion. (n = 3, ∅ ± s)
Der Faktor A (Rotationsgeschwindigkeit) auf hohem Niveau sorgte zusammen mit der
Nachmischung durch die damit länger einwirkende kranzartige Bewegung für eine noch
bessere Flüssigkeitsverteilung und stärkere Verdichtung der feuchten Masse. Dazu kommt
noch, dass mit einer Sprührate, die deutlich über der Trocknungsrate des Prozesses lag,
gewährleistet wurde, dass genügend Feuchtigkeit in der Masse vorhanden war. Und nach
NEWITT [132] sind Agglomerate mit hohem Feuchtigkeitsgehalt plastischer als mit
niedrigem. Diese Feuchtigkeit begünstigte zusammen mit den soeben genannten beiden
Faktoren demzufolge die plastische Verformbarkeit. In dieser Phase der Granulierung war die
hohe Menge an Flüssigkeit im Pulverbett auch dafür verantwortlich, dass mehr Salz angelöst
wurde. Diese salzhaltige Flüssigkeit ging eine Wechselwirkung mit dem Hydrogelbildner
HPMC ein (siehe dazu auch Abschnitt 4.1). Dadurch wurde die Granuliermasse, bedingt
durch ihre günstigen physikochemischen Eigenschaften, noch plastischer. Damit erklärt sich
die bessere Ausrundung der feuchten Masse zu annähernd sphärischen Agglomeraten. Die
drei untersuchten Faktoren Rotordrehzahl, Sprührate und Nachmischzeit ergaben zwar auf
dem hohen Niveau zusammen sehr gut ausgerundete Pellets (Rundung von etwa 89%),
anderseits besaßen diese Pellets aber auch ungünstige Eigenschaften, wie einen hohen Fein-
und Grobanteil (Abschnitt 3.3.4.2 und 3.3.4.3) oder die Bildung von Zwillingen und
Drillingen durch sekundäre Agglomeration. Die Vorteile und Nachteile einer hohen Sprührate
müssen also sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
7073767982858891
-1 a b ab c ac bc abcFaktore n / Inte raktione n
Run
dung
(%)
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
76
3.3.4.7 Beeinflussung des Hausner Faktors
Der Hausner Faktor stellt einen indirekten Parameter für die Oberflächengüte der Matrixgranulate
dar. Runde Granulate fließen besser und zeigen eine höhere Schütt- und Stampfdichte als unrunde
Granulate. Der Hausner Faktor von runden Granulaten tendiert idealerweise zu 1. Der Parameter
Hausner Faktor wurde durch alle Faktoren beeinflusst (Abb. 3.42). Der Hausner Faktor nahm auf
dem hohem Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl) um etwa 34% gegenüber der niedrigeren
Rotationsgeschwindigkeit ab. Der Faktor C (Nachmischzeit) führte auch auf hohem Niveau zu
einem ähnlich positiven Effekt. Der Wert des Hausners Faktors auf dem hohen Niveau des
Faktors C nahm sogar um 69,2% ab gegenüber dem Wert auf dem niedrigem Niveau.
Abb. 3.42: Einfluss aller Faktoren auf den Hausner Faktor der Pellets bzw. der Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm
Ein höchst signifikanter negativer Einfluss der hohen Sprührate der Granulierflüssigkeit
führte zu einem um 30% höheren Wert des Hausner Faktors. Offensichtlich erfolgte die
Agglomeration bei hoher Sprührate sehr schnell und unkontrolliert. Durch die schlechtere
Abb. 3.43: Darstellung der Interaktion Sprührate / Nachmischzeit auf den Hausner Faktor der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, c, b, bc.
11,05
1,11,15
1,21,25
1,3
Hau
sner
Fak
tor
Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit
Faktore n
Niveau "hoch"Niveau "niedrig"
11,051,1
1,151,2
1,251,3
1,351,4
20 g / min 40 g / minSprührate (g / min)
Hau
sner
Fak
tor ohne Nachmischung
mit Nachmischung
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
77
Verteilung des Wassers im Pulverbett entstanden rasch lokale Überfeuchtungen und
sekundäre Agglomerate mit unregelmäßiger Oberfläche. Dies führte dazu, dass der Hausner
Faktor sich weiter von 1 entfernte. Die Zweier-Interaktion Sprührate / Nachmischzeit war,
wie Abb. 3.43 zeigt, ebenfalls deutlich ausgeprägt. Während der Hausner Faktor bei 10-
minütiger Nachmischung relativ unabhängig von der Sprührate war, stieg er ohne die 10-
minütige Nachmischung um mehr als 188% an und erhöhte sich mit steigender Sprührate
nochmals um 294%.
3.3.4.8 Beeinflussung der Gesamtporosität
Alle drei Parameter hatten einen signifikanten Einfluss auf die Gesamtporosität des
Pulverbettes (Abb. 3.44).
Abb. 3.44: Einfluss aller Faktoren auf die Gesamtporosität der Pellets bzw. Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm
Die Porosität fiel bei hoher Rotationsgeschwindigkeit um 3,77% auf 55,92% ab. Des
Weiteren fiel die Gesamtporosität bei einer Nachmischzeit von 10 Minuten um 5,44% auf
55,1%. Dagegen nahm die durchschnittliche Gesamtporosität auf dem hohem Niveau des
Faktors B (Sprührate) um 2,3% auf 58,95% zu. Für die untersuchten Parameter wurde nur die
Zweier-Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate nachgewiesen. Abb. 3.45 zeigt graphisch im
Vergleich den Einfluss der Interaktion AB auf die Gesamtporosität. Sowohl auf dem hohen
als auch auf dem niedrigen Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl) wurden große Unterschiede
bezüglich der Gesamtporosität in Abhängigkeit von der Sprührate des Granulierlösungsmittels
festgestellt. Die Gesamtporosität war bei niedriger Rotordrehzahl und bei niedriger Sprührate
um 3,35% niedriger als bei den Versuchen mit hoher Sprührate. Bei hoher Drehzahl betrug
der Unterschied in der Gesamtporosität zwischen den Proben, die auf dem hohen und
52
54
56
58
60
62
Poro
sitä
t (%
)
Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit
FaktorenNiveau "hoch"Niveau "niedrig"
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
78
denjenigen, die auf dem niedrigen Niveau des Faktors B (Sprührate) hergestellt wurden, in
etwa 2,95%.
Abb. 3.45: Darstellung der Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate auf die Gesamtporosität der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, a, ab.
3.3.4.9 Beeinflussung der Friabilität
Die Faktoren Rotordrehzahl und Nachmischzeit, jeweils auf dem hohen Niveau, erwiesen sich
als positive Einflussfaktoren auf den Abrieb der hergestellten Pellets, der sich dadurch
verringerte. Dagegen hatte die Sprührate auf dem hohen Niveau, wegen der ungleichmäßigen
Verteilung der Flüssigkeit im HPMC-haltigen Granulierbett, einen negativen Einfluss auf die
Standfestigkeit der Pellets (Abb. 3.46). Die Friabilität der Pellets fiel jeweils auf hohem
Niveau des Faktors A (Rotordrehzahl) um 45,9% auf 3,92% und des Faktors C
(Nachmischzeit) um 75,7% auf 2,18% ab. Dagegen erhöhte sich die Friabilität der Pellets
durchschnittlich um 24,75% auf 6,12% bei den Versuchen mit dem hohen Niveau des Faktors
B (Sprührate).
Abb. 3.46: Einfluss der drei untersuchten Faktoren auf die Friabilität der Pellets bzw. Granulate der Fraktion 500 – 1180 µm
5054586266
250 U / min 750 U / min
Rotordrehzahl (U / min)
Ges
amtp
oros
ität (
%)
20 g / min40 g / min
0123456789
Fria
bilit
ät (%
)
Rotordrehzahl Sprührate Nachmischzeit
FaktorenNiveau "hoch"Niveau "niedrig"
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
79
Für den Parameter Friabilität wurden ebenfalls die Zweier (AB)- und die Dreier (ABC)-
Interaktionen festgestellt. Für die Interaktion Rotordrehzahl / Sprührate (Abb. 3.47-I) konnte
Folgendes festgestellt werden: Die Annahme, dass die Erhöhung der Sprührate durch die
ungleichmäßige Verteilung der Flüssigkeit im Granulierbett generell zur
Gesamtporositätszunahme führt, wird nicht bestätigt (Abb. 3.47). Die stärkere Verdichtung
der Agglomerate durch die hohe Rotationsgeschwindigkeit und eine 10-minütige
Nachmischung haben den negativen Einfluss der hohen Sprührate (b) zum größten Teil
aufgehoben (ab, abc). Da die Agglomerate mit hohem Feuchtigkeitsgehalt, wie bereits
erwähnt, nach NEWITT [132] plastischer sind als solche, die weniger Feuchtigkeit enthalten,
führte die stärkere Verdichtung der Masse durch die hohe Rotordrehzahl zu einer
signifikanten Abnahme der Friabilität. Aus Abbildung 3.47-II geht hervor, dass die Friabilität
bei Versuch c niedriger als bei Versuch a ist. Dies liegt an der längeren Dauer der
Homogenisierung und Verteilung der Flüssigkeit in der Pulvervorlage.
Erstaunlich war, dass die Friabilität der Pellets, die bei hoher Rotordrehzahl und bei niedriger
Sprührate der Granulierflüssigkeit hergestellt wurden, durchschnittlich um 3,77% höher war als bei
solchen, die bei niedriger Rotordrehzahl und niedriger Sprührate hergestellt wurden. Vermutlich
kristallisierte partiell gelöstes Kaliumchlorid während des Trocknungsprozesses in den
Bindemittelbrücken aus und bildete dort Störstellen. Diese Störstellen können auch Trockennester
sein, die durch die ungleichmäßige Verteilung der Flüssigkeit bei nicht nachgemischten
Agglomeraten entstehen. Diese beide Störstellen schwächen zum Teil die interpartikuläre Bindung.
Durch die gleichzeitigen hohen Zentrifugalkräfte während des Granulierungsprozesses ging
vermutlich ein kleiner Teil der Oberflächenkristalle durch den Abrieb verloren (Rundung 76,75%,
Seitenverhältnis 1,23). Durch die Nachmischung hatte die Flüssigkeit länger Zeit, sich im Pulverbett
gleichmäßig zu verteilen, und damit wurde die Bildung neuer interpartikulärer Bindungen gefördert.
I) II)
Abb. 3.47: Darstellung der Interaktion Sprührate / Nachmischzeit auf die Rundung und auf den Aspect Ratio der Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm. Von links nach rechts wie folgt geordnet: -1, b, c, bc, -1, b, c, bc.
02468
1012141618
250 U / min 750 U / minDrehzahl (U / min)
Fria
bilit
ät (%
) 20 g / min40 g / min
02468
10121416
-1 a b ab c ac bc abc
Faktoren / Interaktionen
Fria
bilit
ät (%
)
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
80
3.3.4.10 Optimierung der Prozessparameter
Das Ziel in diesem Teil der Arbeit war, die optimalen Prozessparameter für die Entwicklung
von festen, runden HPMC-haltigen Pellets der Fraktion 500 bis 1180 µm herauszufinden.
Die drei untersuchten Parameter Rotordrehzahl, Sprührate und Nachmischzeit übten einen
höchst signifikanten Einfluss auf die untersuchten Produktcharakteristika aus. Es traten
zusätzlich komplexe Verflechtungen der Faktoren untereinander auf. Dies erschwerte die
Formulierung der optimalen Faktorenkonstellation. Basierend auf den vorherigen
Erkenntnissen war es nicht mehr möglich, nur durch „trial and error“ Pellets herzustellen, die
die gewünschten Eigenschaften besitzen. Zur Ermittlung der optimalen Konstellation wurde
daher eine Optimierung als „Multiple Response Optimization“ mittels der Software
„Statgraphics plus 5.0©“ durchgeführt. Die Variablen statistisch gemittelter Durchmesser
d63,2%, Grobanteil (> 1700 µm), Feinanteil (< 180 µm), Abrieb, Porosität, Aspect Ratio und
Hausner Faktor wurden als Minimum, dagegen die Ausbeute (500 – 11800 µm), die Rundung
und die Gleichmäßigkeitszahl als Maximum genommen. Als Maß für die Optimierung wurde
die „Desirability“, also die Nähe zum erstrebten Wert berechnet. Der maximale Wert, den die
„Desirability“ besitzen kann, ist die Eins, der kleinste ist die Null. Je näher der erwünschte
dem berechneten Wert kommt, um so größer ist die „Desirability“. Wenn die Optimierung
eines Prozesses den Wert Eins für die „Desirability“ besitzt, sind ihre berechneten und
erwarteten Werte für eine bestimmte Antwort („Response“) gleich. Auf Grund der großen
Anzahl an Variablen war die Berechnung der „Desirability“ allerdings nicht möglich.
Deswegen wurden die Berechnungen der „Desirability“ im nächsten Schritt mit minimal drei
und maximal sechs Variablen, die uns am wichtigsten waren, durchgeführt. In Tabelle 3.10
sind exemplarisch die besten erzielten Werte für die Optima der Antworten dargestellt:
Antwort
(Response)
Ausbeute
(%)
Feinanteil
(%)
Grobanteil
(%)
d63,2%
(µm)
Rundung
(%)
Abrieb
(%)
Desirability
Optimum (1) 62,47 5,06 5,85 - - 0,75 0,850
Optimum (2) 58,47 - - 1434 86,11 0,28 0,835
Optimum (3) 62,47 - - - 85,91 0,75 0,82
Optimum (4) 58,47 - - 1434,5 86,11 - 0,791
Optimum (5) 62,47 5,06 5,85 799 85,91 0,75 0,787
Optimum (6) 62,47 - - 799 85,91 - 0,694
Tab. 3.10: Das Ergebnis der Optimierung bei einer „Multiple Response Optimization“
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
81
Basierend auf diesen Berechnungen wurden die Ergebnisse in zwei Vorschläge eingeteilt. Für
Optimum 1, 3, 5 und 6 wurden folgende Einstellungen für die Faktoren vorgeschlagen:
Faktor Rotordrehzahl (U/min) Sprührate (g/min) Nachmischzeit (min)
Optimum 750 20 10
Tab. 3.10a: Die optimalen Einstellungen der Faktoren bei der „Multiple Response Optimization“ bei Optimum 1, 3, 5 und 6
Die dreidimensionale Antwortfläche von Optimum 5 stellt Abbildung 3.48 exemplarisch dar:
Abb. 3.48: Die Antwortfläche der „Multiple Response Optimization“ von Optimum 5; -1 entspricht einer Sprührate von 20 g/min bzw. einer Rotordrehzahl von 250 U/min, 1 entspricht einer Sprührate von 40 g/min bzw. einer Rotordrehzahl von 750 U/min
Dagegen wurden für Optimum 2 und 4 folgende Einstellungen für die Faktoren
vorgeschlagen:
Faktor Rotordrehzahl (U/min) Sprührate (g/min) Nachmischzeit (min)
Optimum 750 40 10
Tab. 3.10b: Die optimalen Einstellungen der Faktoren bei der „Multiple Response Optimization“ bei Optimum 2 und 4
Als Beispiel für die zweite Einstellungsmöglichkeit stellt Abb. 3.49 eine dreidimensionale
Antwortfläche von Optimum 2 dar:
Nachmischzeit = 1,0
RotordrehzahlSprührate
Desirability
-1 0 1 -10
10,4
0,5
0,6
0,7
0,8
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
82
Abb. 3.49: Die Antwortfläche der „Multiple Response Optimization“ von Optimum 2; -1 entspricht einer Sprührate von 20 g/min bzw. einer Rotordrehzahl von 250 U/min, 1 entspricht einer Sprührate von 40 g/min bzw. einer Rotordrehzahl von 750 U/min
Die im Folgenden beschriebene Faktorenzusammenstellung stellte den besten Kompromiss
für die Herstellung aus HPMC-haltigen Rezepturen in dem von uns verwendeten
Rotorgranulator GPCG 1 dar.
Für die Rotordrehzahl gilt: Je höher die Rotationsgeschwindigkeit des Rotorgranulators war,
desto höher wurde die Verdichtung des Pulverbettes während des Agglomerationsprozesses
und desto besser wurden die Pelletcharakteristika. Der intensive Partikelkontakt durch die
hohe Rotationsgeschwindigkeit wirkte sich sowohl auf den Agglomerationsprozess als auch
auf die Rundung sehr positiv aus. Außerdem wurde die Granulierflüssigkeit homogener
verteilt, und damit verbesserte sich die Verteilungsgeschwindigkeit der Granulierflüssigkeit in
der Pulvervorlage. Als Nachteil der hohen Rotationsgeschwindigkeit kann man nur die
Zunahme des Anteils an Grobagglomeraten mit steigender Rotationsgeschwindigkeit
feststellen. Da aber insgesamt der positive Einfluss der hohen Rotationsgeschwindigkeit auf
die produzierten Pellets überwiegt, wird sie für die Pelletherstellung als günstig beurteilt und
weiter empfohlen.
Eine Nachmischzeit von 10 Minuten nach Beendigung der Bindemittelzugabe förderte die
bessere Verteilung des Wassers, die Verminderung der Bildung von Trocken- und
Feuchtnestern, die Verdichtung des Pulverbettes (Porosität, Abrieb) sowie die Rundung.
Weitere positive Auswirkungen der Nachmischzeit fanden sich bei den Fließeigenschaften
und bei den Parametern Ausbeute, Grobanteil und Feinanteil, da die Flüssigkeit während
dieser Zeit homogener in dem Pulverbett verteilt wurde. Durch die zusätzlich ablaufenden
Nachmischzeit = 1,0
RotordrehzahlSprührate
Desirability
-10 1 -1
0
10.380.480,580,680,780,88
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
83
Wachstums- und Agglomerationsprozesse während der Nachmischzeit konnte eine engere
Teilchengrößenverteilung erzielt werden. Aus den oben genannten Gründen ist eine 10-
minütige Nachmischung bei der Herstellung von HPMC-haltigen Pellets unverzichtbar.
Die Sprührate der Bindemittellösung erwies sich außer bei der Zielgröße Feinanteil als
ebenfalls bedeutend für die Eigenschaften der erhaltenen Pellets. Eine entscheidende und
differenzierende Rolle hat die Sprührate bei den Interaktionen mit den beiden anderen
Faktoren Rotordrehzahl und Nachmischzeit gespielt. Deswegen läßt sich eine eindeutige
Aussage für die Sprührate nicht ohne Weiteres treffen. Aber eine möglichst homogene
Feuchtigkeitsverteilung in der gesamten Granuliermasse stellt im Allgemeinen bei der
Feuchtgranulierung ein entscheidendes Kriterium für eine gleichmäßig ablaufende
Agglomeration dar. Lokale Überfeuchtung führt bei Matrixbildnern sehr schnell zu
Klumpenbildungen und zu sehr großen Agglomeraten. Aus diesem Grund und wegen der
vielen anderen negativen Effekte der hohen Sprührate (40 g/min) beurteilen wir die geringere
Sprührate (20 g/min) zunächst dennoch als günstiger. Um aber trotzdem noch einige erzielte
positive Effekte (z.B. hohe Rundungswerte) der höheren Sprührate bei der Wechselwirkung
mit den anderen beiden Parametern (Rotordrehzahl, Nachmischzeit) nutzen zu können,
empfehlen wir eine Zugabegeschwindigkeit der Bindemittellösung, die etwas höher als
20 g/min, jedoch deutlich niedriger als 40 g/min liegt.
Aus der faktoriellen Versuchsplanung ergab sich nun für uns folgende optimale
Zusammenstellung der maschinellen Prozessparameter, die wir dann für die Untersuchungen
mit HPMC-haltigen Rezepturen standardmäßig einsetzten:
Faktor Rotordrehzahl (U/min) Sprührate (g/min) Nachmischzeit (min)
Einstellungswert 750 27 10
Tab. 3.11: Die optimalen Einstellungen der Faktoren bei der Herstellung von HPMC-haltigen Rezepturen
3.3.4.11 Diskussion der Ergebnisse und Zusammenfassung
Alle in Betracht gezogenen Parameter hatten einen Einfluss auf die untersuchten
Agglomerateigenschaften. Eine Erhöhung der Umdrehungsgeschwindigkeit wirkte sich
prinzipiell positiv auf den Agglomerationsprozess aus und führte zu einer verbesserten
Pelletqualität. Zu erklären ist dieses Ergebnis mit der auf die Agglomerate einwirkenden
spiralkranzartigen Bewegung und den daraus resultierenden mechanischen Kräften. Eine
Erhöhung der Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe führte zu einer Steigerung der
Anzahl von Kollisionen mit anderen Partikeln und mit der Rotorinnenwand pro Zeiteinheit.
3. Entwicklung von HPMC-haltigen Agglomeraten im Rotorgranulator
84
Dadurch erhöhte sich die Partikelverdichtung, so dass das Agglomeratwachstum und die
Ausrundungsprozesse begünstigt wurden. Die hohe Rotationsgeschwindigkeit verbesserte auch
die Verteilung der Flüssigkeit und verminderte die Bildung von Feuchtigkeitsnestern. Die
Wachstums- und Ausrundungsprozesse wurden durch die hohe plastische Verformbarkeit der
Partikel, bedingt durch die hohe Rotationsgeschwindigkeit, begünstigt. Denn durch die erhöhten
Zentrifugalkräfte wurde die Diffusion der Feuchtigkeit aus dem Inneren der Agglomerate an
deren Oberfläche erleichtert, und damit besaß das Granulierbett einen höheren oberflächigen
Befeuchtungsgrad, der nach NEWITT [132] die plastische Verformbarkeit erhöht. Für den
Parameter Rotordrehzahl konnte zusammenfassend eindeutig festgestellt werden, dass die
Qualität der hergestellten Pellets um so besser war, je höher die Rotordrehzahl eingestellt wurde.
Für die Nachmischzeit nach beendeter Bindemittelzugabe konnten wie bei dem Faktor
Rotordrehzahl nur positive Auswirkungen auf sämtliche untersuchten Produktcharakteristika der
hergestellten Pellets festgestellt werden.
Im Gegensatz zu den anderen beiden oben genannten Parametern konnte für die Sprührate
und deren Einfluss auf die produzierten Pellets keine eindeutige Aussage getroffen werden.
Während für die meisten Zielgrößen die hohe Sprührate von 40 g/min negativ beurteilt wurde,
war diese Sprührate in wenigen Interaktionen mit den anderen beiden Parametern vorteilhaft
(z.B. für die Rundung). Grundsätzlich wiesen aber die Pellets aus Versuchen, bei denen man
mit einer hohen Sprührate der Flüssigkeit arbeitete, eine niedrigere Ausbeute, einen höheren
Grob- und Feinanteil sowie schlechter ausgerundete Pellets auf. Dieses Resultat ist mit einem
schnelleren, jedoch unvollständigen Agglomerationsablauf bei hoher Sprührate zu begründen,
da die Feuchtigkeit nicht homogen in der Pulvervorlage verteilt wurde. Für die
Durchfeuchtungsgeschwindigkeit gilt die Gleichung nach Darsey:
xPBV k
durch **
η= (3.1)
Dabei entspricht B der Permeabilität, Pk dem Kapillardruck, η der Viskosität der
Granulierflüssigkeit und x der befeuchteten Schichtdicke.
Durch die Darsey-Gleichung lassen sich einige Interaktionen, bei denen die Sprührate
beteiligt ist, erklären. Die Gleichung erläutert auch die Klumpenbildung bei hoher Sprührate.
Basierend auf diesen Erkenntnissen ist eine niedrigere Sprührate der Flüssigkeit als günstiger
für den Agglomerationsablauf und die Pelleteigenschaften in dem untersuchten System zu
beurteilen.
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
85
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
4.1 Allgemeines
Die unter 3.2 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die Herstellung hochdosierter HPMC-
Pellets durch Rotorgranulierung sehr schwierig ist, da die elastischen Eigenschaften der
HPMC bei Wasseraufnahme einer Pelletbildung entgegen wirken. Durch Zugabe von
Kaliumchlorid (vgl. 2.3) konnte diese Störung überwunden werden.
Ziel der folgenden Untersuchungen war es, nähere Kenntnisse über den Einfluss
verschiedener Substanzen auf die Gelbildungstendenz der HPMC zu erhalten und damit die
Voraussetzungen für die Pelletbildung aus HPMC-haltigen Rezepturen im Rotorgranulator
besser erklären zu können. Das Vorhandensein eines anderen Stoffes in einer HPMC-
haltigen-Mischung wird immer zu einer Veränderung der Art und Weise der Wasseraufnahme
bzw. Bindung an den Celluloseether führen [295-306]. Da jedoch die verschiedensten Stoffe
in der Lage sind, die Wasserverteilung in der HPMC zu verändern, so folgt daraus, dass sich
auch die Struktur des Gelbildners verändert. Trübungspunkt- und Viskositätsmessungen
sollen nach YUASA et al. [303, 305] bzw. nach MITCHELL et al. [306] Aufschluss darüber
geben, inwieweit Arzneistoffe und Hilfsstoffe die Bildung und die Eigenschaften der HPMC-
Lösungen beeinflussen. Durch die Änderung der Gelstruktur verändern sich auch die
viskoelastischen Eigenschaften der Pelletisiermasse, und über diese Eigenschaften lassen sich
Aussagen über den Pelletisierungsmechanismus treffen.
Untersuchungen zum Verhalten von HPMC mit anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen wie
Dicalciumphosphat, Laktose bzw. MCC bei der Pelletisierung mit wässrigen Lösungen im
Rotorgranulator wurden bisher noch nicht durchgeführt. Außerdem findet man relativ wenige
Arbeiten in der Literatur, die sich mit der Nassgranulierung von HPMC-haltigen Mischungen
beschäftigen [217, 218], da die Entwicklung sphärischer Agglomerate mit wässrigen
Lösungen aufgrund der hohen Klebetendenz und der Klumpenbildung des Polymers mit
Wasser große Probleme bereitet. Arbeiten zum Einfluss verschiedener Salze speziell auf das
Verformungsverhalten bei der Pelletisierung von Mischungen aus HPMC und Hilfsstoff
liegen auch nicht vor.
Über eine andere Art der Nutzung von Salzen im pharmazeutischen Bereich berichteten
NAKANO et al. [305]. Sie verwendeten verschiedene Salze bei der Überziehung von Pellets mit
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
86
HPMC-Filmen. Sie stellten fest, dass die Filmdicke der überzogenen Pellets vom Salz-Typ sowie
dessen Konzentration in der Sprühlösung abhängt. Die Abnahme der Filmdicke führten sie auf die
Unterdrückung der Gelbildung von HPMC durch die verwendeten Salze zurück.
Wenn die Wassermoleküle in die Zwischenräume der HPMC eindringen, verursacht der
Flüssigkeitseinschluss eine Hydratation des Polymers (Quellung). Die Polymerketten beginnen,
sich langsam zu entfalten und werden schrittweise solvatisiert. Dabei ist die Haftpunktbildung
sehr groß, und die Klumpenbildung wird deutlich begünstigt (vgl. Kap. 3.1). Dagegen kann
durch das Auseinanderdrängen von Polymerketten und somit die Erniedrigung der
Haftpunktbildung durch die rotierende Bewegung im Rotor und durch die Zugabe eines
inaktiven Füllstoffes wie MCC die Gelbildungstendenz und damit die Klumpenbildung
unterdrückt werden (vgl. Kap. 3.2).
Bei den unter 3.3 vorgestellten Versuchen entstanden runde Pellets, da eine verminderte
Quellung des HPMC-Anteils durch die Zugabe von Kaliumchlorid erfolgte. Der
Mechanismus bei der Pelletbildung dieser Mischung aus KCl / HPMC/ MCC sowie der
Einfluss von Elektrolyten und Nicht-Elektrolyten (wasserlöslichen, wasserunlöslichen,
hydrophilen und hydrophoben Substanzen) auf die Bildung von Matrix-Pellets aus HPMC-
haltigen Mischungen soll im Folgenden näher untersucht werden.
4.2 Der Einfluss von Kaliumchlorid auf HPMC beim Pelletisierungsprozess
4.2.1 Viskosimetrische Untersuchungen
Bereits 1938 stellten HEYMAN et al. [307] fest, dass die Fähigkeit der Elektrolyte, ein
Polymer wie Methylcellulose aus seiner Lösung auszusalzen, der lyotropen Reihe folgt. Der
Aussalzungsprozess beschreibt den Entzug des Hydratwassers des Polymers und damit seine
Dehydratation. Der Einfluss von Elektrolyten auf die Geltemperatur und die
Gelbildungstendenz der unterschiedlichsten Polymere wurde von verschiedenen Autoren
beschrieben [308-313]. Die Geltemperatur ist die Temperatur, bei der die Viskosität des
Polymers durch die steigende Temperatur ihr Minimum erreicht hat, wobei es durch eine
weitere Temperaturerhöhung zu einem sprunghaften Anstieg der relativen Viskosität kommt.
HPMC-Lösungen zeigen das typische rheologische Verhalten linearer Polymere, d.h. ihre
Viskosität nimmt mit steigender Polymerkonzentration drastisch zu [314]. Daneben üben auch
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
87
Temperaturerhöhung [306, 315], Alterung der Gele und verschiedene Zusätze zur
Polymerlösung Einfluss auf die scheinbare Viskosität aus [304, 306].
Um den Einfluss von Kaliumchlorid auf HPMC-Lösungen zu bestimmen, wurden mittels des
Kugelfallviskosimeters nach Höppler Viskositätsmessungen von 1% wässriger HPMC-
Lösung mit und ohne Kaliumchloridzusatz durchgeführt (Abb. 4.1).
Abb. 4.1: Einfluss von Kaliumchlorid und dessen Konzentration auf die Viskosität einer 1%-igen HPMC-Lösung (n = 3, MW ± s)
Die Messergebnisse zeigen erst ab einer Kaliumchlorid-Konzentration von 10% (m/v) einen
deutlichen Unterschied bezüglich der dynamischen Viskosität. Die Zugabe von Kaliumchlorid
zu HPMC-Lösungen verursacht ab einer bestimmten Konzentration eine Salz-Polymer-
Wechselwirkung. Damit verbunden sind Dehydratationserscheinungen und eine Abnahme des
ausgeschlossenen Volumens, wobei Kaliumchlorid einen „Aussalzeffekt“ hervorruft [303, 313].
Die Dehydratationserscheinungen bei Kaliumchlorid mit HPMC könnten eine langsamere
Gelbildung bei der Pelletisierung erwarten lassen.
4.2.2 Trübungspunktbestimmungen
Ein anderes Phänomen, das in HPMC-Lösungen bei steigender Salzkonzentration beobachtet
wird, ist das Ausfällen von Polymermolekülen, was mittels Lichtemission gemessen werden kann
[303, 306]. Dabei wird die Temperatur, bei der die Transmission einen Wert von 50% gegenüber
dem Ausgangswert erreicht hat, Trübungspunkt genannt [306]. KLUG [316] bezeichnet die
niedrigste Temperatur, bei der sich eine Trübung entwickelt, auch als Trübungspunkt. Durch die
Bestimmung des Trübungspunktes kann festgestellt werden, ob Kaliumchlorid die HPMC aus
ihrer Lösung aussalzt. Die Bestimmung des Trübungspunktes wurde an 2%-iger HPMC-Lösung
0100200300400500600700800900
0 0,2 2 6 10 12 14
Kaliumchlorid-Konzentration (%)
Vis
kosi
tät -dyn
(mPa
*s)
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
88
mittels Lichttransmission nach MITCHELL et al. [306] vorgenommen. Die Wirkung von
Kaliumchlorid auf die HPMC-Lösung ist in Abb. 4.2 dargestellt.
Abb. 4.2: Einfluss der Kaliumchloridkonzentration auf den Trübungspunkt von 2%-igen HPMC-Lösungen (n = 3, MW ± 3%)
Die Beziehung zwischen Trübungspunkt und Salzkonzentration ist annähernd linear (r2 =
0,9985), wie in Abb. 4.3 zu sehen ist.
Abb. 4.3: Die Beziehung zwischen Trübungspunkt bei einer 2%-igen HPMC-Lösung und Kaliumchloridkonzentration (n = 3, MW ± 3%)
Kaliumchlorid mit der Molalität 0,01 erniedrigte den Trübungspunkt ganz schwach gegenüber
der reinen HPMC-Lösung. Bei höheren Salzkonzentrationen hingegen kam es zu einer
stärkeren Erniedrigung des Trübungspunktes, vergleichbar dem „Aussalzeffekt“ des
Polymers. Da die Ionen eine größere Affinität zu Wasser hatten als zu HPMC, kam es durch
den Entzug des Hydratwassers des Polymers und damit seiner Dehydratation, also der
„Aussalzung“, zur Abnahme der Trübungspunkttemperatur durch Kaliumchlorid.
0102030405060708090
100110
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80Temperatur (°C)
Lic
httr
ansm
issi
on (%
) 0 mol / Kg
0,01 mol / Kg
0,1 mol / Kg
0,2 mol / Kg
0,3 mol / Kg
0,4 mol / Kg
0,5 mol / Kg
62646668707274
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6Konzentration (mol / Kg)
T 50%
(° C
)
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
89
4.2.3 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator
In den bisherigen Untersuchungen wurde die Wechselwirkung zwischen HPMC und
Kaliumchlorid genauer untersucht und geklärt. Es wurden sehr gut ausgerundete Pellets
(Rundung 88,1) hergestellt. Im Folgenden soll durch die Veränderung der
Kaliumchloridkonzentration in der Pulvervorlage (HPMC / MCC / KCl) unter den üblichen
Herstellungsbedingungen im Rotorgranulator der Einfluss der Salzkonzentration auf die
Oberflächengüte der hergestellten Agglomerate untersucht werden. Dies ist von Interesse, um
den Einfluss der Salzkonzentration auf die Gelbildungstendenz zu prüfen.
Als erstes wurden fünf Versuche mit verschiedenen Kaliumchlorid- und HPMC-Anteilen
durchgeführt. Als Sprühflüssigkeit wurde, um einen Vergleich mit den zuvor durchgeführten
Versuchen zu ermöglichen, die unter 3.3 genannte Lösung (10% PEG 6000 mit 3% PVP K90
auf 100 g Wasser) verwendet. Als Untersuchungskriterium wurde die Rundung der
Agglomerate der Fraktion 850 – 1000 µm beurteilt. Die Ergebnisse der Versuche sind in
Tabelle 4.1 dargestellt.
HPMC (%) KCl (%) Rundung (%)
80 20 66,1 ± 1,03
60 40 70,98 ± 1,26
50 50 72,7 ± 1,05
40 60 69,45 ± 1,41
20 80 nicht granulierbar
Tab. 4.1: Einfluss von Kaliumchlorid auf die Agglomeration der Pulvermischung. ( n= 400 – 600 MW ± s)
Eindeutig positiv zu beurteilen ist der Effekt von Kaliumchlorid auf die Rundheit der
Agglomerate: Sogar HPMC-haltige Pulvermischungen, die überhaupt keine
Ausrundungstendenzen bei der Agglomeration im Rotorgranulator zeigen, können durch
Zugabe von Kaliumchlorid bis zu 50% dennoch zu runderen Granulaten geformt werden.
Die Ursache hierfür liegt an der Unterdrückung der Gelbildung und der damit verbundenen
Herabsetzung der elastischen Eigenschaften der HPMC. Die Herabsetzung der Elastizität der
HPMC mit Kaliumchlorid geht einher mit den günstigeren plastischen Eigenschaften dieser
Mischung. Eine Verbesserung der plastischen Eigenschaften hat grundsätzlich positive
Auswirkungen auf den Ablauf des Agglomerationsprozesses und wurde in den hier
vorgestellten Versuchen mit einer verbesserten Ausrundung der Agglomerate belegt. Durch
die rotierende Gutbewegung kam es bei den verbesserten plastischen Eigenschaften der
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
90
Mischung zu einer stärkeren Verdichtung und Ausrundung der Granulate. Eine weitere
Erhöhung der Kaliumchloridkonzentration in der Mischung (50-80 %) bewirkte durch die
hohe Löslichkeit des Kaliumchlorids eine Zunahme des flüssigen gegenüber dem festen
Anteil, und so stand nicht mehr genügend Feststoff zur Agglomeration zur Verfügung. Mit
80% und mehr Kaliumchlorid-Anteil in der Mischung ließ sich eine Agglomeration im
Rotorgranulator nicht mehr durchführen. Während der Granulation kam es durch
Überfeuchtung des Gutes zum Zusammenbruch des Wirbelbetts. Offenbar war auch hierfür
die hohe Löslichkeit des Kaliumchlorids verantwortlich. Beim Einsatz der gut wasserlöslichen
Ascorbinsäure wurde von KNOPP et al. [50] ebenfalls ein Zusammenbruch des Wirbelbetts
beim Granulieren beobachtet.
Als Untersuchungskriterien wurden die Stampfdichte, der Schüttwinkel, die Rundung und das
Seitenverhältnis der Fraktion 850 – 1000 µm herangezogen. Die Ergebnisse der Versuche
sind in Tab. 4.2 dargestellt.
Durch Zusatz von MCC konnten die Eigenschaften von HPMC / KCl-Agglomeraten
verbessert werden. Die Agglomerate zeigen signifikant verbesserte Fließ- und
Formeigenschaften. Die Fließeigenschaften (Stampfdichte, Schüttwinkel) sind bis zu einem
HPMC / KCl-Mengenverhältnis von 1:1 erheblich günstiger geworden.
HPMC / KCl-
Mengenverhältnis (%)
Stampfdichte
(g/ml)
Schüttwinkel
(°)
Rundung
(%)
Seitenverhältnis
70 : 10 0,59 ± 0,016 29,14 ± 0,49 77,23 ± 1,54 1,27 ± 0,025
50 : 30 0,69 ± 0,014 22,87 ± 0,51 83 ± 1,56 1,18 ± 0,024
50 : 50 0,75 ± 0,015 15,94 ± 0,47 88,1 ± 1,72 1,08 ± 0,021
30 : 50 0,71 ± 0,012 27,74 ± 0,51 80,93 ± 1,58 1,24 ± 0,025
10 : 70 0,61 ± 0,015 33,09 ± 0,51 76,23 ± 1,52 1,31 ± 0,026
Tab. 4.2: Einfluss des Elektrolytes Kaliumchlorid auf die Agglomeration der Mischung aus KCl / HPMC / MCC.Der MCC-Gehalt macht 20% der Mischung aus. (Rundung und Seitenverhältnis n = 400 – 600, MW ± s ) (Stampfdichte und Schüttwinkel n = 5, MW ± s)
Ebenso werden Rundung und Seitenverhältnis der Matrixpellets durch die Erhöhung der
Salzkonzentration in Anwesenheit von MCC um mehr als 11% verbessert. Aus diesen
Ergebnissen geht hervor, dass eine bestimmte Menge an Kaliumchlorid zur Unterdrückung
der Gelbildung und zur Verbesserung der plastischen Eigenschaften der HPMC-haltigen
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
91
Mischung nötig ist. Gleichzeitig ist die Verwendung von MCC sowohl als absorptivem Stoff
für Wasser [129, 265] als auch als Vehikel für die Pelletbildung [64, 247] notwendig.
Um den Effekt des MCC-Gehaltes bei dieser Mischung genauer zu untersuchen, wurde das
Mengenverhältnis HPMC : KCl von 1:1 beibehalten, und der MCC-Anteil wurde auf 10%
statt 20% verringert. Ein höherer Anteil an MCC in Anwesenheit von HPMC optimiert
nachweislich die Rundung (vgl. Kap. 3.2.5). Diese Verbesserung wurde mehrfach in der
Literatur bestätigt [43, 51, 129, 139]. Nun sollte ermittelt werden, welche Rundungswerte
man bei einem Gehalt von 10% MCC noch erhalten würde. Die Pelleteigenschaften bei dieser
Untersuchung sind in Tab. 4.3 dargestellt.
MCC-Anteil
(%)
Stampfdichte
(g/ml)
Schüttwinkel
(°)
Rundung
(%)
Seitenverhältnis
0 0,52 ± 0,014 34,87 ± 0,52 72,7 ± 1,03 1,34 ± 0,023
10 0,70 ± 0,012 23,37 ± 0,50 83,5 ± 1,56 1,23 ± 0,024
20 0,75 ± 0,015 15,94 ± 0,47 88,1 ± 1,72 1,08 ± 0,021
Tab. 4.3: Einfluss des MCC-Gehaltes auf die Agglomeration der Mischung aus KCl / HPMC / MCC. Das HPMC / KCl-Verhältnis in der Mischung ist 1:1. (Rundung und Seitenverhältnis n = 400 – 600, MW ± s ) (Stampfdichte und Schüttwinkel n = 5, MW ± s)
Insgesamt sind Mischungen mit MCC eindeutig besser zu beurteilen als ohne. MCC wirkte sich
sehr positiv auf die Bildung von HPMC-haltigen Pellets in Anwesenheit von Kaliumchlorid
aus. Auf die besonderen Eigenschaften der MCC (plastische Verformung, Wassermobilität,
Wasserspeicherung) wird in späteren Kapiteln noch detailliert eingegangen werden.
4.3 Der Einfluss von wasserlöslichen Substanzen auf HPMC beim Pelletisierungsprozess
4.3.1 Einfluss von wasserlöslichen Hilfsstoffen
Aus den vorherigen Untersuchungen war zu entnehmen, dass Elektrolyte wie Kaliumchlorid
eine entscheidende Rolle bei der Unterdrückung der Gelbildung der HPMC und damit der
Verdrängung der stark ausgeprägten elastischen Eigenschaften dieses Polymers spielen. Dies
lässt sich an der Verbesserung der Rundung durch die Zugabe einer bestimmten Menge an
Kaliumchlorid erkennen. Diese Verbesserung ist, wie vorher dargestellt, auf den
Aussalzeffekt des Kaliumchlorids und die damit verbundene Unterdrückung der Gelbildung
der HPMC zurückzuführen.
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
92
Um den Einfluss der wasserlöslichen Substanzen auf die Pelletbildung mit HPMC-haltigen
Rezepturen noch weiter zu erhellen, ohne wie beim Kaliumchlorid den Ioneneffekt
berücksichtigen zu müssen, wurden Rezepturen aus nicht-ionischen Substanzen untersucht.
Die Verwendung von verschiedenen wasserlöslichen Substanzen bei der Pelletisierung wurde
von mehreren Autoren beschrieben [50, 58, 253, 254, 317, 318, 332]. Sie haben alle den
Einfluss einer einzelnen Formulierung oder von Mischungen auf die Pelletbildung mittels
Extrudieren / Sphäronisieren untersucht. Dabei stellten sie fest, dass die Bildung von Pellets
mittels Extrudieren / Sphäronisieren unter anderem an den physiko-chemischen Eigenschaften
der Substanzen liegt.
In der vorliegenden Arbeit wurden Saccharose, Laktose, Mannitol und Sorbitol als Modell-
Hilfsstoffe für wasserlösliche nicht-ionische Substanzen verwendet. Diese Substanzen werden
normalerweise bei der Herstellung von festen Arzneiformen als Binde- bzw. Füllmittel
eingesetzt. In diesen Untersuchungen werden sie mit HPMC und MCC gemischt und im
Rotorgranulator pelletisiert bzw. granuliert. In der Grund-Rezeptur aus 40% HPMC, 20%
MCC und 40% Kaliumchlorid wurde der Elektrolyt in dieser Rezeptur durch einen der oben
genannten Stoffe ersetzt, um die Ergebnisse miteinander vergleichen zu können. Die
Löslichkeit (g/100 g) und die Wassersorption (%) (Die Angaben sind aus SUCKER et al.
[319] entnommen) der verwendeten Substanzen sind in Tab. 4.4 dargestellt:
Substanz Löslichkeit (g/100 g) Wassersorption (%) r.F. (90%), T = 20 °C Mannitol 15,6 2,35 Laktose 21,6 3,5
Saccharose 197 28,88 Sorbitol 488 50
Tab. 4.4: Die Löslichkeit und die Wassersorption der verwendeten wasserlöslichen Substanzen (SUCKER et al. [319])
4.3.2 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator
Die Herstellung der Agglomerate im Rotorgranulator erfolgte unter den gleichen
Bedingungen wie in den vorherigen Untersuchungen. Die Pelletisierung bzw. die
Granulierung erfolgten jeweils drei bzw. zehn Mal, um die für den Prozess benötigte Menge
an Wasser zu bestimmen. Am meisten bereiteten die Stoffe Sorbitol und Saccharose Probleme
bei der Bestimmung der zur Pelletisierung benötigten Wassermenge, da sie beide eine hohe
Wassersorption aufweisen. Deswegen mussten mit ihnen jeweils zehn Versuche durchgeführt
werden. Der Sprühlösungsverbrauch sowie die Charakteristika der hergestellten Agglomerate
sind in Tab. 4.5 dargestellt.
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
93
Substanz Sprühlösungs-
Verbrauch (g)
Rundung
(%)
Seiten-
verhältnis
Rauigkeit d63,2%
(µm)
Mannitol 1066 73,6 1,28 1,07 760 Laktose 800 73,4 1,26 1,08 690
Saccharose 400 83,4 1,19 1,03 760 Sorbitol 270 82,7 1,21 1,05 1455
Tab. 4.5: Einfluss der wasserlöslichen Substanz auf die Agglomeration der Mischung aus wasserlöslicher Substanz / HPMC / MCC. (d63,2% n = 3 MW ± 3,2%), (Rundung, Rauigkeit und Seitenverhältnis n = 400 – 600, MW ± 1,8-2% ), (Sprühlösungsverbrauch n = 3 bzw. 10, MW ± 3,7 - 4,2%)
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Agglomeration stark sowohl von der Löslichkeit als auch
von der Sorption abhängig ist. Denn je höher die Löslichkeit bzw. die Wassersorption ist,
umso weniger Wasser wird für die Pelletisierung benötigt.
Die Untersuchungen von LUSTIG-GUSTAFSSON et al. [254] mit einer Mischung aus MCC
und Arzneistoff zeigen ähnliche Ergebnisse bezüglich der Löslichkeit.
Die Beziehung zwischen Sprühlösungsverbrauch und Löslichkeit bzw. Wassersorption in den
Versuchen der vorliegenden Arbeit zeigt Abb. 4.4.
Abb. 4.4: Die Abhängigkeit zwischen Sprühlösungsverbrauch und Löslichkeit bzw. Wassersorption
Die Korrelation zwischen Sprühlösungsverbrauch für 500 g Pulvervorlage und Löslichkeit
bzw. Wassersorption lässt sich mathematisch in Form einer exponentiellen Funktion
darstellen (Abb. 4.4).
Die Gleichung für die Löslichkeit lautet: Löslichkeit [g/100 g] = 1280*e-0,0045*Sprühlösungsverbrauch [g]
(r2 = 0,9468). Die Gleichung für die Wassersorption (90%r.F., 20 °C) lautet:
Wassersorption (90% r.F., 20 °C)[%] = 137,84*e0,0042*Sprühlösungsverbrauch [g] (r2 = 0,9628).
Aus den Ergebnissen in Tab. 4.5 ist ersichtlich, dass die statistisch gemittelte Korngröße
d63,2% bei der Mischung mit Sorbitol etwa doppelt so hoch ist wie bei den anderen drei
0102030405060
0 500 1000 1500Sprühlösungsverbrauch (g)
Was
sers
orpt
ion
(%)
( 90%
r.F
., 20
°C)
0100200300400500600
0 500 1000 1500
Sprühlösungsverbrauch (g)
Lös
lichk
eit (
g/10
0g)
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
94
verwendeten Substanzen, obwohl die Zugabe an Wasser unterbrochen wurde, als die
Agglomerate eine mittlere Teilchengröße von 600-650µm erreicht hatten. Die weitere
Vergrößerung erfolgte in der Nachmischzeit. Denn ohne die Nachmischzeit hätten
Agglomerate aus der Mischung mit Sorbitol nur eine Rundung von 79,3% statt 82,7% und
eine statistisch gemittelte Korngröße von 789µm statt 1445µm. Trotz der ungünstigen
Kornvergrößerung ist eine Nachmischzeit aber erforderlich, um die Ausrundung der
Pelletisiermasse in Pellets zu verbessern (vgl. Kap. 3.3.4).
Diese Vergrößerung ist auf die hohe Wassersorption des Sorbitols zurückzuführen. Durch die
höhere Absorption von Wasser vergrößerte sich die statistisch gemittelte Korngröße d63,2% mit
der Zeit.
Die Abhängigkeit sowohl des Sprühlösungsverbrauchs als auch des d63,2% von der
Granulationszeitzeit (mit Nachmischung) zeigt Abb. 4.5.
Abb. 4.5: Die Abhängigkeit des Sprühlösungsverbrauchs und des d63,2% von der Granulationszeit (mit Nachmischung)
Hieraus ist ersichtlich, dass die Granulationszeit direkt proportional zum
Sprühlösungsverbrauch ist. Dagegen ist keine Beziehung zwischen Granulationszeit (ohne
Trocknung) und statistisch gemittelter Korngröße d63,2% zu ermitteln. Dies liegt, wie bereits
erwähnt, an der hohen Hygroskopität des Sorbitols. Eine Teilchenvergrößerung durch
Hydratation des Gels ist dagegen auszuschließen, da Sorbitol eher eine Unterdrückung der
Gelbildung bewirkt. Bei den Untersuchungen von LEVY et al. [320] konnte eine
Unterdrückung der Gelbildung von Methylcellulose durch Sorbitol und Saccharose
festgestellt werden.
Um dieser Beobachtung nachgehen zu können, wurde zunächst auch die Viskosität der 1%-
igen Lösung aus HPMC ohne Zugabe der vier oben genannten Substanzen gemessen. Dann
erfolgten die Messungen mit den jeweiligen Substanzen. Die Ergebnisse der
0250500750
10001250
0 10 20 30 40 50 60
Granulationszeit (min)
Sprü
hlös
ungs
-ve
rbra
uch(
g)
0250500750
1000125015001750
0 20 40 60Granulationszeit (min)
d63
,2%
(µm
)
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
95
Viskositätsmessungen sind in Abb. 4.6 dargestellt. Eine Abnahme der Viskosität deutet dabei
auf eine Unterdrückung der Gelbildung hin.
Abb. 4.6: Der Einfluss der Zugabe von 10% der verwendeten wasserlöslichen Substanzen auf die Viskosität einer 1%-igen HPMC-Lösung (n = 3, MW ± s)
Mit Sorbitol zeigt sich wie erwartet eine Abnahme in der Viskosität der 1%-igen HPMC-
Lösung. Durch diese Abnahme ist die Unterdrückung der Gelbildung durch die Zugabe von
Sorbitol also nachgewiesen. Damit erklärt sich auch, dass die Zunahme der Teilchengröße
nicht durch die Gelbildung und Verklumpung der HPMC, sondern durch die Hygroskopität
der Substanz erfolgte. Die Zunahme der Viskosität bei der Lösung mit Saccharose liegt an der
gegenseitigen Kompensation der Viskosität der beiden Substanzen (HPMC, Saccharose) in
der Lösung und weniger an der Hydratation des Gels. Die Zunahme der Viskosität bei der
Mischung war nicht exponentiell oder direkt proportional zu der Konzentration der beiden
Substanzen, sondern im Verhältnis deutlich kleiner. Deswegen ist trotz der
Viskositätszunahme eine Unterdrückung der Gelbildung zu vermuten.
Als nächstes sollen die Oberflächengüte und die Struktur der hergestellten Agglomerate näher
betrachtet werden. Die Rundung der Agglomerate der Sorbitol- bzw. Saccharose-haltigen
Mischung ist im Gegensatz zu Laktose - bzw. Mannitol-haltigen Mischungen ziemlich gut
(Tab. 4.5). Die mit Sorbitol und Saccharose hergestellten Semi-Matrixpellets sind in
Abbildung 4.7 zu sehen.
Aus den Bildern ist zu erkennen, dass die Agglomerate mit Sorbitol die mattere Oberfläche
besitzen, trotz Verwendung von PEG. Dies korreliert mit den Werten der Rauigkeit aus der
600
650
700
750
800
850
HPMC Mannitol Saccharose Sorbitol Laktose
dyna
mis
che
Vis
kosi
tät (
mP*
s)
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
96
Bildanalyse (Tab. 4.5). Die Saccharose-haltigen Pellets haben eine Rundung von etwa 83,4%,
dagegen haben die Sorbitol-haltigen Pellets eine Rundung von etwa 82,7%.
I) II)
Abb. 4.7: I) Pellets aus der Mischung mit Saccharose in einer 15-fachen Vergrößerung. II) Pellets aus der Mischung mit Sorbitol in einer 15-fachen Vergrößerung. Die Aufnahmen stammen in beiden Fällen aus der Fraktion 500 – 1000 µm.
Die Ursache für die bessere Ausrundung der feuchten Masse bei den hier dargestellten
Agglomeraten liegt in der Unterdrückung der Gelbildung und der damit verbundenen
Verbesserung der plastischen Eigenschaften der Pelletisiermasse durch Sorbitol bzw.
Saccharose. Diese Unterdrückung der Gelbildung konnte außer mittels der oben genannten
viskosimetrischen Messung auch durch die Messung der Eindringtiefe (%) in die
Pelletisiermassen mittels des Kegelpenetrometers zu dem Zeitpunkt, an dem sich
Agglomerate im Rotorgranulator gebildet hatten, nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der
Untersuchungen sind in Abb. 4.8 dargestellt.
Abb. 4.8: Einfluss der wasserlöslichen Substanzen in der Pulvervorlage auf die Eindringtiefe der feuchten Massen aus dem Rotorgranulator (n = 3, MW ± s).
700 µm
05
101520253035
HPMC Mannitol Saccharose Sorbitol Laktose
Ein
drin
gtie
fe (%
)
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
97
Die Ergebnisse zeigen, dass die elastischen Eigenschaften der feuchten Masse durch die
Zugabe von wasserlöslichen Substanzen insgesamt unterdrückt wurden. Dies lässt sich an
dem höheren Werten für die Eindringtiefe für die Massen, die wasserlösliche Substanzen
enthalten, erkennen. Durch die Zugabe dieser Substanzen wurde die Kohäsivität gegenüber
der reinen HPMC erniedrigt, und deshalb konnte der Penetrometerkegel tiefer in die feuchte
Masse eindringen. Am meisten ausgeprägt lässt sich dies bei Sorbitol-haltigen und danach bei
Saccharose-haltigen Massen beobachten. Damit lassen sich die Ergebnisse der
viskosimetrischen Untersuchungen bezüglich der Unterdrückung der Gelbildung von HPMC
bestätigen. Durch die Unterdrückung der Gelbildung wurden die elastischen Eigenschaften
der HPMC zurückgedrängt, und dadurch ließ sich die Masse durch die einwirkenden
Rotierkräfte zu Semi-Pellets ausrunden. Dagegen erhielt man aus den Mischungen mit
Laktose und Mannitol nur unzureichend ausgerundete Granulate. Die Erklärung für die
schlechte Verformung der feuchten Masse ist der hohe Anteil der elastischen Eigenschaften,
die durch die Hydratation des Gels HPMC beim Wasserkontakt entstanden. Durch die
Hydratation des Gels quoll die HPMC, und die feuchte Masse agglomerierte. Diese
Agglomerate ließen sich aufgrund des Mangels an Plastizität nicht ausrunden.
4.3.3 Untersuchungen mit Elektrolyten
Aus den vorherigen Untersuchungen lässt sich erkennen, dass Kaliumchlorid und Sorbitol die
Besonderheit besitzen, die Gelbildung zu unterdrücken und damit die unerwünschten
elastischen Eigenschaften der HPMC in den Hintergrund zu drängen. Dadurch verbesserten
sich die plastischen Eigenschaften der Pelletisiermassen, und sie ließen sich zu Pellets
ausrunden.
Festzustellen war, dass die beiden Substanzen die Gelbildung von HPMC in unterschiedlich
hohem Maß unterdrückten. Deswegen war es wichtig zu untersuchen, auf welche spezielle
Art und Weise die Elektrolyte die Gelbildungstendenz von HPMC beeinflussen.
Um diesen Einfluss der Elektrolyte bzw. der anorganischen Salze auf die plastischen
Eigenschaften genauer zu untersuchen, wurde das Kaliumchlorid der vorherigen Rezeptur
(40% Kaliumchlorid, 40% HPMC und 20% MCC) durch verschiedene andere Salze ersetzt.
Die hergestellten feuchten Massen sowie die hergestellten Agglomerate wurden auf
Verformbarkeit, Rundung usw. untersucht. Geprüft wurde auch die Veränderung der
physikalisch-chemischen Eigenschaften des Polymers bei Anwesenheit dieser Salze, und
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
98
somit sollte die Pelletbildung in Abhängigkeit vom Salztyp beleuchtet werden. Die
verwendeten Salze zeigt Tabelle 4.6.
Die Prozessparameter für die Agglomeration im Rotorgranulator wurden in gleicher Weise
wie in den vorherigen Versuchen mit Kaliumchlorid eingestellt, um zwischen den Chargen
vergleichen zu können. 500 g Pulvervorlage wurden mit 300 g Granulierlösung und der
erforderlichen Menge an Wasser besprüht. Vor dem Trocknen wurde eine Probe zur
Charakterisierung der plastischen Deformation durch Bestimmung der Eindringtiefe, wie
unter 6.6.1 beschrieben, entnommen. Die getrockneten Agglomerate wurden auf ihre
Teilchengrößenverteilung (Siebanalyse) und Oberflächengüte (Bildanalyse) geprüft.
4.3.3.1 Einfluss der Löslichkeit der Elektrolyte
Der Einfluss der Löslichkeit von Hilfsstoffen bzw. Wirkstoffen auf die Eigenschaften von
daraus hergestellten Agglomeraten wurde mehrfach dokumentiert [50, 58, 254, 252, 317, 318].
Auch in der vorliegenden Arbeit wurde zuerst geprüft, ob eine direkte Abhängigkeit zwischen
der Löslichkeit der verwendeten Salze und der Wasseraufnahme der Pulvervorlage bestand.
Die verwendeten Elektrolyte und deren Löslichkeit (g in 100 g Wasser) bei 20 °C sowie den
Wasserverbrauch der Pulvervorlage mit diesen Elektrolyten in der Grundrezeptur aus 40%
Elektrolyt, 40% HPMC und 20% MCC zeigt Tabelle 4.6.
Elektrolyt Chemische
Formel
Löslichkeit
(g/100 g H2O)
Granulierlösungs-
verbrauch (g / 500g)
Natriumhydrogencarbonat NaHCO3 9,6 900 Kaliumsulfat K2SO4 11,11 966
Natriumsulfat Decahydrat N2SO4 *10 H2O 19,19 850 Kaliumdihydrogenphosphat KH2PO4 22,7 833 Kaliumhydrogencarbonat KHCO3 33,3 916
Kaliumchlorid KCl 34,24 505 Natriumchlorid NaCl 35,8 533
Ammoniumchlorid NH4Cl 37,56 1011 Magnesiumchlorid-Hexahydrat MgCl2*6H2O 54,57 928
Kaliumbromid KBr 65,85 765 Calciumchlorid Hexahydrat CaCl2 *6 H2O 74 883
Natriumbromid NaBr 90,49 618 Kaliumiodid KI 144,51 350 Natriumiodid NaI 179,37 661
Tab. 4.6: Die in den Untersuchungen verwendeten Salze und deren Löslichkeit nach KALTOFEN [321] sowie der Granulierlösungsverbrauch (g / 500g Pulvervorlage) bei der Agglomeration im Rotorgranulator.
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
99
Eine generelle direkte Abhängigkeit zwischen Löslichkeit und Granulierlösungsverbrauch
konnte bei diesen Pulvermischungen nicht festgestellt werden. Bei der Pelletisierung wurde
allerdings das Phänomen beobachtet, dass die Wasserverteilung bzw. der Wasserverbrauch
der unterschiedlichen Mischungen nur ganz zu Beginn des Prozesses in einer direkten
Beziehung zur Löslichkeit standen. Am Anfang des Prozesses, in der ersten Minute nach dem
Sprühen, konnte beobachtet werden, wie sich das Wasser im Pulverbett schnell verteilte.
Festgestellt werden konnte auch, dass das Wasser umso schneller aufgenommen wurde und
sich verteilte, je höher die Löslichkeit des Salzes war. Nach dieser ersten Minute konnte keine
Abhängigkeit mehr zwischen Wasserverbrauch und Löslichkeit beobachtet werden. Dies liegt
vermutlich daran, dass nach dieser Zeit der dominierende Mechanismus die Unterdrückung
der Gelbildung nach der lyotropen Reihe war und weniger die Auflösung des Salzes. Denn
nach der ersten Minute ist vermutlich die Wassermobilität im Pulverbett von der
Gelbildungstendenz und der Viskosität der feuchten Masse abhängig. Um nachweisen zu
können, dass nur in der ersten Minute die Wasseraufnahme von der Löslichkeit des
verwendeten Salzes in der Pulvervorlage abhängig ist, wurde die Wasseraufnahme des
Pulverbetts, wie unter 6.5.2 beschrieben, bestimmt. Die Bestimmungsmethode stellt eine
leichte Modifizierung der ENSLIN-Apparatur dar. Sie besteht in der Erfassung des durch die
Pulvermischung verbrauchten Wassers durch Wägung der geprüften Pulvermenge nach und
vor der Wasseraufnahme. Die Messung erfolgte nach einer Minute und nach 15 Minuten. Die
Ergebnisse nach einer Minute sind in Abb. 4.9 graphisch dargestellt.
Abb. 4.9: Einfluss der Löslichkeit der verwendeten Salze auf die Wasseraufnahme (n = 5, MW ± s)
020406080
100120140160180200
NaH
CO
3
K2S
O4
Na2
SO4
NH
4HC
O3
KH
2PO
4
KH
CO
3
KC
l
NaC
l
NH
4Cl
MgC
l2
KB
r
CaC
l2
NaB
r
KI
NaI
Lös
lichk
eit
(g/1
00 g
Was
ser)
0
5
10
15
20
25
30W
asse
rauf
nahm
e (%
)Löslichkeit Wasseraufnahme
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
100
Die Wasseraufnahme in der ersten Minute ist wie erwartet von der Löslichkeit abhängig
(Abb. 4.9). Dies lässt sich mit der starken Affinität der Elektrolyte zu Wasser erklären. Die
weitere Kinetik der Wasseraufnahme wird nach anfänglich schneller Aufnahme zu einer
langsamen Diffusion hin verändert. Die Geschwindigkeit, mit der das Wasser sich in dem
System verteilt, ist dann, wie bereits vermutet, von dem Grad der Unterdrückung der
Gelbildung abhängig. Nach 15 Minuten konnte mittels dieser Methode keine derartige
Abhängigkeit mehr gefunden werden. Die Messungen nach 15 Minuten waren ohnehin
meistens nicht auswertbar. Da das Filterpapier durch die Gelbildung bei weniger starker
Dehydratation der HPMC verstopft war, erfolgte keine weitere Wasseraufnahme.
Deswegen wurde als nächstes geprüft, ob eine direkte Abhängigkeit zwischen der Löslichkeit
der in der vorliegenden Arbeit verwendeten Salze und den Agglomerat-Eigenschaften wie
Rundung und mittlere Teilchengröße besteht.
Die Rundung und die mittlere Teilchengröße (d50%) der hergestellten HPMC-haltigen
Agglomerate sind in Abhängigkeit von der Löslichkeit der verwendeten Salze in der
Pulvermischung dargestellt (Abb. 4.10 und 4.11).
Abb. 4.10: Die Rundung der hergestellten Agglomerate in Abhängigkeit von der Löslichkeit des verwendeten Salzes in der Pulvermischung (n = 400 – 600, MW ± VK ≤ 2%)
7576,273,873,4 72,772
81,2
86,188,189
82,781,181,982,5
75,1
0
50
100
150
200
NaH
CO
3
K2S
O4
Na2
SO4
NH
4HC
O3
KH
2PO
4
KH
CO
3
KC
l
NaC
l
NH
4Cl
MgC
l2
KB
r
CaC
l2
NaB
r
KI
NaI
Lös
lichk
eit (
g/1
00 g
Was
ser)
65
70
75
80
85
90
95
Run
dung
(%)
LöslichkeitRundung
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
101
Abb. 4.11: Die mittlere Teilchengröße d50% der hergestellten Agglomerate in Abhängigkeit von der Löslichkeit des verwendeten Salzes in der Pulvermischung (n = 400 – 600, MW ± VK ≤ 2%)
Die beiden Diagramme zeigen deutlich, dass zwischen der Löslichkeit der verwendeten Salze
und der Rundung bzw. der mittleren Teilchengröße keine direkte Abhängigkeit besteht. Damit
wird nochmals bestätigt, dass vermutlich die lyotrope Reihe und nicht die Löslichkeit für die
Verformung der feuchten Masse in Pellets verantwortlich ist. Deswegen wurde bei den
nächsten Untersuchungen die Rolle der lyotropen Reihe der Salze bei der Pelletisierung mit
HPMC näher beleuchtet.
4.3.3.2 Einfluss der Anionen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate
Bei den Versuchen mit Kaliumchlorid konnte nachgewiesen werden, dass die Unterdrückung
der Gelbildung durch den „Aussalzeffekt“ erfolgte. Bei den vorherigen Untersuchungen
konnte gezeigt werden, dass die Ausrundung der feuchten Massen in Pellets nicht von der
Löslichkeit abhängig war. Dies lässt vermuten, dass die Unterdrückung der Gelbildung und
die damit verbundene Verbesserung der plastischen Verformbarkeit der Pelletisiermasse ihrer
Position in der lyotropen Reihe[307, 308] folgt. Deswegen wurden die verwendeten Salze
nach der lyotropen Reihe geordnet, und es wurde nach einer Beziehung zu den untersuchten
Parametern Rundung, mittlere Teilchengröße und Eindringtiefe gesucht. Der Einfluss der
Anionen der Kalium-Salze auf die geprüften Parameter ist in den Abbildungen 4.12 und 4.13
dargestellt, wobei die Verbindung der Messpunkte (Eindringtiefe) keine mathematische
Abhängigkeit bedeutet.
656676
495
1024,5
519
1008
12201089
844 815
939
642
1030974
637
0
50
100
150
200
NaH
CO
3
K2S
O4
Na2
SO4
NH
4HC
O3
KH
2PO
4
KH
CO
3
KC
l
NaC
l
NH
4Cl
MgC
l2
KB
r
CaC
l2
NaB
r
KI
NaI
Lös
lichk
eit (
g/1
00 g
Was
ser)
4005006007008009001000110012001300
d 50%
(µm
)
Löslichkeitmittlere Teilchengröße
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
102
Abb. 4.12: Einfluss der Anionen der Kalium-Salze in der Pulvervorlage auf die mittlere Teilchengröße der hergestellten Agglomerate (n = 3, MW ± s ) sowie auf die Eindringtiefe der feuchten Massen aus dem Rotorgranulator (n = 3, MW ± s) (lyotrope Reihe von links nach rechts)
Abb. 4.13: Einfluss der Anionen der Kalium-Salze in der Pulvervorlage auf die Rundung der hergestellten Agglomerate (n = 400 – 600 Partikeln, s ± 1,5 - 1,8 ) (lyotrope Reihe von links nach rechts)
Auf den ersten Blick lassen die Abbildungen 4.12 und 4.13 keine Abhängigkeit zwischen der
mittleren Teilchengröße und den Anionen der Kalium- bzw. Natrium-Salze in der lyotropen
Reihe erkennen, da die Teilchengröße von Iodid bis Chlorid zunahm und dann wieder abnahm.
Dies lässt sich wie folgt erklären: Die Unterschiede in der Wasseraufnahme am Anfang der
Pelletisierung sind in der Löslichkeit der verwendeten Salze zu suchen (vgl. Kapitel 4.3.2.1). In
der Pulvervorlage mit Kaliumbromid bzw. –iodid lösen sich die Salze aufgrund deren hoher
Löslichkeit sehr schnell auf, und damit erhöht sich der flüssige Anteil in der Pulvervorlage. Da
aber die Iodide und die Bromide aufgrund ihrer Position in der lyotropen Reihe die Hydratation
durch den „Aussalzeffekt“ nicht stark zurückdrängen können, fängt die HPMC in der
Pulvervorlage an zu quellen, und die zur Agglomeration der Partikel benötigte Menge Wasser
in der Vorlage ist somit niedriger als bei anderen Salzen, die eine niedrigere Löslichkeit
besitzen und höher in der lyotropen Reihe angeordnet sind. Da die mittlere Teilchengröße mit
0250500750
100012501500
I Br Cl HCO3 H2PO4 SO4Kalium-Salze
d 50%
(µm
)
0
10
20
30
40
50
Ein
drin
gtie
fe (%
)
d50% Eindringtiefe
707478828690
I Br Cl HCO3 H2PO4 SO4
Kalium-Salze
Run
dung
(%)
I ─ Br ─ Cl ─ HCO3─ H2PO4
─2 SO4─2
I ─ Br ─ Cl ─ HCO3─ H2PO4
─2 SO4─2
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
103
zunehmendem Wassergehalt in der Vorlage zunahm (Kap. 3.2.5) [85, 322], war sie bei Salzen
mit einem geringen Verbrauch an Wasser kleiner als bei solchen, die mehr Wasser zum
Pelletisieren benötigen (Chlorid- bzw. Hydrogenkarbonat-Salzen). Die beiden oben genannten
Faktoren (Position in der lyotropen Reihe, Wasserverbrauch) sind dafür verantwortlich, dass die
feuchten Massen mit den Iodid- und Bromid-Salzen nicht gut zu sphärischen Agglomeraten
ausgerundet werden konnten. Denn die Ausrundung der Agglomerate ist eine Funktion der
Plastizität der feuchten Massen, aus denen die Agglomerate gebildet werden [323]. Diese
plastischen Eigenschaften sind wiederum vom Wassergehalt in der Pulvervorlage abhängig [180].
Eine Steigerung der Wassermenge bei der Agglomeration mit den Rezepturen, die
Kaliumbromid bzw. -iodid enthalten, war also aufgrund der beiden genannten Faktoren nicht
möglich. Wie bereits erwähnt reichte die Position der beiden Ionen in der lyotropen Reihe
nicht aus, um die Gelbildung zu unterdrücken und damit die elastischen Eigenschaften der
HPMC, die für die schlechte Ausrundung der Masse verantwortlich waren, zum Teil
ausschalten zu können. Dadurch wurde die Agglomeration der einzelnen Partikel und die
damit verbundene Verklumpung durch den Gelbildner nicht verhindert. Durch den niedrigen
Verbrauch an Wasser erhielt man zudem eine kleinere Teilchengröße und schlecht
ausgerundete Agglomerate. Die äußere Struktur der mit Kaliumbromid hergestellten
Granulate zeigt Abbildung 4.14.
Abb. 4.14: Agglomerate aus der Fraktion 710 – 850 µm. Sie bestehen aus einer HPMC/MCC/KBr-Mischung (Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 15-facher Vergrößerung.)
Die Agglomerate in Abb. 4.14 sind nicht rund, sondern uneben und besitzen keine glatte
Oberfläche. Sie zeigen wenig Unterschiede zu den Agglomeraten, die ohne Salze hergestellt
wurden (vgl. Kap. 3.2.5).
Der Einfluss des Chlorids und Hydrogenkarbonats des Kaliums auf die Ausrundung der
feuchten Massen ist dagegen positiv zu bewerten. Denn diese Mischungen lassen sich am
günstigsten im Rotor zu Pellets verformen (Abb. 4.15). Die positiven Effekte der beiden Salze
500 µm
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
104
auf die plastischen Eigenschaften der feuchten Massen (Abb. 4.12) lassen sich anhand der gut
ausgerundeten Pellets aus Abbildung 4.15 erkennen.
I) II)
Abb. 4.15: I) Pellets aus der Mischung mit Kaliumchlorid in einer 10-fachen Vergrößerung. II) Pellets der Mischung mit Kaliumhydrogenkarbonat in einer 10-fachen Vergrößerung. Die Aufnahmen stammen in beiden Fällen aus der Fraktion 850 – 1180 µm.
Die Pellets der Mischung mit Kaliumchlorid haben eine Rundung von etwa 88,1% und einen
Oberflächenglanz, der durch PEG verursacht ist. Die Pellets der Mischung mit
Kaliumhydrogenkarbonat haben sogar eine Rundung von etwa 89%.
Nachdem die Rundung bei Kaliumchlorid und Kaliumhydrogenkarbonat einen Idealwert
erreicht hatte, nahm sie bei den anderen Salzen wieder ab. Dies liegt vermutlich an der starken
Zunahme der Dehydratation des Gelbildners und der damit verbundenen deutlichen Zunahme
der plastischen Verformbarkeit der feuchten Massen. Durch diese Zunahme waren die
Partikel weniger widerstandsfähig gegenüber den einwirkenden mechanischen Kräften, die
durch die rotierende Gutbewegung auf die Partikel übertragen wurden. Auf diese Art und
Weise erhöhte sich die Koaleszenz zwischen den Partikeln [132], und viele Agglomerate
ließen sich entweder miteinander verschmelzen, oder sie wiesen Einbuchtungen auf. Diese
Verschmelzungen oder Einbuchtungen lassen sich bei der Mischung mit
Kaliumdihydrogenphosphat in Abb. 4.16 gut erkennen.
Die Frage der Verformbarkeit lässt sich mit den Ergebnissen aus den Untersuchungen zur
Eindringtiefe beantworten. Diese Untersuchungen lassen normalerweise Aussagen über die
Kohäsivität eines Stoffes bzw. eines Systems [324-326] zu. Deswegen können die
Untersuchungen zur Kohäsivität und zum Verformungsverhalten eine entscheidende Rolle bei
der Einschätzung der Haftkräfte und der Tendenz zur Koaleszenz bei der Pelletisierung
spielen [64, 325, 326]. Je niedriger der Wert der Eindringtiefe ist, umso stärker ist bekanntlich
die Kohäsivität [326].
1 mm 1 mm
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
105
Abb. 4.16: Agglomerate aus der Fraktion 500 – 1000 µm. Sie bestehen aus einer HPMC/MCC/Kaliumdihydrogenphosphat-Mischung. In der Abbildung sind die Einbuchtungen in den Agglomeraten bzw. die Mehrlinge zu erkennen (Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 10-facher Vergrößerung.)
Den bisher erhaltenen Ergebnissen ist zu entnehmen, dass die feuchten Massen ein
bestimmtes Maß an elastischen bzw. an plastischen Eigenschaften besitzen müssen [327], um
gut zu Pellets ausgerundet werden zu können. NEWTON et al. [328] stellten ebenfalls fest,
dass die MCC-Pelletisiermasse eine gewisse Plastizität bzw. Elastizität besitzen muss, damit
sie sich zu Pellets ausrunden lässt. Dieses genau austarierte Maß konnte bei den Massen, die
Kaliumchlorid bzw. Kaliumhydrogenkarbonat enthielten, erreicht werden (Abb. 4.12). Denn
dort lagen die Werte zur Eindringtiefe nicht so niedrig wie bei solchen Rezepturen, die
Kaliumiodid enthielten, und auch nicht so hoch wie bei solchen Rezepturen, die Kaliumsulfat
enthielten.
Als Resümee ist also zu sagen, dass die Kohäsivität der feuchten Massen, die HPMC und
Salze enthalten, vom Grad der Dehydratation des Polymers durch das beigemischte Salz
abhängt. Je höher die Dehydratation des Gels durch das Salz ist, umso niedriger ist die
Kohäsivität des Systems. Für die Herstellung von HPMC-Pellets sind solche feuchten Massen
wünschenswert, die Salze enthalten, die die Gelbildung nicht zu stark und nicht zu schwach
unterdrücken.
Die Stärke der Unterdrückung der Gelbildung einer 2%-igen HPMC-Lösung durch die
Anionen des Kaliumsalzes zeigt Abbildung 4.17. Die logarithmische Eintragung von T50% in
Abhängigkeit von der Molalität weist eine Linearität auf. Die Steigung zeigt das Ausmaß der
Hydratation bzw. Dehydratation. D.h. je höher der absolute Wert der Steigung ist, umso höher
ist die Hydratation bzw. Dehydratation. Dabei ist eine negative Steigung ein Hinweis auf eine
Dehydratation, eine positive Steigung hingegen ein Hinweis auf eine Hydratation.
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
106
Abb. 4.17: Der Effekt der Kalium-Salze und deren Konzentration auf den Trübungspunkt (n =3, MW ± 2,8 –3,3%)
Abbildung 4.17 zeigt, dass die Dehydratation des Polymers durch die Anionen in der
Reihenfolge Iodid < Bromid < Chlorid < Hydrogenkarbonat < Dihydrogenphospat < Sulfat
zunimmt. Diese Reihenfolge verläuft parallel zu der Zunahme der Eindringtiefe in Abb. 4.12.
Damit ist auch bewiesen, dass eine direkte Beziehung zwischen der Kohäsivität und der
Dehydratation des Polymers besteht. Da aber ebenfalls eine Beziehung zwischen der
Kohäsivität und der plastischen Verformbarkeit besteht [326], ist zugleich der Nachweis dafür
erbracht, dass die Ausrundung der feuchten Masse von der Stärke der Dehydratation des
Polymers bzw. von der Stärke des „Aussalzeffektes“ abhängt.
Der Einfluss der Anionen der Natrium-Salze auf die untersuchten Parameter Rundung,
mittlere Teilchengröße und Eindringtiefe wurde anschließend gleichfalls untersucht. Dieser
Einfluss ist in Abb. 4.18 und 4.19 graphisch dargestellt.
Auch die Natrium-Salze verhielten sich ähnlich wie die Kalium-Salze in Anwesenheit von
HPMC, mit Ausnahme von NaI. Die mittlere Teilchengröße bei Zugabe von NaI war größer
als bei Zugabe von NaBr. Dies liegt vermutlich an der Zunahme der Hydratation durch die
Zugabe von NaI und der damit verstärkten Quellung und Klumpenbildung der HPMC [305].
Dies konnte an Hand der Verluste im Rotor bestätigt werden, denn der Verlustanteil im Rotor
lag bei der Pelletisierung mit NaI bei etwa 74%.
Um den Nachweis dafür zu erbringen, dass die untersuchten Parameter tatsächlich der
lyotropen Reihe folgten und dass die Ausnahme bei NaI an der Hydratation der HPMC lag,
1,6
1,65
1,7
1,75
1,8
1,85
1,9
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6Molalität (mol/Kg)
log
T50
% (°
C)
KI
KBr
KCl
KHCO3
KH2PO4
K2SO4
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
107
wurde eine 2%-ige HPMC-Lösung hergestellt und mit verschiedenen Salzen in
unterschiedlichen Konzentrationen versetzt.
Abb. 4.18: Einfluss der Anionen der Natrium-Salze in der Pulvervorlage auf die Rundung der hergestellten Agglomerate (n = 400 – 600 Partikel, s ± 1,5 - 1,8 )
Abb. 4.19: Einfluss der Anionen der Natrium-Salze in der Pulvervorlage auf die mittlere Teilchengröße der hergestellten Agglomerate (n = 3, MW ± s ) sowie auf die Eindringtiefe der feuchten Massen aus dem Rotorgranulator (n = 3, MW ± s)
Anschließend wurde der Trübungspunkt wie unter 4.2.2 bzw. nach MITCHELL et al. [306]
gemessen. In Abb. 4.20 sind die Ergebnisse der Untersuchung graphisch dargestellt.
Abbildung 4.20 zeigt, dass mit Ausnahme von Iodid die Dehydratation des Polymers durch
die Anionen in der Reihenfolge Bromid < Chlorid < Hydrogenkarbonat < Sulfat zunimmt.
Diese Reihenfolge verläuft parallel zu der Zunahme der Eindringtiefe in Abb. 4.11 und
entspricht der Anordnung in der lyotropen Reihe.
7073767982858891
I Br Cl HCO3 SO4
Natrium-Salze
Run
dung
(%)
0200400600800
10001200
I Br Cl HCO3 SO4Natrium-Salze
d 50%
(µm
)
0
10
20
30
40
Ein
drin
gtie
fe (%
)
d50%Eindringtiefe
I ─ Br ─ Cl ─ HCO3─ SO4
─2
SO4─2 HCO3
─Cl ─Br ─I ─
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
108
Abb. 4.20: Der Effekt der Na-Salze und deren Konzentration auf den Trübungspunkt (n = 3, MW ± 2,8 -3%)
Damit ist auch hier nachgewiesen, dass die direkte Beziehung zwischen Kohäsivität und
Dehydratation des Polymers in Anwesenheit von Natrium-Salzen genau so gilt wie in
Anwesenheit von Kalium-Salzen.
Da Natriumiodid im Gegensatz zu den anderen verwendeten Salze eine verstärkte Hydratation
und somit einen „Einsalzeffekt“ auf das Polymer zeigt (Abb. 4.20), ist die unerwartete
Zunahme bei der mittleren Teilchengröße durch die Hydratation der HPMC und die damit
verbundene Zunahme der Quellung und der Viskosität der Mischung zu erklären.
4.3.3.3 Einfluss der Kationen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate
Als nächstes sollte festgestellt werden, ob der Einfluss der Kationen auf die Dehydratation der
HPMC bei der Pelletisierung ebenfalls ihrer lyotropen Reihe folgt, d.h. ob eine Beziehung
sowohl zwischen der Kohäsivität der feuchten Masse als auch der mittleren Teilchengröße als
auch der Rundung und der Unterdrückung der Gelbildung durch den „Aussalzeffekt“ besteht.
Untersucht wurden verschiedene Kationen der Chlorid-Salze. Die Wirkung dieser Kationen
auf die Pelletisiermasse spiegeln die oben genannten Parameter Eindringtiefe, mittlere
Teilchengröße und Rundung wider. Der Einfluss der Kationen der verwendeten Salze auf die
HPMC-haltigen Mischungen ist in Abb. 4.21 und 4.22 graphisch dargestellt.
Der Effekt, der bei den Anionen beobachtet wurde, dass die Rundung, die mittlere
Teilchengröße und die Eindringtiefe vom Grad der Unterdrückung der HPMC-Gelbildung
abhängt, lässt sich auch hier bei den Kationen feststellen. Bei den Kationen darf der
1,6
1,65
1,7
1,75
1,8
1,85
1,9
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
Molalität (mol/Kg)
log
T50
% (°
C)
NaI
NaBr
NaCl
NaHCO3
Na2SO4
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
109
„Aussalzeffekt“ ebensowenig zu groß oder zu klein sein, damit gut ausgerundete Pellets
erhalten werden können.
Abb. 4.21: Einfluss der Kationen der Chlorid-Salze in der Pulvervorlage auf die Rundung der hergestellten Agglomerate (n = 400 – 600 Partikel, s ± 1,55 - 1,75)
Abb. 4.22: Einfluss der Kationen der Chlorid-Salze in der Pulvervorlage auf die mittlere Teilchengröße der hergestellten Agglomerate (n = 3, MW ± s) sowie auf die Eindringtiefe der feuchten Massen aus dem Rotorgranulator (n = 3, MW ± s)
Bei Ammonium- und Natriumchlorid war die Unterdrückung der Gelbildung nicht so stark
ausgeprägt wie bei den anderen Kationen (Abb. 4.23), und deswegen war die benötigte
Menge an Wasser für die Pelletisierung geringer als bei den anderen Rezepturen, die Kalium,
Calcium oder Magnesium enthielten. Die Begrenzung der Wassermenge war notwendig, wie
bereits in Kap. 4.3.2.2 ausgeführt, um die Klumpenbildung durch den hohen Anteil an freiem
Wasser zu vermeiden.
Da die Quellung mit der Zunahme des Volumens und der Viskosität der feuchten Masse
verbunden war, bewirkte dagegen die Unterdrückung der Quellung keine Zunahme des
Volumens und der damit verbundenen Viskosität. Dies ist die Ursache dafür, dass ab
Kaliumchlorid die mittlere Teilchengröße mit zunehmender Unterdrückung der HPMC-
7073767982858891
NH4 Na K Ca Mg
Chlorid-Salze
Run
dung
(%)
0
500
1000
1500
NH4 Na K Ca MgChlorid-Salze
d 50%
(µm
)
01020304050
Ein
drin
gtie
fe (%
)
d50%Eindringtiefe
NH4+
NH4+ Na+
Na+
K+
K+
Ca++
Ca++
Mg++
Mg++
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
110
Gelbildung kleiner geworden ist. D.h. die Unterdrückung der Gelbildung war so stark, dass
sich die mittlere Teilchengröße durch mehr Wasserzugabe nicht weiter erhöht hat.
Gleichzeitig wurden die elastischen Eigenschaften der feuchten Massen, die Calcium- bzw.
Magnesiumchlorid erhielten, so verdrängt, dass diese Massen sich nicht mehr zu runden
Pellets verformen ließen.
Die Werte der Eindringtiefen der feuchten Massen nahmen bei den Rezepturen, die Chlorid-
Salze enthalten, in der Reihenfolge Ammonium < Natrium < Kalium < Calcium <
Magnesium zu. Diese Reihenfolge des „Aussalzeffektes“ entspricht der sogenannten
Hofmeisterschen Reihe [311]. Die Reihenfolge der Unterdrückung der Gelbildung bei einer
2%-igen HPMC-Lösung durch die Kationen der Chlorid-Salze zeigt Abbildung 4.23.
Abb. 4.23: Der Effekt der Chlorid-Salze und deren Konzentration auf den Trübungspunkt (n =3, MW ± 2,9 –3%)
In Abb. 4.23 wurde die T50% gegen die Molalität eingetragen. Den höchsten absoluten Wert
für die Steigung zeigt die Gerade von Magnesiumchlorid, denn Magnesiumchlorid bewirkte
die stärkste Unterdrückung der Gelbildung. Dementsprechend zeigt Abb. 4.23, dass die
Dehydratation des Polymers durch die Kationen in der Reihenfolge Ammonium < Natrium <
Kalium < Calcium < Magnesium zunimmt. Diese Reihenfolge verläuft parallel zu der
Zunahme der Eindringtiefe in Abb. 4.22. Damit ist nachgewiesen, dass auch eine direkte
Beziehung zwischen der Kohäsivität und der Dehydratation des Polymers bei den Kationen
der Chlorid-Salze besteht. Da aber ebenso eine Beziehung zwischen der Kohäsivität und der
plastischen Verformbarkeit besteht [326], wie dies bereits bei den Anionen der Fall war, ist
der Nachweis gleichfalls bei den Kationen erbracht, dass die Ausrundung der feuchten Masse
von der Stärke der Dehydratation des Polymers bzw. von der Stärke des „Aussalzeffektes“
abhängt.
1,761,78
1,81,821,841,86
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
Molalität (mol/Kg)
log
T 50%
(°C
) NH4Cl
NaCl
KCl
CaCl2
MgCl2
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
111
4.3.3.4 Schlussfolgerungen zum Einfluss wasserlöslichen Substanzen auf HPMC beim Pelletisierungsprozess
Eine Direktpelletisierung von einer Mischung 20% MCC, 40% HPMC und 40% Nicht-
Elektrolyt als Pulvervorlage mit wässrigen Lösungen ist möglich. Die Agglomeration der
Pulverpartikel im Rotorgranulator ist sehr stark von den physikochemischen Eigenschaften
der dritten Komponente in der Mischung abhängig.
Die Agglomeratbildung bei wasserlöslichen Substanzen verläuft unterschiedlich, je nachdem
welche Wechselwirkung zwischen HPMC und der wasserlöslichen Substanz eintritt. Eine
direkte Beziehung zwischen Wasserlöslichkeit und Agglomeration konnte nicht festgestellt
werden. Die Teilchenvergrößerung war von der Sorptionsisotherme der verwendeten
Substanz abhängig. Dies konnte insbesondere bei der Agglomeration der Sorbitol-haltigen
Rezeptur beobachtet werden. Denn mit dieser Mischung war eine drastische Erhöhung der
mittleren Teilchengröße zu beobachten, da Sorbitol eine höhere Sorptionsisotherme besitzt als
die anderen Substanzen. Festgestellt werden konnte ebenfalls, dass der Verbrauch an
Lösungsmittel zum Granulieren bei Nicht-Elektrolyten als Drittkomponente in der Mischung
indirekt proportional zu der Löslichkeit war.
Saccharose- bzw. Sorbitol-haltige Mischungen zeigten im Gegensatz zu Laktose- bzw.
Mannitol-haltigen Mischungen eine Ausrundung der Pelletisiermasse in Pellets, da diese
Massen eine gewisse Plastizität bzw. Elastizität besitzen, um sich durch die Einwirkung von
mechanischen Kräften in Pellets verformen zu lassen. Diese günstige Eigenschaft konnte
durch die teilweise Unterdrückung der Gelbildung von HPMC erzielt werden. Denn durch die
Unterdrückung wird ein großer Teil der ungünstigen elastischen Eigenschaften der HPMC in
den Hintergrund gedrängt, wie dies mit Kaliumchlorid (Kap. 4.2) der Fall war. Gleichzeitig
erhöhte sich die Wassermobilität im System, und so konnte eine Wasseraufnahme durch die
MCC erzielt werden, da bekanntlich MCC dem System eine gewisse Plastizität verleiht und
damit eine bessere Verformung der Pelletisiermasse zu Pellets ermöglicht [55, 115, 180].
Da die Ionen eine größere Affinität zu Wasser haben als zu HPMC [329], kommt es in
Anwesenheit von Salzen durch Entzug des Hydratwassers des Polymers zur Dehydratation,
also zur „Aussalzung“. Durch die hohe Löslichkeit von Salzen wie z.B. Kaliumchlorid
(34,24 g/100 g Wasser) erfolgt die Aufnahme des Wassers schneller und günstiger, und somit
werden die Salzkristalle zum Teil aufgelöst. Gleichzeitig nimmt der Anteil an Flüssigkeit in
dem Gemisch, das mit Salz beladen ist, zu. Die Salzlösung kommt bei dieser Mischung in
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
112
Kontakt mit dem Polymer HPMC. Dadurch entsteht eine Interaktion zwischen dem Salz und
dem Polymer. Diese Interaktion führt zu einer Unterdrückung der Gelbildung, und damit wird
die Gelbildungsgeschwindigkeit erniedrigt. Auf dieser Art und Weise wird gewährleistet, dass
die HPMC-Partikel nicht aggregieren oder infolge von Quellung bzw. Gelbildung in
Anwesenheit von Wasser zusammenkleben. Die Interaktion führt zu einer Verbesserung der
Plastizität der Pelletisiermasse, was sich an der besseren Ausrundung der Agglomerate
erkennen lässt. Für die Verbesserung der Plastizität gibt es zwei Gründe:
Zum einen wurden die unerwünschten elastischen Eigenschaften der HPMC durch den
„Aussalzeffekt“ verringert und damit die Gelbildung unterdrückt (Kap. 4.3). Zum anderen
wurde durch die Verringerung der Gelbildung die Wasserimmobilität durch die HPMC [330,
331] in dem System unterdrückt und damit die Aufnahmefähigkeit des Wassers durch die
MCC, die in der Mischung vorhanden ist, erhöht. Denn MCC bewirkt bei einer ausreichenden
Menge an Wasser in ihren Kapillaren eine Verbesserung der Oberflächenplastizität, und MCC
überträgt diese positive Eigenschaft darüber hinaus auf Mischungen, in denen sie enthalten ist
[55, 115, 180].
Durch die Verbesserung der plastischen Eigenschaften der Pelletisiermasse aufgrund der
beiden oben genannten Faktoren ist es möglich, durch Einwirkung der rotierenden Kräfte im
Rotorgranulator Pellets zu bilden.
Um eine plastische HPMC-haltige Pelletisiermasse erhalten zu können, müssen die
Bestandteile der Pulvervorlage folgende Eigenschaften besitzen:
• Eine bestimmte Menge an Salz muss vorhanden sein - nicht zu viel und nicht zu wenig -,
um die Elastizität der HPMC zu unterdrücken. Denn die Unterdrückung der Gelbildung ist
von der Salzkonzentration abhängig [306] (vgl. Kap. 4.2.2). Eine zu hohe Menge an Salz
in der Mischung führt jedoch dazu, dass der Flüssigkeitsanteil beim Pelletisieren drastisch
zunimmt, und damit bricht das Pulverbett durch die hohe Menge an freiem Wasser in der
Pulvervorlage zusammen.
• Das Salz muss eine gewisse Wasserlöslichkeit haben – auch hier nicht zu stark und nicht
zu gering -, um eine bestimmte Menge an Wasser zu Beginn der Pelletisierung aufnehmen
zu können. Die Begrenzung der Löslichkeit ist folgendermaßen zu begründen: Eine sehr
hohe Löslichkeit verursacht eine schnelle Wasseraufnahme in das Pulverbett, das dann
rasch eine große Menge an Flüssigkeit enthält. Die Ausnutzung des Wassers im weiteren
Verlauf des Pelletisierprozesses ist wiederum von der Unterdrückungsstärke der
Gelbildung der HPMC durch die verwendeten Anionen bzw. Kationen in der lyotropen
Reihe abhängig [307]. Eine schwache Unterdrückung der Gelbildung führt zu
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
113
unzureichender Erniedrigung der elastischen Eigenschaften der HPMC und damit zu nicht
zufriedenstellender Ausrundung und zur Verklebung der Agglomerate. Hingegen führt
eine starke Unterdrückung der Gelbildung zu einer zu starken Erniedrigung der
elastischen Eigenschaften der HPMC und damit ebenfalls zu nicht zufriedenstellender
Ausrundung der Agglomerate. Eine niedrige Löslichkeit des Salzes wie z.B. bei
Kaliumsulfat (11,11 g/100 g Wasser) wiederum bewirkt, dass am Anfang der
Pelletisierung die gesprühte Flüssigkeit nicht nur vom Elektrolyt aufgenommen wird,
sondern auch von den HPMC-Partikeln, die dann schon vor Eintritt der Wirkung des
„Aussalzeffektes“ zum Teil anquellen und agglomerieren. Da die Unterdrückung der
Gelbildung, wie vorher erwähnt, von der Salzkonzentration in der Flüssigkeit abhängig
ist, kann die Konzentration im Pulverbett hier nicht ausreichen, um die Gelbildung
zurückzudrängen und die damit verbundene Elastizität der HPMC teilweise zu hemmen.
Die so erhaltene Pelletisiermasse besitzt dann nicht die Plastizität, die für die gute
Ausrundung der Masse zu Pellets nötig ist.
Aus den oben genannten Gründen sind also bestimmte Löslichkeitswerte und ein bestimmtes
Maß an Unterdrückung des Gelbildners bei den Salzen notwendig, um eine Verformung der
feuchten Masse aus 40% HPMC / 20% MCC / 40% Salz zu Pellets erreichen zu können. Denn
die feuchte Masse benötigt – wie bereits mehrfach festgestellt - sowohl eine gewisse
Plastizität als auch eine gewisse Elastizität, damit sie zu Pellets ausgerundet werden kann
[328]. Dabei erhöht eine sehr hohe Plastizität die Wahrscheinlichkeit der schnellen Kollision
der Partikel untereinander und hat damit eine rasche Koaleszenz zur Folge [132]. Dies lässt
sich an der Verschmelzung mehrerer kleiner Agglomerate zu einem größeren
traubenförmigen Agglomerat erkennen. Ist die Plastizität der Pelletisiermasse dagegen zu
niedrig, dann werden die Teilchen nicht in ausreichendem Maß durch die im Rotor
einwirkenden Kräfte zu Pellets ausgerundet. Die erhaltenen Agglomerate zeigen außerdem
nur eine unebene und raue Oberfläche. Dieser Mangel bei der Verformung lässt sich mit dem
Energiezustand der Materie erklären. Da die feuchte Masse in diesem Zustand überwiegend
elastische Eigenschaften besitzt, und bekanntlich ist der elastische Zustand energiegünstiger
als der plastische Zustand, lässt sich die Masse nicht durch die im Rotor einwirkenden Kräfte
irreversibel verformen. D.h. die Masse geht in ihren alten, günstigeren Energiezustand zurück
und lässt sich nicht zu Pellets ausrunden.
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
114
Als Resümee ist Folgendes festzustellen: Das Verhältnis von Salz zu HPMC ist sehr wichtig
bei der Pelletisierung der HPMC-Mischungen, da die Unterdrückung der Gelbildung von der
Konzentration des Salzes und von der Platzordnung in der lyotropen Reihe abhängt.
Die Löslichkeitsspanne ist entscheidend für die anfängliche Wasseraufnahme in das
Pulverbett und damit auch für den Verlauf der Pelletisierung, denn die Wassermenge im
Pulverbett ist ein entscheidender Faktor für die Verformbarkeit der Pelletisiermasse zu gut
ausgerundeten Pellets.
Nach der anfänglichen Wasseraufnahme in die Pulvermischung folgt die Fähigkeit der
Elektrolyte, das Polymer aus seiner Lösung auszusalzen und somit die Unterdrückung der
Gelbildung und die damit verbundene Stärke der Verformung zu erreichen, ihrer Stellung in
der lyotropen Reihe.
Eine Mindestmenge an MCC ist nötig, um die plastischen Eigenschaften der Mischung und
die Wassermobilität im System zu verbessern.
Nach dem Gesetz von NOYES und WHITNY [333] ist die Auflösungsgeschwindigkeit u.a.
proportional zu dem Diffusionskoeffizienten. Dieser ist nach der Gleichung von STOKES und
EINSTEIN [334] indirekt proportional zur Viskosität des Auflösungsmediums. Daher ist bei
einer Erhöhung der Dehydratation durch das Salz und damit einer Viskositätserniedrigung
eine Verbesserung der Wassermobilität zu erreichen. Durch die Verbesserung der
Wassermobilität verbessert sich zugleich die Wasseraufnahme durch die MCC, die wiederum
dem System eine gewisse Oberflächenplastizität verleiht, die für die Ausrundung der feuchten
Masse notwendig ist.
Eine Erhöhung der Wassermobilität führt zusätzlich zu einer erhöhten Diffusion der
Feuchtigkeit aus dem Inneren der Agglomerate an deren Oberfläche, wodurch die plastische
Verformbarkeit der Partikel nochmals erhöht wird und so weitere Wachstums- und
Ausrundungsprozesse begünstigt werden. Damit ist die Beobachtung bewiesen, dass die
Elektrolyte die Fähigkeit besitzen, ein Polymer aus seiner Lösung auszusalzen und
dementsprechend, ihrer lyotropen Reihe folgend, die Ausrundung der feuchten Masse zu
beeinflussen.
4.4 Einfluss der wasserunlöslichen Substanzen auf die feuchten Massen bzw. auf die hergestellten Agglomerate
Die wasserunlöslichen Substanzen sind genau so wichtig wie die wasserlöslichen Substanzen
bei der Herstellung von Arzneiformen, denn viele Arzneistoffe sind wasserunlöslich [211,
335, 336]. Um den Einfluss dieser Substanzen auf die Pelletbildung mit HPMC zu
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
115
untersuchen, wurden drei Modell-Hilfsstoffe, nämlich Tricalciumphosphat, Talkum und
Magnesiumstearat, als Ersatz für wasserunlösliche Arzneistoffe verwendet. Bei der
Herstellung von festen Arzneiformen findet Tricalciumphospat als Füll- und Bindemittel
Anwendung. Talkum und Magnesiumstearat werden u.a. als Gleit- und Schmiermittel
verwendet.
4.4.1 Untersuchungen zum Kontaktwinkel
Der Kontaktwinkel wird von RUMPF [1] als wichtiger Faktor für die Agglomerationstheorie
betrachtet, da die Festigkeit der Agglomerate u.a. vom Kontaktwinkel abhängig ist (vgl.
2.3.2). In der vorliegenden Arbeit wurden die Kontaktwinkel sowohl von den einzelnen
verwendeten wasserunlöslichen Substanzen als auch von deren Kombination mit HPMC und
MCC gemessen. Die Mischung mit HPMC und MCC hatte die gleiche Zusammensetzung wie
die Rezeptur, die für die Pelletisierung verwendet wurde, um damit die Abhängigkeit
zwischen Agglomeratbildung und Benetzung nachvollziehen zu können. Als
Benetzungsflüssigkeit wurden Wasser und Granulierlösung (3% PVP K90 + 10 % PEG 6000
+ 87 % demineralisiertes Wasser) verwendet. Die Ergebnisse der Messung sind in Tab. 4.7
und 4.8 dargestellt.
Substanz ⇒
Benetzungsmittel
⇓
Talkum Tricalciumphosphat Magnesiumstearat HPMC MCC
Wasser 60,8 0 140,2 68,1 12,1 Granulierlösung 55,4 43,1 146,3 78 21,1
Tab. 4.7: Kontaktwinkelbestimmung der verwendeten Substanzen in der Pelletisierung (n = 5 ± VK ≤ 0,8%)
Mischung ⇒
Verhältnis ⇒
Benetzungsmittel
⇓
HPMC / MCC
(2:1)
HPMC / MCC /
Talkum
(2:1:2)
HPMC / MCC /
Tricalciumphosphat
(2:1:2)
HPMC / MCC /
Magnesiumstearat
(2:1:2)
Wasser 63,7 59,4 32 107,9 Granulierlösung 64,9 66,2 58 112,9
Tab. 4.8: Kontaktwinkelbestimmung der verwendeten Substanzkombinationen in der Pelletisierung (n = 5 ± VK ≤ 1,7%)
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
116
Die Ergebnisse in Tab. 4.7 und 4.8 zeigen, dass die drei wasserunlöslichen Substanzen eine
unterschiedliche Benetzbarkeit mit Wasser bzw. Granulierlösung besitzen. Die polare
Hydroxylgruppe der Hydroxypropyl-Substituenten verleiht HPMC hydrophile Eigenschaften. Die
Hydrophilie des Tricalciumphosphates ist stärker als die des Talkums. Die Mischung weist in
etwa die gleiche Affinität zu Wasser und zur Granulierlösung auf. Die Pulvermischung
Talkum / HPMC / MCC und die Mischung HPMC / MCC kennzeichnet ähnliche Benetzbarkeit.
Zusammen mit der Mischung aus HPMC / MCC / Tricalciumphosphat sind die
Zusammensetzungen als hydrophil und relativ gut benetzbar einzuordnen. Magnesiumstearat
besitzt von den untersuchten Hilfsstoffen die ausgeprägteste Hydrophobie. Das Molekül ist aus
einer polaren Carboxylgruppe und einer unpolaren C17-Kohlenwasserstoffkette aufgebaut,
welche die Benetzungseigenschaften bestimmen. Zu den schlecht benetzbaren Substanzen (θ >
90 °) gehört die Pelletisiermischung HPMC / MCC / Magnesiumstearat (2:1:2).
4.4.2 Untersuchungen mit dem Rotorgranulator
Die Herstellung der Agglomerate erfolgte im Rotorgranulator mit den gleichen
Prozessparametern wie unter 4.3. Die Grundrezeptur aus 20% MCC, 40% HPMC und 40%
Hilfsstoff aus den vorherigen Untersuchungen wurde wieder für die Pelletisierung verwendet.
Anstelle von Hilfsstoffen wurden in der Rezeptur jeweils die drei oben genannten Substanzen
(Talkum, Tricalciumphosphat und Magnesiumstearat) eingesetzt und die Masse pelletisiert. Um
den Einfluss der wasserunlöslichen Substanzen auf die Agglomeratbildung zu beurteilen,
wurden sowohl die Untersuchungskriterien Oberflächengüte (Rundung, Seitenverhältnis,
Rauigkeit), Fließeigenschaften (Böschungswinkel, Fließzeit), Dichte (Schütt- und Stampf-)
und Teilchengrößenverteilung der hergestellten Agglomerate als auch der
Sprühlösungsverbrauch (g) herangezogen. Der Granulierlösungsmittelverbrauch für die
Pelletisierung sowie die Oberflächengüte und die Ausbeute der hergestellten Agglomerate
sind in Tab. 4.9 und 4.10 dargestellt.
Substanz Lösungsmittel (g) Rundung (%) Seitenverhältnis Rauigkeit
Tri-Calciumphosph.* 600 76,7 1,27 1,06 Talkum* 633 79,8 1,23 1,03
Mg-Stearat* 600 79,2 1,25 1,05
Tab. 4.9: Einfluss der wasserunlöslichen Substanz auf die Agglomeration der Mischung aus wasserunlöslicher Substanz / HPMC / MCC (Rundung, Rauigkeit und Seitenverhältnis n = 400 – 600, MW ± VK = 1,8 - 2% ), (Sprühlösungsverbrauch n = 3, MW ± VK = 2,69 – 2,92%), (* = Wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC = 4:4:2)
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
117
Substanz Gesamtausbeute
(%)
Ausbeute
(500 – 1180 µm)
(%)
d63,2%
(µm)
d50%
(µm)
Gleichmäßig-
keitszahl
n
Tri-Calciumphosph.* 93,3 66,97 880 750 3,1 Talkum* 96,4 64,55 780 690 3,1
Mg-Stearat* 85,1 76,49 850 680 3,5
Tab. 4.10: Einfluss der wasserunlöslichen Substanz auf die Ausbeute und auf die Teilchengrößenverteilung der hergestellten Agglomerate aus der Mischung wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC. (d63,2% und d50% n = 3 MW ± VK = 2,44 – 2,76%), ( Ausbeute n = 3 , MW ± VK = 2,1 - 3,1%) (* = Wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC = 4:4:2)
Die Ergebnisse in Tab. 4.9 und 4.10 zeigen deutlich, dass der Wasserverbrauch bei dieser
Mischung unabhängig von dem Benetzungswinkel der Mischung war. Die Agglomerate mit
Talkum als dritter Komponente in der oben genannten Mischung zeigten die besten Werte für
Rundung, Seitenverhältnis und Rauigkeit. Insgesamt konnte also keine Beziehung zwischen
Oberflächengüte und Benetzbarkeit festgestellt werden.
Die mittlere Teilchengröße d50% bzw. die statistisch gemittelte Korngröße d63,2% zeigen auch
keine direkte Abhängigkeit von der Benetzbarkeit der Mischung.
Die Ausbeute (500 – 1180 µm), die Gesamtausbeute und die Teilchengrößenverteilung der
hergestellten Granulate zeigten zufriedenstellende Ergebnisse. Bedingt durch die sehr geringe
Löslichkeit und schlechte Benetzung des Magnesiumstearats, lag die Flüssigkeit als freies
Oberflächenwasser vor. Die Trocknungskapazität der Zuluft reichte unter den untersuchten
Bedingungen nicht aus, um ein Gleichgewicht zwischen Bindemittelzugabe und Verdunstung
zu gewährleisten. Deshalb fungierte HPMC in Anwesenheit dieses Oberflächenwassers als
Klebemittel und verursachte eine Verklebung der Masse an der Wand bzw. am Boden der
Rotorscheibe. Dadurch war der Verlust bei dieser Mischung am höchsten. Unter den in
unseren Versuchen eingestellten Prozessbedingungen entstanden Semi-Pellets (Rundung 75 –
80%). Eine weitere Verbesserung der Rundung mit HPMC als Gelbildner und
wasserunlöslichen Substanzen war nicht mehr möglich. D.h. die feuchte Masse war nicht
plastisch genug, um durch die einwirkenden Kräfte im Rotor in gut ausgerundete Pellets
verformt zu werden. Diese für die Ausrundung der feuchten Masse in Pellets ungünstige
Eigenschaft lässt sich mit der Quellung der HPMC in der Mischung beim Kontakt mit Wasser
erklären. Dadurch überwogen die elastischen Eigenschaften der HPMC in der Mischung, und
diese ließ sich somit nicht mehr in Pellets ausrunden.
Die folgenden Zielgrößen stellen indirekte Parameter für die Form der Matrixagglomerate
dar. Runde Agglomerate fließen besser und zeigen höhere Schütt- und Stampfdichten als
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
118
unrunde Agglomerate. Sie sollten außerdem einen Hausner-Faktor besitzen, der möglichst
nahe an 1 liegt. In Tabelle 4.11 werden die verschiedenen Messergebnisse zusammengefasst.
Substanz Böschungs-
Winkel α
(°)
Ausfluss-
zeit
(sec)
Schütt-
dichte
(g/ml)
Stampf-
dichte
(g/ml)
Hausner-
Faktor
Carr-
Index
(%)
Tri-Calciumphosph.* 35,99 13,08 0,52 0,58 1,12 11,54
Talkum* 28,4 8,86 0,76 0,78 1,03 2,56
Mg-Stearat* 33,91 11,78 0,54 0,58 1,07 7,41
Tab. 4.11: Einfluss der wasserunlöslichen Substanz auf Fließeigenschaften, Dichte und Verdichtung der hergestellten Agglomerate aus der Mischung wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC (n = 5 MW ± VK ≤ 2,2 %, m = 100 g für die Ausflusszeit) (* = Wasserunlösliche Substanz / HPMC / MCC = 4:4:2)
Es zeigt sich deutlich, dass mit der Mischung mit Talkum die besten Ergebnisse bezüglich
Fließeigenschaften und Verdichtung erzielt wurden. Dies äußert sich in der Abnahme des
Böschungswinkels sowie der Zunahme der Schütt- und Stampfdichte. Diese Unterschiede in
den Fließeigenschaften der Talkum-haltigen Semi-Pellets liegen höchstwahrscheinlich an der
glatten Oberfläche, die diese Semi-Pellets im Gegensatz zu den anderen beiden Semi-Pellets
besitzen (Abb. 4.24).
I) II) III)
Abb. 4.24: I) Semi-Pellets aus der Mischung mit Tricalciumphosphat II) Semi-Pellets aus der Mischung mit Talkum. Diese Semi-Pellets sind durch die glatte Oberfläche gekennzeichnet. III) Semi-Pellets aus der Mischung mit Magnesiumstearat. Die Aufnahmen stammen alle aus der Fraktion 500 – 1000 µm (in einer 10-fachen Vergrößerung).
Durch die glatte Oberfläche der Talkum-haltigen Mischung (Abb. 4.24-II) verringerte sich die
interpartikuläre Reibung zwischen den Agglomeraten, und damit verbesserten sich
gleichzeitig die Fließeigenschaften dieser Agglomerate relativ zu den anderen. Aus diesem
Grund waren die Ergebnisse bezüglich des Böschungswinkels auch besser (Abb. 4.25).
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
119
Die Werte der Rauigkeit bei den untersuchten Semi-Pellets aus HPMC, MCC und
wasserunlöslicher Substanz korrelieren mit den Werten zu Böschungswinkel bzw. Fließzeit
(Abb. 4.25).
Abb. 4.25: Die Abhängigkeit zwischen Rauigkeit und Böschungswinkel bzw. Fließzeit (Rauigkeit n = 400 – 600 , MW ± VK ≤ 2 %), (Fließzeit und Böschungswinkel n = 5 , MW ± VK ≤ 2,2 %) (1 = Tricalciumphosph. / HPMC / MCC 4:4:2), (2 = Talkum / HPMC / MCC 4:4:2), (3 = Mg-Stearat / HPMC / MCC 4:4:2)
Die Abbildung bestätigt, dass die Unterschiede in den Ergebnissen der Fließfähigkeit bei den
untersuchten Semi-Pellets hauptsächlich an deren Oberflächenstruktur liegen. Aus den
Ergebnissen geht hervor, dass die Bildung von Pellets (Rundung > 80%) mit der
Zusammensetzung 40% HPMC, 20% MCC und 40% wasserunlösliche Substanz nicht
möglich ist, dagegen lassen sich unter den gewählten Bedingungen Semi-Pellets von einer
Rundung zwischen 77 - 80% aufbauen. Eine weitere Verbesserung der Rundung war, wie
bereits erklärt, nicht möglich, weil die elastischen Eigenschaften der HPMC bei der
Pelletisierung dominierten. Eine Verringerung der elastischen Eigenschaften der HPMC hätte
nur durch Gelbildungsunterdrückung (vgl. 4.2 und 4.3) erfolgen können, doch diese war in
diesem Fall nicht möglich.
Um den Verlauf der Agglomeratbildung während des Pelletisierprozesses im Rotorgranulator
besser zu verstehen, wird hier zunächst auf den Bindungsmechanismus bei der
Kornvergrößerung eingegangen. Eine Übersicht über den Verlauf der Agglomeration im
Rotorgranulator wurde bereits unter 2.4.1 detailliert besprochen. Die Analyse des
Bindungsmechanismus bei der Kornvergrößerung lässt sich u.a. an Hand der
Teilchengrößenverteilung aus den einzelnen Fraktionen der hergestellten Agglomerate und
05
10152025303540
1,025 1,03 1,035 1,04 1,045 1,05 1,055 1,06 1,065Rauigkeit
Bös
chun
gsw
inke
l(°) b
zwFl
ießz
eit (
sec)
BöschungswinkelFließzeit (sec)
1
1
2
2 3
3
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
120
der Berechnung der mittleren Teilchendurchmesser vornehmen [185, 190]. In Abb. 4.26 sind
die Ergebnisse der Siebanalyse graphisch dargestellt.
Abb. 4.26: Häufigkeitsverteilung der hergestellten Agglomerate aus der Siebanalyse (n =5, MW ± VK ≤ 2,3%) Die Agglomerate bestehen aus der Mischung wasserunlösliche Substanz, HPMC und MCC (4 : 4 : 2)
Die Häufigkeitsverteilung der hergestellten Agglomerate von Talkum- bzw.
Tricalciumphosphat-haltigen Rezepturen zeigt im Prinzip ähnliche Ergebnisse.
Magnesiumstearat-haltige Agglomerate weisen dagegen eine merkliche Abweichung in der
Teilchengrößenverteilung in dem Bereich 250 – 850 µm auf. Diesen Unterschied könnte man
auf die schlechte Benetzbarkeit von Magnesiumstearat zurückführen (Tab. 4.8).
An Hand der Teilchengrößenverteilung ist im Prinzip der Verlauf der Agglomeration bei allen
drei Mischungen ähnlich. Der Unterschied liegt, wie bereits erklärt, nur in der
Häufigkeitsverteilung in einem bestimmten Teilchengrößenbereich.
Der Agglomerationsprozesss lässt sich folgender Maßen erklären: Während der
Granulationsphase wurde eine wässrige Lösung auf das Pulverbett gesprüht. Die Oberfläche
der Partikel wurde mit der Flüssigkeit befeuchtet, und das System tendierte dazu,
Flüssigkeitsbrücken zwischen den Pulverpartikeln zu bilden. Gleichzeitig fing die HPMC an
zu quellen. In dieser primären Phase dominierten, für das Wachsen der Agglomerate, die
beiden Mechanismen Keimbildung (Nucleation) und Koaleszenz, da die Pulvervorlage aus
feinem Pulver mit einer breiten Teilchengrößenverteilung 30 – 100 µm bestand, so dass
stabile Granulate gebildet wurden [1]. Die Bildung der Granulate wurde begünstigt, da die
Verbrückung zwischen den Partikeln in Anwesenheit von Wasser über Flüssigkeitsbrücken
bzw. Feststoffbrücken durch das Anlösen von HPMC als Klebemittel erfolgte. Da die
05
10152025303540
< 250 250-355
355-500
500-710
710-850
850-1000
1000-1180
1180-1400
> 1400
Fraktion (µm)
Ant
eil (
%)
TalkumTricalciumphosphatMagnesiumstearat
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
121
Haftkräfte aus den Flüssigkeits- bzw. Feststoffbrücken größer als die Trennkräfte durch die
Agitation im Rotor waren, verklebten die einzelnen Partikel miteinander zu Keimgebilden
oder Agglomeraten [177]. Dies konnte bestätigt werden durch die Zunahme der Fraktion >
250 µm (0% → 37%) bzw. die Abnahme der Fraktion < 250 µm (100% → 63%), nachdem
etwa 22% der zu sprühenden Menge an Flüssigkeit gesprüht war. Die Bestimmung der
mittleren Teilchengröße der Agglomerate geschah mittels Bildanalyse und Mikroskopie. Im
weiteren Verlauf der Agglomeration nahm der Feinanteil in der Pulvervorlage immer mehr
durch Anlagerung der feinen Partikel an die größeren Agglomerate ab [132, 177]. Dieser
Vorgang wurde durch die Quellung der HPMC begünstigt, da HPMC in diesem Fall als
adhäsiver Stoff die Klebekraft der Partikel an der Oberfläche verstärkte [1]. Da die Mobilität
des Wassers durch die Quellung der HPMC beschränkt war [330, 331], nahm der Anteil an
freiem Wasser zu, und somit konnte die Koaleszenz [194, 197] in den Vordergrund treten.
Dabei ist eine Teilchenvergrößerung der Agglomerate durch Viskositätserhöhung [92] zu
vermuten (Abb. 4.27).
Abb. 4.27: Semi-Pellets aus der Fraktion 500 – 1180 µm. Sie bestehen aus einer HPMC/MCC/Magnesiumstearat-Mischung (Die Aufnahme der Agglomerate erfolgte unter dem Stereomikroskop bei 15-facher Vergrößerung)
Eine Kombination aus Zerkleinern und Anlagern (crushing and layering) als
Hauptmechanismus ist nicht zu vermuten, da eine Zunahme des Fein- und gleichzeitig des
Grobanteils in Abb. 4.26 nicht zu sehen ist [185]. Außerdem deuten sowohl die Ergebnisse
aus der Siebanalyse als auch die theoretischen Überlegungen aus der Literatur darauf hin, dass
die Koaleszenz der bestimmende Mechanismus ist. ENNIS et al. [193] haben ein
Agglomerationsmodell entwickelt, in dem die Flüssigkeitsbrücken in einem dynamischen
Zustand betrachtet werden.
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
122
Diese Theorie basiert auf der dimensionslosen Zahl Stv, die auch „viscous Stokes´ number“
genannt wird:
µρ9
8 0auStv = (4.1)
ρ = Dichte der Partikel oder des Granulats (g/cm3) U0 = Die anfängliche relative kollisionale Geschwindigkeit (cm/s) a = Partikel oder Granulatradius (µm) µ = Viskosität der Bindemittellösung
Diese Zahl beschreibt das Verhältnis der kollisionalen kinetischen Energie zu der
verschwundenen Energie bei einer Agglomeration.
In einem Rotor kann man U0 durch a*ω (⇒ Schergeschwindigkeit) ersetzen, wobei ω die
Rotationsgeschwindigkeit (1/s) ist. Daraus folgt:
µρω9
8 2aStv = (4.2)
Eine Koaleszenz bzw. eine Kollision zwischen zwei Partikeln erfolgt nach ENNIS et al.,
wenn die Stv-Zahl unter einem bestimmten Wert liegt. Diesen Wert kann man auch als
„critical value of the viscous Stokes` number“ Stv* bezeichnen.
)ln(*)11(* av hhk
St += (4.3)
k = Partikelkoeffizient (e = 1 bei sehr starren Substanzen, kleiner 1 bei deformierbaren
Substanzen)
h = die Dicke der Füssigkeitsschicht auf der Oberfläche bei kollidierten Granulaten
ha = eine charakteristische Länge für eine unebene bzw. raue Oberfläche
In der Praxis ist die Bestimmung von k und h sehr schwierig, aber es besteht ein spezifisches
Verhältnis zwischen ihnen und dem Flüssigkeitssättigungsgrad (S) = „liquid saturation“.
Aus Gleichung (4.2) und (4.3) kann man Folgendes feststellen: Eine Koaleszenz als
dominierender Wachstumsmechanismus von Agglomeraten erfolgt, wenn der Stv* einen
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
123
großen und der Stv einen kleinen Wert hat. Die Wachstumsrate bei einer Koaleszenz nimmt zu
bei kleiner Dichte, kleiner Teilchengröße der Partikel, niedrigerer Rotordrehzahl, hoher
Viskosität des Bindemittels, hoher Deformabilität der Granulate, Zunahme der
Flüssigkeitsschicht und Vorhandensein von kleiner, unebener Oberfläche.
Da die Rezepturen HPMC-haltig sind und die Viskosität durch Wasserzugabe zunimmt bzw.
die Wassermobilität durch die Quellung von HPMC abnimmt, treffen einige der oben
genannten Faktoren für die Agglomeration der Mischungen aus HPMC, MCC und
wasserunlöslicher Substanz zu. D.h. je höher der Wasseranteil in der Pulvervorlage ist, umso
höher ist der Sättigungsgrad (S) bzw. umso höher ist der Wert von Stv*. Im Laufe eines
Prozesses nehmen die Stv-Werte zu, wobei die Teilchengröße auch zunimmt.
Wenn theoretisch die Stv-Werte gleich die Stv*-Werte sind, erfolgt kein Wachstum der
Agglomerate mehr. Diese Theorie wurde auch von ADETAYO [337] bestätigt.
An Hand dieser Kenntnisse kann man Abbildung 4.27 folgendermaßen auswerten: Die
Abbildung zeigt Semi-Pellets, die aus mehreren Agglomeraten bzw. aus Mehrlingen bestehen.
Die Bildung der Semi-Pellets deutet auf die Koaleszenz zwischen den kleineren
Agglomeraten untereinander hin und zwar durch das Vorhandensein von Oberflächenwasser
und gleichzeitig durch die klebrige Oberfläche der HPMC-Partikel bzw. durch das
Bindemittel (PEG-Glanz). Die kleinen Agglomerate bestehen wiederum aus den einzelnen
Partikeln (Keimgebilde), die in der erste Phase entstanden sind. In der Abbildung ist wie
erwartet zu sehen, dass die mechanischen Kräfte aus dem Rotor wegen des Mangels an
Plastizität der Pelletisiermasse nicht in der Lage waren, diese in Pellets auszurunden.
4.4.3 Schlussfolgerungen zum Einfluss von wasserunlöslichen Substanzen auf HPMC beim Pelletisierungsprozess
Die verwendeten wasserunlöslichen Substanzen in den oben genannten Mischungen wurden
nach der Benetzbarkeit mit Wasser eingeteilt (4.4.1). Die drei verwendeten Substanzen
(Tricalciumphosphat, Talkum, Magnesiumstearat) zeigten einen ähnlichen
Sprühlösungsverbrauch, trotz ihrer Unterschiede bezüglich der Benetzung.
Die Agglomeration mit wasserunlöslichen Substanzen als dritter Komponente in der
Mischung ergab nur Semi-Pellets als Endprodukt. Dies liegt daran, dass keine
Wechselwirkung zwischen HPMC und dieser dritten Komponente stattfand und damit die
Unterdrückung der Gelbildung und die damit verbundene Unterdrückung der elastischen
4. Untersuchungen zum Mechanismus der Pelletisierung in Anwesenheit von HPMC
124
Eigenschaften der HPMC nicht möglich war. Dies führte schließlich dazu, dass die plastische
Verformung der Masse in gut ausgerundete Pellets nicht möglich war.
Die Talkum-haltige Mischung wies bezüglich Oberflächengüte und Fließeigenschaften die
besten Ergebnisse auf. Dies liegt an der Oberflächenstruktur der erhaltenen Agglomerate aus
dieser Mischung, denn die erhaltenen Semi-Pellets zeigten im Gegensatz zu den anderen
Agglomeraten eine glänzende Oberfläche.
Als mögliche Wachstumsmechanismen für die Agglomerate sind vorzuschlagen:
Keimbildung (Nucleation) und Koaleszenz in der ersten Phase, Anlagern kleiner Partikel an
größere und Koaleszenz in der zweiten Phase.
Als Resümee ist Folgendes zu sagen: Die Herstellung von Semi-Pellets mit wasserunlöslichen
Substanzen aus der Mischung 20% MCC, 40% HPMC und 40% wasserunlösliche Substanz
war unter Berücksichtigung der physiko-chemischen Eigenschaften der dritten Komponente
in der Mischung möglich, nicht jedoch die Bildung von Pellets.
Für die Herstellung von Pellets muss notwendigerweise eine Unterdrückung der Gelbildung
durch die dritte Komponente gewährleistet sein, damit die Pelletisiermasse eine gewisse
Plastizität besitzt und damit die Verformung der Pelletisiermasse in gut ausgerundete Pellets
im Rotorgranulator möglich wird.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
125
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
5.1 Allgemeines
In dieser Arbeit wurde MCC bisher in vielen Versuchen als Vehikel für die Verbesserung der
Ausrundung beim Pelletisierprozess eingesetzt; sie ist auch als Bestandteil in den meisten in
der Literatur beschriebenen Pellets enthalten [323]. Aufgrund ihrer großen Bedeutung in der
Pelletisierung sollen die Eigenschaften von MCC, die für diesen Prozess interessant sind,
näher betrachtet werden.
Um die physikalisch-chemischen Eigenschaften, die für die Agglomeration von
Pulvervorlagen verantwortlich sind, besser nachvollziehen zu können, wurden verschiedene
Hilfsstoffe bzw. Wirkstoffe, granuliert bzw. pelletisiert. Aus dem Verhalten dieser Stoffe im
Rotorgranulator sollte eine Beziehung zu ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften
hergestellt werden. Die gemeinsamen Eigenschaften von MCC und den pelletisierbaren
Substanzen wurden detaillierter untersucht, um der Ursache für die Aggregation bei der
Pelletisierung näher zu kommen.
Für die Erklärung des auffälligen Aggregationsverhaltens der MCC und der damit
verbundenen Pelletbildung existieren zur Zeit nur zwei Modelle [271, 338]. Das erste Modell
wurde von FIELDEN et al. [271] entworfen. Die Autoren gehen davon aus, dass sich MCC
wie ein molekularer Schwamm verhält, der in der Lage ist, eine große Menge Wasser
aufzunehmen, welches leicht durch Trocknen wieder entfernt werden kann. Das zweite
Modell von KLEINEBUDDE [338] beschreibt das Verhalten von MCC bei der Pelletbildung
mit einem Kristallit-Gel-Modell. Nach KLEINEBUDDE werden die Pulverpartikel der MCC
beim Extrudieren in kleinere Partikel bzw. in kolloidale Einzelpartikel (Kristallite) zerlegt.
Mit zunehmendem Feuchtigkeitsgehalt und mit steigender Scherbelastung vervollständigt sich
die Dispergierung. Dadurch fließt die Suspension frei. In dieser Phase bilden die MCC-
Mikrokristalle ein gequollenes, kolloidales Gelgerüst aus, welches den Zusammenhang der
Extrudate bewirkt (Gelbildung). Die Masse ist in diesem Feuchtebereich auch gut plastisch
verformbar, und dadurch lassen sich die Extrudatstränge in Pellets ausrunden. Durch den
Wasserentzug aus dem Gel beim Trocknen kollabiert die Matrix, die Pellets schrumpfen, und
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
126
es bilden sich zusätzliche Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den einzelnen MCC-
Partikeln aus, wodurch die Matrix stabil bleibt.
SUZUKI et al. [337, 339] untersuchten in ihren Arbeiten die Pelletisiermasse aus MCC und
Wasser mittels IR-Spektroskopie, Thermogravimetrie, isothermischer Wasserdampfadsorption
und Röntgen-Diffraktometrie. Sie stellten an Hand der erhaltenen Ergebnisse fest, dass MCC
während des Pelletisierprozesses ein Netzwerk bildet, und deswegen plädieren sie für das
Kristallit-Gel-Modell bei der Pelletisierung von MCC mit Wasser.
Um die Agglomeration in Gang zu setzen, ist eine gewisse Menge an Flüssigkeit nötig [110,
114, 340, 341]. Die optimale Menge an Flüssigkeit bei der Agglomeration ist stark von den
Geräte- [250, 342], Prozess- [55, 126] und von den Produktparametern [58] abhängig.
Zusätzlich spielen die Verteilung bzw. die Mobilität [343-347] des Wassers, die
„Wasserspeicherung“ bzw. die „Wasserretention“ [348, 349] und die Migration [350, 351] der
Flüssigkeit im Pulverbett eine entscheidende Rolle. Durch die zunehmende
Flüssigkeitszugabe bei erfülltem Porenraum von nicht wasserlöslichen Substanzen wie MCC
vergrößern sich die Abstände zwischen den einzelnen Partikeln. Damit sinken die Viskosität
und die Fließgrenze ab. Dadurch wiederum verbessern sich die plastischen Eigenschaften der
zu agglomerierenden Masse, und das Ausrunden durch die Kollisionen der Partikel
untereinander und gegen die Behälterwand, falls die physiko-chemischen Eigenschaften des
Pulvers dies erlauben, wird ermöglicht [116, 352]. Mit der plastischen Verformbarkeit und der
Eignung der Pelletisiermasse für die Herstellung von Pellets beschäftigten sich mehrere
Arbeitsgruppen [58, 62, 64, 245, 353, 354].
Es gibt verschiedene Bindungszustände des Wassers in Materialien [355-357]. Das Wasser
kommt in Form von Konstitutions-, Kristall-, Hydrat-, adsorbiertem, Quellungs-,
Hydratations-, Kapillar- oder Haftwasser vor. Dabei nimmt die Wasserbeweglichkeit in der
Reihenfolge der obigen Bindungszustände zu [358]. Die Art der Bindung von Wasser an
amorphe Substanzen und an amorphe Substanzen mit teilkristallinen Bereichen wurde u.a.
von der Arbeitsgruppe ZOGRAFI untersucht [359-367]. Für die zuletzt genannten Substanzen
teilen sie die Wasserbindung in drei Typen ein: in gebundenes oder Hydratwasser, leicht
gebundenes oder intermediäres und in Bulkwasser. LUUKKONEN et al. [368] untersuchten
mittels Thermogravimetrie und des „Lösungsmittelaufschlusses“ die Wasserbindung in
befeuchteten Massen aus MCC bzw. silifizierter MCC. Sie stellten fest, dass das Wasser in
vier Fraktionen eingeteilt werden kann: in nicht ausfrierbares, gebundenes ausfrierbares, freies
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
127
und Bulkwasser. Das gebundene Wasser kann nicht durch Ausfrieren aus dem Polymergefüge
entfernt werden. Durch NMR- und IR-Messungen [369-374] wurde ein Nachweis der
Wasserarten erbracht, die sich durch die Stärke ihrer intermolekularen H-Brücken und durch
ihre Molekülbeweglichkeit unterscheiden. FIELDEN et al. [271] führten thermoanalytische
Untersuchungen an Pelletisiermassen mit MCC durch und berechneten den Gehalt an nicht
ausfrierbarem Wasser. ZOGRAFI et al. [360, 361] stellten fest, dass bei amorphen Substanzen
die Sorption nicht der GAB-Isotherme folgt, sondern eine Anpassung nach dem Flory-Huggins-
oder Vrentas-Modell möglich ist. Das Flory-Huggins-Modell gilt für Polymerlösungen und
eignet sich nur für den Bereich hoher relativer Feuchten [360]. Das Vrentas-Modell
berücksichtigt auch den Weichmachereffekt des Wassers [361].
In den im Folgenden dargestellten Untersuchungen auf Agglomerierbarkeit wurden 15
Substanzen mit verschiedenen physikalisch-chemischen Eigenschaften integriert. Die
Agglomeration erfolgte mit Wasser und mit Bindemittellösung (3% PVP K90 mit 10% PEG
6000 und 87% Wasserdemin).
Untersucht wurden die Wasseraufnahme, die „Wasserretention“ und die Wasserabgabe der
verwendeten Substanzen. Zusätzlich wurden Versuche zur Thermoanalyse (DSC, TGA) und
zur Verformbarkeit durchgeführt.
5.2 Untersuchungen zum Wassertransport
Die Bedeutung des Wassers bei der Agglomeration von Hydrokolloid-haltigen Rezepturen
wurde an mehreren Stellen in dieser Arbeit genannt. Diese Bedeutung gilt auch für die
Agglomeration von den verschiedensten Hilfsstoffen. Um den Einfluss von Wasser auf die
Agglomeration bzw. auf die Pelletbildung zu untersuchen, werden in diesem Kapitel die
Prüfungen mit verschiedenen Hilfsstoffen, die in der Pharmazie eine Verwendung finden,
beschrieben.
5.2.1 Untersuchungen zur Wasseraufnahme
Um eine erfolgreiche Agglomeration bei der Feuchtgranulierung zu erzielen, ist eine
Mindestmenge an Flüssigkeit erforderlich. Die Wasseraufnahme bei der Granulierung bzw.
Pelletisierung von Pulvern ist sehr stark abhängig von den chemisch-physikalischen
Eigenschaften der verwendeten Substanzen bzw. Pulvermischungen. Diese Unterschiede
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
128
bezüglich des Wasserverbrauchs in Abhängigkeit von der Pulvermischung konnten bereits bei
den HPMC-haltigen Rezepturen in Kap. 3 und 4 gezeigt werden. In diesem Kapitel werden
nun die reinen Hilfsstoffe genauer betrachtet.
Die Untersuchung hinsichtlich der Wasseraufnahme wurde in zwei Schritten durchgeführt.
Der erste Schritt führte zu einer Aussage darüber, wieviel Wasser die reinen Hilfsstoffe im
Rotorgranulator aufnehmen können, damit die Masse agglomeriert. Der zweite Schritt der
Untersuchung zeigte die Wasseraufnahme des Pulvers mit Hilfe der Enslin-Apparatur. Die
Beurteilung des Wasserverbrauches ist unabhängig davon, ob die hergestellten Agglomerate
nach der Trocknung zerfallen bzw. ihre Form stabil bleibt. Die Untersuchungen lassen nur
eine Aussage darüber zu, wieviel Flüssigkeit das Pulver aufnehmen kann und nicht darüber,
wie die Flüssigkeit zurückgehalten bzw. gespeichert wird. Denn interessant war hier in erster
Linie die Wasseraufnahme, die eine Grundvoraussetzung für die Feuchtagglomeration ist.
Den Sprühlösungsmittelverbrauch bis zur Agglomeration im Rotorgranulator zeigt Abbildung
5.1.
Abb.. 5.1: Sprühlösungsmittelverbrauch für die Agglomeration von 400 g Hilfsstoff im Rotorgranulator (n = 3, MW ≤ VK 3,9%)
Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass PVPquer als Sprengmittel eine sehr hohe
Aufnahmekapazität an wässriger Flüssigkeit besitzt. PC besitzt aufgrund ihrer kapillaren
Struktur auch ein sehr hohes Aufnahmevermögen für Flüssigkeiten. Bei Bentonit ist ebenfalls
eine Mindestmenge von etwa 565 g nötig zur Bildung von Agglomeraten. Ähnliches gilt für
MCC, denn MCC benötigt auch aufgrund ihrer Struktur eine relativ große Menge an
PC
MC
C
Di-C
a-Ph
osph
.
Stä r
ke
Talk
um
Cal
c ium
carb
ona t
Lakt
ose
0200400600800
100012001400
PVPq
uer
Ben
toni
t
Di-C
a-Ph
osph
.D
i-Hyd
rat
Tri-C
a-Ph
osph
.
Car
bam
azep
in
Schw
efel
Zink
oxid
Sprü
hlös
ungs
mitt
elve
rbra
uch
(g/4
00g)
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
129
Flüssigkeit. FIELDEN et al. [271] verglichen MCC mit einem Schwamm, der eine hohe
Menge an Flüssigkeit in sich aufnehmen kann.
Die drei wasserunlöslichen Calciumphosphat-Typen zeigten bei den statistischen Tests keine
signifikanten Unterschiede bezüglich des Flüssigkeitsverbrauchs, trotz des Unterschiedes in
ihrer chemischen Struktur.
Der Sprühlösungsmittelverbrauch für die Agglomeration von Stärke lag in der Nähe des
Verbrauchs bei Tri-Ca-Phosphat, trotz des Unterschieds der physikalisch-chemischen
Eigenschaften der beiden Substanzen.
Der Lösungsmittelverbrauch bei Carbamazepin lag höher als bei Talkum, Schwefel und Zinkoxid,
obwohl alle Substanzen wasserunlöslich sind. Dies liegt vermutlich daran, dass Carbamazepin
eine höhere Menge an Wasser für die Bildung seiner Di-Hydrat-Form [375] benötigt.
Laktose benötigte aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit am wenigsten Flüssigkeit für die
Agglomeration, da der Anteil an flüssiger gegenüber der festen Phase schneller steigt als bei
wasserunlöslichen Substanzen. Diese flüssige Phase ist für die Flüssigkeitsbrückenbildung
und die Stabilität der Agglomerate verantwortlich.
Der zweite Untersuchungsschritt, der der Wasseraufnahme von Pulvern galt, erfolgte mit
Hilfe der Enslin-Apparatur bei 26 °C und 45% relativer Luftfeuchte.
Substanz Enslin-Zahl (ml/g) Substanz Enslin-Zahl (ml/g)
MCC 2,8 Tri-Ca-Phosph. 2,6
PC 5,25 Di-Ca-Phosph. 2,8
Bentonit 0,24 Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat 1,9
Stärke 5,5 Carbamazepin 2,4
Talkum 1,9 PVPquer 2,95
Schwefel 0 Calciumcarbonat 0,75
Zinkoxid 0,6 Laktose 0,9
Tab. 5.1: Enslin-Zahl verschiedener Hilfsstoffe nach 30 min bezogen auf 1g Pulver (äußere Bedingungen während der Messung 26 °C und 45% r.F.)
Die Ergebnisse in Tab. 5.1 zeigen ein jeweils unterschiedliches Verhalten der verwendeten
Hilfsstoffe bezüglich der Wasseraufnahme. Die Pulvercellulose wies eine höhere Enslin-Zahl
auf als die mikrokristalline Cellulose. Dieses Resultat stimmt mit den Erfahrungen
hinsichtlich des Wasserbedarfs bei der Agglomeration überein. Die festgestellte Saugfähigkeit
der Pulvercellulose kann zunächst mit dem niedrigeren Kristallinitätsgrad und dem höheren
Prozentsatz an amorphen Bestandteilen begründet werden. Außerdem besitzt PC über weite
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
130
Bereiche lange Kapillare, weshalb über die Kapillarkondensation insgesamt mehr Wasser
aufgenommen wird. Bentonit zeigte bei der Messung der Wasseraufnahme nach Enslin einen
niedrigen Wert. Dies ist auf die Gelbildung des Bentonits zurückzuführen. Durch die
Gelbildung entsteht eine Schicht, die den Wassertransport verhindert und so die niedrige
Enslin-Zahl erklärt. Dagegen benötigte Bentonit eine höhere Menge an Flüssigkeit im
Rotorgranulator. Dies liegt an der besseren Verteilung der Flüssigkeit in der Pulvervorlage
durch die rotierende Bewegung im Gerät.
Ähnlich wie im Rotorgranulator zeigten die Phosphate trotz ihrer Wasserunlöslichkeit eine
besonders hohe Wasseraufnahme bei der Messung mittels der Enslin Apparatur. Dies konnte
auch beim wasserunlöslichen Carbamazepin festgestellt werden. Eine Erklärung für dieses
Verhalten könnte in der Hydratbildung zu suchen sein, denn die Hydrat-Form des Tri-Ca-
Phosphats nahm im Gegensatz zur wasserfreien Form weniger Wasser auf.
Die restlichen wasserunlöslichen Substanzen waren aufgrund des Mangels an kapillaren
Strukturen nicht in der Lage, Wasser aufzunehmen.
Bei Laktose wurde nur eine geringe Menge an Wasser aufgenommen. Diese Menge war
lediglich für das Anlösen der Laktose verantwortlich, und danach konnte keine weitere
Wasseraufnahme mehr festgestellt werden.
5.2.2 Untersuchungen zur Wasserretention bzw. -Speicherung
Nachdem eine gewisse Menge an Wasser vom System aufgenommen worden ist, sollte dieses
in einer solchen Art und Weise an die Substanz gebunden sein, dass die Agglomeration
möglich wird. Denn eine schnelle Migration des Wassers durch die Zentrifugalkräfte an die
Oberfläche und die anschließende Verdampfung dieses Wassers kann zu einer
Phasentrennung (flüssig/fest) und dementsprechend zu einer unvollständigen Agglomeration
bzw. zu einer Missagglomeration führen. Deswegen ist eine Wasserretention bzw. -
Speicherung ein sehr wichtiger Faktor bei der Agglomeration. Die Untersuchungen bezüglich
der Wasserretention erfolgten mittels der Zentrifugen-Technik. Diese Technik wurde von
RONDAY et al. [376] in der Mineralogie und von CHEN et al. [69] in der Chemie für die
Untersuchungen der Wassermigration in Pasten verwendet. Über die Anwendung dieser
Methode in der Pharmazie berichteten TOMMER et al. [348, 349]. Sie untersuchten damit, in
welchem Ausmaß sich Wasser in MCC-Pulver bewegt bzw. verteilt. Zum Zweck der
Vergleichbarkeit wurden alle Pulverproben außer der Laktose-Probe auf die gleiche
Feuchtigkeit eingestellt. Laktose ist bei einer Feuchtigkeit von 62% zum größten Teil in
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
131
Wasser löslich, und um dies zu vermeiden, wurde Laktose auf eine Feuchtigkeit von nur etwa
26% eingestellt. Dies ist die Feuchtigkeit, bei der Laktose im Rotorgranulator Agglomerate
bildet. Die Ergebnisse der Untersuchungen zur Wasserretention sind in Abb. 5.2 zu sehen.
Abb. 5.2: Die Wasserretention der verwendeten Hilfsstoffe (n = 6-8, MW ± s)
An den Ergebnissen ist wieder deutlich zu erkennen, dass sich die wasserunlöslichen
Substanzen unterschiedlich verhielten. Calciumcarbonat und Schwefel waren nicht in der
Lage, das Wasser zurückzuhalten, dagegen zeigten Carbamazepin und die Phosphate
aufgrund der Bildung von Hydraten eine höhere Kapazität der Wasserspeicherung.
Da Stärke in kaltem Wasser unlöslich ist, erfolgte keine Kleisterbildung und damit auch keine
Gelbildung. Dies führt dazu, dass die Wasserspeicherung nicht so hoch war, wie dies bei
warmem Wasser zu erwarten gewesen wäre.
Zinkoxid besitzt einen Benetzungswinkel von etwa null, und deswegen ist es in der Lage, in
seinem Porensystem [377] Wasser aufzunehmen, das Wasserstoffbrücken bildet, die im
feuchten Zustand über die Oberflächenspannung zum Teil stabil bleiben. Stärke konnte
anscheinend bedingt durch ihre dreidimensionale Struktur auch Wasser aufnehmen und
speichern.
Durch die Gelbildung bei Bentonit und PVPquer war dort die Wasserretention am größten.
PC war im Vergleich zu MCC nicht in der Lage, das Wasser zu binden bzw. zurück zu halten.
Die Wasserretention von MCC begründen TOMMER et al. [349] mit der
Wasserstoffbrückenbindung. Die Wasserretention bei PC ist vermutlich mit der Quellung der
Zellulosefasern verbunden. Durch die Quellung ist PC in der Lage, das Quellungswasser
PC
Schw
efel
Di-C
a-Ph
osph
at-
Dih
ydra
t
Talk
um
Ben
toni
t
MC
C
Di-C
a-Ph
osph
.0,0020,0040,00
60,0080,00
100,00PV
P-qu
er
Car
bam
azep
in
Tri-C
a-Ph
osph
.
Stär
ke
Zink
oxid
Lakt
ose
Cal
cium
carb
onat
Was
serr
erte
ntio
n (%
)
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
132
zurückzuhalten. Dagegen wird das freie Wasser durch die Zentrifugalkräfte aus den
Kapillaren herausgepresst.
5.2.3 Untersuchungen zur Wasserabgabe
Eine Untersuchung zur Wasserabgabe bei den verschiedensten Hilfsstoffen kann hilfreich
sein, um nähere Kenntnisse über die Wasserbindung bei diesen Stoffen und die damit
verbundene Mikrostruktur dieser Stoffe zu erlangen. Da das Wasser eine entscheidende Rolle
für den Agglomerationsprozess spielt und die Trocknung ein Teil dieses Prozesses ist, ist die
Abgabe des Wassers dabei auch von nicht geringer Bedeutung. Die Untersuchungen zur
Wasserabgabe erfolgten auf zwei Wegen. Zum einen wurde eine bestimmte Menge Pulver im
Mörser mit Wasser behandelt und anschließend bei 105 °C und einer konstanten Heizrate in
der IR-Waage getrocknet. Die Wasserabgabe gegen die Zeit wurde bis zur völligen
Trocknung beobachtet und registriert. Zum anderen wurde bei der Agglomeration mit dem
Rotorgranulator die Differenz zwischen Ablufttemperatur (exhaust temperature) und
Produkttemperatur am Ende des Trocknungsprozesses beobachtet und analysiert.
Die Wasserabgabekinetik verschiedener Substanzen bei den Trocknungsversuchen mit der IR-
Waage zeigt Abb. 5.3.
Abb. 5.3: Wasserabgabekinetik verschiedener Substanzen (n = 5, MW ± VK ≤ 2,57%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 10 20 30 40 50 60Zeit (min)
Prod
uktf
euch
tigke
it (%
)
MCCPCPVP (quer)BentonitCarbamazepinDi-Ca-Phosph.ZinkoxidTalkumSchwefelCa-CarbonatDi-Ca-Phosph.-DihydratTri-Ca-PhosphatStärkeLaktose
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
133
Bei diesen Untersuchungen zeigte sich, dass die Wasserabgabe bei dem Sprengmittel PVPquer
und dem Gelbildner Bentonit nur sehr langsam erfolgte. Dies ist mit den physiko-chemischen
Eigenschaften der beiden Substanzen zu begründen. Bei dem Gelbildner Bentonit kommt das
Wasser im Polymer als Quellungswasser vor. Die Beweglichkeit des Wassers in einem
solchen Bindungszustand ist gering, und deswegen erfolgte die Abgabe des Wassers nur
verlangsamt. PVP war als Sprengmittel in der Lage, aufgrund seiner Struktur eine große
Menge Wasser aufzunehmen (vgl. 5.2.1) und das aufgenommene Wasser, trotz hoher
Zentrifugalkraft beim Zentrifugieren, auch zurückzuhalten (vgl. 5.2.2). Die Bindungskapazität
des Wassers an das stark quellende PVPquer [378] war ebenfalls sehr hoch. Dies liegt wieder
an dem Bindungszustand des Wassers (Quellwasser) und an der sterischen Behinderung der
Wasserdynamik in den beiden Substanzen. Um die Wasserabgabekinetik der restlichen
untersuchten Substanzen übersichtlicher zu machen, wurde bei der zweiten, vergrößerten
Darstellung in Abb. 5.4 auf die Aufnahme der beiden oben genannten Substanzen in das
Diagramm verzichtet.
Abb. 5.4: Wasserabgabekinetik verschiedener Substanzen (n = 5, MW ± VK ≤ 2,57%)
Aus dieser Abbildung ist ersichtlich, dass das Wasser bei den wasserunlöslichen Substanzen,
außer bei Carbamazepin, schnell und ohne einen flachen Abstieg am Ende der Trocknung,
abgegeben wurde. Dies liegt vermutlich daran, dass das Wasser durch Wärmezugabe ohne
große Behinderung entfernt werden konnte. Die Wasserabgabe bei Schwefel und Talkum
erfolgte dagegen sehr schnell, da ein großer Teil des Wassers frei und ungebunden vorliegt.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 2 4 6 8 10Zeit (min)
Prod
uktf
euch
tigke
it (%
)
MCC
PC
Carbamazepin
Di-Ca-Phosph.
Zinkoxid
Talkum
Schwefel
Ca-Carbonat
Di-Ca-Phosph.-Dihydrat
Tri-Ca-Phosphat
Stärke
Laktose
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
134
Bei den Ca-Phosphaten wurde am Anfang das Bulkwasser und anschließend das
Kristallwasser entfernt. Da Zinkoxid eine hohe Benetzbarkeit und ein Porensystem besitzt
[377], in welchem das Wasser aufgenommen und gespeichert wird, war eine höhere
Energiemenge nötig, um das Wasser zu entfernen (Abb. 5.4).
Aus der Literatur ist bekannt, dass Carbamazepin in mehreren Modifikationen vorkommt
[375, 379], unter anderem in der Dihydrat-Modifikation, die durch den Wasserkontakt
entsteht. Für die Abspaltung des Kristallwassers wird bei dieser Modifikation
höchstwahrscheinlich mehr Energie benötigt als für die Abspaltung des Kristallwassers bei
Di-Ca-Phosphat Dihydrat. Deswegen war eine Verzögerung der Abgabe des Wassers aus
Carbamazepin in Abb. 5.4 zu beobachten.
Die spätere Abgabe von Wasser bei der Trocknung der Celluloseprodukte bekräftigt die
Behauptung von FIELDEN et al. [271, 347], dass das Wasser bei diesen Produkten
physikalisch gebunden und abgegeben wird.
Während die Feuchtigkeit bei MCC physikalisch über das anisotrope innere Porensystem
adsorbiert wird, kommt es bei PC durch den höheren Anteil an langen Kapillaren zu einer
Sorption und Kapillarkondensation des Wassers. Durch die langen Kapillaren wird bei PC
mehr Wasser als bei MCC aufgenommen und gleichzeitig schneller abgegeben. BAEHR
[380] untersuchte mittels Röntgenkleinwinkelmessungen dieses Phänomen bei MCC und PC
genauer und fand heraus, dass das Wasser bei MCC im Gegensatz zu PC nicht als
Bulkwasser, sondern interfibrillär aufgenommen wird. BAEHR konnte ausserdem durch
Auswertung der im Röntgenkleinwinkelbereich gestreuten Absolutintensität nachweisen, dass
die Hohlraumvolumina von PC und MCC im unbehandelten Zustand genau gleich groß
waren, die Poren der PC im gequollenen Zustand jedoch um 22,64% größer als die von MCC
waren. Die Verzögerung der Abgabe des Wassers bei PC am Ende der Trocknung ist auf die
Gelbildung zurückzuführen. Denn das Quellungswasser lässt sich schwerer als Bulkwasser
aus der Cellulose entfernen, und deswegen war bei dem hier dargestellten Versuch eine
Verzögerung der Wasserabgabe zu beobachten.
Die Verzögerung der Wasserabgabe bei Stärke ist mit der Gelbildung zu begründen, denn
durch die hohe Temperatur (105 °C) wurde in Verbindung mit Wasser Stärkekleister gebildet,
der das Wasser nur langsam abgab. Die Wasserabgabe bei Laktose dauerte länger als erwartet,
da sich die Laktose bei 65% Produktfeuchte zum größten Teil in Wasser gelöst hatte und der
Anteil an freiem Wasser somit hoch war, was die Trocknung dementsprechend verlängerte.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
135
Die zweite Untersuchung zeigt das Verhalten der untersuchten Substanzen bezüglich der
Wasserabgabe im Rotorgranulator. Die Trocknung erfolgte bei allen Versuchen bei 60 °C.
Hier wurde das Ende des Trocknungsprozesses so eingestellt, dass das Gerät eine
Produkttemperatur von 50 °C zeigte. In diesem Moment wurde die Ablufttemperatur am
Gerät abgelesen.
Die Ablufttemperatur ist ein Indikator für die aus der Pulvervorlage zur Verdampfung
gebrachte Wassermenge. Je leichter die Verdampfung erfolgt, um so stärker wird die
Ablufttemperatur absinken. Die Temperaturdifferenz zwischen Guttemperatur und
Ablufttemperatur ist in Abb. 5.5 dargestellt.
Diese Temperaturdifferenz gibt Aufschluss über die Bindungsstärke des Wassermoleküls an
die Substanz bzw. über die sterische Behinderung des Wassers im System fest/flüssig. Je
beweglicher das Wasser ist bzw. je schwächer der Bindungzustand des Wassers an die
Substanz ist, um so mehr Wasser pro Zeiteinheit verdampft bzw. wird abgegeben. Diese
leichte Abgabe des Wassers hat zur Folge, dass durch die Verdunstung eine schnelle
Zunahme der Ablufttemperatur verhindert wird. D.h. das Volumen an Wasserdampf im
Granulierraum ist hoch, und dementsprechend hoch ist die Verdunstungswärme.
Abb. 5.5: Die Differenz zwischen Produkt- und Ablufttemperaturen verschiedener Substanzen
(n = 3, MW ± VK ≤ 3,1%)
PVP(
quer
)
Zink
oxid
Ca-
Car
bona
t
Schw
efel
Lakt
ose
Car
bam
azep
in
Tri-C
a-Ph
osph
.9101112131415161718
Ben
toni
t
Di-C
a-Ph
osph
*2H
2O
Stär
ke
Di-C
a-Ph
osph
.
MC
C
Talk
um PC
Tem
pera
turd
iffer
enz
(°C
)
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
136
Bei starkem Bindungszustand des Wassers dagegen ist die Menge an Wasser, das aus dem
Produkt entfernt wird, nicht so hoch, so dass durch die Verdunstung die Ablufttemperatur
nicht in dem Maße abnimmt, wie dies bei schwach gebundenem Wasser der Fall ist.
Aus der Abbildung ist zu erkennen, dass bei dem Gelbildner Bentonit sowie bei Substanzen,
die Kristallwasser enthalten (Di-Ca-Phosphat) die Temperaturdifferenz niedrig ist. Dies weist
darauf hin, wie stark das Wasser an die Substanz gebunden ist. Bei Carbamazepin wird der
starke Bindungszustand des Wassers durch die Di-Hydrat-Modifikation des Carbamazepins
verursacht. Da Stärke bei dieser Temperatur in der Lage ist, Kleister zu bilden, ist hier
ebenfalls eine langsame Abgabe des Wassers zu beobachten, was an der niedrigen
Temperaturdifferenz in Abb. 5.5 zu sehen ist. Die geringe Temperaturdifferenz bei PVPquer ist
auch mit der Quellung dieser Substanz zu begründen. Di- und Tri-Ca-Phosphate enthalten
nach der Behandlung mit Wasser sowohl Hydrat- als auch Bulkwasser. Das Bulkwasser wird
zu Anfang der Trocknung rasch abgegeben, während das Hydratwasser mehr Energie
benötigt, um abgespalten zu werden. Deswegen ist die Temperaturdifferenz bei den beiden
Substanzen weder sehr hoch noch sehr niedrig. Zinkoxid ist in der Lage, eine hohe Menge an
Wasser in seinem Porensystem aufzunehmen. Diese große Wassermenge ist jedoch nicht stark
an die Substanz gebunden, so dass sie schnell wieder abgegeben wird (vgl. 5.2.2). Dies lässt
sich an der hohen Temperaturdifferenz erkennen.
Die wasserunlöslichen Substanzen Schwefel, Talkum und Ca-Carbonat besitzen eine hohe
Menge an freiem Wasser, das durch Wärmezugabe leicht abgegeben wurde und damit zu
einer hohen Temperaturdifferenz zwischen Produkt und Abluft führte.
Auch bei Laktose ist durch ihre Wasserlöslichkeit der Anteil an freiem Wasser sehr hoch.
Durch die Wärmezugabe verdampfte dieses Wasser und führte zur Sättigung des
Prozessraumes, was an der hohen Temperaturdifferenz zu erkennen ist.
Die Pulvercellulose nimmt im Vergleich zu MCC das Wasser zusätzlich zu der Adsorption
über Sorption und Kapillarkondensation auf. Dieses Wasser kann durch Wärmezufuhr auch
leicht wieder abgeben werden. Deswegen zeigte PC eine derart hohe Temperaturdifferenz
zwischen Abluft und Produkt.
5.3 Untersuchungen zur plastischen Verformbarkeit
Nach der Zugabe von Flüssigkeiten zu einer Pulvervorlage tendiert das System dazu, in
Abhängigkeit von den physiko-chemischen Eigenschaften der verwendeten Pulver, seine
Oberflächenenergie unter Bildung von Flüssigkeitsbrücken zwischen den Partikeln zu
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
137
vermindern. Durch den Zusammenhalt dieser Partikel miteinander erfolgt die Nukleation.
Eine unverzichtbare Bedingung hierfür ist die Existenz von Haftkräften zwischen den
Partikeln. Agglomerationswachstum tritt also dann ein, wenn die Haftkräfte größer sind als
die Summe der Trennkräfte.
Durch die Erhöhung der benetzbaren Flüssigkeitsmenge erfolgt unter bestimmten
Bedingungen die Koaleszenz zu größeren Agglomeraten. Dieser Prozess ist nur möglich,
wenn ein Überschuss an Flüssigkeit an der Partikeloberfläche vorhanden ist, so dass die
Oberfläche eines Agglomerates plastisch verformbar ist. Ausreichende Oberflächenplastizität
ist auch hinsichtlich der Ausrundung zu größeren Agglomeraten erforderlich.
Durch den Einsatz verschiedener rheologischer Methoden wurde die Eignung der feuchten
MCC- bzw. Laktose-Massen für die Pelletbildung von mehreren Autoren dokumentiert
[64, 70, 245, 324, 352, 381-387, 406].
In dieser Arbeit soll die Eignung verschiedener pharmazeutischer Hilfsstoffe für die
Pelletbildung untersucht werden. Durch die Versuche zur Eindringtiefe mittels eines
Penetrometers soll die Kohäsivität der jeweiligen Substanz ermittelt werden (Kap. 6.6.1).
Außerdem wird die plastische Verformbarkeit der befeuchteten Masse mit Hilfe des Texture
Analysers getestet (Kap.6.6.2).
5.3.1 Untersuchungen zur Kohäsivität von Pulver / Wasser-Mischungen
Die Messung der Eindringtiefe des Fallkegels eines Kegelpenetrometers in befeuchtete
Massen ist eine Möglichkeit, die Kohäsivität einer Pulvermischung in Abhängigkeit von der
zugesetzten Flüssigkeitsmenge zu bestimmen. Die Eindringtiefe des Fallkörpers korreliert
direkt mit den Kohäsionskräften eines feuchten Pulverbettes [324, 326, 388]. Die
Kohäsionskraft war jeweils von der verwendeten Substanz abhängig. Die Ergebnisse der
Untersuchungen zeigen Abb. 5.6 – 5.8.
Die Kohäsivität des Pulverbettes, beziehungsweise die Eindringtiefe des Fallkörpers, änderte
sich zunächst bis zu einem bestimmten Wasserzusatz bei allen untersuchten Substanzen nicht
signifikant. Bei weiterer Wasserzugabe stieg die Kohäsivität kontinuierlich an, entsprechend
nahm die Eindringtiefe des Penetrometerkegels ab und durchlief ein Minimum. Auffallend
war, dass bei MCC und PC die Eindringtiefe am Pelletbildungspunkt vorübergehend anstieg,
um danach wieder abzufallen (Abb. 5.6 und 5.7). Nach diesem Abfall erreichten die
Substanzen durch das überschüssige Wasser in den Poren bzw. Kapillaren den „droplet state“
(vgl. Kap. 2.3.2.2), was sich an der Zunahme der Eindringtiefe bzw. an der Abnahme der
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
138
Kohäsivität widerspiegelte. Bei Zusatz von geringen Feuchtigkeitsmengen wird die
Flüssigkeit in die Poren bzw. Kapillaren aufgenommen. Wird die Flüssigkeitsmenge erhöht,
erhöht sich auch die Kontaktfläche und damit die Kohäsionskraft des gesamten Pulverbettes
[324]. Entsprechend sinkt die Eindringtiefe des Fallkörpers. Bei weiterem Wasserzusatz wird
dabei ein Minimum erreicht, was bei MCC laut HENG et al.[326] mit der maximalen
Kohäsivität des Pulverbettes korreliert. An diesem Punkt ist die maximal mögliche Anzahl an
Flüssigkeitsbrücken zwischen den Partikeln aufgebaut worden. Bei einer weiteren Erhöhung
des Wasserzusatzes stieg bei MCC und Bentonit die Eindringtiefe wieder an, was auf einen
Gleiteffekt der Flüssigkeit auf den Oberflächen der nun überfeuchteten, aber gut
ausgerundeten Agglomerate sowie auf deren bessere Fließeigenschaften zurückzuführen ist.
Diese Zunahme der Eindringtiefe im Bereich der Bildung der Pellets kann somit als Abnahme
der Kohäsionskraft des gesamten Pulverbettes durch die Bildung einzelner Agglomerate
interpretiert werden.
Abb. 5.6: Eindringtiefe des Penetrometerkegels in verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Feuchtigkeitsgehalten (n = 3, MW ± VK ≤ 3,7%)
Einen speziellen Verlauf wiesen die Kurven von PC, Schwefel und Calciumcarbonat auf. Die
Kurve von PC (Abb. 5.7) zeigte zwei schwach ausgeprägte Maxima. Der zweite Peak wurde
hauptsächlich durch die höhere Wasseraufnahmefähigkeit von PC verursacht, die durch die
stärkere Quellung der mikrofeinen Cellulose erreicht wurde.
Die Penetrationskurve von Laktose (Abb. 5.7) wies ein Minimum an dem Punkt auf, an dem
die Masse die maximale Verdichtung des Pulverbettes erreicht hatte. Durch minimale
Wasserzugabe wandelte sich das Pulverbett danach in eine „matschig-feuchte“ Masse um,
denn die Laktose bildete unter den vorgegebenen Bedingungen keine Agglomerate.
50
60
70
80
90
100
110
0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3Sprühlösung (g Lösungsmittel / g Feststoff)
Ein
drin
gtie
fe (%
)
MCC
Bentonit
Talkum
Stärke
Zinkoxid
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
139
Stattdessen entstand während des gesamten Anfeuchtungsprozesses nur eine angefeuchtete
Masse. Eine solche matschige Masse konnte bei minimaler Menge an überschüssigem Wasser
auch bei PVPquer beobachtet werden.
Abb. 5.7: Eindringtiefe des Penetrometerkegels in verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Feuchtigkeitsgehalten (n = 3, MW ± VK ≤ 3,9%)
Die Kurven der wasserunlöslichen Substanzen Schwefel und Calciumcarbonat (Abb. 5.8)
wiesen weder ein Maximum noch ein Minimum auf. Schwefel und Calciumcarbonat waren
die einzigen Substanzen, die im befeuchteten Zustand dem Fallkörper keinen Widerstand
entgegensetzten. Dies ist mit der schlechten Benetzung und Löslichkeit der Substanzen zu
erklären. Die Substanzen gingen keine Wechselwirkung mit dem Lösungsmittel ein, und
damit war die Kohäsionskraft sehr niedrig.
Abb. 5.8: Eindringtiefe des Penetrometergels in verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Feuchtigkeitsgehalten (n = 3, MW ± VK ≤ 3,9%)
5060708090
100110
0,00 1,00 2,00 3,00 4,00
Sprühlösung (g Lösungsmittel / g Feststoff)
Ein
drin
gtie
fe (%
)
Laktose
PC
PVPquer
60
70
80
90
100
110
0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8Sprühlösung (g Lösungsmittel / g Feststoff)
Ein
drin
gtie
fe (%
)
Tri-Ca-Phosph.
Carbamazepin
Di-Ca-Phosph.Di-Hydrat
Calciumcarbonat
Schwefel
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
140
Trotz der Wasserunlöslichkeit von Carbamazepin und Tri-Ca-Phosphat zeigten die beiden
Substanzen einen anderen Kurvenverlauf als Schwefel und Calciumcarbonat (Abb. 5.8). Dies
lässt sich mit der Wechselwirkung zwischen Wasser und Carbamazepin bzw. Tri-Ca-Phosphat
begründen. Denn die beiden Substanzen sind in der Lage, bei einem bestimmten
Feuchtigkeitsgehalt dem Fallkörper einen Widerstand entgegen zu setzen, der an der
Abnahme der Eindringtiefe erkennbar wurde.
5.3.2 Untersuchungen zur Abschätzung der plastischen und elastischen Eigenschaften von Pulver / Wasser-Mischungen
Wie aus vorherigen Untersuchungen zum Prozess der Pelletisierung im Rotorgranulator
deutlich wurde, ist für diesen Prozess ein bestimmter Rezepturanteil an MCC notwendig.
Offensichtlich hängt die Pelletbildung im Rotorgranulator, an die sich Ausrundungs- und
Koaleszenzprozesse anschließen, eng mit einer guten Plastizität der Agglomerate zusammen.
MCC ist im Allgemeinen für ihre gute plastische Verformbarkeit während des
Extrusionsvorganges bekannt [323]. Der Feuchtigkeitsgehalt einer Formulierung spielt dabei
eine Schlüsselrolle bei der Plastizität einer Pulvermischung. Deswegen wurde der Einfluss der
Feuchtigkeit auf die Plastizität im Zusammenhang mit MCC intensiv untersucht [66, 323, 382].
Abb. 5.9: Ein Kraft-Weg-Diagramm aus dem EZ-Tester für die Bestimmung der plastisch-/elastischen Eigenschaften einer befeuchteten Probe
SHIMADZU CORPORATION
Test mode: Test speed:Test name: MCC mit Date: Jun 14(N)
9080
40
20
00 1 2 3 4 5
(mm)
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
141
Um die anderen verwendeten Substanzen auf plastische Verformbarkeit prüfen zu können,
wurden sie mit MCC bezüglich Elastizität bzw. Plastizität verglichen. Die elastischen
Eigenschaften einer Probe bei einer bestimmten Feuchtigkeit lassen sich näherungsweise
bestimmen, indem der Kurventeil des Kraft-Weg-Diagramms des EZ-Testers (Abb. 5.9) für
sehr kleine Wegstrecken linearisiert wird (vgl. 6.6.2.1).
Für die Darstellung der Ergebnisse wurden die maximale Oberstempelkraft (N) und der
elastische Anteil, der Quotient aus Oberstempelkraft und Weg des linearen Kurventeils, gegen
die benötigte Sprühflüssigkeit (g Flüssigkeit / g Feststoff) eingetragen. Die Ergebnisse der
Untersuchungen sind in Abb. 5.10 – 5.16 zu sehen.
Abb. 5.10: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei I) MCC, II) Bentonit, III) Talkum und IV) Stärke
Die feuchten Massen aus MCC, Bentonit, Talkum, Stärke und Zinkoxid ließen sich durch die
Rotierbewegung im Rotorgranulator bei den Feuchtigkeiten, bei denen der elastische Anteil
und die Oberstempelkraft ein Maximum zeigten, ausrunden (Abb. 5.10 und 5.11).
II) Bentonit
01530456075
0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) / e
last
. Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
IV) Stärke
01530456075
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) /el
ast.
Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
III) Talkum
01530456075
0 0,2 0,4 0,6 0,8Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) /el
ast.
Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
I) MCC
01530456075
0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) /el
ast.A
ntei
l (N
/mm
)
Oberstempelkraft elast. Anteil
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
142
Dies bedeutet, dass die feuchten Massen aus
den verwendeten Substanzen bei diesen
Feuchtigkeiten plastisch verformbar waren,
und deswegen konnten im feuchten Zustand
runde bis annähernd runde Agglomerate
gebildet werden. Zinkoxid hatte von den fünf
untersuchten Substanzen ausnahmsweise einen
Sättigungsgrad von über 100% und befand
sich nicht mehr im Kapillarzustand, sondern
im „droplet state“ (vgl. 2.3.2.2).
Abb. 5.11: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei V) Zinkoxid
Bei den Ergebnissen in Abb. 5.10 und 5.11 liegt der elastische Anteil von MCC bei der
Pelletbildung bei etwa 15 (N/mm) und von den anderen vier untersuchten Substanzen
zwischen 10 - 20 N/mm. Dieser Wert für den elastischen Anteil scheint bei diesen Substanzen
für die plastische Verformbarkeit der feuchten Massen in sphärische Agglomerate günstig zu sein.
Aus der Literatur ist bekannt, dass die Pelletisiermasse aus MCC und Wasser ein bestimmtes
Ausmaß an plastischen und zugleich an elastischen Eigenschaften besitzt [328]. Dieses
Gleichgewicht zwischen den beiden Eigenschaften ist dafür verantwortlich, dass aus der
Masse Pellets gebildet werden können. Dies bedeutet, dass die physiko-chemischen
Eigenschaften der Formulierung selbst der entscheidende Faktor für die Verformung der
Masse in Pellets sind.
Abb. 5.12: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei VI) Tri-Ca-Phosphat und VII) Carbamazepin
V ) Zinkoxid
01530456075
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) bzw
elas
t. A
ntei
l (N
/mm
)Oberstempelkraft elast. Anteil
VI) Tri-Ca-Phosph.
01530456075
0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) /el
ast.
Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
VII) Carbamazepin
01530456075
0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) /el
ast.
Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
143
VIII) Laktose
0369
1215
0,00 0,10 0,20 0,30 0,40Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) / e
last
. Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
Die beiden Substanzen Tri-Ca-Phosphat und Carbamazepin bildeten bei der Feuchtigkeit, bei
der der elastische Anteil und die Oberstempelkraft ein Maximum zeigten, ebenfalls
Agglomerate (Abb. 5.12). Diese Agglomerate wurden jedoch nicht so gut ausgerundet wie bei
MCC bzw. Bentonit. Dies könnte daran liegen, dass der elastische gegenüber dem plastischen
Anteil überwog und sich deswegen nicht das notwendige Gleichgewicht für eine gute
Ausrundung einstellte. Der elastische Anteil bei Carbamazepin und Tri-Ca-Phosphat (Abb.
5.12) war merklich höher als bei MCC und Bentonit (Abb. 5. 10).
Nach der Flüssigkeitszugabe wurde bei der wasserlöslichen Substanz Laktose (Abb. 5.13) ein
Teil angelöst und ein Teil aufgrund der
langsamen Lösungsgeschwindigkeit suspendiert.
Diese Suspension zeigte keinerlei Zusammenhalt
und war nicht plastisch verformbar. Die
Oberstempelkraft und der elastische Anteil
waren hier dementsprechend niedrig. Diese
Ergebnisse aus dem Texture Analyser
bestätigen wieder, dass Laktose im
Rotorgranulator nicht agglomerieren kann.
Abb. 5.13: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei VIII) Laktose
Abb. 5.14: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei IX) PC und X) PVPquer
Bei PC und PVPquer ist auch festzustellen, dass die Oberstempelkraft und der elastische Anteil
im Vergleich zu den meisten anderen untersuchten Substanzen relativ klein waren (Abb.
5.14). Dies lässt sich mit dem Verformungsverhalten der beiden Substanzen wie folgt erklären:
IX) PC
0369
1215
0,0 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) / e
last
. Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
X) PVP(quer)
0369
1215
0,0 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) / e
last
. Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
144
Die Verformung von PVPquer und PC in Agglomerate war mit reinem Wasser als Sprühlösung
nur begrenzt möglich. Die niedrige plastische Verformbarkeit ist offenbar die Folge der
Partikelstruktur der beiden Stoffe. PVPquer ist als Sprengmittel in der Lage, eine große Menge
Wasser aufzunehmen, ohne dabei eine direkte Interaktion mit diesem Wasser einzugehen. Die
Funktion von PVPquer war also nur diejenige eines Speichers für Wasser. Dies konnte bei den
Untersuchungen zur Wasserspeicherung bestätigt werden (vgl. 5.2.2). An dem Punkt, an dem
PVPquer mit Wasser gesättigt war, konnten kleine Agglomerate gebildet werden, denn das
Wasser trat hier als Weichmacher und als Schmiermittel auf. Dadurch wurde die Verformung
der feuchten Masse in Agglomerate möglich.
Die geringe plastische Verformbarkeit der Pulvercellulose führt BAEHR hauptsächlich auf
die Partikelarchitektur, verbunden mit einem Oberflächeneffekt, zurück [380]. Er begründet
dieses Verhalten auch mit dem geringeren Kristallinitätsgrad der PC gegenüber der MCC. Der
damit verbundene höhere Anteil an amorphen Hemicellulosen und anderen biogenen
Verunreinigungen, insbesondere an Xylanen, die vor allem an der Oberfläche der
Cellulosefasern zu finden sind, beeinflussen die Verformungseigenschaften.
Weitere Untersuchungen hinsichtlich der Verformbarkeit wurden auch mit den
wasserunlöslichen Substanzen Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat
durchgeführt. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Abb. 5.15 und 5.16 dargestellt.
Abb. 5.15: Die Abhängigkeit der Oberstempelkraft und des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei XI) Schwefel und XII) Calciumcarbonat
Der Kurvenverlauf von Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat
unterscheidet sich von demjenigen der restlichen Substanzen. Dies liegt vermutlich an der
XI) Schwefel
0369
1215
0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) /el
ast.
Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
XII) Calciumcarbonat
036
91215
0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) / e
last
. Ant
eil (
N/m
m)
Oberstempelkraft elast. Anteil
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
145
XIII) Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat
0
3
6
9
12
15
0 0,4 0,8 1,2 1,6 2Sprühlösung
(g Lösungsmittel / g Feststoff)
Obe
rste
mpe
lkra
ft (N
) /
elas
t. A
ntei
l (N
/mm
)
Obers tempelkraft elas t. Anteil
schlechten Löslichkeit und Benetzung der Substanzen mit Wasser. Das heißt, es erfolgte mit
zunehmendem Wasserzusatz eine Trennung zwischen der festen und der flüssigen Phase. Dadurch
war der Zusammenhalt zwischen den Partikeln über die Flüssigkeitsbrücken bzw. über
andere physikalische Bindungen nicht mehr möglich.
Die bei niedriger Flüssigkeitsmenge gemessene Oberstempelkraft ist vermutlich auf das
Pulver zurückzuführen, das dem Oberstempel
einen Widerstand entgegensetzte. Diese Kraft
lässt mit zunehmender Wassermenge aufgrund
der Dispersion der festen in der flüssigen
Phase immer weiter nach. Deshalb konnten
diese Substanzen in Anwesenheit von Wasser
keine Agglomerate bilden, und die
befeuchteten Massen ließen sich durch die
Rotierbewegungen nicht verformen.
Abb. 5.16: Die Abhängigkeit des elastischen Anteils von der benötigten Flüssigkeit bei XIII) Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat
Aus den Ergebnissen ist zu erkennen, dass der Diagrammverlauf jeweils unterschiedlich und
von den Eigenschaften der verwendeten Substanz abhängig war. Sowohl die aufzuwendende
Extrusionskraft als auch der elastische Anteil waren vom Feuchtigkeitsgehalt abhängig. Diese
beiden Parameter sind ein indirekter Indikator für die Feuchtigkeit, die benötigt wird, um die
Agglomeration in Gang zu setzen. Korreliert man diese Parameter mit dem
Agglomerationsprozess beim Pelletisiervorgang im Rotorgranulator, so zeigt sich, dass bei
den gefundenen Feuchtigkeitswerten, bei denen maximale Oberstempelkraft auftrat, eine
Ausrundung bzw. eine Agglomeration der befeuchteten Massen stattfand.
Die meisten Kurven - außer die von Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Ca-Phosphat Di-
Hydrat - zeigen bei einer bestimmten Feuchtigkeit ein Maximum. An diesen Maxima lassen
sich die feuchten Massen – wie oben festgestellt – zwar in Agglomerate verformen, aber es
kann noch keine Aussage über die Form und die Stabilität dieser Agglomerate nach dem
Trocknen getroffen werden. Die Untersuchung lässt nur eine Aussage über die
Verformbarkeit der Massen im befeuchteten Zustand zu,- d.h. also darüber, ob sich
Pulvervorlagen in Anwesenheit von Wasser verformen lassen. Der Grad der Verformbarkeit
ist vom plastischen Anteil in der Masse bzw. von den physiko-chemischen Eigenschaften der
Substanz abhängig.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
146
5.4 Untersuchungen zur Beständigkeit der feuchten Agglomerate beim Trocknen im Rotorgranulator
In Kapitel 5.3 dieser Arbeit wurde auf die Verformbarkeit der Substanzen im feuchten
Zustand eingegangen. In diesem Kapitel wird nun das Verhalten dieser Massen nach dem
Trocknen weiter beobachtet. Die Agglomeration der oben genannten Substanzen erfolgte zum
einen mit reinem Wasser und zum anderen mit der gleichen Bindemittellösung, die unter 3.3.2
verwendet wurde. Die Menge an Lösungsmittelverbrauch ist bereits unter 5.2.1 in Abb. 5.1
graphisch dargestellt worden. Als Untersuchungskriterium wurde die Agglomeration beurteilt.
Im Falle einer positiven Agglomeration wurde die Rundung (%) als Maß für den
Agglomerataufbau angegeben. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tab. 5.2 und 5.3
dargestellt.
Substanz Wasser Bindemittel Substanz Wasser Bindemittel
MCC + + Tri-Ca-Phosph. - +
PC - + Di-Ca-Phosph. - +
Bentonit + + Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat - -
Stärke + + Carbamazepin ± +
Talkum ± + PVPquer - -
Schwefel - - Calciumcarbonat - ±
Zinkoxid - - Laktose - -
Tab. 5.2: Das Verhalten von Hilfsstoffen nach der Trocknung im Rotorgranulator (+ = Agglomeration, - = keine Agglomeration bzw. wieder in Pulver zerfallen, ± = Teilagglomeration bzw. Agglomerate mit einem hohen Anteil an Pulver)
Substanz Wasser Bindemittel Substanz Wasser Bindemittel
MCC 80,3 85,9 Tri-Ca-Phosph. - 77,3
PC - 89,9 Di-Ca-Phosph. - 76,7
Bentonit 84,7 90,4 Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat - -
Stärke 81,3 84,5 Carbamazepin 69,3 73,8
Talkum 81,2 85,7 PVPquer - -
Schwefel - - Calciumcarbonat - -
Zinkoxid - - Laktose - -
Tab. 5.3: Ergebnisse der Rundung (%) im Rotorgranulator (n = 400 – 600 Parikel, MW ± VK ≤ 2%) (- = keine Angabe möglich)
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
147
Aus den Ergebnissen unter Kap. 5.3 und aus den Tabellen 5.2 bzw. 5.3 ist ersichtlich, dass der
Granulat- bzw. Pelletaufbau nicht nur von der plastischen Verformbarkeit der feuchten Masse
abhängig ist, sondern auch von der Struktur und den damit verbundenen physiko-chemischen
Eigenschaften der zu agglomerierenden Substanzen.
Damit überhaupt eine Agglomeratbildung in einem feuchten Pelletisierungs- bzw.
Granulierungsprozess möglich ist, müssen die Pulvervorlagen im feuchten Zustand eine
hinreichende Neigung zur Agglomeration besitzen. Hierfür bietet ein schwammartiges
Porensystem, wie es von FIELDEN et al. [271] für MCC dargestellt wurde, eine gute
Voraussetzung. Dieses Porensystem muss praktisch vollständig mit Flüssigkeit gefüllt sein.
Kommen sich zwei derartige, flüssigkeitsgefüllte Gefüge nahe, kommt es u.a. durch
Kapillarkräfte zwischen den flüssigkeitsbeladenen Oberflächen der beiden Poren zur
Aggregation. Auf diese Weise kann eine zusammenhängende Agglomerat-Vorstufe gebildet
werden, die im feuchten Zustand in ihrer Form stabilisiert wird. Diese Stabilisierung ist um so
stärker, je stärker die Flüssigkeit in Wechselwirkung mit der Oberfläche tritt.
Die Agglomeration ist außerdem von der plastischen Verformbarkeit der Granuliermasse
abhängig. Denn für die Bildung von sphärischen Agglomeraten darf die plastische
Verformbarkeit wiederum weder zu groß noch zu klein sein, so dass sich trotz der Wirkung
der Zentrifugal- und Scherkräfte im Rotorgranulator weder beliebig große Agglomerate
bilden noch die Partikel keinerlei Bindung miteinander eingehen.
Für die Stabilität der gebildeten Agglomerate und die Erhaltung der Form der hergestellten
Agglomerate nach dem Trocknen sind andere Mechanismen entscheidend. Dies erkennt man
bei genauer Betrachtung der in Tab. 5.2 dargestellten Ergebnisse und beim Vergleich dieser
Ergebnisse mit den Resultaten aus Kap. 5.3. Dort wurde gezeigt, dass einige der untersuchten
Hilfsstoffe wie Di- und Tri-Ca-Phosphat in der Lage waren, mit Wasser Agglomerat-
Vorstufen zu bilden. Sie sind aber nach dem Trocknen zum größten Teil wieder in Pulver
zerfallen. Diese Hilfsstoffe konnten jedoch durch Bindemittelzusatz stabile Agglomerate
bilden, die auch im trockenen Zustand ihre Form beibehielten. Dies konnte z.B. bei Zinkoxid
nicht beobachtet werden. Auch durch höhere Bindemittelzugabe konnte eine Stabilisierung
der Agglomerat-Vorstufen nicht erreicht werden. Damit es also zur Bildung stabiler
Agglomerate kommen kann, muss es zwischen den Oberflächen der einzelnen Körnchen der
Agglomerat-Vorstufen zu einer Verbrückung kommen, die auch nach dem Trocknen noch
besteht. Diese Verbrückung beginnt zumeist schon im feuchten Zustand und führt dann zu
einer deutlich über die Phase der Trocknung hinausgehenden mechanischen Stabilisierung.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
148
Die Stabilisierung der Agglomerat-Vorstufen bei MCC ist an das Vorhandensein von Wasser
gebunden. Das Modell von KLEINEBUDDE [338] ist eine gute Basis zur Beschreibung der
Verbrückung zwischen den MCC-Partikeln. Es legt die Vermutung nahe, dass die
Verbrückung durch eine Änderung der Kristallstruktur an der Oberfläche der MCC-Körnchen
ausgelöst wird, die zu einem Reißverschluss-artigen Ineinandergreifen von Molekülketten aus
verschiedenen MCC-Körnchen führt. Da die Randbereiche kristalliner Cellulose-Domänen
ungeordnete Molekülketten aufweisen, ist ein derartiges Ineinandergreifen von Molekülketten
gut vorstellbar. Die durch das Lösungsmittel erzielte Annäherung der Kristallite unter Bildung
von Wasserstoffbrückenbindungen führt zu einer gemeinsamen geordneten Struktur, zu der
sich die Polymerketten ausrichten können [389]. Ein solches Ineinandergreifen von
Polymerkettenenden ist unter anderem in der Farben-, Klebstoff- und Kunststoffindustrie
unter dem Begriff Autohäsion bekannt. MILLILI et al. geben in ihrem Übersichtsartikel [390]
einen detaillierten Überblick über das Autohäsions-Phänomen.
Eine weitere Art der Verbrückung der Agglomerat-Vorstufen konnte bei Bentonit
beispielsweise über die Gelbildung und Verhärtung der Partikel erfolgen. Bei der ebenfalls
untersuchten Agglomeratbildung bei Calciumphosphaten bzw. Carbamazepin kommt die
Brückenbildung dagegen vermutlich durch chemische Reaktionen, d.h. durch das
Resthydratationsvermögen und die Kristallwasserbildung zustande. Bei Stärke z.B. kann die
Verbrückung durch Kleisterbildung erfolgen, denn bei einer Trocknungstemperatur von 50 bis
60 °C bildet die Stärke Kleister, der nach dem Trocknen die Agglomerate über die
Feststoffbindung stabilisiert.
Neben diesen Möglichkeiten zur Verbrückung gibt es offenbar noch eine Reihe anderer
Mechanismen, die im Stande sind, Verbrückungseffekte auszulösen, die wiederum für die
Entstehung stabiler Pellets bzw. Granulate mit Flüssigkeiten verantwortlich sind.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
149
5.5 Thermoanalytische Untersuchungen zu den Flüssigkeit-Hilfsstoff-Wechselwirkungen
Wie bereits unter 5.1 dargestellt wurde, kommt das Wasser in verschiedenen
Bindungszuständen vor. Diese Bindungszustände wurden von mehreren Arbeitsgruppen
untersucht. Ein Überblick über diese Thematik wurde ebenfalls unter 5. 1 gegeben. Das Ziel
in diesem Abschnitt der Arbeit besteht darin, mit Hilfe der thermoanalytischen Verfahren
(vgl. Kap. 6.6.5) DSC (Differential Scanning Calorimetry) und TG (Thermogravimetrie) eine
qualitative Aussage bezüglich der physikalischen Eigenschaften der verwendeten Substanzen
und deren Einsatz beim Pelletisierungsprozess treffen zu können. Diese Untersuchungen
sollen zudem durch die Analyse der Wechselwirkungen zwischen dem Wasser und den
verwendeten Substanzen dazu beitragen, den Pelletisierungsvorgang besser zu erklären.
5.5.1 DSC-Untersuchungen
LUUKKONEN et al. [368] stellten fest, dass die Wasserbindung an MCC bzw. silifizierte
MCC in vier Fraktionen eingeteilt werden kann und dass das gebundene Wasser nicht durch
Ausfrieren aus dem Polymergefüge entfernt werden kann (vgl. Kap. 5.1). FIELDEN et al.
[271] hatten mittels TG und DTA herausgefunden, dass der größte Teil des Wassers bei den
MCC-Extrudaten als freies Wasser vorliegt und durch Trocknen leicht zu entfernen ist. Sie
stellten aber auch fest, dass bei 100 g MCC etwa 0,856 Mol Wasser als adsorbiertes Wasser
vorliegt. Dieses Wasser wurde als „strukturiertes Wasser“ bezeichnet. Sie beobachteten bei
der DTA-Messung während der Abkühlung einen exothermen Peak bei –10 °C. Das bei den
Cellulosen in solchen Bereichen natürlicherweise immer vorhandene adsorbierte Wasser zeigt
laut CZIHAK [389] zwischen 200 K < T < 273 K ein anomales Verhalten. Er konnte mit
Hilfe der elastischen Neutronenstreuung und selektiver Deuterierung in diesem Bereich eine
Phasenseparation beobachten, wobei eine Phase eine neue Art von niedrigdichtem amorphem
Eis zeigt und die andere Phase sich wie eine ungekühlte Flüssigkeit verhält. Mit steigender
Temperatur wächst der Anteil der flüssigen Phase auf Kosten des amorphen Eises. Die
Wassermoleküle sollen in diesem Temperaturbereich hoch mobil sein.
In dieser Arbeit soll mittels der DSC-Methode das Vorhandensein von nicht ausfrierbarem
Wasser in den verwendeten Substanzen geprüft und nach der Rolle dieser Art von Wasser bei
der Agglomeration gefragt werden. Dieses anomale Verhalten des Wassers ließ sich an dem
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
150
Auftreten eines exothermen Peaks in dem Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K
nach dem Abkühlen und Wiedererwärmen der Probe erkennen.
Die zu untersuchende Substanz wurde zuerst auf –100 °C abgekühlt und nach einer gewissen
Zeit dann kontrolliert wieder erwärmt. Die Auswertung der erhaltenen Ergebnissen wurde mit
der mitgelieferten Software des DSC-Gerätes vorgenommen und in Form eines
Thermogramms dargestellt (Abb. 5.17 – 5.19).
Abb. 5.17: Thermogramm von Bentonit-Pulver. Das Auftreten eines exothermen Peaks in dem Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K ist zu erkennen.
Die Auswertung der erhaltenen Kurven ist rein qualitativ. Es wird nur beurteilt, ob die
untersuchten Substanzen ein solches anomales Verhalten zeigen (Abb. 5.17 und 5.18) oder
nicht (Abb. 5.19). Und falls sie dieses Verhalten zeigen, dann wird beurteilt, ob die Fläche des
exothermen Peaks groß (Abb. 5.17) oder klein (Abb. 5.18) ist. Zur Bestimmung des Beginns
der mit diesem Verfahren gemessenen thermischen Effekte wird die Onset-Temperatur
berechnet. Diese ist die Temperatur des Schnittpunktes der extrapolierten Basislinie mit der
Wendetangente des DSC-Signals. Obwohl diese Konstruktion nur bei der DSC-Schmelzkurve
eines reinen Stoffes physikalisch sinnvoll ist, wird sie dennoch häufig für Mischungen zu
Vergleichszwecken angewandt [391]. Vor den DSC-Untersuchungen wurden die Substanzen
über einer gesättigten Magnesiumchlorid-Lösung (Luftfeuchtigkeit 33,07%) im Exsikkator für
-100 0 100 200 300 350 Temperature (°C)
Heat Flow (mCal / sec)
-0,2 -0,4 -1,6
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
151
14 Tage gelagert. Die DSC-Untersuchungen wurden für jede Substanz mehrfach
durchgeführt.
Abb. 5.18: Thermogramm von Carbamazepin-Pulver. Das Auftreten eines exothermen Peaks in dem Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K ist zu erkennen.
Abb. 5.19: Thermogramm von Dicaliumphosphat Di-Hydrat Pulver. Das Auftreten eines exothermen Peaks in dem Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K ist nicht erkennbar.
1,0 -0,0 -4,0
Heat Flow (mCal / sec)
-100 0 100 200 250 Temperature (°C)
-100 0 100 200
Temperature (°C)
3,0 1,0 -9,0
Heat Flow (mCal / sec)
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
152
Aus den Ergebnissen in Tab. 5.4 ist zu entnehmen, dass Bentonit, Stärke, Talkum,
Carbamazepin, Tri-Ca-Phosphat und Di-Ca-Phosphat einen exothermen Peak in dem
Temperaturbereich zwischen 200 K < T < 273 K aufweisen, eben so wie dies bei MCC und
PC der Fall ist.
Substanz Produkt-
feuchtigkeit
(%)
Onset-
Temperatur
(°C)
Substanz Produkt
feuchtigkeit
(%)
Onset-
Temperatur
(°C)
MCC 4,85 -70,22 Di-Ca-Phosph.
Di-Hydrat
3,11 -
PC 6,5 -58,6 Stärke 8,24 -77,17
Bentonit 6,42 -74,2 Talkum 1,26 -74,42
PVPquer 5,11 - Zinkoxid 1,58 -
Tri-Ca-Phosph. 2,11 -56,9 Schwefel 0,78 -
Di-Ca-Phosph. 3,21 -52,22 Calciumcarbonat 1,9 -
Carbamazepin 1,14 -72,33 Laktose 5,05 -
Tab. 5.4: Ergebnisse der DSC-Untersuchungen (n = 3-5, MW ± Vk ≤ 5%) (- = ein exothermer Peak tritt nicht auf) (Lagerbedingungen der untersuchten Substanzen 25 °C und 33,07% Luftfeuchtigkeit)
Für diese Substanzen wurde unter 5.4 gezeigt, dass sie entweder mit Wasser oder durch die
Zugabe einer kleinen Menge Bindemittel Agglomerate bilden können. Diese exothermen
Peaks können also ein Hinweis dafür sein, ob die zu granulierende Pulvervorlage stabile
Agglomerate bildet, die nach der Trocknung erhalten bleiben. DSC-Thermogramme für
Pulvervorlagen, die diesen exothermen Peak nicht enthalten, können vermuten lassen, dass
diese Substanzen im befeuchteten Zustand Agglomerate bilden, die aber nach dem Trocknen
wieder zerfallen. Dies konnte z.B. bei Zinkoxid beobachtet werden, wobei bei dieser Substanz
explizit der Sättigungsgrad bei der Agglomeratbildung nicht im Kapillarbereich, sondern viel
höher lag.
Das Auftreten eines exothermen Peaks in diesem Temperaturbereich bei den oben genannten
Substanzen ist ein Indikator dafür, dass diese Stoffe höchstwahrscheinlich, wie die
Celluloseprodukte, nicht ausfrierbares Wasser enthalten. Dieses Wasser ist also wohl weder
bei den lipophilen Substanzen noch bei der gut wasserlöslichen Laktose vorhanden, da der
exotherme Peak bei den Thermogrammen dieser Substanzen nicht zu beobachten war.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
153
5.5.2 TG-Untersuchungen
Die Massenänderung einer Probe wird bei der Thermogravimetrie aufgezeichnet. Diese
Methode wird hauptsächlich zur Untersuchung von Zersetzungsreaktionen und zur
Gehaltbestimmung von flüchtigen Substanzen eingesetzt. Mittels dieser Methode untersuchten
FIELDEN et al. [271] die Interaktion zwischen Wasser und MCC sowohl in Anwesenheit als
auch in Abwesenheit von Laktose in den zu prüfenden Pulvervorlagen. Sie stellten fest, dass die
Median-Temperatur für 50% Wasserverlust bei einer mit Wasser extrudierten Mischung aus
50% Laktose und 50% MCC um 10 °C höher ist als diejenige bei reiner MCC.
Ziel der Untersuchungen in dieser Arbeit ist es zu prüfen, wie stark die energetische Bindung in
dem System fest / flüssig ist und welchen Einfluss diese Wasserbindung auf den
Agglomerierprozess im Rotorgranulator hat. Außerdem soll ermittelt werden, wieviel Energie
benötigt wird, um das Wasser aus dem System fest / flüssig zu entfernen.
Alle untersuchten Proben wurden mit Wasser behandelt und auf 30% Produktfeuchtigkeit
eingestellt. Die Wasserabgabe wurde bei 25 °C bis zum Gleichgewicht im Gerät aufgezeichnet,
und dann wurde die Probe unterschiedlichen Temperaturen ausgesetzt. Die genaue
Durchführung sowie die für diese Untersuchungen ausgewählten Parameter sind in Kap. 6.6.5.1
dargestellt. Der Wasserverlust gegen die Zeit wurde aufgezeichnet, und die Auswertung erfolgte
qualitativ. Ausgewertet wurde, ob das Wasser stark oder schwach im System gebunden war.
Zusätzlich wurde die Art der Wasserabgabe ausgewertet, ob die Abgabe auf einmal erfolgte
oder stufenweise.
Die geprüften Substanzen lassen sich in drei Gruppen einteilen. In der ersten Gruppe findet man
Proben, die in einer Stufe bis 25 °C den gesamten Wasserverlust aufweisen. Der
Gesamtwassergehalt dieser Substanzen wird unabhängig von der angewandten Wärme
abgegeben (Abb. 5.20). Das Wasser ist in diesem Fall nicht stark energetisch gebunden und
verdampft bei Zimmertemperatur.
Bei den Substanzen der zweiten Gruppe erfolgt der Wasserverlust in mehreren Stufen. Er kann
bis zu über 98% bis 25 °C betragen und anschließend in mehreren Stufen in Abhängigkeit von
der eingestellten Temperatur erfolgen (Abb. 5.21). Das Wasser ist in diesem Fall
unterschiedlich stark energetisch gebunden, und die Bindungsstärke ist sowohl von der Struktur
als auch von der Wechselwirkung zwischen Wasser und Feststoff abhängig. Diese Substanzen
enthalten bei Zimmertemperatur Restwasser, das nur durch höhere Temperaturen zu entfernen
ist.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
154
Die dritte Gruppe unterscheidet sich von den beiden anderen Gruppen dadurch, dass die
Substanzen Kristallwasser enthalten, das unter Wärmezufuhr zu entfernen ist. Die zugehörigen
Substanzen bilden eine zusätzliche Stufe an dem Punkt, an dem das Kristallwasser abgespalten
wird. Das Wasser kann, außer bei der Kristallwasserabspaltung, entweder stark oder schwach
energetisch gebunden sein. Als Beispiel hierfür sei Di-Ca-Phosphat Dihydrat genannt.
Abb. 5.20: Thermogramm einer TG-Untersuchung aus Zinkoxid mit einer Produktfeuchte von 30% (Gruppe 1)
Abb. 5.21: Thermogramm einer TG-Untersuchung aus Bentonit mit einer Produktfeuchte von 30% (Gruppe 2)
Method Sample every 3 sec ISO at 25 °C for 420 min ISO at 35 °C for 60 min ISO at 45 °C for 60 min ISO at 55 °C for 60 min ISO at 70 °C for 60 min ISO at 110 °C for 60 min ISO at 150 °C for 60 min
0 100 200 300 400 500 600 700 800 Time (min)
100 82,5
70
Weight (%)
Method Sample every 3 sec ISO at 25 °C for 420 min ISO at 35 °C for 60 min ISO at 45 °C for 60 min ISO at 55 °C for 60 min ISO at 70 °C for 60 min ISO at 110 °C for 60 min ISO at 150 °C for 60 min
Weight (%)
0 100 200 300 400 500 600 700 800Time (min)
100 75
70
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
155
Die thermogravimetrischen Untersuchungen ergaben für die geprüften Substanzen eine
jeweils unterschiedliche Wasserverlustkinetik. Es handelt sich dabei um unterschiedlich
gebundenes Wasser, das in bis zu sieben Stufen abgegeben wird. Die genauen Ergebnisse der
Versuche sind in Tab. 5.5 zusammengefasst.
Substanz Gruppe Anzahl
der Stufen
Zeit (min) bis
zum
Gleichgewicht
Wasserverlust (%)
bis zum
Gleichgewicht
MCC 2 7 210 93,1 PC 2 7 150 94,9
Bentonit 2 7 195 76,24 PVPquer 2 5 240 58,6
Tri-Ca-Phosph. 2 7 127 95,84 Di-Ca-Phosph. 2 7 122 91,2 Carbamazepin 3 2 55 64,41
Di-Ca-Phosph. Di-Hydrat 3 3 220 100 Stärke 2 7 220 73,6
Talkum 1 1 98 100 Zinkoxid 1 1 91 100 Schwefel 1 1 110 100
Calciumcarbonat 1 1 190 100 Laktose 3 2 243 90,9
Tab. 5.5: Ergebnisse der TG-Untersuchungen (n = 3-5, MW ± Vk ≤ 2,9%) bei einer Produktfeuchte von 30%
Die Wasserverluste in Tab. 5.5 beziehen sich auf das extern zugefügte Wasser bzw. auf die
eingestellte Produktfeuchte von 30%.
Der Wasserverlust bei den wasserunlöslichen Substanzen Schwefel, Zinkoxid, Di-Ca-Phosphat
Di-Hydrat und Calciumcarbonat erfolgte nicht sehr schnell. Trotzdem bildeten diese Substanzen
nach dem Trocknen keine stabilen Agglomerate, weder mit Wasser noch mit Bindemittellösung.
Bei diesen Substanzen verbesserte die Anwesenheit von Wasser also nicht die plastischen
Eigenschaften der feuchten Masse, was für die plastische Verformung jedoch nötig wäre. Das
Wasser verdampfte an der Oberfläche, ohne mit diesen Substanzen in Wechselwirkung zu treten.
Laktose zeigte aufgrund ihrer Löslichkeit einen hohen Anteil an flüssiger Phase, so dass die Zeit
bis zum Erreichen der Gleichgewichts-Phase länger war. Deswegen war die bis zum Verdampfen
benötigte Zeit relativ lang im Vergleich zu anderen Substanzen. Ein Teil des Wassers (etwa 10%)
wurde ab 110 °C abgegeben. Dies ist Kristallwasser. Auch die feuchte Masse aus Laktose zeigte,
wie die vorher genannten Substanzen, keine plastische Verformbarkeit trotz der hohen Menge an
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
156
Wasser und trotz der langen Zeit bis zum Verdampfen. Diese Untersuchungen bestätigen somit
wieder die schlechte Plastizität der Laktose.
Die oben genannten Substanzen (Zinkoxid, Schwefel und Calciumcarbonat) haben alle eines
gemeinsam: Die energetische Bindung des Wassers an sie ist nicht stark. Das Wasser wurde daher
in einer und nicht in mehreren Stufen abgegeben. Es handelte sich offensichtlich um oberflächlich
adsorbiertes Wasser, das sich an der Luft verflüchtigte. Die Substanzen zeigten auch bei den
DSC-Untersuchungen keinen exothermen Peak und bildeten im Rotorgranulator sowohl mit
Wasser als auch mit Bindemittellösung keine Agglomerate. Nach den Ergebnissen dieser
Untersuchungen sind also Substanzen, die weder einen exothermen Peak bei den DSC-
Untersuchungen aufweisen noch bei den TG-Untersuchungen mehr als eine Stufe bei der
Wasserabgabe zeigen, höchstwahrscheinlich nicht in der Lage, Agglomerate zu bilden.
Carbamazepin, Di- und Tri-Ca-Phosphat bildeten mit wässriger Lösung Agglomerate. Die drei
Substanzen enthielten durch die Behandlung mit wässriger Lösung Kristallwasser. Sie verloren
das gesamte Wasser bei den TG-Untersuchungen entweder in zwei oder in mehreren Stufen. Die
erste Stufe entsprach bei allen drei Substanzen dem Verlust des adsorbierten Wassers, bei
Temperaturen von höher als 70 °C verdampfte dann in einer weiteren Stufe das Kristallwasser.
Die Stabilisierung der Agglomerate erfolgte, wie bereits unter Kap. 5.4 erwähnt, unter
Hydratwasser-Bildung. Dagegen fehlte diese Verbrückung über chemische Reaktionen bei
Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat, da es bereits Hydratwasser enthielt und keine freien
Bindungsstellen besaßen, um zusätzliches Wasser stereometrisch an sich zu binden.
Deswegen konnte diese Substanz in Wechselwirkung mit Wasser keine Agglomerate bilden.
Bentonit und PVPquer besitzen Quellwasser, da die beiden Substanzen in der Lage sind, ein Gel zu
bilden. Dieses Wasser ist stark an die Substanz gebunden, und deswegen erfolgte die
Wasserabgabe langsam und stufenweise. Diese langsame Abgabe des Wassers bei PVPquer
während des Pelletisierprozesses ist vermutlich dafür verantwortlich, dass Agglomerate im
feuchten Zustand gebildet wurden, die allerdings beim Trocknen wieder zerfielen. Die sperrige
dreidimensionale Struktur von Bentonit als Gelbildner erschwerte zusätzlich den schnelleren
Verlust an Wasser, das für die plastische Verformung nötig ist. Diese positiven Eigenschaften und
damit die gute plastische Verformbarkeit von Bentonit im befeuchteten Zustand erlaubten die
Ausrundung der Masse in Agglomerate, die bei dieser Substanz nicht zerfielen. Die Verbrückung
erfolgte nach der Wasserabgabe vermutlich über die Xerogel-Bildung, und die entstandenen
Agglomerate blieben rund und stabil.
Ein ähnliches Verhalten zeigte Stärke. Sie besitzt eine Helix-Struktur, in der das Wasser
eingelagert wird. Diese sperrige Struktur erschwerte vermutlich die schnelle Abgabe von Wasser.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
157
Zusätzlich bildete die Stärke bei höheren Temeraturen > 60 °C eine Kleisterlösung bzw. ein Gel,
was die Wasserabgabe bei noch höheren Temperaturen weiter erschwerte. Deswegen war auch in
diesem Fall eine mehrstufige Abgabe von Wasser zu beobachten. Talkum ist ein wasserunlösliche
Substanz und besteht aus verschiedenen Schichten, in denen das Wasser eingelagert werden kann.
Dieses Wasser wird über den Oberflächen- und Kapillardruck zurückgehalten. Diese beiden
Kräfte sind jedoch nicht sehr stark, und deswegen erfolgte der Wasserverlust bis zum
Gleichgewicht weder sehr schnell noch sehr langsam. Die Eigenschaften waren aber günstig
genug, so dass Agglomerate gebildet werden konnten.
Eine Besonderheit zeigten die beiden Cellulosen. Sie bestehen zwar beide aus Holzfasern, aber sie
weisen ein unterschiedliches Wasserverlustverhalten auf. Bei der eingestellten Feuchtigkeit
befand sich PC im funikulären Stadium, und in diesem Stadium werden die Partikel über
Flüssigkeitsbrückenbindungen und die Oberflächenspannung der Flüssigkeit zusammengehalten.
Dagegen befand sich MCC näher am Kapillarbereich. Der Zusammenhalt der Partikel erfolgt bei
MCC in diesem Stadium über den kapillaren Druck der Flüssigkeit, der größer ist als die beiden
oben genannten Kräfte [3]. Da die MCC näher am Kapillarbereich war und das Wasser in diesem
Bereich stärker energetisch gebunden ist als im funikulären Stadium, erklärt sich die langsamere
Abgabe des Wassers bei MCC gegenüber PC. Auffällig war, dass PC das Wasser in Stufen abgab.
Dies ist mit der starken Quellung der PC während des Versuches zu begründen. Offensichtlich
verblieb das Wasser nicht nur frei in den Kapillaren und an der Oberfläche, sondern wurde auch
von den amorphen Bereichen sorbiert. Es kam so zu einer Quellung der fibrillären Struktur.
Aufgrund der Strukturunterschiede der beiden Substanzen ergaben sich verschiedene
Agglomerationstendenzen. Bei MCC erfolgte die Agglomeration sogar nur mit Wasser, bei PC
dagegen benötigte man eine Bindemittellösung.
Bei den untersuchten Substanzen konnte also beobachtet werden, dass diejenigen, die bei den
DSC-Untersuchungen einen exothermen Peak zeigten und gleichzeitig das Wasser in Stufen
abgaben, in jedem Fall in der Lage waren, mit Wasser oder mit Hilfe einer kleinen Menge an
Bindemittellösung Agglomerate zu bilden. Diese Agglomerate waren stabil und besaßen eine
annähernd sphärische bis sphärische Struktur. Das bedeutet, dass höchstwahrscheinlich mit dieser
Methode eine qualitative Entscheidung getroffen werden kann, ob eine Pulvervorlage stabile und
annähernd runde Agglomerate bildet oder nicht. Zukünftige Untersuchungen mit anderen
Hilfsstoffen werden diese Aussage sicher noch weiter bekräftigen können.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
158
5.6 Untersuchungen zur Flüssigkeitsdynamik in Celloluseprodukten mit unterschiedlicher Mikrostruktur mittels gepulster Feldgradienten- NMR und ihrer Bedeutung für den Pelletisierprozess im Rotor-granulator
5.6.1 Problemstellung
Die Wichtigkeit der Wassermobilität bei der Pelletisierung von MCC-haltigen Rezepturen in
Verbindung mit den beiden Modellvorstellungen von FIELDEN et al. [271] und
KLEINEBUDDE [338] (vgl. Kap. 5.1) lassen erwarten, dass die Mikrostruktur der Cellulosen für
die Wasserdynamik der Pulvervorlagen von großer Bedeutung ist. Dies bildete den
Ausgangspunkt für die hier vorgestellten Untersuchungen, die in Zusammenarbeit mit dem
Institut für Grenzflächenphysik der Universität Leipzig (Prof. Dr. J. Kärger) durchgeführt wurden.
Erste Arbeiten zur Bestimmung von Selbstdiffusionskoeffizienten mit der Methode des
konstanten Gradienten liegen seit den fünfziger Jahren vor [392]. Diese Methode wurde ab
1965 durch die Anwendung gepulster Gradienten ergänzt [393]. Die Methode des gepulsten
Feldgradienten wurde so weiter entwickelt, dass es möglich wurde, Systeme mit kleiner
Beweglichkeit zu untersuchen und zu beobachten [394]. Insbesondere die Feldgradienten
NMR- Methode hat sich bei der Untersuchung von dynamischen Prozessen einen festen Platz
erobert, da sie im thermischen Gleichgewicht angewandt werden kann [395].
Untersuchungen an Cellulose-Produkten mittels PFG-NMR-Technik sind in einschlägigen
Literaturstellen genannt. EK et al. [396] hatten die Zunahme der Porengröße durch die
Quellung in Cellulose mit dieser Messtechnik nachweisen können. Sie zeigten auch, dass mit
der PFG-NMR-Spektroskopie die Charakterisierung der Porengröße [397] und die
Bestimmung der Tortuosität [398] bei porösen Cellulose-Produkten möglich ist. Die
Mikrostruktur der Holzfasern und der Holzschliff wurde von LI et al. [399] durch die PFG-
NMR mit Wasser als Diffusionsmittel untersucht. Innere Gradienten als mögliche Quelle von
Artefakten wurden zwar von LI et al. bereits zuvor diskutiert, aber an Hand von ausgedehnten
Cellulosefasern mit flüssigkeitsgesättigten Suspensionen, bei denen nur geringe
Suszeptibilitätsunterschiede und größere Längenskalen auftreten. In der Arbeit von EK et al.
wurde nur mit einfachen Spinecho- und stimulierten Echosequenzen gemessen, ohne die
Frage nach möglichen inneren Magnetfeldgradienten zu stellen. Dies war der Anlass für eine
erneute systematische Untersuchung des Diffusionsverhaltens im System Wasser-Cellulose.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
159
Das Ziel in dieser Phase der Arbeit bestand darüber hinaus in der Aufklärung der
Mikrostruktur von MCC bzw. PC als wichtigen Hilfsstoffen in der Pelletisierung unter
Nutzung der NMR mit gepulster Feldgradiententechnik und 5-Sequenz-Folge, um somit eine
Aussage über das Verhalten und die Wechselwirkung des Lösungsmittels mit den beiden
Cellulose-Typen treffen zu können. Die PFG-NMR ist sehr nützlich, um die Mobilität eines
Lösungsmittelmoleküls in einem porösen System zu bestimmen und darüber Informationen zu
seiner Struktur gewinnen zu können [400].
Durch die Beschreibung der anomalen Diffusionsprozesse in den Polymersystemen, die durch
„dynamische“ und „feste“ Grenzflächen verursacht werden, wird versucht, eine
Unterscheidung der Struktur beider Substanzen vorzunehmen und den daraus resultierenden
Einfluss auf die Pelletisierkinetik zu deuten.
5.6.2 Diffusionsverhalten von Flüssigkeiten in Cellulosepulvern
Die ersten Untersuchungen zum Diffusionsverhalten von Wasser in den beiden Cellulose-
Typen wurden mittels des stimulierten Echos durchgeführt(vgl. Kap.6.6.7), da diese Mess-
Sequenz in Abwesenheit von inneren Magnetfeldgradienten die zuverlässigste Methode für
die Bestimmung des Selbstdiffusionskoeffizienten darstellt [401]. Wegen der hohen Reinheit
der Celluloseproben waren innere Magnetfeldgradienten zunächst nicht zu erwarten.
Bei der Durchführung der PFG-Experimente mittels der Methode des stimulierten Echos
nahm die Intensität des Signals im Laufe der Beobachtungszeit deutlicher ab als dies aufgrund
der longitudinalen Relaxationszeit von 2 sec zu erwarten gewesen wäre. Eine solche
Signalabnahme beim stimulierten Echo ist in Systemen ohne zu erwartende dipolare
Korrelationseffekte allerdings ein deutlicher Hinweis auf das Vorhandensein innerer
Magnetfeldgradienten [402]. Eine Überprüfung der Proben auf mögliche
Kontaminationsquellen zeigte jedoch, dass derartige Effekte nicht auf Verunreinigungen
zurückzuführen waren. Nach mehreren Untersuchungen ergab sich schließlich, dass die
Ursache der beobachteten Magnetfeldgradienten vorwiegend in kleinräumigen
Suszeptibilitätssprüngen zwischen Luft und Wasser zu suchen war. Ein systematischer
Vergleich der Ergebnisse von PFG-NMR-Messungen mittels des stimulierten Echos und
mittels der Sequenz von COTTS et al. [403] zeigte Abweichungen um mehr als den Faktor
zwei zwischen den mit beiden Methoden bestimmten Diffusionskoeffizienten bei langen
Beobachtungszeiten [402]. Außerdem hatte sich der qualitative Verlauf der Zeitabhängigkeit
der Diffusionskoeffizienten verändert.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
160
Als Konsequenz daraus wurden die Cellulose-Proben mit 5-Puls-PFG-Sequenz weiter
gemessen, um dem Einfluss von inneren Magnetfeldgradienten durch Spinecho
entgegenzuwirken (vgl.6.6.7 ).
Die Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten von der Beobachtungszeit wurde in dieser
Reihe der Untersuchungen ermittelt, um den Einfluss der Beobachtungszeit auf das
Diffusionsverhalten beurteilen zu können. Dies ist exemplarisch in Abb. 5.22 für PC bei zwei
verschiedenen Sättigungsgraden zu sehen.
Abb. 5.22: Die Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten von der Beobachtungszeit in PC mit einer Wasserbeladung von 2 ml/g bzw. 0,66 ml/g
Die longitudinale Relaxation in Cellulosepulvern mit hoher Wasserbeladung (≥ 1 ml/g) lief
mit langen Relaxationszeiten monoexponentiell ab. Die Abnahme des Diffusionskoeffizienten
im Laufe der Beobachtungszeit bei höherer Sättigung der PC mit Wasser ist ein Hinweis auf
poröses Material. Der Anstieg des Diffusionskoeffizienten in der Probe mit der
Wasserbeladung von 0,66 ml/g wurde durch den Relaxationsfilterungs-Effekt hervorgerufen.
Bei niedriger Beladung war eine mehrkomponentige Relaxation bei längerer
Beobachtungszeit zu erkennen. Deshalb erwies sich die Messung von aussagekräftigen
beobachtungszeitabhängigen Diffusionskoeffizienten für Wasser als problematisch. Ein
Vergleich der Diffusionskoeffizienten bei kurzen Beobachtungszeiten war dagegen ohne
größere Probleme möglich. Die für die Diffusionskoeffizientenbestimmung gewählte
Beobachtungszeit von 5 ms für MCC- und PC-Proben unterschiedlicher Wassersättigung
erwies sich als geeignet.
0,00E+00
2,00E-10
4,00E-10
6,00E-10
8,00E-10
1,00E-09
1,20E-09
1,40E-09
1 10 100 1000
Zeit (ms)
D (m
²/s)
2 ml/g0,66 ml/g
ih
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
161
Die für die Diffusionszeit von 5 ms gemessenen Diffusionskoeffizienten für die beiden
verwendeten Cellulose-Typen unterschiedlicher Wasserbeladung sind in Abb. 5.23
wiedergegeben.
Die in der Graphik enthaltenen Anpassungskurven beziehen sich auf ein phänomenologisches
Modell zur Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten vom Flüssigkeitsgehalt c:
))exp(1()( bacoDcD +−= (5.1)
D0 = Diffusionskoeffizient der freien Flüssigkeit
a und b = Anpassungsparameter mit negativem Vorzeichen
Abb. 5.23: Die Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten vom Wassergehalt in PC und MCC bei einer Beobachtungszeit von 5ms
Die Werte für die Diffusion in PC liegen unterhalb von denjenigen in der MCC. Die
Diffusionskoeffizienten bei den Wasserbeladungsgraden, bei denen im Rotorgranulator das
erste Zeichen für eine Pelletbildung zu erkennen ist (senkrechte Linien), zeigen für PC und
MCC ziemlich ähnliche Werte von etwa 10-9 m2/s.
Bei kleinerer Wasserbeladung kommt es in der PC zu einer deutlich stärkeren Abnahme der
Diffusionskoeffizienten, als dies in der MCC der Fall ist. Eine mögliche Ursache für die
starke Abnahme des Diffusionskoeffizienten von Wasser in PC ist die Quellung der amorphen
Bereiche der Cellulose, da der Diffusionskoeffizient des in der gequollenen Cellulose-Matrix
enthaltenen Wassers aufgrund der sterischen Behinderung kleiner ist als derjenige für das
0,0E+00
2,5E-10
5,0E-10
7,5E-10
1,0E-09
1,3E-09
1,5E-09
1,8E-09
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Wasserbeladung (ml/g)
D (m
²/s)
PCMCC
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
162
freie Wasser. Um dies nachweisen zu können, wurden die Diffusionskoeffizienten von nicht
wässrigen Lösungsmitteln in den beiden Celluloseproben bestimmt. Eine entsprechende
Quellung der amorphen Anteile der Cellulose war für nicht wässrige Lösungsmittel nicht zu
erwarten. Die Bestimmung der Diffusionskoeffizienten mit Hexadecan und n-Octanol zeigt
Abb. 5.24.
Abb. 5.24: Die Beladungsabhängigkeit des Diffusionskoeffizienten von n-Octanol bzw. Hexadecan in PC und MCC
In den Experimenten mit Hexadecan und n-Octanol als Beladungsmittel wurde tatsächlich in
den beiden Cellulose-Typen keine derartig ausgeprägte Abnahme des Diffusionskoeffizienten
im Niedrigbeladungsbereich beobachtet (Abb. 5.24). Es ergab sich vielmehr für beide
Flüssigkeiten in der PC eine geringere Abnahme des Diffusionskoeffizienten als in MCC.
Auffallend in Abb. 5.24 ist, dass sich die für hohe Flüssigkeitsbeladungen erreichten
Diffusionskoeffizienten beim unpolaren Hexadecan mit zunehmender Sättigung schneller an
den für die freie Flüssigkeit bekannten Wert (die Diffusionskoeffizienten der freien
Flüssigkeiten bei 25 °C liegen bei 1,4.10-10 m2/s für n-Octanol und 3,1.10 –10 m2/s für
Hexadecan) annähern als beim polaren n-Octanol. Dies kann folgendermaßen erklärt werden:
Octanol konnte in die kleinen Porenräume vordringen, während Hexadecan aufgrund seiner
Lipophilie nicht alle Porenräume erreichen konnte. Dieser Effekt ist bei PC mit ihren langen
Kapillarporen ausgeprägter als bei der MCC mit dem eher offenen, schwammartigen
Porensystem.
Bei PFG-NMR-Messungen mit Hexadecan in Cellulose kommt es im Gegensatz zu den
Messungen mit Wasser nicht zu unerwünschten Relaxationszeit-Gewichtungseffekten, so dass
0,0E+00
5,0E-11
1,0E-10
1,5E-10
2,0E-10
2,5E-10
3,0E-10
0 0,5 1 1,5 2Lösungsmittelbeladung (ml/g)
D (m
2/s)
MCC, OctanolMCC, HexadecanPC, OctanolPC, Hexadecan
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
163
für diese Flüssigkeit aussagekräftige Messungen zur Zeitabhängigkeit des
Diffusionskoeffizienten durchgeführt werden konnten. Die Resultate dieser Untersuchungen
sind in Abb. 5.25 wiedergegeben.
Abb. 5.25: Die Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten von der Beobachtungszeit in PC und MCC mit verschiedenen Hexadecanbeladungen
Die Abnahme des Diffusionskoeffizienten mit der Beobachtungszeit wurde in beiden
Materialien mit abnehmender Flüssigkeitsbeladung zunehmend ausgeprägter. Festzustellen
war, dass die Diffusionskoeffizienten für kleine Flüssigkeitsmengen in der MCC unterhalb
der Werte für die PC lagen, während beim höchsten untersuchten Beladungsgrad die
Diffusion in der MCC bei langen Beobachtungszeiten schneller erfolgte.
Nun wurde versucht, die Diffusionskoeffizienten-Beobachtungszeit mittels Potenz-
Funktionen D(s(t)) = As(t)-b zu nähern, wobei A und b Anpassungsparameter sind. Diese
Näherung erlaubt einen direkten Vergleich der Kurven miteinander. Auffallend war, dass b
bei einem Sättigungsgrad von 1,32 ml/g für MCC relativ klein war. Dies könnte auf einen
Perkolationsübergang hindeuten, der möglicherweise mit dem ersten Zeichen einer
Pelletbildung bei vergleichbarer Volumensättigung mit Wasser in Verbindung steht. Für PC
wäre dieser Perkolationsübergang erst bei einem höheren Sättigungsgrad zu erwarten.
0
5E-11
1E-10
1,5E-10
2E-10
2,5E-10
3E-10
3,5E-10
1 10 100 1000Zeit (ms)
D (m
²/s)
PC 0.33 ml/g
PC 0.66 ml/g
PC 1.32 ml/g
MCC 0.16 ml/g
MCC 0.33 ml/g
MCC 0.66 ml/g
MCC 1.32 ml/g
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
164
5.6.3 Die Wechselwirkungen zwischen Wasser und Cellulose
Zur Herstellung von Agglomeraten wurden zwei Produkte aus Cellulose verwendet: MCC
und Pulvercellulose (PC). Obwohl beide Materialien zu über 95% aus Cellulose bestehen,
unterscheiden sie sich in der Poren- und Oberflächenstruktur (Abb. 5.26).
Abb. 5.26: Die Oberflächenstruktur von Pulvercellulose (oben) und MCC (unten). Die Aufnahmen erfolgten unter dem Raster-Elektronen-Mikroskop (links entspricht ein Teilstrich 30 µm, rechts 3 µm).
Die elektronenmikroskopischen Aufnahmen von MCC und PC lassen deutlich erkennen, dass
die Poren- und die Oberflächenstruktur der beiden Materialien nicht gleich beschaffen sind.
Während die PC eine glatte Oberfläche, ein anisotropes inneres Porensystem mit nur wenigen
Öffnungen von langem Kapillarporen aufweist, ist die Oberfläche der MCC rau und besitzt
ein isotropes, unstrukturiertes Porensystem mit Öffnungen, die nach außen zeigen.
Untersuchungen zur Wasserdiffusion in Holzpulpen von LI et al. [399] mittels PFG-NMR
ergaben, dass die Fibrillen eine Länge von ein paar Millimetern und eine Breite von etwa
40 µm haben. Aus den Messungen zum „Lösungsmittel Ausschluss“ erhielten andere Autoren
eine Kapillarporengröße zwischen 2 und 20 nm [400, 404]. Diese Angaben für Holz lassen
vermuten, dass PC in ihrer Struktur Ähnlichkeit mit den Holzpulpen zeigt. Dass jedoch die
Fibrillen bei PC kürzer sind, ist durch den Herstellungsprozess bedingt. Dagegen zeigen die
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
165
Untersuchungen von BAEHR et al. [380], dass MCC aus Kristallitbündeln besteht, die eine
poröse Struktur haben und eine Kristallitlänge von unter 200 nm besitzen. Die Messungen
mittels Quecksilberporosimetrie von vakuumgetrockneter MCC zeigen, dass MCC Poren in
der Größenordnung von 230 nm besitzt [405]. Diese Unterschiede in der Struktur können
einen Einfluss auf die Dynamik des Wassers in den Porensystemen der Cellulose haben.
In den vorherigen Kapiteln wurde erwähnt, dass Pulvercellulose im Gegensatz zu MCC im
feuchten Zustand nur eine leichte Tendenz zur Agglomeration zeigt, die allerdings beim
Trocknen verloren geht, so dass in diesem Fall nur unter Zugabe eines Bindemittels Pellets
erzeugt werden können.
Ab der Zugabe einer bestimmten Wassermenge von 1,5 ml/g zu MCC-Pulver kommt es im
Mörser zur Bildung von gut ausgerundeten Aggregaten zwischen den einzelnen
Pulverpartikeln, die nach dem Trocknen stabil bleiben, ohne dass dem Gemisch aus Cellulose
und Wasser ein Bindemittel zugesetzt werden muss. Mit zunehmender Wassermenge nimmt
die Größe dieser gut ausgerundeten feuchten Masse zu und zwar bis zu einer kritischen
Wassermenge von 2,5 g/ml; danach liegen die MCC-Partikel in Wasser suspendiert vor. PC
dagegen zeigt keinen vergleichbaren makroskopischen Aggregationseffekt. Bei ihr ist zwar
eine leichte Adhäsion zwischen den Partikeln zu beobachten, aber sie behält ihre pulverartige
Konsistenz bis zur Bildung einer Suspension bei einem Wassergehalt von 3 ml/g.
Die Unterschiede im Agglomerationsverhalten zwischen den beiden Substanzen ohne
Bindemittel zeigt Abb. 5.27.
Abb. 5.27: Das Agglomerationsverhalten von PC (links) und MCC (rechts) mit Wasser.
Neben diesem Aggregationsverhalten zeigt MCC gegenüber der PC im Rotorgranulator eine
deutlich verringerte Feuchtigkeitsaufnahme beim Pelletisieren mit Bindemittellösung (Abb. 5.28).
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
166
Abb.5.28: Die Zunahme der mittleren Teilchengröße d50% (µm) in Abhängigkeit vom Lösungsmittelverbrauch bei der Pelletisierung von MCC bzw. PC als Pulvervorlage (n = 5, MW ± VK ≤ 5,1%)
Die Messung der mittleren Teilchengröße erfolgte erst ab dem Punkt, an dem die ersten
Pellets entstanden waren. Der Verbrauch an Lösungsmittel für die Pelletbildung aus MCC ist
deutlich niedriger als dies bei PC der Fall ist (Abb. 5.28). Man erkennt bei MCC auch, dass
eine Zugabe von einer kleineren Menge Flüssigkeit nach der Pelletbildung zu einem
exponentiellen Teilchenwachstum führte. Dagegen konnte bei PC 50% mehr Flüssigkeit als
die zum Pelletisieren benötigte Menge zugefügt werden, ohne dass ein solches exponentielles
Wachstum der Teilchengröße zu beobachten war. Ab einer kritischen Menge an Flüssigkeit
bildete die PC mit Wasser eine Suspension, ging aber im Unterschied zu MCC direkt in eine
solche über.
Die Unterschiede der beiden Cellulose-Typen bezüglich der Flüssigkeitsaufnahme beim
Pelletisieren ist auf die Verschiedenheit der Oberflächenstruktur bzw. des Porensystems der
beiden Cellulosen zurückzuführen. PC ist wegen ihres gerichteten Porensystems (echte
Kapillaren) und der glatten Porenoberfläche in der Lage, über längere Strecken hinweg
Wasser über den Kapillardruck aufzunehmen (Pflanzen-Funktionalität). Dagegen besitzt
MCC eine isotrop-schwammartige Struktur, bei der das Wasser über die
Oberflächenspannung zurückgehalten wird. Ein weiterer Grund, der für die unterschiedliche
Wasserdynamik bzw. Wasseraufnahme der beiden Cellulose-Typen verantwortlich ist, ist
vermutlich der Kristallinitäts-Index (KI). Da Pulvercellulose einen kleineren KI als MCC
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Lösungsmittelverbrauch (g)
mitt
lere
Tei
lche
ngrö
ße (µ
m) MCC
PC
010002000300040005000
460 470 480 490 500 510Lösungsmittelverbrauch (g)
mitt
lere
T
eilc
heng
röße
(µm
)
MCC
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
167
besitzt [380], ist der amorphe Anteil bei PC höher, und dementsprechend ist sie besser in der
Lage, Wasser aufzunehmen.
5.6.4 Die Bedeutung der Diffusion von Wasser in MCC und PC für den Pelletisierprozess
Die Messung der PFG-NMR ergab nähere Informationen über die Dynamik eines
Flüssigkeitsmoleküls in den porösen Systemen der MCC und PC. Durch die Messung des
Diffusionskoeffizienten konnte eine unterschiedliche Wasserdynamik in den Mikrobereichen
der beiden Celluloseprodukte festgestellt werden. Die Zunahme der
Selbstdiffusionskoeffizienten in Abhängigkeit von der Wasserbeladung ist bei MCC größer
als bei PC. Die stärkere Abnahme des Diffusionskoeffizienten in PC als in MCC bei
niedrigem Beladungsgrad ist ein Hinweis auf die verstärkt ablaufenden Quellungsvorgänge.
Die Unterschiede des Diffusionsverhaltens von Wasser und organischen Flüssigkeiten
bestätigen die durch die REM-Aufnahmen gestützte Auffassung, das zwischen der
Mikrostruktur von MCC und PC grundsätzlicher Unterschiede bestehen. Obwohl schon durch
die unterschiedlichen Herstellungsbedingungen von MCC und PC solche Unterschiede zu
erwarten sind, werden beispielsweise von EK et al. [407] die Mikrostrukturen von Holzpulpen
und MCC gleich gesetzt.
Beim Pelletisierprozess im Rotorgranulator konnte festgestellt werden, dass die
Wasserbeladung von PC höher sein muss als von MCC, damit erste Zeichen der Pelletbildung
erkennbar sind.
Interessant ist hierbei, dass bei den resultierenden Wasserbeladungen der beiden Cellulosen
ein Selbstdiffusionskoeffizient von etwa 10-9 m2/s auftritt. Wenn man berücksichtigt, dass der
Selbstdiffusionskoeffizient für freies Wasser bei 2,26 *10-9 m2/s liegt, kann man erkennen,
dass genügend strukturelle Hindernisse und Wechselwirkungsmöglichkeiten in der
Pulvervorlage vorhanden sein müssen, damit sich die wässrige Phase mit einer ausgewogenen
Geschwindigkeit zur Partikeloberfläche bewegen kann, um eine optimale
Oberflächenplastizität zu erzeugen. Ob diese Zusammenhänge auch auf Pulvervorlagen
anderer Substanzen übertragbar sind, muss weiteren Untersuchungen vorbehalten bleiben.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
168
5.7 Schlussfolgerungen zum Mechanismus der Pelletbildung im Rotorgranulator
Die Agglomerat- und Pelletbildung erfolgt normalerweise in zwei Phasen. In der erste Phase
werden die Agglomerat-Vorstufen über die Aggregation der Partikel miteinander gebildet. In
der zweiten Phase werden die Agglomerat-Vorstufen durch physikalische oder chemische
Vorgänge zu Agglomeraten stabilisiert bzw. verbrückt.
Für die Bildung von Agglomerat-Vorstufen in der ersten Phase müssen folgende
Grundvoraussetzungen erfüllt sein:
Die Pulvervorlage im Rotorgranulator muss eine ausreichende Wassermenge aufnehmen. Die
Speicherung dieser Wassermenge muss so erfolgen, dass trotz der Zentrifugal- und
Scherkräfte genügend Oberflächenwasser in der feuchten Masse zur Gewährleistung der
Schmierwirkung und Oberflächenplastizität vorhanden ist. Dies ist einerseits von der
Intensität der Zentrifugalkräfte und andererseits von den physikalisch-chemischen
Eigenschaften des porösen Feststoff / Flüssigkeits-Systems abhängig. Wird zuviel Flüssigkeit
während der Pelletisierung entfernt, so dass zu wenig Oberflächenwasser zur Verfügung steht,
dann findet zu wenig plastische Deformation statt, was mit einer unzureichenden Ausrundung
der Aggregate verbunden ist. Wird bei diesem Prozess zu wenig Wasser entfernt, besitzen die
Agglomerat-Vorstufen kein hinreichende Widerstandskraft gegenüber den Scher- und
Zentrifugalkräften, und es kommt zur Verklumpung.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Feststoff / Flüssigkeits-Systems gehen auf
die Mikro- und Makrostruktur der Pulvervorlage in Wechselwirkung mit den eingesetzten
Flüssigkeiten zurück. Die Wasseraufnahme während der Agglomeration ist stark abhängig
sowohl von der Wechselwirkung zwischen dem Wasser und der Substanz als auch von der
Struktur der untersuchten Substanzen. Die Abhängigkeit der Wasseraufnahme von der
Struktur ist z.B. bei MCC, PC, Bentonit, Stärke und PVPquer besonders gut zu erkennen
(Tab. 5.6). Sie besitzen alle eine dreidimensionale Struktur aus Poren bzw. aus Kapillaren.
Diese Mikrostruktur spielt eine entscheidende Rolle bei der Wasseraufnahme während der
Agglomeration. Die Strukturunterschiede beeinflussen außerdem die Wassermobilität
zwischen den Partikeln und damit auch die plastische Verformbarkeit der befeuchteten Masse.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
169
Substanz W-Auf WR (%) W-Ab AB (W) AB (Bind)
HPMC ++ /Gelbild. 100 + + + + + + + / Gelbild. + + / Gelbild.
MCC + + 51 + + + + + + + + + + + + +
PC + + + + 39 + + + - + + + + +
Bentonit + + + 96 + + + + + + + + + + + + + +
PVPquer + + + + + 98,2 + + + + + - -
Tri-Ca-Phosph. + + 49,5 + + - + + +
Di-Ca-Phosph. + + 50 + + - + + +
Carbamazepin + + 54 + + + + + + +
Di-Ca-Phosph.
Di-Hydrat
+ +
14,3
+ +
-
-
Stärke + + 39 + + + + + + + + + + +
Talkum + 19 + + + + + + +
Zinkoxid + 29,4 + + - -
Schwefel + 5,9 + - -
Calciumcarbonat + 9,4 + - -
Laktose + 18,3 + + - -
Tab.. 5.6: Zusammenfassung der Ergebnisse (W-Auf = Wasseraufnahme, W-Ab = Wasserabgabe, WR = Wasserretention, AB (W) = Agglomeratbildung mit Wasser, AB (Bind) = Agglomeratbildung mit Bindemittel, Gelb. = Gel- bzw. Klumpenbildung) (+++++ = sehr hoher Effekt,++++ = hoher Effekt, +++ = mittelmäßiger Effekt, ++ = niedriger Effekt + = sehr niedriger Effekt, - = keine Agglomeratbildung)
Die Bedeutung der Struktur für die Agglomeration zeigte sich an weiteren Beispielen wie
Bentonit und Stärke. Diese Substanzen besitzen auch eine dreidimensionale Struktur und
können eine gewisse Menge an Wasser aufnehmen. Ein Teil davon wurde als freies Wasser in
die Substanz eingelagert, ein weiterer Teil wurde an das Polymer gebunden und stand nicht
als freies Wasser zur Verfügung. Durch die Wasserbindung erhöhte sich der Wasserverbrauch
beim Granulieren, damit der gleiche Sättigungsgrad erzielt werden konnte wie bei
Substanzen, die kein Wasser an sich binden. Der erhöhte Wasserverbrauch resultiert auch aus
der besseren Wasserverteilung in der Pulvervorlage durch die Rotierbewegung, wodurch
feuchte Nester vermieden wurden. Durch die bessere Verteilung vergrößerte sich die mit
Wasser beladene Oberfläche und damit die Verdunstung. Dementsprechend war die
Wassermenge höher, die zum Erreichen des für die Agglomeration erforderlichen
Sättigungsgrades benötigt wurde.
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
170
Insgesamt sind also die Wasseraufnahmekapazität der Substanz und die Wechselwirkungen
zwischen Flüssigkeit und Feststoff die ersten wichtigen Bedingungen für eine Agglomeration.
Bei den wasserunlöslichen Substanzen Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Ca-Phosphat
Dihydrat zeigte sich nämlich, dass bei einer fehlenden Interaktion zwischen Flüssigkeit und
Feststoff keine Agglomerate gebildet werden konnten.
Entscheidend bei der Agglomeration ist darüber hinaus der Sättigungsgrad (vgl. Kap. 2.3.2.2).
Diese bestimmte Menge an Flüssigkeit, die für die Agglomeratbildung nötig ist, ist wiederum
für die erforderliche Kohäsivität und die plastische Verformbarkeit der Masse verantwortlich.
Sowohl die Kohäsivität als auch die plastische Verformbarkeit sind ihrerseits wieder vom
Sättigungsgrad abhängig. Dies konnte unter Kap. 5.3 gezeigt werden.
Außerdem ist die Wasserspeicherung in den Substanzen selbst während der Rotation im Gerät
sehr wichtig. Da eine Mindestmenge an Flüssigkeit für die Agglomeration nötig ist, darf die
Flüssigkeit trotz Zentrifugalkräften und Verdampfung die benötigte Menge an Wasser nicht
unterschreiten. Ist diese nämlich unterschritten, nimmt die Kohäsivität ab, und somit kann der
Agglomerationsaufbau nicht mehr stattfinden. Das liegt vor allem daran, dass solche
Substanzen keine Wechselwirkung mit dem Wasser eingehen und deswegen eine schwache
Wasserbindung haben. Dies war z.B. bei Di-Ca-Phosphat Di-Hydrat und Schwefel zu
beobachten (Tab. 5.6).
Durch die Zentrifugalkräfte im Rotorgranulator wird eine gewisse Menge Flüssigkeit an die
Oberfläche der Partikel gepresst. Dieses Wasser ist für die Schmierwirkung und die
Verringerung des Abriebs zwischen den Partikeln von großer Bedeutung. Denn durch die
hohe Wassermenge an der Oberfläche verbessert sich, wie bereits dargestellt, die plastische
Verformbarkeit sowie die Kohäsivität und die damit verbundene Verdichtung der Partikel.
Besonders gut war dies bei MCC und Stärke zu erkennen. Durch die Schmierwirkung mittels
Wasser verringert sich gleichzeitig der Abrieb, der durch die Scher- und Zentrifugalkräfte
entsteht. Dagegen kann die hier dargestellte gute plastische Verformbarkeit und die
Schmierwirkung nicht erzielt werden, wenn die Wasserretention bei einer Substanz zu stark
ist, wie z.B. bei PVPquer.
Selbst wenn die bei der Pelletisierung verwendeten Substanzen die grundlegenden
Bedingungen für die Agglomeratbildung wie Wasserspeicherung über ein Porensystem,
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
171
Wasserretention, Kohäsivität und plastische Verformbarkeit gewährleisten können, ist dies
noch nicht ausreichend für eine erfolgreiche Agglomeration. Als zusätzliche Voraussetzung
muss für die Agglomeratbildung und Ausrundung von Pulvervorlagen im feuchten Zustand
unbedingt erfüllt sein, dass die gebildeten Agglomerate neben der guten
Oberflächenplastizität eine hinreichende Widerstandskraft gegenüber Zentrifugal- und
Scherkräften besitzen (vgl. Kap. 2.3.2.1). Eine ausreichende Stabilität der feuchten
Agglomerate in der Sprühphase ist die Bedingung für die Bildung von Protopellets bzw.
Pellet-Vorstufen, denn in dieser Phase können die Partikel untereinander über verschiedene
Kräfte wie Oberflächenspannung, Wasserstoffbrückenbindung, Kapillardruck,
Flüssigkeitsbrückenbildung u.s.w. zusammengehalten werden. Diese Kräfte müssen stark
genug sein, um den Trennkräften während der Agglomeration entgegen zu wirken. Die
Widerstandsfähigkeit einer befeuchteten Masse zeigen die Untersuchungen zur Kohäsivität
mittels des Kegelpenetrometers (vgl. Kap. 5.3.1), denn der Parameter Kohäsivität ist ein
indirekter Indikator für die Bindungskräfte innerhalb eines Granulier- bzw. Pelletisierbettes.
Eine andere Möglichkeit für die Prüfung der Bindungsstärke innerhalb einer Granulier- bzw.
Pelletisiermasse ist die Untersuchung zur Wasserretention (Kap. 5.2.2), denn die Kohäsivität
eines Pulverbettes wird erst mit Hilfe des Wasserzusatzes messbar. Die Wasserbindung bzw.
die Interaktion zwischen Wasser und Feststoff sind damit auch indirekte Indikatoren für die
Stabilität der Agglomerat-Vorstufen.
Aus diesen Ergebnissen kann man erkennen, dass die Agglomeration von Pulvervorlagen
mittels Wasser in Pellet- bzw. in Granulat-Vorstufen erfolgreich sein kann, wenn die
einzelnen Faktoren in einem ganz bestimmten Verhältnis zueinander stehen.
Nach der Beendigung der Sprühphase entstanden aus der feuchten Masse auf dem oben
dargestellten Weg Agglomerat-Vorstufen, die anschließend getrocknet wurden. Damit aus den
hergestellten Agglomerat- bzw. Pellet-Vorstufen stabile Agglomerate bzw. Pellets gebildet
werden konnten, waren einige Bedingungen zu erfüllen. Diese Stabilisierung war umso
stärker, je stärker die Flüssigkeit mit der Oberfläche der Substanz in Wechselwirkung trat.
Die in der ersten Phase gebildeten Agglomerat-Vorstufen waren meistens nicht besonders
stabil und zerfielen bei der Trocknung wieder, da die im feuchten Zustand stabilisierende
Wirkung durch Flüssigkeitsbrückenbildung oder Kapillardruck nach der Trocknung nicht
mehr bestand. Dies war beispielsweise bei der Trocknung von mit Wasser hergestellten ZnO-
bzw. PVPquer-Agglomerat-Vorstufen zu beobachten. Hier bildeten sich im feuchten Zustand
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
172
relativ stabile Agglomerate, die dann jedoch beim Trocknen zerfielen. Damit es also zur
Bildung stabiler Agglomerate kommen kann, muss es zwischen den Oberflächen der
einzelnen Körnchen der Agglomerat-Vorstufen zu einer Verbrückung kommen, die nach dem
Trocknen weiter besteht. Eine solche Verbrückung beginnt in den meisten Fällen schon
während der Sprühphase im Granulier- bzw. Pelletisierprozess und führt dann zu einer
deutlich über diejenige im feuchten Zustand hinausgehenden mechanischen Stabilisierung.
Die Verbrückung der Agglomerate bzw. die Stabilisierung der Agglomerat-Vorstufen kann
entweder intern oder extern erfolgen. Eine interne Stabilisierung setzt voraus, dass die
Substanz eine gewisse Neigung zu Wasser besitzt und mit ihm in Wechselwirkung tritt. Die
externe Stabilisierung erfolgt durch Zugabe eines weiteren Stoffes. Eine interne Stabilisierung
kann über physikalische bzw. chemische Prozesse wie Kristallit-Gelbildung, Hydratbildung,
Gelbildung, Komplexbildung usw. erfolgen. Eine externe Stabilisierung kann z.B. durch
Zusatz von Bindemittel erfolgen.
Wie die in Kap. 5.4 und in Tab. 5.6 dargestellten Beobachtungen zum Verhalten von MCC,
Bentonit, Stärke, Carbamazepin und Talkum in Anwesenheit von Wasser im Rotorgranulator
zeigen, ist für die Stabilisierung der Agglomerat-Vorstufen bei diesen Substanzen das
Vorhandensein von Wasser als Sprühlösung ausreichend. Dies legt die Vermutung nahe, dass
die Verbrückung bzw. Stabilisierung durch eine physikalische oder chemische Veränderung
der Struktur an der Oberfläche der Partikel durch das Wasser ausgelöst wird. Eine derartige
Stabilisierung durch physikalisch-chemische Strukturveränderung ist bereits aus der Farben-,
Klebstoff- und Kunststoffindustrie bekannt [390].
Ein Beispiel für die physikalische Stabilisierung ist die Bildung von MCC-Pellets aus MCC-
Agglomerat-Vorstufen nach dem Trocknen. Diese Stabilisierung beschreibt das Kristallit-Gel-
Modell von KLEINEBUDDE [338] (s. dazu auch Kap. 5.1 und 5.4).
Eine weitere Form der Stabilisierung bzw. Verbrückung erfolgt über einen chemischen
Vorgang. Eine solche Verbrückung zeigt die Kristallwasser-Bildung unter Hydratation bei
Carbamazepin.
Bei einigen Substanzen reichte die Interaktion zwischen Wasser und Feststoff nicht für die
Stabilisierung der gebildeten Agglomerat-Vorstufen aus. Dies liegt an mehreren Faktoren,
unter anderem an der Mikrostruktur der verwendeten Substanz. Ein Beispiel dafür ist PC.
Diese Substanz war nur unter Zugabe eines externen Stabilisators zu verbrücken. Der
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
173
Stabilisator war im Falle von PC ein Bindemittel, d.h. erst die Zugabe von Bindemittellösung
ermöglichte durch die Feststoffbrückenbildung die Verbrückung zwischen den Partikeln und
somit die Stabilisierung der Agglomerat-Vorstufen.
Bei anderen Substanzen war die Verbrückung auch über die externe Zugabe eines
Stabilisators nicht möglich. Dies war bei den ZnO-Agglomerat-Vorstufen der Fall, die sogar
unter Zugabe von größeren Mengen an Bindemittellösung nicht zu stabilisieren waren. Zu
begründen ist dies vermutlich mit der Mikrostruktur dieser Art von Substanzen sowie mit der
mangelhaften Wechselwirkung zwischen der Feststoffoberfläche und dem Wasser.
Die Bedeutung von Wassermobilität und Mikrostruktur auf die Agglomeratbildung und
–verbrückung, die Ausrundung und die anderen charakteristischen Parameter konnte am
Beispiel von MCC und PC gezeigt werden [389]. PC besitzt lange Kapillaren und ist in der
Lage, mehr Wasser aufzunehmen als MCC, die ein echtes Porensystem besitzt. Die
Wasserdynamik in PC im Gegensatz zu MCC ist durch die strukturelle Abgrenzung durch die
Zellwand und durch die langen Kapillaren behindert. Aufgrund der Trennung zwischen den
mit Wasser befüllten Räumen reicht das Oberflächenwasser bei PC nicht aus, um eine gute
plastische Verformbarkeit zu erzielen. Denn generell gilt, dass eine Masse umso weniger
plastisch verformbar ist, je geringer die Feuchte an der Oberfläche ist. Daher war die
Verwendung von Bindemittellösung bei der Pelletisierung von PC erforderlich. Denn die
Zugabe von Bindemittellösung wirkte sich bei PC positiv auf die Rundung aus. Da die
Bindemittellösung viskoser als Wasser ist, drang die Granulierlösung nicht ganz in die tiefsten
Kapillaren ein, und somit war der Anteil an Oberflächenwasser bei der Agglomeration mit
Bindemittellösung höher als mit Wasser als Sprühlösung. Dadurch verbesserte sich die
plastische Verformbarkeit der Massen, und eine Stabilisierung durch die Zugabe an
Bindemittel wurde gewährleistet. D.h. PC bildet im Rotorgranulator bei der Pelletisierung mit
nur Wasser im Gegensatz zu MCC keine stabilen Netzgefüge aus.
In Tab. 5.7 sind die charakteristischen Eigenschaften von Pellets, hergestellt aus PC oder
MCC, jeweils mit wässriger Bindemittellösung aufgeführt.
Bezüglich Ausbeute, Fein- und Grobanteil konnte kein Unterschied zwischen den aus MCC
und den aus PC als Pulvervorlage hergestellten Pellets festgestellt werden. PC-Pellets weisen
eine bessere Rundung und eine kleinere mittlere Teilchengröße auf als diejenigen aus MCC.
MCC-Pellets haben wiederum eine geringere Porosität als diejenigen aus PC. Dies liegt an der
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
174
Struktur und am unterschiedlichen Rückhaltevermögen des Wassers in den beiden Cellulose-
Produkten, denn bei den Untersuchungen zur „Wasserretention“ (vgl. Kap. 5.2.2) zeigte MCC
eine höhere Wasserspeicherungsfähigkeit als PC.
charakteristische Parameter MCC PC
Gesamtausbeute (%) 99,5 96,55
Ausbeute 500 –1180 µm (%) 85,76 85,38
Feinanteil < 250 µm 5,4 6,16
Grobanteil > 1700 µm 5,7 3,7
Gleichmäßigkeitszahl n 2,56 2,5
d50% (µm) 1090 974
Rundung (%) 85,9 89,9
Seitenverhältnis 1,12 1,09
Rauigkeit 1,04 1,01
Porosität (%) 29,897 50,817
Porenvolumen (mm3/g) 262,3 611,03
Mittlerer Porenradius (µm) 0,31 2,3
Spezifische Oberfläche (mm2/g) 13,18 11,44
Wasseraufnahme (%) bei 90% RH 3,6 4,2
Trocknungsverlust (%) bei 0% RH 14,3 19,7
Friabilität (%) 1,647 6,707
Schüttdichte (g/ml) 0,676 0,503
Stampfdichte (g/ml) 0714 0541
Tab. 5.7: Die charakteristischen Eigenschaften der hergestellten Pellets
Bei PC jedoch verdampft das Wasser beim Trocknen aus den Kapillaren, ohne dass das Wasser
eine Wechselwirkung mit der Cellulose eingeht. Auf diese Art und Weise bleiben die zuvor mit
Wasser gefüllten Poren nach dem Trocknen leer, wodurch sich die hohe Porosität der PC-
Pellets erklärt. Die MCC-Pellets dagegen können nach dem Kristallit-Gel-Modell stabile
Agglomerate bilden, die durch die Rotierbewegung während des Prozesses noch verdichtet
werden. Deshalb weisen die MCC-Pellets eine niedrigere Porosität auf als die PC-Pellets.
Eine Bestätigung für diese Annahme liefern die Unterschiede in den mittleren Porenradien
sowie in den spezifischen Porenvolumina bei MCC- und PC-Pellets. Die häufigsten
Porenradien von MCC-Pellets liegen im Bereich von 0,22 µm. Dagegen zeigen PC-Pellets
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
175
ihre häufigsten Porenradien im Bereich von 2,3 µm. Die spezifischen Porenvolumina von PC-
Pellets sind um 130% größer als die von MCC-Pellets.
Im Vergleich zu PC-Pellets nehmen MCC-Pellets bei den entsprechenden relativen Feuchten
weniger Wasser auf (Tab.5.7). Dies wurde bei der Pelletisierung (vgl. 5.6.2) auch beobachtet.
Diese Ergebnisse stimmen mit den Quecksilberintrusions-Messungen überein, die für die PC-
Pellets ein höheres spezifisches Porenvolumen ausweisen.
Die PC-Pellets gewinnen ihr Standhaltungsvermögen und ihre Stabilität gegen äußere
Einflüsse im Gegensatz zu den MCC-Pellets vermutlich nur durch die Bildung von
Feststoffbrücken durch das zugesetzte Bindemittel. Dies reicht aber nicht aus, um ebenso
stabile Pellets zu erhalten wie bei MCC, denn MCC kann, wie bereits oben erwähnt, ihre
Stabilität über einen zweiten Mechanismus verbessern. Deswegen waren die Friabilitätswerte
von MCC-Pellets niedriger als die von PC-Pellets.
Überraschenderweise sind die PC-Pellets besser ausgerundet als die MCC-Pellets. Dies lässt
sich folgendermaßen erklären: Nachdem die beiden Celluose-Typen mit Wasser gesättigt
sind, besitzen ihre feuchten Massen gute plastische Eigenschaften. D. h. sie lassen sich unter
der Einwirkung von mechanischen Kräften im Rotor zu Pellets verformen, und die Pellets aus
beiden Cellulose-Typen sind gut ausgerundet. Dabei unterscheiden sich die beiden Typen
vermutlich in der „Wasserretention“. Da - wie aus der Literatur bekannt ist – sich das Wasser
durch die Zentrifugalkräfte beim Prozess des Sphäronisierens von MCC zur Oberfläche
bewegt, verleiht es der Pelletisiermasse eine gewisse Plastizität, und gleichzeitig wirkt es als
Schmiermittel [383]. Der Unterschied zwischen PC- und MCC-haltigen Massen liegt also
darin, dass sich durch die geringere Wasserspeicherung bei PC-Massen mehr Wasser zur
Oberfläche bewegt und dort dann mehr Wasser zur Verfügung steht. Dadurch lässt sich die
PC-Pelletisiermasse in noch besser ausgerundete Pellets verformen als die MCC-Masse. Eine
Abhängigkeit zwischen Wassergehalt und Verformbarkeit der feuchten Massen wurde
mehrfach in der Literatur beschrieben [66, 180]. Die Formstabilität bei PC-Pellets nach dem
Trocknen ist der Menge an Bindemittel aus der Sprühlösung zu verdanken. Die Phasen des
Pelletaufbaus aus PC als Pulvervorlage sind mittels der Bildanalyse untersucht worden und in
Abb. (5.29) graphisch dargestellt. Aus den Bildern ist zu erkennen, dass eine gewisse
Feuchtigkeit notwendig ist, damit ein Agglomerataufbau gewährleistet werden kann
(Abb. 5.29a). Bei ausreichender Wasserzugabe ist die Masse plastisch genug, um sich in
sphärische Agglomerate verformen zu lassen Abb. (5.29b) und (5.29c). Die Nachmischzeit ist
notwendig, um die Masse zu verdichten und den Agglomeraten dadurch eine gewisse
Stabilität zu verleihen sowie um die Ausrundung der Masse zu verbessern Abb. (5.29d).
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
176
a) b) c)
d) e) f)
Abb. 5.29: Die Entwicklung von PC-Pellets; die Aufnahmen erfolgten unter dem Stereomikroskop bei 40-facher Vergrößerung; a) die erste Aggregatbildung b) die erste Formbildung c) Ende der Wasserzugabe und Anfang der Nachmischzeit d) Ende der Nachmischzeit und Anfang der Trocknung e) während der Trocknung f) nach der Trocknung (fertige Pellets)
Während der Trocknung verdampft das Wasser, und die Einwirkung der Rotationsbewegung
auf die Pelletisiermasse ist noch intensiver. Die Agglomerate werden in dieser Zeit runder,
und die Oberfläche wird glatter Abb. (5.29e). Durch das Bindemittel werden die Pellets
widerstandfähig gegen äußere Einflüsse, und deshalb können sie ihre Form behalten. Der
Glanz an der Oberfläche entsteht durch das rekristallisierte Bindemittel.
Aus den Bildern ist ebenfalls zu ersehen, dass die Agglomeratbildung am Anfang der
Pelletisierung durch Keimbildung erfolgt, denn durch das Bindemittel kleben die Partikel
aneinander. Danach nehmen die Agglomerate durch Feingutanlagerung an Größe zu. Bei
ausreichender Feuchtigkeit spielt die Koaleszenz als Mechanismus des Agglomeratwachstums
auch eine gewisse Rolle Abb. (5.29f). Anhand der Siebanalyse konnte festgestellt werden,
dass noch eine kleine Menge an Feinanteil vorhanden war. Dies deutet auf einen Abrieb
während des Trocknungvorgangs hin.
FIELDEN et al. [270] stellten in ihren Untersuchungen an MCC mittels der DTA-Methode
fest, dass während der Abkühlung der Pulverprobe bei –10° ein exothermer Peak auftritt.
Dieser Peak wurde dem adsorbierten Wasser zugeordnet, das von den Autoren als
„strukturiertes Wasser“ bezeichnet wurde. Dieses Wasser setzten ZOGRAFI et al. [359] in
Verbindung mit dem Vorhandensein einer inneren Oberfläche bei einem Pulversystem.
Das bei den Cellulosen im Bereich 200 K < T < 273 K natürlicherweise immer vorhandene
adsorbierte Wasser konnte mit Hilfe der elastischen Neutronenstreuung und selektiver
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
177
Deuterierung von CZIHAK [389] nachgewiesen werden. Laut CZIHAK zeigt diese Art von
Wasser ein anomales Verhalten und ist nicht ausfrierbar.
Die Anwesenheit einer inneren Oberfläche bzw. strukturiertes Wasser bei einer Substanz lässt
sich jedoch auch mit Hilfe einer weniger aufwendigeren Methode - wie z.B. der DSC -
nachweisen. In dieser Arbeit konnte eine qualitative Beurteilung der Agglomeratbildung
mittels der DSC- und TG-Untersuchungen getroffen werden. Im Bereich 200 K < T < 273 K
zeigten einige Substanzen bei den DSC-Untersuchungen einen exothermen Peak. Dieser Peak
ist ein Indikator für das anomale Verhalten des Wassers (vgl. 5.5.1). Das Ziel der DSC- bzw.
TG-Untersuchungen war heraus zu finden, ob eine Korrelation herzustellen ist zwischen dem
Vorhandensein von strukturiertem Wasser bei den untersuchten Pulvervorlagen bzw. der Art
der Wasserabgabe mittels dieser beiden Methoden und der Bildung von stabilen
Agglomeraten nach dem Trocknungsprozess. Tab. 5.8 fasst die erhaltenen Ergebnisse
zusammen.
Substanz TGA DSC AB (W) AB
(Bind.)
Rundung
(W) %
Rundung
(Bind.) % HPMC * * * + + /
Gelbild.
+ + /
Gelbild.
Gelbild. Gelbild.
MCC * * * + + + + + + + + + 80,3 85,9 PC * * * - + + + + + - 89,9
Bentonit * * * + + + + + + + + + 84,7 90,4 PVPquer * - - - - -
Tri-Ca-Phosph. * * - + + + - 77,3 Di-Ca-Phosph. * * - + + + - 76,7 Carbamazepin Hyd. * + + + + 69,3 73,8 Di-Ca-Phosph.
Di-Hydrat
Hyd.
-
-
-
-
- Stärke * * * + + + + + + + 81,3 84,5
Talkum - * * + + + + + + 81,2 85,7 Zinkoxid - - - - - - Schwefel - - - - - -
Calciumcarbonat - - - - - - Laktose Hyd. - - - - -
Tab. 5.8: Zusammenfassung der Ergebnisse (** = großer exothermer Peak bei DSC-Untersuchung, * = kleiner exothermer Peak bei DSC-Untersuchung, stufenweiser Wasserverlust bei TG-Untersuchung, - kein exothermer Peak bei DSC-Untersuchungen, Wasserverlust mit einer Stufe bei TG-Untersuchungen) (Hyd = Hydratwasserabspaltung) (AB (W) = Agglomeratbildung mit Wasser, AB (Bind) = Agglomeratbildung mit Bindemittel, Gelb. = Gel- bzw. Klumpenbildung) (+++++ = sehr hoher Effekt,++++ = hoher Effekt, +++ = mittelmäßiger Effekt, ++ = niedriger Effekt + = sehr niedriger Effekt, - = keine Agglomeratbildung) ( (W) = Wasser, (Bind.) = Bindemittel)
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
178
Bei den TG-Untersuchungen wiesen einige Substanzen bei der Wahl (Tab. 5.8)
unterschiedlicher Temperaturen eine stufenweise Abgabe des Wassers auf (vgl. 5.5.2). Dies
deutet auf die unterschiedliche energetische Bindung des Wassers bei diesen Substanzen hin.
Aus Tab. 5.8 geht auch hervor, dass manche Substanzen strukturiertes Wasser besitzen und
manche nicht. Substanzen, die beide Phänomene zeigten, sowohl den Peak bei den DSC- als
auch die stufenweise Wasserabgabe bei den TG-Untersuchungen, waren in der Lage, mit
Wasser oder mit nur einer kleinen Menge an Bindemittellösung ausgerundete Agglomerate zu
bilden.
Die Thermogramme der bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 33,07% aufbewahrten
Pulvervorlagen MCC, PC, Stärke, Carbamazepin, Di- und Tri-Calciumphosphat zeigen diesen
exothermen Peak. Diese Substanzen besitzen also strukturiertes Wasser und demzufolge eine
innere Oberflächenstruktur. Im Gegensatz dazu zeigen die Thermogramme von PVPquer,
Zinkoxid, Schwefel, Calciumcarbonat, Laktose und Di-Calciumphosphat Di-Hydrat keinen
exothermen Peak in dem Bereich 200 K < T < 273 K. Dies lässt vermuten, dass diese
Substanzen kein strukturiertes Wasser und damit auch keine innere Oberflächenstruktur
aufweisen.
Eine erfolgreiche Agglomeratbildung der feuchten Massen ist noch kein Indikator für die
Stabilität der erhaltenen Agglomerate nach dem Trocknungsprozess. Im feuchten Zustand
nehmen PVPquer und Zinkoxid aufgrund ihrer dreidimensionalen Struktur eine gewisse Menge
an Wasser auf, das beim Trocknen wieder abgegeben wird, ohne dass die beiden Substanzen
stabile Agglomerate bilden können. Befeuchtet zeigen diese Substanzen allerdings
unterschiedliches Verhalten. Im feuchten Zustand bildet Zinkoxid ausgerundete Agglomerate,
die beim Trocknen zerfallen. PVPquer dagegen bildet einzelne Granulate, die sich nicht in gut
ausgerundete Agglomerate verformen lassen und ähnlich wie Zinkoxid nicht stabil sind,
sondern nur teilweise durch das Bindemittel zusammengehalten werden. Ebensowenig
entstehen stabile Agglomerate bei Schwefel, Calciumcarbonat und Di-Calciumphosphat Di-
Hydrat, und dies korreliert damit, dass sie bei den DSC-Untersuchungen keinen exothermen
Peak zeigen. Dieses Ergebnis bestätigt die Vermutung, dass nur Substanzen, die einen
exothermen Wasserpeak aufweisen, Agglomerate bilden können, die nach dem Trocknen
stabil bleiben. Das bedeutet, dass diese Substanzen strukturiertes Wasser und damit eine
innere Oberflächenstruktur besitzen. Die innere Oberfläche ist also entscheidend für die
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
179
Stabilität des Systems und die dreidimensionale Struktur für die Wasseraufnahme während
der Agglomeration und damit für die Verformbarkeit der Masse.
Die bei den TG-Untersuchungen festgestellten verschiedenen Arten der Wasserabgabe sind
von großer Bedeutung für die Agglomerationsphase selbst, nicht aber für die Verbrückung
bzw. Stabilisierung der erhaltenen Agglomerate. Eine stufenweise Wasserabgabe wirkt sich
positiv auf die Verformbarkeit der feuchten Masse aus, denn durch die langsame
Wasserabgabe steht das Oberflächenwasser längere Zeit zur Verfügung und kann so
wiederum länger als Schmiermittel und als Vehikel zur Verbesserung der plastischen
Verformbarkeit fungieren.
Bei der durchgeführten Untersuchung weist HPMC als Pulver bzw. mit Wasser eine Besonderheit
auf. Das DSC-Thermogramm von HPMC-Pulver zeigt im Bereich 200 K < T < 273 K einen
exothermen Peak, und die Wasserabgabe aus der feuchten Masse erfolgte stufenweise. Trotzdem
ließ sich die feuchte Masse aus dieser Substanz nicht, wie bei den vorherigen Beispielen, in gut
ausgerundete Agglomerate verformen. Dies lässt sich wie folgt erklären: HPMC bildet mit
Wasser ein Gel, das sehr elastisch ist. Aufgrund dieser Tatsache und der hohen Klebekraft der
feuchten Masse aus HPMC tendiert dieses System zur Klumpenbildung. Demzufolge ist die
Wassermobilität in dem System durch die Gelbildung sterisch behindert. Durch diese
Behinderung wiederum mangelt es dem System an Oberflächenwasser, das für die plastische
Verformbarkeit verantwortlich ist. Wird die Gelbildung dagegen unterdrückt, z.B. durch
Kaliumchlorid-Zugabe (vgl. Kap. 3.3), neigt das System nicht mehr derart stark zur
Klumpenbildung, und dadurch verbessert sich die Wassermobilität. Somit erhöht sich auch der
Anteil an Oberflächenwasser, und demzufolge verbessert sich die plastische Verformbarkeit der
feuchen Masse, die nun in Pellets verformt werden kann. Auf diese Weise lassen sich die DSC-
bzw. TG-Untersuchungen auch auf Gelbildner-Systeme erweitern.
Die Untersuchungen, die mit den 15 oben genannten Substanzen durchgeführt wurden, lassen
vermuten, dass die Pulvervorlagen eine dreidimensionale Struktur für die Wasseraufnahme
besitzen müssen, damit die Bildung von Agglomeraten erfolgen kann. Denn das Wasser ist
einer der wichtigsten Faktoren für die Agglomeration. Für die Verformbarkeit muss das
System eine Mindestmenge an Oberflächenwasser besitzen. Gleichzeitig soll dieses System in
der Lage sein, eine bestimmte Menge Wasser an sich zu binden, und dieses Wasser darf sich
nicht zu leicht verflüchtigen. Deswegen ist eine stufenweise Wasserabgabe für den
Pelletisierprozess von großer Bedeutung. Die Art der Wasserabgabe lässt sich mittels der TG-
5. Die Bedeutung der Hilfsstoffeigenschaften für den Pelletisierungsprozess
180
Methode nachweisen. Die Bildung von stabilen Agglomeraten aus einer Pulvervorlage mit
wässriger Lösung lässt sich mittels der DSC-Methode nachweisen. Zeigt das DSC-Thermogramm
einer Pulvervorlage einen exothermen Wasser-Peak in dem Bereich 200 K < T < 273 K, dann
kann diese Pulvervorlage mit Wasser bzw. mit kleinen Mengen wässriger Bindemittellösung
Agglomerate bilden. Die Untersuchungen lassen weiterhin vermuten, dass eine dreidimensionale
Struktur der Pulvervorlage, der exotherme Peak bei der DSC-Untersuchung und die stufenweise
Abgabe des Wassers aus der feuchten Masse auch für die Stabilität und die gute Ausrundung der
Agglomerate zu Pellets von entscheidender Bedeutung sind.
Aus den Ergebnissen der Untersuchungen in diesem Kapitel ist durch die Einteilung in zwei
Phasen und insbesondere durch die ausführliche Darstellung der zweiten Phase eine neue
Überlegung zur Agglomerat- bzw. Pelletbildung hervorgegangen, die zur Klärung des
Pelletisiervorgangs insgesamt einen Beitrag leistet. Denn die in dieser Arbeit entwickelte
Systematik führt die Bemühungen um die Analyse dieses Prozesses und der Voraussetzungen
für die Bildung von stabilen Agglomeraten und Pellets wieder ein Stück weiter. Für die
Zukunft ist daher die Prüfung weiterer Hilfsstoffe unter diesem Aspekt anzuraten, um die hier
erarbeiteten Ergebnisse noch weiter abzusichern.
6. Experimenteller Teil
181
6. Experimenteller Teil
6.1 Verwendete Materialien
6.1.1 Cellulose
Cellulose ist ein lineares Kondensationspolymer, das aus D-Anhydroglycopyranose-Einheiten
besteht [408]. Die Glucoseeinheiten sind 1,4-ß-glykosidisch verknüpft, und jede zweite ist um
180 ° gedreht (Abb.6.1).
n-2
CH2OH O
O
O
OO
OHHOHO
HO
OH
HO OHOH
CH2OH
CH2OH
Abb. 6.1: Strukturformel der Cellulose
Cellulosepulver für pharmazeutische Zwecke lassen sich in Pulvercellulose (PC) und
mikrokristalline Cellulose (MCC) unterteilen, die auf unterschiedliche Art und Weise
hergestellt werden.
Als Rohstoffquellen für die Cellulosegewinnung kommen hauptsächlich Baumwolle und Holz
in Frage. Zellstoff aus Holz steht aber wegen des geringeren Preises als Ausgangsmaterial für
die Herstellung pharmazeutisch genutzter Cellulosepulver an erster Stelle. Das mechanisch
zerkleinerte Holz wird einem chemischen Aufschlussverfahren unterworfen, um die Cellulose
aus dem Zellverband zu lösen und von Begleitstoffen (Lignin, Pektin, Wachsen,
Hemicellulosen) zu befreien. Die nachfolgende Bleiche mit Hypochlorit oder Peroxiden führt
zu einer weiteren Entfernung der Begleitstoffe, aber auch zu einem weiteren Abbau des DP
(durschnittlichen Polymerisationsgrades) der Cellulose [409].
Pulvercellulose wird durch mechanische Zerkleinerung des Holzzellstoffes hergestellt. Sie
weist einen DP von ca. 950-1150 und eine KI (Kristallinität) von 38-43% auf [410].
Pulvercellulose besteht aus Mikrofibrillen, die durchschnittlich 6-10 hintereinander liegende
Kristallite enthalten, wobei die Kristallite noch durch amorphe Bereiche verbunden sind [411].
6. Experimenteller Teil
182
Mikrokristalline Cellulose wird nach einem von BATTISTA [412] patentierten Verfahren
hergestellt, wobei der Zellstoff mit Mineralsäure (15 min in 2,5 N HCl bei 105 °C)
hydrolysiert wird. Die entstehende kolloidale Suspension wird geschert, gereinigt und
sprühgetrocknet. Das hergestellte Produkt zeichnet sich aus durch eine hohe KI von etwa 70-
80% und durch einen geringeren DP von ca. 150-300 [410].
LARSSON et al. [413, 414] und WICKHOLM et al. [415] konnten mittels „Solid-State Cross-
Polarization Magic-Angle Spinning Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance“ (CP/MAS 13C-
NMR) neben den amorphen und den kristallinen Bereichen einen dritten, para-kristallinen
nachweisen. Der para-kristalline Bereich zeichnet sich durch höhere Mobilität und weniger
Ordnung als der kristalline Bereich aus.
Die beiden Parameter DP bzw. KI werden zur Charakterisierung der Cellulose herangezogen.
Da die erhaltenen Werte sowohl von der Herstellung [416] als auch von der
Bestimmungsmethode [410, 396, 417-422] abhängen, können die beiden Parameter nicht als
absolute Größen angesehen werden. Dichtemessungen [417], NMR- [396, 418, 420], IR-
[419, 421], und Röntgenmethode [419-422] zur Kristallinitätsbestimmung liefern miteinander
nicht unmittelbar vergleichbare Werte, da jede Methode nur jeweils einen Aspekt des
Ordnungszustandes erfasst.
6.1.2 Hydroxypropylmethylcellulose
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) gehört zu den Celluloseethern (Abb.6.2).
Abb. 6.2: Strukturformel des Celluloseethers HPMC
Die Herstellung von HPMC erfolgt im ersten Schritt durch Umsetzen von gereinigter
Cellulose mit Natronlauge zu gequollener Alkalicellulose. Durch die Reaktion von
Alkalicellulose mit einer Mischung aus Methylchlorid und Propylenoxid erhält man ein
faseriges Reaktionsprodukt, das zu einem weißen bis gelblichweißen geruchlosen Pulver
gereinigt und zermahlen wird [423]. Diese Celluloseether sind in den verschiedensten Typen
mit unterschiedlichen Viskositäten, abhängig von der Molekülkettenlänge, und mit
n- 2R = H , C H3, C H 2C H(OH )C H3
C H2OH
C H2OH
C H2OHO
OR
OR O
O
OR
H OR O O O
OR
R OOH
6. Experimenteller Teil
183
variierenden Substitutionsgraden erhältlich. Celluloseether sind im Gegenteil zu nativer
Cellulose in kaltem Wasser kolloidallöslich. Die Löslichkeit der Celluloseether nimmt mit
steigendem Substitutionsgrad zu, wobei die Art und Größe der Substituenten, die
Gleichmäßigkeit der Substitution, der Polymerisationsgrad sowie das Lösungsmittel eine
Rolle spielen. Celluloseether haben je nach Typ unterschiedliche Flockungspunkte bzw.
Gelierungstemperaturen [424]. Salze beeinflussen diese [306]. HPMC ist über einen pH-
Bereich von 2 – 12 stabil und löslich in Wasser-Ethanol-Mischungen und in binären
organischen Lösungsmitteln.
Im Rahmen unserer Untersuchungen kam die Hydroxypropylmethylcellulose “Methocel©“
der Firma Colorcon zum Einsatz. In HPMC sind neben den hydrophoben Methoxy-
Substituenten noch hydrophile Hydroxypropylgruppen enthalten, die den Prozeß der
Dehydratation verzögern. Die verwendeten Typen hatten nach Angaben des Herstellers
folgende Substituenten:
Handelsname % Methoxyl % Hydroxypropyl Abkürzung im Text Methocel F 4M Premium 27-30 4-7,5 F 4M Methocel E 4M Premium 28-30 7-12 E 4M Methocel K 4M Premium 19-24 4-12 K 4M Methocel K 15M Premium 19-24 4-12 K 15M Methocel K 15M CRPremium 19-24 4-12 K 15M CR Methocel K 100M Premium 19-24 4-12 K 100M Methocel K 100M CR Premium 19-24 4-12 K 100M CR Die im Handelsnamen enthaltenen Buchstaben deuten darauf hin, wie schnell eine
Hydratation erfolgt. Die relative Hydratationsrate nimmt von oben nach unten zu. Die Zahlen
nach den Buchstaben geben die Viskosität einer 2%igen Lösung bei 20 °C in (c.P.) an, geteilt
durch Tausend.
HPMC als Hilfsstoff findet auf Grund seiner physiologischen Indifferenz und seiner
biologischen Abbaubarkeit u.a. als viskositätserhöhender Zusatz für Augentropfen [425],
Verdickungsmittel für Suspensionen [426], Überziehungsmaterial für Liposome [427],
Filmbildner [428-439] und Bindemittel für die Feuchtgranulierung [440, 441] eine breite
Anwendung. Neue Anwendungsmöglichkeiten finden sich bei der Entwicklung adhäsiver
Arzneiformen [442-447] sowie als Medikamente zur Senkung des Blutcholesterinspiegels
[448]. Ein wichtiges Einsatzgebiet hat HPMC als Matrixbildner bei der Herstellung von
Retardarzneiformen [201, 449-458], die jeweils eine unterschiedliche Freisetzungskinetik
besitzen [459-464].
6. Experimenteller Teil
184
6.1.3 Sonstige Substanzen
Des Weiteren wurden nachfolgend tabellarisch aufgeführte Chemikalien verwendet:
Name
Im Text
verwendete
Abkürzung
Handelsübliche Bezeichnung,
Hersteller
Amoniumchlorid NH4Cl VEB Laborchemie ApoldaAmmoniumhydrogencarbonat NH4HCO3 Merck AG
Bentonit Bentonit Carl Roth GmbH (Quellton)Calciumcarbonat Ca(CO3)2 Kohlensauerer Kalk, Merck AG
Calciumchlorid Hexahydrat CaCl2 x 6 H20 Merck AG Carbamazepin Carbamaz. Carbamazepin II, AWD-Dresden
Di-Calciumphosphat Di-Ca-Phosph. Dicalciumphosphat, BudenheimDi-Calciumphosphat Dihydrat Di-Ca-Phosph. hyd. Di-Cafos,Budenheim
Kaliumbromid KBr VEB Laborchemie ApoldaKaliumchlorid KCl Isocommerz
Kaliumdihydrogenphosphat KH2PO4 Merck AG Kaliumhydrogencarbonat KHCO3 VEB Laborchemie Apolda
Kaliumiodid KI VEB Laborchemie ApoldaKaliumsulfat K2SO4 Chemapol
Kolloidale Kieselsäure Aerosil Aerosil 200, Degussa Laktose Laktose Tablettose 80, Meggle
Magnesiumchlorid Hexahydrat MgCl2 Grüssig GmbH Magnesiumstearate Mg-Stearat Merk AG
Maisstärke Maisstärke Cerestar Mannitol Mannit Vaselinefabrik E.-Wasserfuhr GmbH
Natriumbromid NaBr VEB Laborchemie ApoldaNatriumchlorid NaCl Isocommerz
Natriumhydrogencarbonat Na2HCO3 VEB Laborchemie ApoldaNatriumiodid NaI VEB Feinchemie Sebnitz
Natriumsulfat Decahydrat Na2SO4 x 10 H20 VEB Laborchemie ApoldaPolyethylenglykol PEG 6000 PEG 6000, Merk-Schuchardt
Polyvinylpyrrolidone K 25 PVP K 25 Kollidon 25, BASF AG Polyvinylpyrrolidone K 90 PVP K 90 Polyvinylpyrrolidone 350, Serva
Polyvinylpyrrolidonequervernetzt Polyplasdone XL Polyplasdone XL 10, ISP Polysorbat 80 Tween Tween 80, BASF
Saccharose Saccharose Merck AG Schwefel Schwefel Caesar & Lorenz GmbH
D-Sorbitol Sorbit Fluka Talkum Talkum Merck AG
Tricalciumphosphat Tri-Ca-Phosph. Tricalciumphosphat, BudenheimZinkoxid Zinkoxid Caesar & Lorenz GmbH
Tab. 6.1: Verwendete Substanzen
6. Experimenteller Teil
185
6.2. Rezepturen
6.2.1. Rezepturen aus reiner HPMC
Für alle hier beschriebenen Versuche A1 bis A16 wurden 500 g HPMC (F4M, K4M, E4M,
K15M, K100M) verwendet. Dieses Pulver wurde mit der entsprechenden Menge
demineralisiertem Wasser (500 bzw. 900 g) granuliert. Die eingestellten Prozessparameter für
die einzelnen Versuche sind in Kapitel 3.1.2 beschrieben. Jeder Versuch wurde drei Mal
wiederholt und daraus der Mittelwert gebildet. Auf Grund der ähnlichen Resultate bei den
hergestellten Granulaten aus den verschiedenen HPMC-Typen, in Bezug auf die
Oberflächengüte und Ausbeute, werden wir in dieser Arbeit exemplarisch nur die Ergebnisse
der Granulate aus der HPMC F4M vorstellen. Insgesamt haben die Versuche ohnehin gezeigt,
dass sich aus reiner HPMC keine Pellets herstellen lassen.
Nachdem es nicht mehr möglich war, die Ausbeute bei der wässrigen Granulierung reiner
HPMC durch Änderung der Prozessparameter zu optimieren, erfolgte anschließend die
Granulierung von 500 g HPMC mit 300 g verschiedener Bindemittel und 200 g
demineralisiertem Wasser, um so die Bildung der Granulate zu gewährleisten. Die
Zusammensetzungen der jeweiligen Lösungen ist unter Kap. 3.1.3 zu sehen. Als Bindemittel
fungierten PVP K90, PVP K25 und PEG 6000. Die Bindemittellösungen wurden wie folgt
hergestellt: 200 g Wasser wurden in einem austarierten Becherglas auf 60 bis 70 °C erhitzt.
Diesem Wasser wurde sukzessive das Bindemittel (Bindemittelgemisch) zu und bei 750
U/min kalt gerührt. Diese Bindemittellösung wurde mit der restlichen Menge Wasser ergänzt.
6.2.2. Rezepturen aus HPMC / MCC-Gemischen
Die Rezepturen A17 bis A21 wurden aus 500 g einer Mischung aus HPMC und MCC
hergestellt. Als Granulierlösung wurde in allen Rezepturen 300 g der Bindemittellösung (3%
PVP K90 + 10 % PEG 6000 + 87 % Wasserdemin) verwendet. Die Zusammensetzung und die
zusätzlich benötigte Menge Wasser zum Granulieren sind in Kapitel 3.2.2 tabellarisch
dargestellt worden. Für die Versuche A20a bis A20f in Kap. 3.2.5 wurde die benötigte
Wassermenge zum Granulieren von 1660 g für Versuch A20a bis 1760 g für Versuch A20f in
Zwanziger-Schritten erhöht, um den Einfluss der hohen Feuchte auf die Rundung zu
untersuchen.
6. Experimenteller Teil
186
Die zur Pelletisierung / Granulierung von HPMC-haltigen Rezepturen eingestellten
Geräteparameter waren folgende:
Zulufttemperatur 40 °C
Rotationsgeschwindigkeit 750 U/min
Sprührate 27 g/min
Luftumsatz 60 m³/h
Trocknungstemperatur 60 – 70 °C
6.2.3. Rezepturen aus HPMC / MCC / dritter Komponente
Die Rezepturen aus Kapitel 4 wurden aus 500 g einer Mischung aus 40% HPMC, 20% MCC
und 40% einer dritten Komponente (wasserlösliche bzw. wasserunlösliche Substanz,
Elektrolyt) hergestellt. Als Granulierlösung wurde in allen Rezepturen 300 g der
Bindemittellösung (3% PVP K90 + 10% PEG 6000 + 87% Wasserdemin) verwendet. Die
Zusammensetzung und die zusätzlich benötigte Menge Wasser zum Granulieren sind bereits
unter Kapitel 4 tabellarisch dargestellt worden.
Die Grundeinstellungen der Prozessparameter, die für die Agglomeration dieser
Pulvermischung geeignet sind, wurden in mehreren Vorversuchen ermittelt und sind:
Zulufttemperatur 40 °C
Rotationsgeschwindigkeit 750 U/min
Sprührate 27 g/min
Luftumsatz 60 m³/h
Zerstäubungsluftdruck an der Düse 1,8 bar
Rütteln der Abluftfilter 5 x für 3 sec
Trocknungstemperatur 60 °C
Nach der Flüssigkeitszugabe und vor dem Trocknen wurde zusätzlich 10 min nachgemischt.
6.2.4 Herstellung von Agglomeraten aus reinen Hilfsstoffen im Rotorgranulator
Für die Entwicklung und Herstellung von Agglomeraten aus reinen Hilfsstoffen wurden 400 g
Pulvervorlage verwendet. Als Sprühlösung wurde entweder Wasser oder wässrige
Bindemittellösung und Wasser verwendet.
6. Experimenteller Teil
187
Die Prozessparameter, die am besten für die Agglomeration der oben genannten Pulvervorlagen
geeignet sind, wurden in mehreren Vorversuchen ermittelt und sind in Tab. 6.2 dargestellt.
Nach der Flüssigkeitszugabe und vor dem Trocknen wurde zusätzlich 10 Minuten
nachgemischt, um die Rundung zu verbessern.
Prozessparameter während der Agglomeration während der Trocknung Zulufttemperatur (°C) 40 60 Luftdurchsatz (m3/h) 60 / 90 60
Sprührate (g/min) 25 - Zerstäubungsluftdruck an der
Düse (bar) 1,8 -
Rotordrehzahl (U/min) 500 / 750 150 Rütteln der Abluftfilter
(Intervall bzw. Dauer in sec) 5/3 10/3
Tab. 6.2: Prozessparameter zur Herstellung von Agglomeraten aus reinen Hilfsstoffen
6.3. Granulationsverlauf im Rotorgranulator (GPCG 1)
In diesem Teil der Arbeit wird die Arbeitsweise mit dem Rotorgranulator GPCG 1 (Abb. 6.3)
der Firma Glatt GmbH Process Technology dargestellt.
Abb. 6.3: Der Rotorgranulator GPCG 1 der Firma Glatt während eines Granuliervorgangs
Das Volumen des Rotorbehälters beträgt etwa 7000 cm³. Für die maximale Beschickung des
Rotorgranulators gibt JONES [47] als allgemeinen Richtwert ungefähr 50% des gesamten
Behältervolumens und für die minimale üblicherweise 15 – 20 % dieser Maximalkapazität an.
Für die Direktpelletisierung von Pulvern mittlerer Schüttdichte, wie dies bei uns der Fall ist,
liegt die Arbeitskapazität erfahrungsgemäß zwischen 300 und 500 g. Ist die Beladungsmenge
6. Experimenteller Teil
188
zu hoch oder zu niedrig bemessen, ist eine effektive Umwälzung und damit auch eine
gleichmäßige und ausreichende Befeuchtung des Gutes nicht mehr gewährleistet.
6.3.1 Mischen
Die Feststoffmischung wird in den Rotor eingebracht, und die Apparatur wird hermetisch
verschlossen. Auf die entsprechende Temperatur erwärmte Luft durchströmt 5 Minuten lang
das Gut und fluidisiert und mischt die Komponenten durch eine spiralkranzförmige
Umwälzbewegung [142, 159]. JÄGER et al. [159, 160] untersuchten diese Bewegung des
Gutes während des Granuliervorganges im Rotorgranulator (Rotor-WSG) und kamen zu dem
Ergebnis, dass die gleichmäßige spiralkranzförmige Umwälzbewegung des Granuliergutes,
wie sie in Abb. 6.4 schematisch dargestellt ist, durch ein optimales Zusammenwirken von
Luftströmungskräften, Zentrifugal- und Gravitationskräften erreicht wird.
Abb. 6.4: Gutbewegung im Rotorgranulator; c = Zentrifugalkräfte, f = Luftströmungskräfte, g = Gravitationskräfte
Diese gleichförmige, kranzartige Gutbewegung entsteht durch die gegenseitige Überlagerung
zweier verschiedener Umwälzbewegungen: einer, die um eine gedachte Achse in der Mitte
des Spiralkranzes rotiert, und einer anderen, die senkrecht dazu steht bzw. parallel zur Achse
der Rotorscheibe verläuft. Diese kombinierte Gutbewegung verstärkt den Mischeffekt. Daraus
resultiert, dass sich die Pulvermischung durch eine hervorragende “Content Uniformity”
auszeichnet [130, 159].
Ein Problem, das während der Aufwärm- und Mischphase auftreten kann, ist die
elektrostatische Aufladung des Pulvers an der Geräteinnenwand des Prozessraumes [465],
womit eine schlechte Ausbeute bzw. „Content Uniformity“ nicht zu vermeiden wäre.
Deswegen wird gelegentlich durch Klopfen an die Außenwand das an der Innenwand
6. Experimenteller Teil
189
haftende Pulver abgerüttelt. Die zweite Möglichkeit um das Problem der elektrostatischen
Aufladung zu lösen, besteht darin, einen Teil des für die Granulierung benötigten Wassers
bereits direkt nach dem Mischen einzusprühen. Das Einsprühen von Wasser bietet gleich zwei
Vorteile: Zum einen wird die elektrostatische Aufladung eingedämmt [466], und zum anderen
verbessert sich die Benetzbarkeit des Gutes [85].
6.3.2 Granulieren bzw. Pelletisieren
Während der Direktpelletisierung bzw. Granulierung kann der Agglomerierprozess in drei
Phasen unterteilt werden, nämlich in Agglomeration, Ausrundung und Trocknung.
6.3.2.1 Agglomeration
In der Agglomerationsphase wird eine bestimmte Menge Flüssigkeit auf eine bestimmte
Pulverkomponente eingesprüht, die zur Bildung von Primärkernen bzw. pelletartigen
Agglomerate benötigt wird (Kap. 2.3.2, 2.4.2, 2.4.3). Sobald der Rotor läuft und das Produkt
zufriedenstellend fluidisiert ist, kann mit dem Einsprühen der Sprühlösung begonnen werden.
Als Sprühlösung fungiert entweder demineralisiertes Wasser oder eine Bindemittellösung
(PVP oder ein Gemisch aus PVP und PEG). Das zur Primärkernbildung eingesetzte
Bindemittel ist zwar an der Bildung von Bindemittelbrücken beteiligt, es dient aber auch,
durch die oberflächige Befeuchtung der Pulverkomponenten, zur Verbesserung der
Benetzbarkeit [85]. Eine gute Benetzbarkeit kann maßgeblich die Effektivität des eingesetzten
Bindemittels bestimmen [223].
Die Pulvermasse wird nach und nach feuchter und bewegt sich schwerfälliger. Durch häufiges
Abrütteln der Abluftfilter fällt Pulver, das sich zu Beginn des Prozesses dort abgesetzt hat,
herunter und wird wieder mit der feuchten Mischung vereinigt.
Die hergestellten Bindemittellösungen enthalten in den meisten Fällen nicht genügend
Wasser, um pelletartige Agglomerate entstehen zu lassen. Da aber eine definierte Menge an
Bindemittel zugesetzt werden soll, muss nach dem Beenden des Bindemittellösungsprühens
noch so viel Wasser zugegeben werden, bis pelletartige Agglomerate entstanden sind. Haben
die Agglomerate die gewünschte Korngröße erreicht, muss die Pumpe sofort abgestellt
werden, um eine weitere Korngrößenzunahme zu vermeiden. Eine Quantifizierung des
zugesetzten Wassers ist von den Prozessbedingungen [126, 250], dem Mischungsverhältnis
der Pulverkomponenten [114, 136] und der Viskosität der Bindemittellösung [467, 468]
6. Experimenteller Teil
190
abhängig. Eine Aussage über den Wasserverbrauch ist daher erst in Vorversuchen empirisch
unter Berücksichtigung der Raumluftfeuchtigkeit möglich. Um den Wasserverbrauch durch
Trocknung nicht ansteigen zu lassen und damit die Pelleteigenschaften zu verändern, muss
sich die Wasserzugabe ohne Verzögerung an das Einsprühen der Bindemittellösung
anschließen. Hat die Bettfeuchte einen bestimmten Grad überschritten, beginnen die
Pulverbestandteile spontan und exponentiell zu agglomerieren. Der Beginn der
Agglomeration geht einher mit einer deutlich sichtbaren Verdichtung des Pulverbettes. Da die
eingesprühte Menge an Granulierflüssigkeit ein sehr kritischer Parameter im
Agglomerationsprozess ist, haben sich viele Arbeitsgruppen mit dieser Problematik
beschäftigt, um den Prozess besser nachzuvollziehen und zu kontrollieren [186, 322, 469-
475]. Die Kontrolle erfolgt hauptsächlich über die Bestimmung des Endpunktes des
Granulierprozesses. Durch Überwachung der Granulatoren mit der Stromleistungs- [44, 58,
82, 475-477], Drehmoment- [322, 353, 478, 479], akustischen Emissions- [480],
Leitfähigkeits- [481, 482], Infrarot- [469, 471], Widerstand- und Dehnungsmessung [483]
bzw. durch „ Fast Fourier Transform Technique“ [484] ist die Bestimmung des Endpunktes
heute weitgehend gelöst.
6.3.2.2 Ausrundung
Je nach Plastizität der Mischung müssen die feuchten Massen anschließend während einer
bestimmten Zeitdauer ausgerundet werden. Über die optimale Ausrundungsdauer und
Drehzahl können erfahrungsgemäß keine allgemeingültigen Angaben gemacht werden. Sie
sind stark abhängig von den Produkt- und Prozessparametern und müssen normalerweise
experimentell ermittelt werden. In den Versuchen mit Formulierungen, die HPMC enthielten,
wurde festgestellt, dass eine 10-minütige Nachmischung zur Ausrundung der feuchten
Agglomerate ausreichend ist.
6.3.2.3 Trocknung
Nach KNOPP und SUCKER [104] nimmt die Agglomerattrocknung einen biexponentiellen
Verlauf. In der ersten Phase bewirkt eine Temperaturdifferenz von ca. 1 °C eine Abnahme der
relativen Abluftfeuchte von 12% auf ca. 3,5%. In der zweiten Phase ist die Abnahme der
relativen Abluftfeuchte durch eine bedeutend größere Temperaturdifferenz gekennzeichnet.
6. Experimenteller Teil
191
Der Wechsel von Granulaten zu Pellets verändert den Trocknungsverlauf, da das Verhältnis
Oberfläche zu Volumen unterschiedlich ist [104]. HLINAK et al. [485] stellten dabei auch
fest, dass eine Zunahme der Zuluftmenge und –temperatur die Trocknungszeit reduziert.
Außerdem haben sowohl die Bedingungen, unter denen getrocknet wird, als auch die Geräte,
mit denen die Trocknung erfolgt, einen Einfluss auf das Endprodukt [486-488].
Die Trocknung und die damit verbundene Wirkstoff- bzw. Hilfsstoffmigration sind von der
Zusammensetzung der zu trocknenden Pulvervorlage abhängig. Dies konnte in den
Untersuchungen unter 5. 2.3. festgestellt werden. KAPSIDOU et al. [489] bemerkten zudem,
dass das Trocknungsverhalten und die Migration des Wirkstoffes von der Löslichkeit des
zugesetzten Hilfsstoffes abhängig sind.
Für das Trocknen der nachgemischten, jedoch noch sehr feuchten Agglomerate wurden die
Zuluftmenge und die Zulufttemperatur erhöht. Zur Vermeidung eines stärkeren Abriebs
während der Trocknung wurde die Drehzahl auf einen geringeren Wert reduziert. Nach einer
Ausgleichzeit begann die Produkt- und die Ablufttemperatur langsam anzusteigen. Sobald die
jeweils vorbestimmte Ablufttemperatur erreicht war, konnte der Prozess beendet werden.
Nach der Trocknung wurden die Pellets bis zur Prüfung in dicht verschlossenen Polyethylen-
Beuteln aufbewahrt.
6.4. Verfahren zur Qualitätsbeurteilung der erhaltenen Pellets
Die wie oben beschrieben hergestellten Pellets bzw. Granulate wurden vor der Prüfung
gewogen und in hermetisch verschlossenen Gefäßen bis zur Prüfung aufbewahrt.
6.4.1 Korngrößenanalyse
Die erzeugten Granulate / Pellets werden im einfachsten Fall durch die Korngröße und deren
Verteilung charakterisiert. Die einzelnen Bestimmungsmethoden sind in der Literatur [490,
491] ausführlich beschrieben. Um den Einfluss der Prozess- und Produktparameter auf die
Korngrößenverteilung der erhaltenen Pellets zu prüfen, wurden in dieser Arbeit in erster Linie
die klassische Siebanalyse und die elektronische Bildanalyse zur Untersuchung herangezogen.
6. Experimenteller Teil
192
6.4.1.1 Siebanalyse
Zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung der Agglomerate wurde ein Siebturm der
Firma Retsch, Typ AS 200 (Retsch, Haan), und Analysesiebe mit den Maschenweiten 2000,
1700, 1400, 1180, 1000, 710, 500, 355, 250, 125, 90 µm des gleichen Herstellers verwendet.
Im Vorversuch wurde nach DIN-Vorschrift 53477 die optimale Siebzeit bei einer
Rüttelintensität von 40% mit 10 Minuten bestimmt und danach standardmäßig verwendet.
Jeweils 100-125 g Agglomerate wurden nach den oben genannten Bedingungen vollständig
getrennt. Die Mittelwerte aus 4 Siebanalysen (gesamte Charge) wurden nach dem Auswiegen
der jeweiligen Siebrückstände bestimmt. Die Auswertung von Häufigkeitsverteilung,
Verteilungssummenkurven und der mittleren Korngröße d50% erfolgte mit Hilfe des
Tabellenkalkulationsprogramms Microsoft Excel 97.
Im Falle der vorliegenden RRSB-Verteilung [378] wurde der statistisch gemittelte
Teilchendurchmesser (d63,2% oder d`), die Oberflächenkennzahl (Ok) und die spezifische
volumenbezogene Oberfläche (Ov) der Pellets sowie die Gleichmäßigkeitszahl (n) der
Verteilung mit Hilfe eines im Institut für Pharmazeutische Technologie der Universität
Leipzig entwickelten Programms (RRSB-Münch®) bestimmt.
Der statistisch gemittelte Teilchendurchmesser stellt eine für die Verteilung charakteristische
Korngröße dar, für die gilt, daß d`= d ist. d` erhält man bei einer Rückstandssumme von
36,8% bzw. einer Durchgangssumme von 63,2% im RRSB-Diagram. Des Weiteren wurde
durch Verschieben der RRSB-Geraden durch den Pol P die Gleichmäßigkeitszahl (n) der
Verteilung und die dimensionslose Oberflächenkennzahl (Ok) erhalten und für die
Charakterisierung der Partikelverteilung herangezogen.
Die spezifische volumenbezogene Oberfläche von RRSB-verteilten Agglomeraten berechnet
sich nach Gleichung 6.1 von KIESSKALT und MATZ [492] folgendermaßen:
=2
795,1
*)`(
39,6 nV e
KdO (cm-1) (6.1)
d`(K): statistisch gemittelte Korngröße in cm e: Eulersche Zahl (2,718283) n: Gleichmäßigkeitszahl der Verteilung
6. Experimenteller Teil
193
6.4.1.2 Bildanalyse
Zur Bildanalyse wurde in der vorliegenden Arbeit das System Leco IA 3.11 (Leco
Instrumente GmbH, D-Kirchheim) verwendet. Das zugrundeliegende Prinzip des interaktiven
Bildanalysesystems ist bei LINDNER und KLEINEBUDDE [255] detailliert beschrieben.
Das System besteht aus einem PC mit einer Framegrabber-Karte, die zur Digitalisierung der
Aufnahmen der angeschlossenen Videokamera dient. Die Kamera ist an einem
Stereomikroskop befestigt. Abweichend von der zitierten Literatur wurden in dieser Arbeit
Rundung, Seitenverhältnis, Rauigkeit, mittlere Teilchengröße, Länge, Breite und Oberfläche
der untersuchten Agglomerate mittels der mitgelieferten Software (Leco IA 3.1) ermittelt. Die
Software ist über die Windows-Oberfläche zu bedienen. Der Schwellenwert, der zur korrekten
Umwandlung des Graustufenbildes in ein binäres Bild dient, wurde für jede Charge neu
bestimmt. Während der Messung dürfen die Agglomerate sich nicht berühren. Eine
Berührung der Agglomerate kann zu Verfälschung der ermittelten Ergebnisse führen.
In der Hauptmessung wurden je Charge 400 – 600 Agglomerate vermessen, da die
Vermessung von kleineren Partikelzahlen meist mit Fehlern behaftet ist und eine hohe
Standardabweichung besitzt. Die Anzahl der vermessenen Partikel orientiert sich am
Variabilitätskoeffizienten. Der Variabilitätskoeffizient darf nicht größer als 2% sein.
6.4.2 Dichtebestimmungen und Hausner Faktor
6.4.2.1 Schüttdichte
Die Schüttdichte wurde mit dem Stampfvolumeter (Erweka, D-Heusenstamm) und dem
Verfahren nach DIN 53912 mit n = 5 bestimmt.
6.4.2.2 Stampfdichte
Die Bestimmung der Stampfdichte erfolgte im Stampfvolumeter (Erweka, D-Heusenstamm)
in Anlehnung an DIN 53194 mit jeweils 1250 Stößen bis zur Volumenkonstanz mit n = 5.
6.4.2.3 Hausner Faktor Die Berechnung des Hausner-Faktors erfolgt aus dem Quotienten aus Stampf- und
Schüttdichte [236].
6. Experimenteller Teil
194
6.4.2.4 Wahre Dichte
Zur Bestimmung der wahren Dichte wurde mit dem Heliumpyknometer (Micromeritics
Multivolume Pycnometer 1305, One Micromeritics, USA-Norcross) gearbeitet. Die
Kalibrierung des Heliumpyknometers erfolgte durch je fünfmaliges Vermessen der leeren
Probezelle mit und ohne Kalibrierungskugel und anschließende Bildung des Mittelwertes.
Danach wurde zehnmal das Volumen einer genau gewogenen Probe gemessen und die
Porosität errechnet.
6.4.3 Pelletfestigkeit (Abrieb oder Friabilität)
Die Bestimmung des Abriebs von Pellets und Granulaten ist in der Literatur mehrfach
dokumentiert [493-497], aber nicht standardisiert, was dazu führt, dass die Ergebnisse
untereinander nicht direkt vergleichbar sind. Zur Bestimmung der Pelletfestigkeit in dieser
Arbeit wurde der Abrieb von etwa 10 g Pellets der Fraktion 500 – 1180 µm unter Zugabe von
200 Glaskugeln (∅ 4 mm) nach 30 Minuten im Tablettenabriebtester (TAP, Erweka, D-
Heusenstamm) bestimmt.
6.4.4 Fließverhalten
6.4.4.1 Böschungswinkel
Die Bestimmung des Böschungswinkels wurde in Anlehnung an DIN 53916 durchgeführt.
Ein Pulvertrichter (oberer ∅ 80 mm, innerer ∅ 18 mm) wurde an einem Stativ befestigt. Der
Abstand zwischen Boden und Trichteröffnung betrug 20 mm. Das ausfließende Gut
(Einwaage von 50-75 g) wurde auf einer am Mittelpunkt markierten Petrischale (∅ 25 cm)
aufgefangen. Der Radius des gebildeten Kegels wurde an 8 Punkten gemessen, und daraus
wurde der Mittelwert gebildet. Die Berechnung des Schüttwinkels α erfolgte nach:
920tan
0 −=−= rrrhα (6.2)
h: Höhe zwischen dem Boden und der Trichteröffnung in mm r: Mittelwert der Radien der Pulverkegel in mm r0: Radius der inneren Öffnung des Trichters in mm
6. Experimenteller Teil
195
Die Bestimmung aus der gleichen Probe wurde jeweils fünfmal durchgeführt.
6.4.4.2 Fließgeschwindigkeit
Zur Bestimmung der Fließgeschwindigkeit wurden jeweils 100 g der Fraktion 500 – 1180 µm
des zu prüfenden Gutes in einen Trichter in Anlehnung an DIN 53916 eingefüllt und die Zeit
bis zur vollständigen Entleerung gemessen. Die Bestimmung wurde jeweils fünfmal
vorgenommen.
6.4.4.3 Gesamtporosität Die Berechnung der Gesamtporosität [498] erfolgte nach der Gleichung 6.3:
wahr
schüttgesamt ρ
ρε −= 1 (6.3)
εgesamt: Gesamtporosität ρschütt: Schüttdichte ρwahr: Wahre Dichte
6.4.4.4 Feuchtemessung
Die Feuchtigkeitskontrolle während und nach dem Granulier-/ Pelletisierprozess erfolgte
durch Abnahme verschiedener Proben nach unterschiedlichen Zeiten aus dem Rotor. Diese
Proben wurden in Plastikgefäßen dicht verschlossen bis zur Feuchtigkeitsmessung
aufbewahrt. Zur Bestimmung der absoluten Massenfeuchte wurde eine IR-Waage (Typ MA
40, Sartorius, D-Göttingen) verwendet. Die Proben zur Feuchtigkeitsmessung wurden auf 2,0
g ± 3% festgelegt. Als Temperatur zum Trocknen wurde 105 °C gewählt. Sobald der Endwert
beim Trocknen konstant blieb, wurde die Heizung automatisch abgeschaltet. Die
Bestimmungen wurden jeweils dreimal durchgeführt.
6. Experimenteller Teil
196
6.5. Verfahren zur Charakterisierung von Pulver
6.5.1 Partikelgrößenbestimmung mittels Laserstreulichtverfahren
Durch die Verwendung unterschiedlicher Linsen in dem benutzten Malvern Mastersizer X
(Malvern Instruments, D-Herrenberg) waren Teilchengrößenbestimmungen in den Bereichen
0,1 – 0,8 µm sowie 0,5 – 180 µm und 1,2 – 600 µm möglich.
Vor der eigentlichen Probenmessung erfolgte ein Hintergrundausgleich mit reinen
Dispersionsmitteln. Danach wurden je Probe 100 – 200 mg Substanz in dem jeweiligen
Dispersionsmittel in die Probenaufgabevorrichtung überführt. Die Rührgeschwindigkeit des
Propellers wurde auf halbmaximale Geschwindigkeit eingestellt und die Messung nach 30
Sekunden gestartet. Die Auswertung erfolgte mit der mitgelieferten Software (Mastersizer -
Long Bed, Vision 2.18, D-Herrenberg) im Standard-Modus. Die folgende von der Software
errechnete Kenngröße wurde zur Bestimmung der Partikelgröße verwendet. Für die
Untersuchung war vor allem der mittlere Teilchendurchmesser der Substanzen von Interesse.
Verwendet wurde hauptsächlich das gewogene Mittel der Volumenverteilung Dmittel, das sich
aus folgender Berechnung ergibt:
∑∑= 3
4
ndnd
Dmittel (6.4)
n: Anzahl der Partikel in jedem Korngrößenbereich d: mittlerer Teilchengrößendurchmesser im Korngrößenbereich
Die Messung wurde drei Mal durchgeführt, und aus den Ergebnissen wurden die Mittelwerte
gebildet.
6.5.2 Bestimmung der Feuchtigkeitsaufnahme des Pulvers mittels Enslin-Apparatur
Die Enslin-Apparatur ist eine Glasfilternutsche, die über einen 20 cm langen Schlauch mit
einer 3 cm³ Pipette mit 0,01 cm³-Einteilung verbunden ist [499].
Die Enslin-Zahl ist definiert als diejenige Menge Wasser (g bzw. ml), die maximal von 1 g
Substanz nach höchstens 15 Minuten aufgenommen worden ist. Die Enslin-Zahl erklärt man
folglich über den Quotienten Zeit (min) / aufgesaugte Flüssigkeitsmenge (ml). Die äußeren
6. Experimenteller Teil
197
Bedingungen blieben während allen Messungen konstant: 27 °C und 51% relative
Luftfeuchtigkeit, bestimmt mittels eines Haar-Hygrometers.
Für die Bestimmung der Wasseraufnahme von HPMC/Salz-haltigen Mischungen wurde ein
Stück Filterpapier auf den Frittenboden gelegt, um die Verstopfung der Glasfritte durch
HPMC zu vermeiden. Die Substanz und das Filterpapier wurden genau gewogen (Sartorius-
Analysenwaage, D-Göttingen), und anschließend wurde der Versuch sofort gestartet. Nach 15
Minuten wurde die befeuchtete Masse mit dem Filterpapier wieder gewogen. Dann wurde das
Ganze bei 70 °C für 24 Stunden bis zum Massengleichgewicht getrocknet. Die Berechnung
der Wasseraufnahme erfolgte nach folgender Formel:
100*)(
)()((%)AB
ABDCahmeWasseraufn−
−−−= (6.5)
A = Einwaage des Filterpapiers vor Versuchsbeginn B = Einwaage der Substanz mit Filterpapier vor Versuchsbeginn C = Einwaage der feuchten Masse mit dem befeuchteten Filterpapier nach Versuchsende D = Einwaage des befeuchteten Filterpapiers ohne Substanz
Diese Versuchsordnung gilt nur dann, wenn der Salzanteil in der Mischung hoch ist. Dies
bedeutet, dass eine gewisse Wasseraufnahme in Anwesenheit von HPMC gewährleistet sein
muss. Der Salzanteil bei den untersuchten Mischungen war 40%; darüber hinaus enthielten
die Mischungen zusätzlich 20% MCC.
6.5.3 Bestimmung des Benetzungswinkels
Die Messung von Benetzungswinkeln wurde im Falle von pulverförmigen Substanzen an
Presslingen, die mit hohem Pressdruck (10 t auf 13 mm Presslingdurchmesser) hergestellt
wurden, vorgenommen, um ebene Flächen und geringere Oberflächenrauigkeit [500] zum
Aufsetzen der Tropfen und somit reproduzierbare Messwerte zu erhalten. Eine Erhöhung des
Pressdrucks führt zu einer Abnahme der Porosität. Gleichzeitig verkleinert sich infolge der
Abnahme des Anteils an Poren und Kapillargängen die spezifische Oberfläche des Presslings.
Damit kann man die Abnahme des Kontaktwinkels auf gut benetzbaren Oberflächen durch die
Kapillarkräfte vermeiden. Durch dieses Vorgehen verringert sich auch der Fehler bei schlecht
benetzbaren Pulverpresslingen, indem der Kontaktwinkel aufgrund der vergrößerten
6. Experimenteller Teil
198
spezifischen Oberfläche zunimmt, wobei die Messung des Kontaktwinkels davon
unbeeinflusst bleibt. Jeweils fünf Formlinge (500 mg) einer Rezeptur aus pulverförmigen
Reinsubstanzen bzw. aus Pulvermischungen wurden direkt nach dem Bearbeiten mit Hilfe
von Mörser und Pistill bei dem entsprechenden Druck in einer hydraulischen Presse (Perkin
Elmer, D-Überlingen) verpresst. Die Benetzungwinkelmessung erfolgte mittels des
Kontaktwinkelmessgeräts „Krüss G 10“ (Krüss GmbH, D-Hamburg) mit definierter
Tropfengröße bzw. Menge an Wasser (10 µl) und Granulierlösung (20 µl) nach der „Sessile
Drop“-Technik. Der Messwert wurde 5 Sekunden nach dem Absetzen des Tropfens auf der
Tablette abgelesen, und das Ergebnis stellt einen Mittelwert dar, der aus jeweils 5 Messungen
pro Ober- bzw. Unterseite resultiert.
6. Experimenteller Teil
199
6.6. Prüfungen zur Charakterisierung von Granuliermassen
6.6.1 Bestimmung der Kohäsionskraft durch Messung der Eindringtiefe mittels eines Penetrometers
Die Messung der Eindringtiefe eines genormten Fallkegels aus Messing oder Aluminium in ein
feuchtes Pulverbett kann mittels eines Penetrometers (Labof, Labor Müszerinari, Ungarn)
(Abb.6.5) bestimmt werden [325, 326], wie er üblicherweise für halbfeste Zubereitungen
eingesetzt wird. Die Eindringtiefe des Fallkegels korreliert normalerweise direkt mit den
Kohäsionskräften des feuchten Pulverbettes [324-326]. Mit dieser Methode ist es möglich, die
für einen Granulierprozess erforderliche Granulierflüssigkeitsmenge zu bestimmen [324, 326].
Das angefeuchtete Pulver wurde in Glasschalen ( ∅ 70 mm, h 50 mm) abgefüllt und glatt
gestrichen.
Abb.6.5: Der Penetrometer mit dem Messingfallkegel auf der Pulveroberfläche vor der eigentlichen Messung
Dann wurde der Fallkegel auf die Oberfläche der feuchten Masse gebracht. Die Fallzeit
betrug grundsätzlich 3 Sekunden. Jede Messung wurde jeweils drei- bis fünfmal wiederholt.
Die erhaltenen Messwerte wurden auf den maximalen Wert, entsprechend dem Fall des
Kegels bis auf seinen Anschlag (253), als 100%-Wert bezogen. Die Kohäsivität der feuchten
Masse wurde in der jeweiligen Versuchsreihe in Korrelation zur prozentualen Eindringtiefe
des Fallkegels gesetzt (konventionelle Methode).
6. Experimenteller Teil
200
6.6.2 Untersuchungen der plastischen Verformbarkeit verschiedener Substanzen
Da die Begriffe Plastizität und Elastizität für die Pelletherstellung eine bedeutende Rolle
spielen, soll im Folgenden kurz auf die Hintergründe dieser Begriffe eingegangen werden.
Während eines Komprimierungsprozesses treten in einer Substanz Materialspannungen (σ)
auf, die als Teilkräfte (F) je Flächeneinheit (A) definiert sind. Gemäß dem Hookeschen Gesetz
[501] verformt sich ein elastischer Körper proportional zur einwirkenden Kraft im Sinne einer
relativen Längenänderung (∆l) bezogen auf seine ursprüngliche Länge (l). Das Hookesche
Gesetz (Gl. 6.1) besitzt je nach physikochemischer Eigenschaft des Festkörpers einen mehr
oder minder großen Gültigkeitsbereich. Wird die relative Längenänderung so groß, dass der
Gültigkeitsbereich überschritten wird, tritt eine überelastische Verformung auf, bei der die
Materialspannung (σ) nicht proportional mit abnehmender Steilheit zunimmt. In der
Gleichung (6.6) entspricht (E) dem Elastizitäts- bzw. Youngschen-Modul.
AEF
ll
*=
∆ (6.6)
In einem solchen Fall wird die Verformung irreversibel und geht in das sogenannte plastische
Fließen über oder wird mit einem Bruch beendet. Ein elastischer Stoff dagegen verformt sich
unter Druck reversibel und spontan.
6.6.2.1 Eeasy-Tester (EZ-Tester)
Für die Durchführung der Extrusionsversuche wurde ein „Texture Anyalyser“ (EZ-Tester,
Shimadzu, HP und MPT, D-Nossen) verwendet (Abb. 6.6). Der Extrusionsvorgang wurde
durch eine Kraft-Weg-Messung dokumentiert. Die Signale der Messverstärker mussten für die
Weiterverarbeitung und Speicherung in eine auswertbare Form übertragen werden. Zur
Datenerfassung, Auswertung und Datenspeicherung dieser Signale wurde ein
Personalcomputer mit entsprechender Hardwareerweiterung benutzt. Der IBM-AT
kompatible Rechner verfügte über ein INTEL II Prozessorsystem, welches mit einer
Taktfrequenz von 200 MHz arbeitete. Der verfügbare Arbeitsspeicher umfasste 16 MB. Der
Rechner war für die Umwandlung der analogen in digitale Signale mit einer
Multifunktionskarte ausgestattet. Die verwendete Software (Win AGS Lite for Windows 95)
6. Experimenteller Teil
201
zur Berechnung von Kraft, Spannung, Weg, Dehnung, Energie, E-Modul im linearen Bereich
und weiterer Parameter wurde von der Firma HP & MPT (D-Nossen) programmiert und uns
zur Verfügung gestellt.
Abb. 6.6: Der Texture Analyser für die Extrusions- und Adhäsionsversuchsreihe (links). Im rechten Bild ist die Matrize mit dem Oberstempel zu sehen.
In die Matrize des „Texture Anyalysers“ mit 20,2 mm Durchmesser und 7 mm Höhe wurde
eine bestimmte Menge der untersuchten feuchte Masse abgefüllt und glatt gestrichen (vgl.
Abb. 6.6). Am „Texture Anyalyser“ wurde ein Oberstempel aus Metall mit einem
Durchmesser von 10,4 mm befestigt. Dann wurde der Oberstempel auf die Oberfläche der
feuchten Masse gebracht. Der Stempel wurde mit einer Geschwindigkeit von 1 mm/min
insgesamt 5 mm tief oder bis zur maximal eingestellten Kraft von 90 N in die feuchte Masse
gefahren. Die Kraft-Weg-Kurven wurde nach mehreren Methoden ausgewertet. Die aus dem
EZ-Tester erhaltenen Daten der Kraft-Weg-Kurven wurden mittels der mitgelieferten
Software ausgewertet und beurteilt. Aus den erhaltenen Werten wurden zusätzlich die
maximale Energie (J) und die Plastizität (N/mm-2) des untersuchten Systems extern mit Hilfe
eines Tabellenkalkulationsprogramms (Excel 97, Fa. Microsoft©, USA, 1997) berechnet. Die
maximale Energie (Arbeit) wurde durch die Multiplikation der maximalen Kraft mit dem
maximal zurückgelegten Weg erhalten. Die Plastizität [325] berechnete sich aus der Division
der ermittelten Spannung durch die Längenänderung im linearen Bereich (bis 1-10N).
Eine andere Möglichkeit zur Auswertung ergibt sich aus dem Versuch, die Kraft-Weg-Kurven
mittels verschiedener Polynomfunktionen zu nähern. Diese Näherung ist nötig, um Kurven
untereinander zu unterscheiden sowie die Daten auf eine simple Funktion zu bringen. Eine
Regression wurde in den meisten Fällen mittels polynomischer Funktion 3. Grades versucht,
denn die Näherung bei niedrigeren Funktionsgraden war schlecht, da der
Regressionskoeffizient (r2) Werte kleiner 0,8 ergeben hatte. In den Fällen, bei denen der
6. Experimenteller Teil
202
Polynom 2. Grades der Kurven eine sehr gute Näherung (R2 >0,99) ergeben hatte,
verzichteten wir auf eine Regression höherer Ordnung. Die elastischen Eigenschaften einer
Probe lassen sich bestimmen, indem der Kurvenanteil des Kraft-Weg-Diagramms des EZ-
Testers für sehr kleine Wegstrecken linearisiert wird, da bekanntlich für sehr kleine
Auslenkungen ∆l das Hookesche Gesetz gelten sollte. Es müsste also ∆l ∼ ∆σ sein bzw. ∆l ∼
∆F. Dieser Ansatz ist jedoch nur eine Idealisierung. Man wird nie nur den elastischen Anteil,
sondern immer auch plastische und andere Anteile mit erfassen. Diese Betrachtungsweise
stellt aber eine hinreichende Näherung dar. Im Anschluss werden jeweils die Kraftwerte für
den ausgewählten Weg sowie die elastischen Eigenschaften der Proben verglichen. So wird
ein dem E-Modul ähnlicher Parameter gewonnen, der dem Anstieg der Kraft-Weg-Kurve im
Bereich kleiner Auslenkungen entspricht. Somit kann man eine Kurve aufnehmen, welche die
Kraft in Abhängigkeit von der Probenzusammensetzung widerspiegelt. Dies wird jeweils nur
für Proben eines Ansatzes getan, um eine reproduzierbare Vergleichbarkeit zu gewährleisten.
6.6.3 Bestimmung der Wasserretention (Wasserspeicherung) nach dem Zentrifugieren
6.6.3.1 Methodik
Die Wasserretention bzw. Wasserspeicherung bei den Pelletisier- bzw. Granuliermassen spielt
eine entscheidende Rolle für die Agglomeration (vgl. 5.2.2). Diese Untersuchungen wurden in
Anlehnung an die Methode von RHEE et al. [502] durchgeführt. Sie bestimmten die
Wasserspeicherung in Lebensmitteln mittels einer Zentrifuge bei einer definierten
Bahngeschwindigkeit.
6.6.3.2 Durchführung
Jeweils 10 g Pulverprobe wurde mit 17,5 g Wasser im Mörser für 5 min homogen gemischt.
Anschließend wurde die Feuchtigkeit der Probe ermittelt. Nach der Behandlung des Pulvers
mit Wasser wurde 1,0 g der befeuchteten Probe eingewogen. Für jede untersuchte Substanz
wurden 6-8 Proben eingewogen.
Für die Untersuchungen mit Hilfe der Zentrifuge wurden die Proben in eine Kappe mit einem
Deckel eingefüllt (Abb. 6.7).
Anschließend wurden die Reagenzgläser in eine Zentrifuge mit einem Durchmesser von 20
cm gegeben und bei einer Drehzahl von 5500 U/min für 30 min zentrifugiert. Die
6. Experimenteller Teil
203
Feuchtigkeit der Masse wurde vor und nach dem Zentrifugieren mittels der IR-Waage (vgl.
6.4.4.4) ermittelt.
Abb. 6.7: Schematische Darstellung der Ausstattung für die Untersuchungen mittels der Zentrifuge
Die Berechnung der Wasserretention erfolgte nach folgender Formel:
100*(%)c
b
mm
ntionWasserrete = (6.7)
mb = Einwaage (g) nach dem Zentrifugieren mc = Einwaage (g) vor dem Zentrifugieren
6.6.4 Thermoanalytische Untersuchungen
Zu der Thermoanalyse gehören alle Verfahren, bei denen physikalisch-chemische
Eigenschaften von Stoffen in Abhängigkeit von der Temperatur untersucht werden.
Bei der DSC wird der Wärmefluss gemessen, d.h. die umgesetzte Wärmeenergie pro Zeit, die
erforderlich ist, um eine Substanzprobe und eine Referenzprobe im Rahmen eines
vorgegebenen Temperaturprogramms auf der gleichen Temperatur zu halten. Als
Referenzprobe wird meist ein leerer Probentiegel verwendet. Bei energieverbrauchenden
Vorgängen wie Schmelzen, Modifikationsumwandlungen, Verdampfen von adsorbiertem
Wasser oder Kristallwasser werden endotherme Signale beobachtet. Exotherme Signale treten
Kappe mit Deckel
befeuchtete Probe
Membranfilter (0,2 µm)
perforierter Boden
Reagenzglas
Wasser
6. Experimenteller Teil
204
bei Prozessen wie Kristallisationen oder Zersetzungsreaktionen auf. Die erhaltenen DSC-Peaks
sind hinsichtlich ihrer Lage und Stärke von Bedingungen wie Aufheizrate, Substanzeinwaage,
Packungsdichte, Strömungsgeschwindigkeit der Inertgasspülung usw. abhängig.
Die Thermogravimetrie wird als zuverlässige Methode zur Prüfung von
Zersetzungsreaktionen und zur Bestimmung des Gehaltes an flüchtigen Substanzen
verwendet. Bei der Thermogravimetrie (TG) wird die Massenänderung der Probe gegen die
Zeit aufgezeichnet.
6.6.4.1 Differential Scanning Calorimetry (DSC-Untersuchungen)
Die genau eingewogenen Proben von 10 – 11 mg wurden im geschlossenen Aluminiumtiegel
gemessen. Dafür wurde ein Temperaturintervall von –100 °C bis 300 °C bei einer Aufheizrate
von 2, 5 bzw. 10 K/min und ein Messwert alle 3 Sekunden gewählt. Die zweite Reihe der
Untersuchungen erfolgte durch Waschen der Proben mit Cyclohexan und anschließender
Verdampfung des Lösungsmittels. Nach dieser Vorbehandlung erfolgte die eigentliche
Messung nach den vorher genannten Parametern. Die Behandlung der Proben mit Cyclohexan
diente dazu, die Einflüsse des Quellwassers bei der Messung zu beseitigen. Die Substanzen
wurden vor der Verarbeitung bei 25 °C ± 1 °C und vier verschiedenen relativen
Feuchtigkeiten 14 Tage lang equilibriert. Die Lagerung erfolgte in Exsikkatoren über
gesättigten Salzlösungen. Die gesättigten Lösungen (Feuchtigkeit im Exsikkatorraum) waren:
Lithiumchlorid (11,3%), Magnesiumchlorid (33,07%), Magnesiumnitrat (54,4%) und
Natriumchlorid (75,5%). Die Untersuchungen der Proben erfolgte mit dem Gerät der Firma
Polymer Laboratories Ltd Thermal Sciences Division / Amherst (USA) vom Typ PL-DSC.
Die Bestimmung der Onset-Temperatur erfolgte mit Hilfe der mitgelieferten Software Vision
V5.44. Für die Untersuchungen wurden pro Charge 3 bis 5 Messungen durchgeführt und
daraus der Mittelwert gebildet.
6.6.4.2 Thermogravimetrie (TG-Untersuchungen)
Die zu untersuchenden Substanzen wurden im Mörser mit Wasser behandelt, bis sie eine
Produktfeuchtigkeit von 30% erreicht hatten. Die feuchte Masse wurde für fünf Minuten
homogen gemischt. Anschließend wurden die zu untersuchenden Proben genau eingewogen,
und folgende Parameter wurden gewählt:
6. Experimenteller Teil
205
Einwaage: 10 –12 ± 0,01 mg
Temperaturprogramm: 25 °C für 420 Minuten
35 °C für 60 Minuten
45 °C für 60 Minuten
55 °C für 60 Minuten
70 °C für 60 Minuten
110 °C für 60 Minuten
150 °C für 60 Minuten
Eine Bestimmung des Wasserverlustes der einzelnen Stufen wurde jeweils durch Ermittlung
des Schnittpunktes aus der verlängerten Basislinie für die jeweilige Verdampfungsstufe mit
dem verlängerten linken Schenkel diese Stufe vorgenommen. Das Ablesen des
Feuchtigkeitsverlustes erfolgte auf der Y-Achse. Die Summe aller Stufen soll auf etwa 30%
kommen. Für die Untersuchungen wurden pro Charge 2 - 3 Messungen durchgeführt und
daraus der Mittelwert gebildet.
Die Untersuchungen der Proben erfolgte mit dem Gerät der Firma Polymer Laboratories Ltd
Thermal Sciences Division / Amherst (USA) vom Typ TGA 1000+. Die Bestimmung des
Wasserverlustes erfolgte mit Hilfe der mitgelieferten Software Vision V5.44.
6. Experimenteller Teil
206
6.6.5 PFG-NMR-Untersuchungen
6.6.5.1 Der Diffusionsprozess
Das Transportphänomen der Diffusion stellt eine wesentliche Grundlage für die Existenz und
die Entwicklung der Materie dar. Diffusionsprozesse werden durch die räumliche
Inhomogenität der Konzentrationen eines Stoffes verursacht. Infolge ihrer thermischen Energie
bewegen sich die Teilchen aber auch ohne einen makroskopischen Konzentrationsgradienten im
Raum. Dieser Vorgang wird als Selbstdiffusion bezeichnet [395, 503]. Da in technologischen
Stoffwandlungsvorgängen immer Diffusionsvorgänge auftreten und diese die
Reaktionsgeschwindigkeit häufig wesentlich beeinflussen, ist die Untersuchung von
Selbstdiffusionprozessen für die Grundlagenforschung wie zum Beispiel beim Granulieren sehr
wichtig, um sich von einem Phänomen ein besseres Bild machen zu können.
Da man heute weiß, dass durch Diffusionsprozesse Veränderungen in den Materien auftreten,
ist in den letzten Jahren das Interesse an der Entwicklung effizienter Methoden zur Messung
von Diffusionsprozessen deutlich gestiegen. Unter diesen Methoden hat die NMR
Feldgradiententechnik einen festen Platz eingenommen [395, 503]. Mit der Anwendung sehr
großer magnetischer Feldgradienten ist es möglich geworden, das Studium dynamischer
Prozesse auf weniger bewegliche Systeme wie Polymere, Flüssigkristalle oder auch
biologisch interessante Stoffe auszudehnen [330, 396, 397, 399, 503-505].
Wenn sich die diffundierenden Teilchen ohne Einschränkungen bewegen können, dann
spricht man von „normaler“ Selbstdiffusion [504] oder „Normaldiffusion“. In diesem Fall
findet man einen über die Beobachtungszeit konstanten Selbstdiffusionskoeffizienten. Wenn
der experimentell gemessene „scheinbare“ Diffusionskoeffizient bei Vergrößerung der
Beobachtungszeit immer kleiner wird, bezeichnet man diesen Effekt als „anomale“ Diffusion.
Ein solcher Effekt ist ein charakteristisches Zeichen für eine Behinderung der molekularen
Beweglichkeit der diffundierenden Teilchen [399]. Diese Behinderung wird durch Strukturen,
die im System vorhanden sind, bewirkt. Damit eröffnet sich die Möglichkeit, solche
Strukturen durch die Untersuchung des Selbstdiffusionsprozesses abzutasten.
In Abhängigkeit vom untersuchten Stoffsystem unterscheiden sich auch ihre
Diffusionsbarrieren. Allgemein betrachtet lassen sich die Hindernisse für den molekularen
Transport in „feste“ und „dynamische“ Grenzflächen einteilen [504].
6. Experimenteller Teil
207
Als „feste“ Grenzflächen werden Hindernisse für den Molekulartransport bezeichnet, die
durch den Diffusionsprozess nicht beeinflusst werden. Ein Beispiel dafür sind große innere
Oberflächen in heterogenen Systemen. Im Gegensatz dazu wird die Struktur „dynamischer“
Grenzflächen durch die Brownsche Bewegung der Teilchen verändert. Derartige
Diffusionshindernisse sind typisch für Polymerensysteme mit großen molaren Massen, bei
denen sich die einzelnen Ketten in ihrer Bewegungen gegenseitig behindern. Dieser Effekt
wird als „topologische“ Behinderung bezeichnet und ist von großer Bedeutung für die
mechanischen Eigenschaften und die Strukturaufklärung von Polymeren [504, 506-510].
Zur Erklärung dieses Verhaltens werden in der Literatur im Allgemeinen Verhakungen
(„entanglements“) zwischen den Polymerketten angenommen, die die laterale Freiheit der
Bewegung einer diffundierenden Kette einschränken. Da die longitudinale Bewegung der
Kette nicht beeinflusst wird, bewegen sich die Polymerketten innerhalb einer Röhre wie ein
Reptil entlang des eigenen Profils[511, 512].
Neben diesen „dynamischen“ Grenzflächen, deren Struktur durch den Diffusionsprozess
verändert wird, kann anomales Diffusionsverhalten auch durch starke Beeinflussung der
molekularen Beweglichkeit der Teilchen auf Grund ihrer Wechselwirkung mit den
Grenzflächen in heterogenen Systemen verursacht werden. Wenn die typischen Längenskalen
der einschränkenden Geometrien in einem experimentell zugänglichen Ortsbereich liegen und
die während der Beobachtungszeit von den diffundierenden Teilchen vollzogenen
Verschiebungen vergleichbar mit dem Abstand der Diffusionsbarrieren sind, können aus der
Orts- und Zeitabhängigkeit des NMR-Signals Rückschlüsse auf die Struktur des heterogenen
Systems gezogen werden. Diese Art von Untersuchungen wird als „dynamisches Imaging“
bezeichnet und wird als zuverlässige Aufklärungsmethode für die behindernde Hyperstruktur
heterogener Systeme betrachtet [395, 506].
Auf das Prinzip der NMR-Feldgradiententechnik wird hier nur kurz eingegangen. Eine
genauere Beschreibung dieses Prinzips findet man an mehreren Stellen in der einschlägigen
Literatur [395, 403, 503, 514, 515].
6. Experimenteller Teil
208
6.6.5.2 Gepulste Feldgradienten NMR - Einordnung und Prinzip
Die Anwendung gepulster magnetischer Feldgradienten (PFG) an Stelle von konstanten
Gradienten ermöglicht die Bestimmung kleiner Diffusionskoeffizienten, so dass die
Experimente auch auf weniger bewegliche Systeme wie Polymere [330, 516], Emulsionen
[504] und biologisch interessante Proben [399, 517] ausgedehnt werden können.
Viele Atomkerne besitzen einen Eigendrehimpuls )(Jv
, der auch als Kernspin bezeichnet
wird. Ein solcher Kernspin stellt einen mikroskopischen Kreisstrom dar und besitzt damit ein
permanentes magnetisches Dipolmoment )(µv , welches dem Kernspin direkt proportional ist:
Ji
vv *γµ = (6.8)
Die Proportionalitätskonstante )( Iγ heißt magnetogyrisches Verhältnis und ist universell und
charakteristisch für jede Kernsorte.
Bringt man (N) Atomkerne mit einem von Null verschiedenen magnetogyrischen Verhältnis
in ein äußeres Magnetfeld )( 0Bv
, so richten sie sich parallel und antiparallel zu diesem Feld
aus und präzedieren um die Richtung von )( 0Bv
mit der Larmorfrequenz )( Iω
0* BiI γω −= (6.9)
Da die Zustände antiparallel zum Magnetfeld eine höhere Energie haben als die Zustände
parallel zu )( 0Bv
, verteilen sich die Spins ungleichmäßig auf die Energie-Niveaus. Daraus
folgt eine makroskopische Magnetisierung )( 0Mv
, die ebenfalls mit )( Iω um )( 0Bv
rotiert. Sie
stellt sich nicht konstant ein, sondern nähert sich exponentiell einem Gleichgewichtswert.
Die weiteren Betrachtungen werden in einem Koordinatensystem angestellt, dessen z-Achse
mit der Richtung des statischen Magnetfeldes )( 0Bv
zusammenfällt. Strahlt man während eines
Zeitintervalls t ein zusätzliches Hochfrequenzfeld )cos2( tBB III ω=v
ein, das senkrecht zu
)( 0Bv
polarisiert ist, so wird die Magnetisierung aus der z-Richtung über die x,y-Ebene in die
z-Richtung gedreht.
6. Experimenteller Teil
209
In der Empfangsspule des NMR-Spektrometers, die auf einer Achse senkrecht zur
Magnetfeldrichtung angebracht ist, induziert die präzedierende Magnetisierung eine
Spannung mit der Larmorfrequenz. Daraus resultiert eine makroskopische Magnetisierung,
die als NMR-Signal beobachtet wird. Abbildung 6.8 zeigt eine schematische Darstellung der
zeitlichen Entwicklung einer Kernspinmagnetisierung während und nach einer HF-Anregung.
Die Zeitkonstante T1 beschreibt die Relaxation der Magnetisierungkomponente entlang der
Richtung des Magnetfeldes und wird longitudinale oder Spin-Gitter-Relaxation genannt. Sie
erfordert einen resonanten Energieaustausch zwischen Spinsystem und Umgebung. Die
Zeitkomponente T2 beschreibt dagegen die Relaxation der Magnetisierungskomponente
senkrecht zu der Richtung des Magnetfeldes und wird transversale Relaxation genannt. Die
transversale Relaxation ist auch ohne resonanten Energieaustausch möglich.
Abb. 6.8: A) zeigt eine schematische Darstellung der Kernspinresonanz als Vektormodell B) zeigt die Blochgleichungen [395] während und nach der HF-Anregung bei der Magnetisierung der x-, y-, und z-Ebene und beschreibt so das Kernresonanz-Vektormodell.
Gibt man auf das Spin-System einen (π/2)-Puls, so wird die Magnetisierung in die x-y-Ebene
gedreht und präzediert in dieser Ebene mit der Larmorfrequenz um die z-Achse des Systems.
Aufgrund der Existenz einer kleinen Inhomogenität des Magnetfeldes über der Probe, rotieren
die Spins nicht gleich schnell. Durch diese Aufspaltung der Spins zerfällt die Magnetisierung
in die x- und y-Ebene (Abb. 6.9). Dieser Abbau der messbaren präzedierenden
Magnetisierung nach Anregung in der NMR-Spektroskopie wird FID - „free induction decay“
- oder freier Induktionszerfall genannt
Ein π-Impuls nach einem Zeitintervall τ bewirkt, dass die Spins höherer Frequenz nur eine
Phase haben, die um genau den Betrag zurück ist, den sie vor dem π-Impuls voraus war. Zum
Zeitpunkt 2τ haben damit die schnelleren Spins die langsameren eingeholt. Es bildet sich
wieder eine messbare Magnetisierung in der x, y-Ebene, die nach dem Entdecker der Spin-
Echos [392] HANSCHES Spin-Echo genannt wird. Zusätzlich zur reversiblen Aufspaltung
durch die Magnetfeldinhomogenität verursachen Wechselwirkungen der Spins untereinander
B 0
B 1
B 0
2B 1cos ω t
ω t
ω t
(A)
2)/(
TMBM
dtdM x
royx −−= γωγ
2)/(
TM
BMdt
dM yrox
y −−= γωγ
1TMM
dtdM zoz −
= 12 TT ≤
(B)
6. Experimenteller Teil
210
eine irreversible Demagnetisierung in der x, y-Ebene. Dadurch nimmt die Magnetisierung
exponentiell mit der Zeit ab. Dadurch wiederum wird die Möglichkeit, lange
Beobachtungszeiten ∆ zu realisieren, wie sie z.B. bei Polymeren notwendig sind, stark
eingeschränkt.
Abb. 6.9: Schematische Darstellung des freien Induktionszerfalls
Abbildung 6.12 zeigt die Entstehung des Hahnschen Echos und die Refokussierung
reversibler Phasenverluste zur Messung T2.
Abb. 6.10: Das Hahnsche Spin-Echo. Schematische Darstellung der HF-Impulse und des Spinechos sowie Aufspaltung und Refokussierung der Spins im inhomogenen statischen Magnetfeld )( 0B
v[518]
Um mit Beobachtungszeiten messen zu können, die länger sind als die transversale
Relaxationszeit, benutzt man das stimulierte Echo. Anstelle eines einzelnen π-Impulses
werden zwei weitere π/2-Impulse zu den Zeiten τ1 und τ2 nach dem ersten π/2-Impuls
angelegt. Im Abstand (τ1 +τ2) entsteht dadurch ein stimuliertes Echo. Dieses Impulsprogramm
ist in Abb. 6.11 schematisch dargestellt.
t = 0Z
y
Z
y
t ~ T2Z
y
t » T2
t = 0
Z
y
Z Z
t = 2 τx t = τx
yx
y
x
y
Z
T < τ
M a g n e tis ie ru n g
H F -Im p u lse
9 0 ° 9 0 °
τ
1 8 0 ° 9 0 ° 1 8 0 °
2 τ
6. Experimenteller Teil
211
Da in den meisten Fällen T1 länger als T2 ist, können mit dem stimulierten Echo wesentlich
längere Beobachtungszeiten realisiert werden als mit dem primären Echo. Dieser Effekt wird
bei den untersuchten Polymeren in dieser Arbeit ausgenutzt.
Der Unterschied zum Hahnschen Echo besteht darin, dass der π-Impuls bei t = τ durch zwei
π/2-Impulse bei t = τ1 bzw. t = τ2 ersetzt wird, so daß das stimulierte Echo zur Zeit (τ1 + τ2)
gebildet wird. Es entstehen damit drei Zeitintervalle, die auch als Evolutionszeit (0 ≤ t ≤ τ1),
Experimentierzeit (τ1 ≤ t ≤ τ2) und Detektionszeit (τ2 ≤ t ≤ τ1+τ2) bezeichnet werden. Sowohl
in der Evolutions- als auch in der Detektionsperiode relaxiert die Magnetisierung mit T2,
während sie innerhalb der Experimentierzeit mit T1 abgebaut wird.
Abb. 6.11: PFG-NMR mit stimuliertem Echo; zeitlich aufgelöste Messung von Selbstdiffusionskoeffizienten. Magnetische Feldgradienten der Intensität g und Breite δ werden dem konstanten Magnetfeld sowohl in der Evolutions- als auch in der Detektionszeit überlagert.
Zum Zeitpunkt (t = τ1 + τ2) folgt unter Berücksichtigung des Einflusses von Relaxation und
Diffusion [400] die gesamte Magnetisierung und damit die Amplitude des stimulierten Echos.
Mit der Normierung des NMR-Signals auf die Amplitude des Spinechos ohne angelegte
Feldgradienten kann der Einfluss der kernmagnetischen Relaxation eliminiert werden. Die
normierte Spinechodämpfung ist damit ein Maß für den durch Diffusion verursachten Anteil
der Dämpfung des Spinechos. Auch die Impulsfolge des stimulierten Echos wird zusätzlich zu
den gepulsten Feldgradienten mit einem konstanten Gradienten g0 überlagert, um eine
Abnahme der Breite des Spinechos zu erzielen. Durch die Dämpfung der Amplitude des
stimulierten Echos muß davon ausgegangen werden, dass die Intensität des konstanten
Gradienten klein im Vergleich zur Intensität der gepulsten Feldgradienten ist, wie Abb. 6.12
zeigt.
τ1
τ2
Diffusionszeit
StimuliertesEchoπ/2 π/2π/2
τ1+τ2
δ ∆ , t
g
6. Experimenteller Teil
212
Abb. 6.12: Schematische Darstellung der Entstehung des PFG-NMR mit stimuliertem Echo
Bei der Realisierung dieser Impulsfolge wird die Evolutions- und damit auch die
Detektionszeit so gehalten, dass gerade noch der entsprechend breite Feldgradient zwischen
die ersten zwei HF-Impulse bzw. den HF-Impuls und den Beginn des Echos passt. Damit wird
der Zeitbereich, in dem die schnellere transversale Relaxation stattfindet, klein gehalten. Da
insbesondere in Polymersystemen die longitudinale Relaxationszeit häufig mehrere hundert
Millisekunden beträgt, kann bei der Verwendung des gepulsten stimulierten Echos die
Experimentier- und Diffusionszeit bis in den Sekundenbereich ausgedehnt werden [503].
Das Problem der inneren Magnetfeldgradienten (vgl. Kap. 5.6.3), die zu einer irreversiblen
Phasenverschiebung führen und damit zur Verringerung der Signalintensität, ist in Abb.
6.13A schematisch dargestellt.
Abb. 6.13: Schematische Zeichnung des Problems der inneren Magnetfeldgradienten und des Einsatzes der 5-Puls-PFG-Sequenz zur Aufhebung des Gradienteneinflusses während der τ2-Phase
t 0 t 0 + δ t 0 + ∆ t 0 + ∆ + δt
0
0
π / 2 π
π / 2 π / 2 π / 20
t
t
tτ 1 + τ 2 2 τ 1 + τ 2
2 τ 1τ
τ 1
( G ) I
( G ) I I
( R F ) a
( R F ) b
π / 2 π π / 2 π / 2 π
τ 1τ 2
τ 2
A )
B )
„ K la s s i s c h e s “ s t i m u l ie r t e s E c h o m it g e p u ls t e n G r a d ie n t e n u n dW ir k u n g in n e r e r M a g n e t fe l d g r a d ie n t e n
6. Experimenteller Teil
213
Durch diese Verringerung des Signalintensität erhält man kleine Diffusionskoeffizienten
[403]. Um dieses Problem zu minimieren, wurde mit 5-Puls-Folge gemessen (Abb. 6.13B).
Damit wurde der Effekt von inneren Magnetfeldgradienten durch Spinecho zurückgedrängt,
und der Diffusionskoeffizient lag im messbaren Bereich.
6.6.5.3 Diffusionsmessung mit PFG-NMR
Die Herstellung der zu prüfenden Massen erfolgte durch Zugabe verschiedener
Wasservolumina mit Hilfe einer normierten Spritze zu der Pulvervorlage im Mörser. Die
Homogenisierung der Masse erfolgte durch fünfminütiges Mischen mit dem Pistill. Für die
NMR-Messungen wurde die Masse in spezielle Probenröhrchen (mit einer Füllhöhe von 2/3)
abgefüllt, die bis zur Messung verschlossen gehalten wurden. Diese Röhrchen liefern unter
den hier verwendeten Messbedingungen keinen Beitrag zum NMR-Signal und können
leichter bearbeitet werden als Glas. Alle Messungen der Selbstdiffusionskoeffizienten mit
PFG-NMR wurden von Herrn Dr. Nikolaus Nestle an dem Feldgradienten-
Impulsspektrometer FEGRIS 400 NT (Eigenbaugerät der Fakultät für Physik und
Geowissenschaften der Universität Leipzig, Abt. Grenzflächenphysik) im Rahmen einer
Kooperation mit dem Institut für Pharmazie -Pharmazeutische Technologie- der Universität
Leipzig durchgeführt. Die Geräte arbeiten mit einem wassergekühlten Elektromagneten bzw.
mit einem supraleitenden 400 MHz-Magneten und Feldgradienten. Die Probenköpfe sind mit
einer Genauigkeit von 1 °C temperierbar. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Messungen
bei 23 °C ausgeführt. Wegen der mechanischen Erschütterungen, die bei hohen
Feldgradienten auftreten können, wird die Probe durch Einspannen im Probenkopf fixiert. Bei
Wiederholung einer Diffusionsmessung ergibt sich ein gerätebedingter Fehler von 5 bis 10%.
6. Experimenteller Teil
214
6.7. Methoden zur Charakterisierung von Lösungen
6.7.1 Bestimmung der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit
Die Bestimmung der Löslichkeit wurde bei einer Temperatur von 25 °C und von 45 °C
vorgenommen. Die erforderliche Pulvermenge wurde in einem Iodzahlkolben am
Versuchsbeginn zu 100 ml Lösungsmedium zugesetzt, wobei eine Durchmischung mittels
Magnetrührer stattfand. Eine Probenentnahme erfolgte nach 4, 8 und 24 Stunden. Das
Probenvolumen von jeweils 5,0 ml wurde in Petrischalen gefüllt. Insgesamt wurden drei
Parallelversuche durchgeführt. Die Bestimmung des gelösten Anteils erfolgte gravimetrisch
durch Trocknung bei 70 °C im Trockenschrank bis zur Massenkonstanz. Den
Restwassergehalt des Pulvers bestimmte man mittels Thermogravimetrie (n = 2) vor Beginn
und nach der Trocknung. Das Vorgehen für die Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit war
ähnlich, mit dem Unterschied, dass als Probe nur 2,0 ml entnommen wurden und dass nach
jeder Minute und nach 10 Minuten im 10-Minuten-Abstand über einen Zeitraum von 90
Minuten (maximale Dauer einer Granulation) hinweg die Konzentration des Pulvers in der
Lösung UV-spektrometrisch ermittelt wurde. Vor Versuchsbeginn wurden die
Absorptionsmaxima und die Regressionsgleichung der Eichgrade des zu untersuchenden
Pulvers im UV-Spektrometer (Lambda 11, Perkin-Elmer, D-Überlingen) bestimmt.
6.7.2 Bestimmung des Trübungspunktes
Die HPMC-Lösungen (1 bzw. 2%-ig) wurden nach der Herstellung in Küvetten gefüllt, diese
anschließend in ein Wasserbad gegeben, dessen Temperatur schrittweise um 5 °C erhöht
wurde. In der Nähe des Trübungspunktes erfolgt eine Erhöhung um je ein 1 °C. Zur Messung
wurden die Proben aus dem Wasserbad entfernt und spektrophotometrisch bei 600 nm
vermessen. Als Trübungspunkt galt die Temperatur, bei der die Lichttransmission 50% des
Ausgangswertes des jeweiligen Blindwertes betrug. Es erfolgten jeweils drei
Parallelbestimmungen.
6.7.3 Kapillarviskosimetrische Untersuchungen
Die Bestimmung der Viskositäten der HPMC-Lösungen erfolgte mittels eines UBBELODE-
Kapillarviskosimeters mit hängendem Kugelniveau (Firma Schott-Geräte GmbH, D-Hofheim),
6. Experimenteller Teil
215
welches in einem Wasserbad auf 25 °C ± 0,1 °C temperiert wurde. Für jede Konzentration
wurden 5 Messungen durchgeführt. Der Mittelwert der Durchflusszeiten ging in die
Berechnung der Viskosität. Vor Versuchsbeginn wurde die Dichte der Polymerlösung mit
Hilfe einer MOHR-WESTPHAL`schen Waage bei 25 °C ermittelt und der Mittelwert aus drei
Bestimmungen verwendet.
6.7.4 Kugelfallviskosimetrische Untersuchungen
Für die Untersuchungen wurden die Lösungen luftblasenfrei in das am unteren Ende mit
Gummistopfen verschlossene Viskosimeterrohr bis etwa 2,5 cm unterhalb der Fallrohrrandes
des Kugelfallviskosimeters nach HÖPPLER eingefüllt. Die Kugel wurde vorsichtig
eingebracht, und das Rohr wurde verschlossen. Alle Bestimmungen erfolgten bei 25 °C.
Die Zeit, in der sich die Kugel von der oberen bis zur untersten Marke bewegte, wurde
gemessen. Die Dichte der Polymerlösung wurde auch hier mit Hilfe einer MOHR-
WESTPHAL`schen Waage bei 25 °C ermittelt und der Mittelwert aus drei Bestimmungen
verwendet.
6.8. Aufbau des faktoriellen Versuchsplans
6.8.1 Auswahl des Faktorenversuchsplans
In der vorliegenden Arbeit sollten die Einflüsse der drei in Kap. 3.3 ausführlich dargestellten
Faktoren Rotordrehzahl, Sprührate und Nachmischzeit untersucht und wenn möglich von
einander getrennt werden. Besonderes Interesse legte man auch auf die eventuell auftretenden
Wechselwirkungen zwischen den untersuchten Parametern. Deshalb genügte es in unserem
Fall, aus der großen Anzahl der zum Teil recht komplexen Versuchspläne einen einfachen
Typus (23- Design) auszuwählen. Da es sich um einen sogenannten vollständigen
Versuchsplan handelte, ergaben sich acht mögliche Kombinationen, die jeweils dreimal in
einer randomisierten Reihenfolge durchgeführt wurden, wie Tab. 6.3 zeigt.
6. Experimenteller Teil
216
Experiment Niveau des Faktors
A B C
Niveau der Interaktion
AB AC BC ABC
Reihenfolge des
Versuches
-1 - - - + + + - 8a – 8c
a + - - - - + + 4a – 4c
b - + - - + - + 7a – 7c
ab + + - + - - - 3a – 3c
c - - + + - - + 6a – 6c
ac + - + - + - - 2a – 2c
bc - + + - - + - 5a – 5c
abc + + + + + + + 1a – 1c
Tab. 6.3: Faktoren und Interaktionenkombinationen für ein 23-Design ( + = hohes Niveau, - = niedriges Niveau)
6.8.2 Herstellung und Charakterisierung der Pellets
Ein Versuchsansatz von insgesamt 500 g setzte sich aus 40% (m/m) HPMC, 20% MCC und
40% KCl zusammen. Diese Mischung wurde mit 300 ± 3 g Granulierlösung und 205 ± 2 g
demineralisiertem Wasser pelletisiert. Die Granulierlösung besteht aus 3% PVP K90 und 10%
PEG-6000 in Wasser gelöst. Nach beendeter Flüssigkeitszugabe wurden die hergestellten
Pellets entweder sofort bei 70 °C getrocknet (ohne Nachmischung) oder für genau 10 Minuten
(Stoppuhr!) bei der vorgegebenen Zulufttemperatur nachgemischt und anschließend bei 70 °C
getrocknet. Nach Abschluss des Prozesses wurden die Pellets schließlich auf die Ausbeute,
den Feinanteil und den Grobanteil, den statistisch gemittelten Durchmesser (d63,2%), die
Rundheit, den Aspect Ratio, die Gleichmäßigkeitsverteilung der Teilchen (n), den Hausner
Faktor, die Friabilität und die Gesamtporosität untersucht. Die Ergebnisse des
Granulierprozesses sind tabellarisch unter Kapitel 3.3.4 dargestellt.
Als Ausbeute wurden Pellets bzw. Agglomerate mit einer Teilchengröße von 500 bis 1180
µm definiert. Als Feinanteil wurden Partikel mit einer Teilchengröße kleiner 250 µm und als
Grobanteil Agglomerate größer 1700 µm bezeichnet.
6. Experimenteller Teil
217
6.8.3 Statistische Auswertung
Der Faktorenversuchsplan wurde nach den Vorgaben von Yates ausgewertet [287, 288, 290-
293]. Die experimentellen Daten der jeweils 8 Versuche wurden in standardisierter
Reihenfolge wie in Tab. 6.3 aufgelistet. Zur Beurteilung der Effekte wurde auf signifikante
Unterschiede zwischen der Versuchsvarianz und dem jeweiligen Effekt geprüft. Zur
Schätzung der Versuchsvarianz wurden die jeweiligen Versuche 3 Mal wiederholt [292]. Die
Auswertung erfolgte durch mehrfache Varianzanalyse [291, 294, 519] mit Hilfe eines
Tabellenkalkulationsprogramms (Excel 97, Fa. Microsoft©, USA, 1997). Bei dem Test auf die
Gesamtsignifikanz mit mehrfacher Varianzanalyse wurde so vorgegangen, dass man die
Summe der Abweichungsquadrate SAQ zwischen und innerhalb der Gruppen berechnete und
dann mit Hilfe der Prüfgröße F überprüfte, ob signifikante Unterschiede auftraten. Zur
Bestimmung von SAQ wurde zunächst die Summe und die Quadratsumme aller Werte
ermittelt. Aus den SAQs und den zugehörigen Freiheitsgraden wurde anschließend die
mittleren Quadrate zwischen und innerhalb der Gruppen berechnet, aus deren Verhältnis sich
die Prüfgröße F ergab [287, 294]. Diese Werte wurden zum Abschluss mit Hilfe einer F-
Tabelle auf Signifikanz überprüft [290, 291, 293, 294, 519]. Die Auswertung auf Signifikanz
mit der mehrfachen Varianzanalyse [294] wurde in Kap. 3 von 3 Faktoren und 4 Faktoren
dargestellt, um den Einfluss der Prozessparameter auf die hergestellten Pellets zu prüfen. Die
Ergebnisse der Signifikanzprüfung sind tabellarisch in Kap.3 dargestellt. Für die
dreidimensionalen Darstellungen der Faktoren wurde das Statistikprogramm „Statgraphics
Plus 5.0“ (Manugistics, Inc., USA-Rockville) verwendet.
218
7. Zusammenfassung der Arbeit Die Herstellung von Pellets als festen Arzneiformen in der Pharmazie wurde von einigen Autoren
mehrfach dokumentiert. Dabei wurden für die Entwicklung von Pellets verschiedene Geräte wie
Rotorgranulator, Extruder / Sphäronisierer und Intensivmischer eingesetzt. Mit der Herstellung von
Pellets mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens haben sich allerdings bisher nur wenige
Arbeitsgruppen beschäftigt. Die meisten davon verwendeten mikrokristalline Cellulose (MCC)
bzw. Mischungen aus MCC und Laktose als Pulvervorlage bzw. als Modellsubstanz für die
Pelletisierung. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit stand die Entwicklung einer
Pelletformulierung, bei der Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) einen großen Anteil an der
Rezeptur hat und die mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens hergestellt werden sollte. Sowohl
die Agglomeratbildung im Rotorgranulator mit HPMC als auch die Mechanismen, die dabei
beteiligt sind, wurden ausführlich untersucht. Analysiert wurden ebenso die möglichen für die
Pelletbildung wichtigen Mechanismen bei verschiedenen in der pharmazeutischen Technologie
relevanten Hilfsstoffen. Die Pulvervorlagen, Granuliermassen und die erhaltenen Agglomerate
wurden in der vorliegenden Arbeit mittels bildgebender Verfahren wie der Bildanalyse einerseits
und spektroskopischer Methoden wie Pulsed-Field-Gradient-NMR (PFG-NMR) andererseits
charakterisiert und geprüft. Für die Untersuchungen wurden außerdem verschiedene physikalisch-
chemische Prüfmethoden, wie beispielsweise die Trübungspunktbestimmung, herangezogen. Dabei
ergaben sich folgende wesentliche Ergebnisse:
Aus einem faktoriellen Versuchsplan ergaben sich die Prozessparameter für die Agglomeration mit
reiner HPMC als Pulvervorlage mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens. Die Einflussgrößen
Sprührate, Wassermenge, Rotordrehzahl und Prozesstemperatur erwiesen sich als besonders
wichtig. Die hergestellten Agglomerate wurden bezüglich Klumpenbildung, Ausbeute und
Teilchengrößenverteilung charakterisiert. Eine Erhöhung der Ausbeute war danach bei niedriger
Sprührate und Wassermenge zu erzielen. Die Erhöhung der Prozesstemperatur wirkte sich positiv
auf die Ausbeute an Granulaten aus, denn bei niedrig eingestellten Temperaturen wurde die
Klumpenbildung begünstigt. Um die Ausbeute zu verbessern und den Grobanteil zu verringern, war
die Rotordrehzahl zu erhöhen. Durch die höhere Drehzahl verbesserte sich die Wasserverteilung
und die Verdichtung der Granulate. Aus reiner HPMC ließen sich in der rotierenden Wirbelschicht
mit Wasser aber auch unter optimierten Bedingungen aufgrund der elastischen Eigenschaften der
feuchten Masse keine Pellets herstellen. Dagegen war unter optimierten Verfahrensbedingungen
eine Granulatherstellung aus HPMC möglich. Allerdings wiesen die Granulate einen hohen Anteil
an Fein- und Grobanteil auf, und der Verlust durch Verklebung bzw. elektrostatische Aufladung an
219
der Rotorwand war hoch. Die Verbesserung der Ausbeute und Verringerung des Grob- und
Feinanteils konnte außer durch Optimierung der Prozessparameter auch durch die Verwendung
einer wässrigen Sprühlösung aus 10% PEG 6000 und 3% PVP K 90 erzielt werden.
Da die elastischen Eigenschaften der HPMC-Granuliermasse gegenüber den plastischen überwiegen
und die Wasserdynamik, die zur Agglomeration nötig ist, durch die Gelbildung behindert ist, konnte
allein durch Veränderung der Prozessparameter bei reiner HPMC als Pulverlage keine
Verbesserung der Ausrundung der feuchten Masse erzielt werden. Erst durch Optimierung der
Produktparameter konnte eine Verbesserung der Oberflächengüte der erhaltenen Agglomerate
erreicht werden. Der Zusatz von MCC in unterschiedlichen Anteilen zu HPMC führte hinsichtlich
der Rundung der hergestellten Agglomerate zu unterschiedlichen Ergebnissen. Sie führte bei einem
niedrigen Anteil in der Mischung (etwa 20%) nicht wie erhofft zu einer besseren plastischen
Verformbarkeit der feuchten Massen und damit zu gut ausgerundeten Pellets. Erst ab einem MCC-
Anteil von > 80% in der Formulierung war dies zu erreichen. Ziel der Arbeit war aber die
Herstellung von Pellets mit möglichst hohem HPMC-Anteil. Allerdings wurde der Granulierprozess
durch die Zugabe einer hohen Menge an MCC in der Pulvervorlage weniger kritisch gegenüber
Sprühmenge und Sprührate, da MCC im Vergleich zu HPMC eine größere Menge an Wasser in
sich aufnehmen kann, ohne dabei große Klumpen zu bilden, wie dies bei HPMC als Pulvervorlage
der Fall ist.
Die Anwesenheit von diversen wasserunlöslichen und wasserlöslichen Substanzen zeigte
verschiedene Auswirkungen auf die plastische Verformbarkeit der feuchten Massen aus HPMC,
MCC und dritter Komponente (2:1:2) und damit auf die Pelletbildung. Dies liegt in der
unterschiedlichen Intensität der Wechselwirkungen zwischen HPMC und der dritten Komponente
begründet. Die Agglomerate mit wasserunlöslichen Substanzen als dritter Komponente im oben
genannten Mischungsverhältnis zeigten selbst unter optimierten Bedingungen keine Rundung
> 80%. Aber es konnten Semi-Pellets mit einer Rundung von 75 - 80% hergestellt werden. Die
Produktion von Pellets mit einer Rundung > 80% war nicht möglich, da die Unterdrückung der
Gelbildung durch die dritte Komponente in dieser Mischung für die Ausrundung der feuchten
Massen in Pellets nicht ausreichend war.
Es konnte nachgewiesen werden, dass die Benetzbarkeit der dritten Komponente keinen Einfluss
auf die Rundung zeigt. Als Mechanismen beim Agglomeratwachstum mit wasserunlöslichen
Substanzen als dritter Komponente konnten Keimbildung, Koaleszenz, Abrieb und Anlagern
ermittelt werden.
220
Es wurde nachgewiesen, dass sich die Erhöhung der Wasserdynamik im System positiv auf die
Rundung auswirkt. Dies konnte durch die Unterdrückung der Gelbildung von HPMC erzielt
werden. Der Einfluss der Zusätze auf die Unterdrückung der Gelbildung wurde dabei mittels
viskosimetrischer Untersuchungen und der Trübungspunktbestimmung analysiert. Eine zusätzliche
Methode zu Beurteilung der Unterdrückung der Gelbildung bietet die Bildanalyse. Aus ihr ergab
sich, dass die feuchten Massen jeweils einen gewissen plastischen und elastischen Anteil besitzen
müssen, um in Pellets ausgerundet werden zu können. Dies konnte aus den bei der Bildanalyse
erhaltenen Ergebnissen zum Seitenverhältnis und zur Rundung der stabilen Agglomerate abgeleitet
werden, denn diese Zielgrößen stehen in Korrelation zu den plastischen und den elastischen
Eigenschaften der Granuliermassen.
Der Zusatz von wasserlöslichen Substanzen als dritter Komponente zu HPMC und MCC führte bei
der Agglomeration im Rotorgranulator sowohl zu runden als auch zu unrunden Agglomeraten. Als
dritte Komponente wurden bei diesen Untersuchungen Elektrolyte und Nicht-Elektrolyte eingesetzt.
Die Löslichkeit der Substanzen erwies sich als entscheidend für die anfängliche Wasseraufnahme in
das Pulverbett. Die plastische Verformbarkeit der feuchten Masse wiederum hängt von der
Intensität der Wechselwirkung zwischen dem Gelbildner HPMC und der dritten Komponente ab
und damit von der Intensität der Unterdrückung der Gelbildung. Denn durch die Unterdrückung der
Gelbildung verbessert sich die Wassermobilität in der Pulvervorlage, und dementsprechend erhöht
sich der Anteil an Oberflächenwasser, das für die plastische Verformbarkeit von großer Bedeutung
ist.
Bei den Untersuchungen mit Elektrolyten als dritter Komponente war der „Aussalzeffekt“ für die
Unterdrückung der Gelbildung und somit für die plastische Verformbarkeit der feuchten Masse
verantwortlich. Die Ausrundung zu Agglomeraten war von der Lage des verwendeten Elektrolytes
in der lyotropen Reihe abhängig. Durch die Anwendung der Bildanalyse ist erstmalig eine
Korrelation zwischen der Rundung bzw. plastischen Verformbarkeit und dem „Aussalzeffekt“ bzw.
der Lage des Elektrolyten in der lyotropen Reihe hergestellt worden.
Eine Beziehung zwischen Wasserlöslichkeit und Agglomeration konnte nicht ermittelt werden. Es
konnte aber bei Nicht-Elektrolyten festgestellt werden, dass der Sprühlösungsmittelverbrauch
indirekt proportional zu der Löslichkeit der dritten Komponente ist. Die Teilchenvergrößerung war
dabei von der Wassersorption der verwendeten Substanz abhängig.
221
Unter optimierten Verfahrensbedingungen konnten mit Hilfe des Rotorgranulators Kaliumchlorid-
Pellets mit einer Rundung von über 88,8% hergestellt werden. Die Pulvervorlage (40%
Kaliumchlorid, 40% HPMC und 20% MCC) wurde mit wässriger Bindemitttellösung zu Pellets
agglomeriert. Aus einem faktoriellen Versuch haben sich u.a. die Einflussgrößen Rotordrehzahl,
Sprührate und Nachmischzeit als wichtig ergeben. Untersucht wurden die Zielgrößen Ausbeute,
Grobanteil, Feinanteil, Rundung, Seitenverhältnis, Friabilität, Gesamtporösität, Hausner Faktor und
Gleichmäßigkeitszahl. Alle in Betracht gezogenen Parameter hatten einen Einfluss auf die
untersuchten Agglomerateigenschaften. Eine Erhöhung der Rotordrehzahl wirkte sich prinzipiell
positiv auf den Agglomerationsprozess aus und führte zu einer verbesserten Pelletqualität. Für die
Nachmischzeit konnten nur positive Auswirkungen auf die untersuchten Zielgrößen festgestellt
werden. Im Gegensatz zu diesen beiden Parametern konnte für die Sprührate und deren Einfluss auf
die untersuchten Zielgrößen keine eindeutige Aussage getroffen werden. Allerdings wiesen die
Agglomerate bei hoher Sprührate eine niedrigere Ausbeute und eine schlechtere
Teilchengrößenverteilung auf. D.h. eine hohe Sprührate erwies sich als negativ für die homogene
Verteilung der Flüssigkeit in der Pulvervorlage.
An Hand der Agglomeration von 15 Hilfsstoffpulvervorlagen mit wässriger Sprühlösung im
Rotorgranulator konnte eine neue Systematik für die Agglomerat- bzw. Pelletbildung entwickelt
werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Agglomeration im Rotorgranulator in zwei
Phasen erfolgt. In der erste Phase werden Agglomerat-Vorstufen gebildet, wobei hier jedoch noch
keine Aussage über die Stabilität der trockenen Agglomerate zu treffen ist. Erst die zweite Phase
gibt Aufschluss darüber, ob eine Pulvermischung im Rotorgranulator mit wässriger Lösung stabile
Agglomerate bilden kann oder nicht. Die Abhängigkeit der Agglomeratbildung von der
Wasseraufnahme , -speicherung , und -abgabe sowie der plastischen Verformbarkeit der feuchten
Massen wurde bestätigt. Es konnte auch nachgewiesen werden, dass das Verhältnis der Faktoren zu
einander entscheidend für beide Phasen der Agglomeratbildung ist.
Zur Beurteilung der elastischen und plastischen Eigenschaften der Granulier- bzw. Pelletisiermassen
wurde der „Texture Analyser“ eingesetzt. Die elastischen Eigenschaften einer Probe bei einer
bestimmten Feuchtigkeit lassen sich näherungsweise bestimmen, indem der Kurventeil des Kraft-
Weg-Diagramms für sehr kleine Wegstrecken linearisiert wird. Für die Darstellung der Ergebnisse
wurde die maximale Oberstempelkraft (N) und der elastische Anteil, der Quotient aus
Oberstempelkraft und Weg des linearen Kurventeils, gegen die benötigte Sprühflüssigkeit
222
(g Flüssigkeit / g Feststoff) eingetragen. Damit konnten die Proben bezüglich der Verformbarkeit
untereinander verglichen werden.
Die Bedeutung der Mikrostruktur für die Wasserdynamik bei der Agglomeration konnte an Hand
der beiden untersuchten Substanzen PC und MCC mittels PFG-NMR nachgewiesen werden.
Gemessen wurde der Selbstdiffusionskoeffizient. Durch die Abnahme des Diffusionskoeffizienten
im Laufe der Beobachtungszeit bei höherer Sättigung der Celluloseprodukte mit Wasser wurden die
REM-Aufnahmen von den beiden Substanzen bestätigt, dass diese Produkte zu den porösen
Materialien gehören und dass PC lange Kapillarporen besitzt, im Gegensatz zu MCC, die ein eher
offenes, schwammartiges Porensystem aufweist. Die Wasserdynamik in PC ist im Gegensatz zu
MCC durch strukturelle Abgrenzung durch die Zellwand und durch lange Kapillaren behindert.
Dies wirkt sich negativ auf die plastische Verformbarkeit mit Wasser als Sprühlösungsmittel aus.
Deswegen war u.a. eine Zugabe von Bindemittel notwendig, um stabile Agglomerate herstellen zu
können.
In dieser Arbeit ist erstmalig durch die Anwendung der DSC- und der TG-Methode eine qualitative
Beurteilung der Agglomeratbildung erfolgt. Im Bereich 200 K < T < 273 K zeigten einige
Pulvervorlagen bei den DSC-Untersuchungen einen exothermen Peak. Dieser Peak ist ein Hinweis
für die Anwesenheit von inneren Oberflächen bzw. strukturiertem Wasser. Das Auftreten dieses
Peaks im DSC-Thermogramm in dem oben genannten Temperaturbereich beweist, dass eine
Pulvervorlage mit Wasser bzw. mit kleinen Mengen wässriger Bindemittellösung Agglomerat
bilden kann. Kommt hinzu, dass die Pulvervorlage eine dreidimensionale Struktur besitzt und das
Wasser bei den TG-Untersuchungen stufenweise aus der feuchten Masse abgegeben wird, dann
lassen sich aus der feuchten Masse Agglomerate bilden, die stabil und gut ausgerundet sind.
Aus den Untersuchungen in der vorliegenden Arbeit und aus den dabei erhaltenen Ergebnissen ist
eine ausführliche Darstellung zur Agglomerat- bzw. Pelletbildung von HPMC-haltigen
Pulvervorlagen mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens hervorgegangen, die zur Klärung des
Pelletisiervorgangs mit dieser Substanz beiträgt. Außerdem eröffnen die Resultate der
Untersuchungen mit den Hilfsstoffen eine neue Sichtweise zur Agglomerat- bzw. Pelletbildung,
indem die Agglomeration im Rotorgranulator in zwei Phasen eingeteilt wird. Dabei liefert diese
Einteilung und darin insbesondere die ausführliche Darstellung der zweiten Phase zur Klärung des
Pelletisiervorgangs insgesamt einen nicht unwesentlichen Beitrag, auf den zukünftige
Forschungsarbeiten aufbauen können.
223
8. Literaturverzeichnis [1] Rumpf H.: Grundlagen und Methoden des Granulierens. 1.Teil. Begriffe, Anwendungen und Eigenschaften
der Granulate; Chemie-Ing.Techn 30 (3), 144 - 158 (1958) [2] Rumpf H.: Grundlagen und Methoden des Granulierens. 3.Teil. Überblick über die technischen
Granuliersverfahren; Chemie-Ing.Techn 30 (5), 329 - 336 (1958) [3] Rumpf H.: Die Wissenschaft des Agglomerierens; Chemie-Ing.-Techn. 46 (1), 1 - 11 (1974) [4] Raspe, T.: Die Natur heilt besser. Herder Freiburg (1938), S. 37 - 48 [5] Ghebre-Sellassie, I.: Pharmaceutical Pelletization Technology. Marcel Decker Inc.; New York and Basel
(1989) [6] Bodmeier R.: Tableting of coated pellets; Eur. J. Pharm. Biopharm. 43 (1), 1 - 8 (1997) [7] Guitard, P.; „Perorale Retardformen“, in Sucker, Fuchs ,Speiser: Pharmazeutische Technologie. Georg
Themie Verlag, Stuttgart, 2. Aufl. (1991) S. 369 - 390. [8] Bechgaard H.: Critical Factors Influencing Gastrointestinal Absorption. What is the Role of Pellets?; Acta
Pharm. Technol. 28 (2), 149 - 157 (1982) [9] Coupe A.J., Davis S.S., Evans D.F., Wilding I.R : Do pellet formulations empty from the stomach with
food?; Int. J. Pharm. 92, 167 - 175 (1993) [10] Coupe, S.S. A.J., Davis A..J., Evans D.F., Wilding I.R : Correlation of the Gastric Emptying of
Nondisintegrating Tablets with Gastrointestinal Motility.; Pharm. Res. 8 (10), 1281 - 1285 (1991) [11] Coupe A.J., Davis S.S, Wilding I.R : Variation in Gastrointestinal Transit of Pharmaceutical Dosage Forms
in Healthy Subjects; Pharm. Res. 8 (3), 360 - 364 (1991) [12] Davis S.S., Hardy J.G.,Taylor M.J., Whalley D.R., Wilson C.G: A comparative study of the gastrointestinal
transit of a pellet and tablet formation; Int. J. Pharm. 21, 167 - 177 (1984) [13] Davis S.S., Khosla R., Wilson C.G., Washington N.: Gastrointestinal transit of a controlled-release pellets
formulation of tiaprofenic acid and the effect of food; Int. J. Pharm. 35, 253 - 258 ( 1987) [14] Davis S.S., Stockwell A.F., Taylor M.J., Hardy J.G., Whalley D.R., Wilson C.G., Bechgaard H.,
Christensen F.N.: The Effect of Density on the Gastric Emptying of Single- and Multiple-Unit Dosage Forms; Pharm. Res. 3, 208 - 213 (1986)
[15] Clarke G.M., Newton J.M., Short M.D.: Gastrointestinal transit of pellets of differing size and density; Int. J. Pharm. 100, 81 - 92 (1993)
[16] Devereux J.E., Newton J.M., Short M.B : The influence of density on the Gastrointestinal transit of pellets; J. Pharm. Pharmacol. 42, 500 - 501 (1989)
[17] Tuleu C., Andrieux C., Boy P., Chaumeil J.C.: Gastrointestinal transit of pellets in rats. Effect of size and density; Int. J. Pharm. 180, 123 - 131 (1999)
[18] Lippold B.C., Günther J.: In–vivo-Prüfung einer multipartikulären Retard-Schwimmarzneiform; Eur. J. Pharm. Biopharm. 37 (4), 254 - 261 (1991)
[19] Zhang G., Schwarz J.B., Schnaare R.L : Effect of Spheronization Technique on Drug Release From Uncoated Beads; Drug. Dev. Ind. Pharm. 16 (7), 1171 - 1184 (1990)
[20] Mehta A.-M., Valazza M.-J., Abele S.-E.: Evaluation of fluid-bed processes for enteric coating systems; Pharm. Technol. 10 (4), 46 - 56 (1986)
[21] Robinson R.I., Hollenbeck R.G.: Manufacture of Spherical Acetaminophen Pellets: Comparison of Rotary Processing with Multiple-Step Extrusion and Spheronization; Pharm. Technol. 15 (5) 48 - 56 (1991)
[22] Varshosaz J., Kennedy R.A., Gipps E.M.: Effect of Binder Level and Granulating Liquid on phenylbutazone Pellets Prepared by Extrusion-Spheronization; Drug Dev. Ind. Pharm. 23 (6), 611 - 618 (1997)
[23] Kleinebudde P.: Application of low substituted L-HPMC in the production of Pellets using Extrusion-Spheronization; Int. J. .Pharm. 96, 119 - 128 (1993)
[24] Hjärtstam J., Hjertberg T : Swelling of pellets coated with a composite film containing EC and HPMC; Int. J. Pharm. 161 23 - 28 (1998)
[25] Villar- López M.E., Nieto-Reyes L., Anguiano-Igea S. , Otero-Espinar F.J. , Blanco-Méndez J.: Formulation of triamcinilone acetonide pellets suitable for coating and colon targeting; Int. J. Pharm. 179, 229 - 235 (1999)
[26] Sriamornsak P., Prakongpan S., Puttopipathachorn S., Kennedy R.A.: Development of sustained release theophylline pellets coated with Calcium pectinate; J. Control Release 47, 221 - 232 (1997)
[27] Sadeghi F., Ford J.L., Robinstein M.H., Rajabi-Siahboomi A.R.: Comarative Study of Drug Release from Pellets Coated with HPMC or Surelease; Drug Dev. Ind. Pharm 26 (6) 651 - 660 (2000)
[28] Milojevic S., Newton J-M., Cummings J-H., Gibson G.R., Botham R.L., Ring S.G., Stockham M., Allwood M.C.: Amylose as coating for drug delivery to the colon. Preparation and in vitro evaluation using glucose pellets; J. Control. Release 38, 85 - 94 (1996)
224
[29] Frohoff-Hülsmann M.A., Schmitz A., Lippod B-C.: Aqueous ethyl cellulose dispersions containing plasticizers of different water solubility and hydroxypropyl methylcelloluse as coating material for diffusion pellets. I. Drug release rates from coated pellets. Int. J. Pharm. 177, 69 - 82 (1999)
[30] Gamlen M.J.: Pellet Manufacture for Controlled Release; Manufacturing Chemist 56, 55 - 59 (1985) [31] Herstellung von Granulaten und Pellets in einer durch Druckluft rotierenden Wirbelschicht;
Pharm. Acta Helv. 67 (4), 104 - 112 (1992) [32] Van Bommel E.M.G., Fokkens J.G., Crommelin D.J.A.: Production and evaluation of In vitro Release
characteristics of Spherical Gradient Matrix Systems; Acta Pharm. Technol. 36 (2), 74 – 78 (1990) [33] Jaiswal S.B., Shamsuddin, Shehzad S.S., Brahmanker D.M.: Pelletization in Rotary Shaker. Effect of
Equipment Variables on Pelletization of Perrous Fumarate; Drug Dev. Ind. Pharm. 21 (18) 2109 – 2120 (1995)
[34] Palmieri G:F., Grifantini R., Di Martino P., Martelli S.: Emulsion / Solvent Evaporation as an Alternative Technique in Pellet Preparation; Drug Dev. Ind. Pharm. 26 (11), 1151 - 1158 (2000)
[35] Wan Sia Heng P., Wui Wong T., Jun Shu J., Sai Cheong Wan L.: A New Method for the Control of Size of Pellets in the Melt Pelletization Process with a High Shear Mixer; Chem. Pharm. Bull. 47 (5), 633 - 638 (1999)
[36] Watano S., Ando K., Miyanami K., Ii Y., Sasatani S.: Preparation of Core Particles for Aqueous Film Coating Using Agitation Fluidized Bed; Chem. Pharm. Bull 45 (12), 2039 – 2042 (1997)
[37] Kachrimanis K., Nikolakakis I., Malamataris S.: Spherical Crystal Agglomeration of Ibuprofen by the Solvent-Change Technique in Presence of Methacrylic Polymers; J. Pharm. Sci. 89 (2), 250 - 259 (2000)
[38] Holm P., Schæfer T., Kristensen H.G.: Pelletization by controlled wet granulation in a high-shear mixer; S.T.P. Pharma. Sci. 3 (4), 286 - 293 (1993)
[39] Ovenston A., Benbow J.J.: Effects of Die Geometry on the Extrusion on Clay-Like Material; Trans. Br. Ceram. Soc. 67, 543 - 567 (1967)
[40] Woodruff C.W., Nuessle N.O.: Effect of Processing Variables on Particles obtained by Extrusion-Spheronization Processing; J. Pharm. Sci. 61 (5), 787 - 790 (1972)
[41] Malinowski H.J., Smith W.E.: Effect of Spheronization Process Variables on Selected Tablet Properties.; J. Pharm. Sci. 63 (2) 285 - 288 (1974)
[42] Newton J.M.: The preparation of spherical granules by extrusion / spheronisation; S.T.P. Pharma 6 (6), 396 - 398 (1990)
[43] Lindner H., Kleinebudde P.: Use of powdered cellulose for the Production of pellets by Extrusion / Spheronization; J. Pharm. Pharmacol. 46, 2 - 7 (1994)
[44] Kleinebudde P., Solvberg A.J., Lindner H.The Power-consumption-controlled Extruder: A Tool for Pellet Production; J. Pharm. Pharmacol. 46, 542 - 546 (1994)
[45] Vervaet C., Baert L., Remon J.-P.: Extrusion-Spheronization: A literature review; Int. .J. Pharm. 116 , 131 - 146 (1995)
[46] Banks M., Aulton M.E.: Fluidized-Bed Granulation. A Chronologie; Drug Dev. Ind. Pharm.17 (11), 1437 - 1463 (1991)
[47] Jones D.-M.: Factors to consider in fluid-bed processing; Pharm. Technol.4, 50 - 62 (1985) [48] A.-M.Mehta: Scale-up considerations in the Fluid-Bed Process for Controlled-Release Products;
Pharm. Technol. 2, 46 - 52 (1988) [49] Gore A.Y., McFarland D.W., Batuyios N.H.: fluidized-bed granulation. Fanctors affecting the process in
laboratory development and production scale up; Pharm. Technol. 9, 114 - 122 (1985) [50] Knopp K., Lippold B.C.: Herstellung von Granulaten und Pellets in einer durch Druckluft rotierenden
Wirbelschicht; Pharm. Acta Helv. 67 (4), 104 - 112 (1992) [51] Hilemann G.A., Goskonda S.R. , Spalitto A.J., Upadrashta S.M.: A factorial approach to high dose product
development by an extrusion/spheronization process; Drug Dev. Ind. Pharm. 19 (4), 483 - 491 (1993) [52] Ku C.C., Joshi Y.M., Bergum J.S., Jain N.B.: Bead manufacture by extrusion /spheronization- Statistcal
design for process optimization; Drug Dev. Ind. Pharm. 19 (13), 1505 - 1519 (1993) [53] Umprayn K., Chitropas P., Amarekajorn S.: Infuence of Process Variables on Physical Properties of the
Pellets using Extruder and Spheronizer Drug Dev. Ind. Pharm. 25 (1), 45 - 61 (1999) [54] Schäfer T., Bak H.H., Jaegerskou A., Kristensen A., Svensson J.R., Holm P., Kristensen H.G.: Granulation
in different types of high speed mixers. Part 1: effect of process variables and up-scaling; Pharm. Ind. 48 (9), .1083 - 1089(1986)
[55] Vertommen J., kingt R.: The influence of five Selected Prcessing and Formulation Variables on the Particle Size Distribution, and Friability of Pellets Produced in a Rotory-Processor; Drug Dev. Ind. Pharm. 23 (1), 39 - 46 (1997)
[56] Kristensen J. Kleinebudde P., Schæfer: Direct pelletization in a rotary processor controlled by torque measurements. I. Influence of process variables. Pharm. Dev. Technol. 5, 247 – 256 (2000]
[57] Hellén L., Yliruusi J., Merkku P., Kristoffersson E.: Process variables of instant granulator and Spheronizer I. Physical properties of granules, extrudate and pellets; Int. J. Pharm. 96, 197 - 204 (1993)
225
[58] Kleinebudde P.: Use of Power-Consumption-Controlled Extruder in the Development of Pellet
Formulations J. Pharm. Sci. 84 (10), 1259 - 1264 (1995) [59] Schmidt C., Kleinebudde P.: Influence of the Granulation step on pellets prepared by
Extrusion/Spheronization; Chem. Pharm. Bull 47 (3) 405 - 412 (1999) [60] Hellen L., Yliruusi J., Merkku P., Kristoffersson E.: Process Variables of the radial screen extruder. Part3:
Shape, Surface and flow properties of pellets; Pharm. Technol. Int. 2, 38 - 48 (1992) [61] Fielden K.E., Newton J.M., Rowe R.C.: The influence of lactose particle size on spheronization of extrudate
processed by a ram extruder; Int. J. Pharm. 81, 205 - 224 (1992) [62] Fielden K.E., Newton J.M., Rowe R.C.: A comparison of the extrusion and spheronization behavior of wet
powder masses processed by a ram extruder and a cylinder extruder; Int. J. Pharm. 81, 225 - 233 (1992) [63] Baert L., Remon J.P., Knight P., Newton J.M.: A comparison between the extrusion forces and sphere
quality of a gravity feed extruder and a ram extruder; Int. J. Pharm. 86, 187 - 192 (1992) [64] Harrison P.J., Newton J.M., Rowe R.C.: The Characterization of wet powder masses suitable for
extrusion/spheronization; J. Pharm. Pharmacol 37, 686 - 691 (1985) [65] Li J.-X., Zhou Y., Wu X.Y., Odidi I., Odidi A.: Characterization of Wet Masses of Pharmaceutical Powders
by Triaxial Compression Test; J. Pharm. Sci. 89 (2), 178 - 190 (2000) [66] Fielden K.E, Newton J.M., Rowe R.C.: The influence of moisture content on spheronization of extrudate
processed by a ram extruder; Int. .J. Pharm. 97, 79 - 92 (1993) [67] Benbow J.J., Oxley E.W., Bridgwater J.: The Extrusion Mechanics of Pastes: The Influence of Paste
Formulation on Extrusion Parameters; Chemical Engineering Science; 42 (9), 2151 - 2162 (1987) [68] Elliasen H., Schaefer T., Kristensen H.G.: Effects of binder rheology on melt agglomeration in a high shear
mixer; Int. .J. Pharm. 176, 73 - 83 (1998) [69] Chen Y., Burbidge A., Bridgwater J.: Effect of Carbohydrate on the Rheological Parameters of Paste
Extrusion; J. Am. Ceram. Soc. 80 (7), 1841 - 1850 (1997) [70] Rowe R.C., Sadeghnejad G.R.: The rheology of microcrystalline cellulose powder / water mixes–
measurement using a mixer torque rheometer; Int. J. Pharm. 38, 227 - 229 (1987) [71] Secor R.M.: A Mass Transfer Model for a Twin-Screw Extruder; Polymer Engineering and Science 26 (9),
647 - 652 (1986) [72] Pinto J.F., Buckton G., Newton J.M.: The influence of four selected processing and formulation factors on
the production of spheres by extrusion and spheronization; Int. J. Pharm. 83, 187 - 196 (1992) [73] Newton J.M., Chapman S.R., Rowe R.C.: The influence of Process variables on the preparation and
properties of spherical granules by the process of Extrusion and Spheronization; Int. J. Pharm. 120, 101 - 109 (1995)
[74] Baert L., Fanara D., Remon J.P., Massart D.: Correlation of extrusion forces, raw materials and sphere characteristics; J. Pharm. Pharmacol. 44, 676 - 678 (1991)
[75] Hunter B.M, Ganderton D.: The influence on pharmaceutical granulation of the type and capacity of mixers; J. Pharm. Pharmacol. 25 (Suppl.), 71P - 78P (1973)
[76] Record P.C.: A Review of Pharmaceutical Granulation Technology; Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfg 1 (2) 32 - 39 (1980)
[77] Ghali E.S., Contractor A.M., Mankad A.D, O´Conner R.E., Schwartz J.B., Auslander D.E., Grim W.M.: A high-Speed Mixer for Continuous Wet Granulation; Pharm. Technol. 14 (4) 60 - 65 (1990)
[78] Kristensen H.G., Schaefer T.: Granulation –A Review on pharmaceutical wet granulation; Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (4&5) 803 - 872 (1987)
[79] Holm P., Jaegersen O., Schäfer T., Kristensen H.G.: Granulation in high speed mixers. Part 1: effect of process variables during Kneading; Pharm. Ind. 45 (8), .806 - 811 (1983)
[80] Holm P., Schäfer T., Kristensen H.G.: Granulation in high speed mixers. Part 6: Effect of Process Conditions on Power Consumption and Granule Growth; Powder Technol. 43, 225 - 233 (1985)
[81] Schaefer T.: Equipment for wet granulation.; Acta Pharm. Suec. 25, 205 - 228 (1988) [82] Imanidis G., Leuenberger H.: Untersuchungen über die Herstellung pharmazeutischer Granulate im
Schnellmischer mittels Leistungsmessung; Chem. Ing. Tech. 56 (4), 322 - 323 (1984) [83] Winkler F.: Patent DPR 473970 (1922) [84] Dewettinck K., Messens W., Deroo L., Huyghebaert A.: Agglomeration Tendency during Top-Spray
Fluidized Bed Coating with Gelatin and Starch Hydrollysate; Lebensm.-Wiss.u.-Technol. 32, 102 - 106 (1999)
[85] G.Schepky: Die Wirbelschichtgranulierung; Acta Pharm. Technol. 24 (3), 185 - 212 (1978) [86] Johns D.: Air Suspension Coating for Martiparticulates; Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (20), 3175 - 3206 (1994) [87] Schæfer T., Wørts O.: Control of Fluidized Bed Granulation I. Effects of Spray angle, nozzle height and
starting materials on granule size and size distribution; Arch. Pharm. Chemi. Sci. 5, 51 - 60 (1977) [88 ] Schæfer T., Wørts O.: Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of droplet size of atomized
binder solutions; Arch. Pharm. Chemi. Sci. 5, 178 - 193 (1977)
226
[89] Schæfer T., Wørts O.: Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of inlet air temperature and liquid flow rate on granule size and size distribution. Control of moisture content of granules in the drying phase; Arch. Pharm. Chemi. Sci. 6, 1 - 13 (1978)
[90] Schæfer T., Wørts O.: Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of binder solution and atomization on granule size and size distribution; Arch. Pharm. Chemi. Sci. 6, 14 - 25 (1978)
[91] Schæfer T., Wørts O.: Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors affecting granule growth; Arch. Pharm. Chemi. Sci. 6, 69 - 82 (1978)
[92] Schæfer T., Wørts O.: Control of Fluidized Bed Granulation. VI. Effects of binder solution and atomization on granule size and size distribution; Arch. Pharm. Chemi. Sci. 6, 14 - 25 (1978)
[93] Kokubo H., Nakamura S., Sunada H.: Effect of several cellulosic binders on particle size Distribution in Fluidized Bed granulation; Chem. Pharm. Bull 43 (8), 1402 - 1406 (1995)
[94] Kokubo H., Sunada H.: Effect of Process Variables on the Properties and Binder Distribution of Granules prepared in a Fluidized Bed; Chem. Pharm. Bull. 45 (6), 1069 - 1072 (1997)
[95] Wurster D.E.: Air-Suspension Technique of coating Drug Particles; J. Am. Pharm. Assoc. 48, 451 - 455 (1959)
[96] Olsen K.-W.: Batch Fluid-Bed Processing Equipment – A Design Overview. Part I; Pharm. Technol. 13, 34 - 46 (1989)
[97] Fries W., Jekle K.: Aufbau von Pellets mit Hilfe eines Kugelcoaters; Pharm. Ind. 48 (2) 187 - 192 ( 1986) [98] Knopp K.: Herstellung von Pellets in einer durch Druckluft rotierenden Wirbelschicht, Vergleich mit der
konventionellen Wirbelschicht; Dissertation, Universität Düsseldorf (1988) [99] Rhode C.T., Porter S.C.: Coating for Controlled-Release Drug Delivery Systems; Drug Dev. Ind. Pharm.
24 (12), 1139 - 1154 (1998) [100] Christensen F.N., Partelsen P.: Qualitative Description of the Wurster-Based Fluid-Bed coating process;
Drug Dev. Ind. Pharm 23 (5), 451 - 463 (1997) [101] Mathur L.-K., Forbes ST.-J., Yelvigi M.: Characterization techniques for the aqueous film coating process;
Pharm. Technol. 10, 42 - 56 (1984) [102] El-Gindy N.A., Samaha M.W., El-Maradny H.A.: The mixing Performance of the Fluidized-Bed for a
multicompartement system; Pharm. Ind. 48 (6), 403 - 407 (1986) [103] Gotthardt S., Knoch A., Lee G.: Continuous wet granulation using fluidized-bed techniques. I.
Examination of powder mixing kinetics and preliminary granulation experiments; Europ. J. Pharm. Biopharm. 48, 189 - 197 (1999)
[104] Knopp U., Sucker H.: Automatische Wirbelschichttrocknung pharmazeutischer Granulate; Pharm. Ind. 55 (1), 74 - 78 (1993)
[105] Hyland M., Naunapper D.: Kontinuierliche Regelung der Produkt-Wasserfeuchte in Trocknungsprozessen; Pharm. Ind. 48 (6), 655 - 660 (1986)
[106] Hlinak A.J., Saleki-Gerhardt A.: An Evaluation of Fluid Bed Drying of Aqueous Granulations; Pharm. Dev. and Tech. 5 (1), 11-17 (2000)
[107] Watano S., Yeh N., Miyanami K.: Heat Transfer and the Mechanism of Drying in Agitation Fluidized Bed; Chem. Pharm. Bull. 47 (6) 843 - 846 (1999)
[108] Lee D.H., Kim S.-D.: Mathematical Model for Batch Drying in an Inert Medium Fluidized Bed; Chem. Eng. Technol. 22 (5), 443-450 (1999)
[109] Beranek J., Rose K., Winterstein G.: Grundlagen der Wirbelschicht. Buchreihe; Verfahrenstechnik, Band 5. Krausskopf-Verlag, Mainz (1975)
[110] Kristensen H.G., Holm P., Jaegerskou A., Schäfer T: Granulation in high speed mixers. Part 4: effect of liquid saturation in the agglomeration; Pharm. Ind. 46 (7), 763 – 767 (1984)
[111] Capes C.A.: Mechanism of Pellet Growth in Wet Pelletization; I & EC Process Design and Development 6 (3), 390 - 392 (1967)
[112] Von V.Bothmann, Schmidt W., Mehnert W., Frömming K.-H.: Herstellung von Pellets in einem Labor-Rotorgranulator; Pharm. Ind. 56 (6), 570 - 573 (1994)
[113] Vertommen J., Rombaut P., Kinget P.: Internal and external structure of Pellets made in rotary processor; Int. J. Pharm. 161, 225 - 236 (1998)
[114] Heng P.W.S., Wan L.S.C., Tan Y.T.F.: Optimization of spheroid production by centrifugal rotary processing; Int. J. Pharm. 143, 107 - 112 (1996)
[115] Vertommen J., Rombaut P., kingt R.: Shape and surface smoothness of pellets made in a rotary-processor; Int. J. Pharm. 146, 21 - 29 (1997)
[116] Wan L.S.C., Heng P.W.S., Liew C.V.: The Role of moisture and gap air pressure in the formation of spherical granules by Rotary Processing; Drug. Dev. Ind. Pharm 20 (16), 2551 - 2561 (1994)
[117] Holm P.: Effect of Impeller And Chopper Design on Granulation in a High Speed Mixer; Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (9 - 11), 1675 - 1701 (1987)
227
[118] Schäfer T., Holm P., Kristensen H.G.: Wet Granulation in a Laboratory Scale High Shear Mixer; Pharm. Ind. 52 (9), 1147 - 1153 (1990)
[119] Kristensen H.G.: Agglomeration of powders; Acta Pharm. Suec. 25, 187 - 204 (1988) [120] Jaegerskou A., Holm P., Schäfer T., Kristensen H.G.: Granulation in high speed mixers. Part4: effect of
process variables on the intragranular porosity; Pharm. Ind. 46 (3), 310 - 314 (1984) [121] Elbers J.A.C., Bakkenes H.W., Fokkenes J.G.: Effect of amount and composition of granulation liquid on
mixing, extrusion and spheronization; Drug Dev. Pharm. Ind. 18 (5), 501 - 517 (1992) [122] Juppo A.M., Helle´n L., Pullinen-Strander V., Kalsta K., Yliruusi J., Kristofferson E.: Application of
mercury porosimetry in evaluation of extrusion-spheronization process; Eur. J. Pharm. Biopharm. 44, 205 - 214 (1997)
[123] Jerwanska E., Alderborn G., Newton J.M., Nyström C.: The effect of water content on the porosity and liquid saturation of extruded cylinders; Int. J. Pharm. 121, 65 - 71 (1995)
[124] Ar Rashid H., Heinämäki J., Antikainen O., Yliruusi J.: Effects of process Variables on the Size, and Surface Characteristics of microcrystalline Cellulose Beads Prepared in a Centrifugal Granulator; Drug Dev. Ind. Pharm. 25 (5), 605 - 611 (1999)
[125] Pišek R., Planinšek O., Tuš M., Sirčič S.: Influence of Rotational Speed and Surface of Rotating Disc on Pellets Produced by Direct Rotor Pelletization; Pharm. Ind. 62 (4), 312 – 319 (2000)
[126] Liew C.V., , L.S.C. Wan, Heng P.W.S.: Role of Base Plate Rotational Speed in Controlling Spheroid Size Distribution and Minimizing Oversize Particle Formation During Spheroid Production by Rotary Processing; Drug Dev. Ind. Pharm. 26 (9), 953 - 963 (2000)
[127] Wan L.S.C., Heng P.W.S., Liew C.V.: The influence of liquid Spray rate and atomizing pressure on the size of spray droplets and spheroids; Int. J. Pharm 118, 213 - 219 (1995)
[128] Baert L., Vermeersch H., Remon J.P., Smeyers-Verbeke J., Massart D.L.: Study of Parameters important in the spheronization process; Int. J. Pharm. 96, 225 - 229 (1993)
[129] Vecchio C., Bruni G., Gazzaniga A.: Preparation of Indoprofen Pellets by using centrifugal Rotary Fluidized Bed Equipment without Starting Seeds; Drug Dev. Ind. Pharm.20 (12), 1943-1956 (1994)
[130] Türkoðlu M., He M., Sakr A.: Evaluation of Rotary Fluidized-bed as a wet granulation equipment; Euro. J. Pharm. Biopharm. 41 (6), 388 - 394 (1995)
[131] Sonaglio D., Bataille B., Terol A., Jacob M., Bauvert B., Cassanas G.: Physical Characterization of tow types of MCC and feasibility of microspheres by extrusion / Spheronization; Drug Dev. Ind. Pharm. 21 (5), 537 - 547 (1995)
[132] Newitt D.M., Conway-Johns J.M.: A Contribution to the theory and practice of granulation. Trans. Inst. Chem. Engrs. 36, 422-442 (1958)
[133] Bauer K.H.: Rotor-Einbauten in Wirbelschichten zur Verbesserung der Gutbewegung; Pharm. Ind. 41 (10), 973 – 976 (1979)
[134] Funakoshi Y., Yamamoto M., Matsumura Y., Komeda H.: A Novel Agglomeration Granulating System Utilizing a Centrifugal-Fluidizing Drive; Powder Technol. 27, 13 - 21 (1980)
[135] Ar Rashid H., Heinämäki J., Yliruusi J.: Evaluation of four microcrystalline cellulose grades for preparing spherical beads in a centrifugal granulating process; S.T.P. Pharm. Sciences 8 (3), 163 - 168 (1998)
[136] Robinson R.I., Hollenbeck R.G.: Manufacture of Spherical Acetaminophen Pellets: Comparison of Rotary Processing with Multiple-Step Extrusion and Spheronization; Pharm. Technol. 15, 48 - 56 (1991)
[137] Holm P., Bonde M., Wigmore T.: Pelletization by Granulation in a roto-Processor RP-2. I. Effects of Process and Product Variables on Granule Growth; Pharm. Technol. Europe 8, 22 - 36 (1996)
[138] Holm P.: Pelletization by Granulation in a roto-Processor RP-2. II. Effects of Process and Product Variables on Agglomerates` Shape and Porosity; Pharm. Technol. Europe 8, 38 - 45 (1996)
[139] Sienkiewicz G., Pereira R., Rudnic E.M., Lausier J.M., Rhodes C.T.: Spheronization of Theophylline-Avicel Combinations Using a Fluidized-Bed Rotorgranulation Technique; Drug Dev. Ind. Pharm. 23 (2), 173 - 182 (1997)
[140] Narisawa S., Nagata M., Danyoshi C., Yoshino H., Murata K., Hirakawa Y., Noda K.: An Organic Acid-Induced Sigmoidal Release System for Oral Controlled-Release Preparation; Pharm. Res. 11 (1), 111 – 116 (1994)
[141] Iyer R.-M., Augsburger L.-L., Parikh D.-M.: Evaluation of Drug Layering and Coating. Effect of Process Mode and Binder Level; Drug Dev. Ind. Pharm. 19 (9), 981 - 998 (1993)
[142] Gajdos B.: Rotorgranulatoren-Verfahrentechnische Bewertung der Pelletsherstellung mit Hilfe der factoriellen Versuchsplanung; Pharm. Ind. 45 (7), 722 - 728 (1983)
[143] Gajdos B : Rotary Granulators- Evaluation of Process Technology for Pellet Production Using a Factorial Experimental Design; Drugs made in Germany 27 (1), 30 - 36 (1984)
[144] Schmidt W.G., Mehnert W., Frömming K.-H.: Controlled Release of theophylline from spherical matrices prepared in a laboratory-scale-rotor-granulator. Variation of release rate and initial release; Eur. J. Pharm. Biopharm. 41 (2); 132 - 135 (1995)
228
[145] Schmidt W.G., Mehnert W., Frömming K.-H.: Controlled Release from Spherical Matrices Prepared in a Laboratory Scale Rotor-Granulator-Release Mechanism Interpretation Using Individual Pellet Data; Eur. J. Pharm. Biopharm. 42 (5), 348 - 350 (1996)
[146] Vuppala M.K., Parikh D.M., Bhagat D.H.R.: Application of Powder-Layering Technology and Film Coating for Manufacture of Sustained-Release Pellets using Rotary Fluid Bed Processor; Drug Dev. Pharm. Ind. 23 (7), 687 - 694 (1997)
[147] Ghebre-Sellassie I., Gordon R.H., Fawzi M.B., Nesbitt R.U.: Evaluation of a High-Speed Pelletization Process and Equipment.; Drug Dev. Ind. Pharm. 11 (8), 1523 - 1541 (1985)
[148] Ueda S., Yamaguchi H., Kontani M., Kimura S., Tokunaga Y., Kagayama A., Hata T.: Development of a Novel Drug Release System, Time-Controlled Explosion System (TES). II) Design of Multiparticulate TES and in Vitro Drug Release Properties; Chem. Pharm. Bull. 42 (2), 359 - 363 (1994)
[149] Wang M.-T., Tsai F.-H., Wang D.-P.: Formulation Optimization of Controlled-Release Pellets of Metoclopramide Hydrochloride using Dissolution Fit Factor Approach; Drug Dev. Ind. Pharm. 26 (5), 577 – 581 (2000)
[150] Maejima T., Osawa T., Nakajima K. ,Kobayashi M.: Preparation of spherical Beads without any use of solvents by a novel tumbling melt granulation (TMG) Method; Chem. Pharm. Bull 45 (3), 518 - 524 (1997)
[151] Faham A., Prinderre P., Piccerelle P., Farah N., Joachim J.: Hot Melt Coating Technology: Influence of Compritol®888 Ato and Granule Size on Chloroquine Release: Pharmazie. 55 (6), 444 - 448 (2000)
[152] Georgarakis M., Gröning M., Henzler P.: Microencapsulation of Potassium Chloride with Matrix; Pharmazie 42, 7 – 10 (1987)
[153] Neumerkel O., Sakr A., Süß W.: Studies of the Production and testing of fluidized-bedrotor granules with modified release; Pharmazie 54 (11), 837 - 839 (1999)
[154] Mitrevej A., Sinchaipanid N., Natpoolwat N., Naratikornrit N.: Fabrication of Multiunit Controlled Release Phenylpropanolamine Hydrochloride Tablets; Drug Dev. Ind. Pharm.24 (8), 793 - 796 (1998)
[155] Turkoglu M., Sakr A.: Mathematical modeling and optimization of a rotary fluidized-bed coating process; Int. J. Pharm. 88, 75 – 88 (1992)
[156] Vecchio C., Fabiani F., Sangalli M.E., Zema L., Gazzaniga A.: Rotary Tangential Spray Technique for Aqueous Film Coating of Indoprofen Pellets; Drug Dev. Ind. Pharm. 24 (4), 353 - 358 (1998)
[157] Dahl T.C., Sue I.-I. T.: Mechanisms to Control Drug Release from Pellets Coated with a Silicone Elastomer Aqueous Dispersion; Pharm. Res. 9 (3), 398 - 405 (1992)
[158] Yang S.T., Van Savage G., Weiss J., Ghebre-Sellassie I.: The effect of spray mode and chamber geometry of fluid-bed coating equipment and other parameters on an aqueous-based ethylcellulose coating; Int. J. Pharm. 86, 247 - 257 (1992)
[159] Jäger K.F., Bauer K.H.: Auswirkung der Gutbewegung in Rotor-Wirbelschicht Granulator auf die Aufbauagglomeration; Pharm. Ind. 44, 193 - 197 (1982)
[160] Jäger K.F., Bauer K.H.: Effect of Material Motion on Agglomeration in the Rotary Fluidized - Bed Granulator; Drugs made in Germany 25 (2), 61 - 65 (1982)
[161] Schaafsma S.H., Vonk P., Kossen N.W.F.: Fluid bed agglomeration with a narrow droplet size distribution; Int. J. Pharm. 193, 175 - 187 (2000)
[162] Rumpf H.: mechanische Verfahrenstechnik. S.113. Carl Hanser Verlag, München - Wien (1975) [163] Sommer K.: Size enlargement. In Ullman`s Encyclopedia of industrial chemistry Vol. B2, 5th edition.
Weinheim, Verlag Chemie (1988) [164] Sommer K.: Size enlargement. In Ullman`s Encyclopedia of industrial chemistry Vol. B2, 5th edition.
Weinheim, Verlag Chemie (1988) [165] Rumpf H., Herrmann W.: Eigenschaften, Bindungsmechanismen und Festigkeit von Agglomeraten;
Aufbereitungstechnik 3, 117 - 127 (1970) [166] Rumpf H.: Zur Theorie der Zugfestigkeit von Agglomeraten bei Kraftübertragung an Kontaktpunkten;
Chem. Ing. - Techn. 42 (8), 538 - 540 (1970) [167] Schubert H., Wibowo W.: Zur experimentellen Bestimmung der Zugfestigkeit von gering verdichteten
Schüttgütern; Chem. Ing .- Techn. 42 (8), 541 - 545 (1970) [168] Schubert H.: Experimentelle Bestimmung von Haftkraft und Randwinkel am System einer
Flüssigkeitsbrücke zwischen zwei Kugeln; Chemie - Ing. - Techn. 40 (15) 745 - 747 (1968) [169] Schubert H.: Kapillardruck und Zugfestigkeit von feuchten Haufwerken aus körnigen Stoffen;
Chemie - Ing. Techn 45 (6), 396-401 (1973) [170] Schubert H.: Tensile strength of Agglomerates; Powder Technology 11, 107 - 119 (1975) [171] Pietsch W., Rumpf H.: Haftkraft, Kapillardruck, Flüssigkeitsvolumen und Grenzwinkel einer
Flüssigkeitsbrücke zwischen zwei Kugeln; Chemie - Ing. Techn. 39 (15), 885 - 893 (1967) [172] Schubert H.: Grundlagen des Agglomerierens; Chemie - Ing. Techn. 51 (4), 266-277 (1979) [173] Schubert H.: Kapillardruck und Zugfestigkeit von feuchten Haufwerken aus körnigen Stoffen;
Chemie - Ing. Techn 45 (6), 396 - 401 (1973)
229
[174] Rumpf H.: Haftung und Festigkeit von Agglomeraten- Vergleich zwischen Modellrechnung und Experiment; Pharm. Ind. 34 (4), 270 - 281 (1972)
[175] Butensky M., Hyman D.: Rotary Drum Granulation. An Experimental Study of the Factors Affecting Granule Size; Ind. Eng. Chem. Fundam. 10 (2), 212 - 219 (1971)
[176] Sastry K.V.S., D.W. Fuerstenau: Mechanism of Agglomerate Growth in Green Pelletization; Powder Technology 7, 97 - 105 (1973)
[177] Kapur P.C.: Balling and Granulation; Advances in chemical engineering New York 10, 55 - 123 (1978) [178] Kapur P.C., Fuerstenau D.W.: Kinetics of Green Pelleteization; Transactions 229, 348 - 355 (1964) [179] Kapur P.C., Fuerstenau D.W.: Size Distribution and Kinetic Relationships in the nuclei Region of Wet
Pelletization; I & EC Process Design and Development 5 (1), 5 - 10 (1966) [180] Bains D., Boutell S.L., Newton J.M.: The influence of moisture content on the preparation of spherical
granules of barium sulfate and microcrystalline cellulose; Int. J. Pharm. 69, 233 - 237 (1991) [181] D`alonzo G.D., O`Conner R.E.: Effect of Binder Concentration And Method of Addition on Granule
Growth in a High Intensity Mixer; Drug Dev. Ind. Pharm.: 16 (12), 1931 - 1944 (1990) [182] Capes C.E., P.V., Danckwerts G.C.: Granule Formation by the Agglomeration of Damp Powders.
Part 1: The Mechanism of Granule Growth; Trans. Instn Chem. Engrs. 43, T116 - T124 (1965) [183] Capes C.E., P.V., Danckwerts G.C.: Granule Formation by the Agglomeration of Damp Powders.
Part 2: The Distribution of the Granule Sizes; Trans. Instn Chem. Engrs. 43, T125 - 130 (1965) [184] Sastry K.V.S., Fuerstenau D.W.: Size Distribution of Agglomerates in Coalescing Dispersed Phase
System; Ind. Eng. Chem. Fundam. 9 (1), 145 - 149 (1970) [185] Eliasen H., Kristensen H.G., Schæfer T.: Growth mechanisms in melt agglomeration with a low viscosity
binder; Int. J. Pharm. 186, 149 - 159 (1999) [186] Watano S., Sato Y., Miyanami K.: Control of granule growth in Fluidized-bed granulation by an Image
Processing system; Chem. Pharm. Bull. 44 (8), 1556 - 1560 (1996) [187] Andreev B.V., Gorodnichev V.I., Minina S.A., El-Banna H.M.: Granule Growth of Pharmaceutical
Powders in a Fluidized Bed; Pharm. Ind. 42 (12), 1304 - 1306 (1980) [188] Rohera B.D., Abdul Zahir: Granulation in a Fluidized bed. Effect of binders and their Concentration. on
Granule Growth and Modeling the Relationship Between Granule Size and Binder Concentration Drug. Dev. Ind. Pharm., 19 (7) 773 - 792 (1993)
[189] Waldie B.: Growth Mechanism and the Dependence of Granule Size on Drop Size in Fluidized Bed Granulation; Chemical Engineering Science 46 (11), 2781 - 2785 (1991)
[190] Vonk P., Guillaume C.P.F., Ramaker J.S., Vromans H., Kossen N.W.K.: Growth mechanisms of High-Shear Pelletization; Int. J. Pharm. 157, 93 - 102 (1997)
[191] S.H. Schaafsma, P. Vonk, P. Segers, N.W.F. Kossen: Description of agglomerate growth; Powder Technol. 97, 183 - 190 (1998)
[192] Sunada H., Otsuka A., Kawashima Y., Takenaka H.: Simulation of Agglomeration. Random Coalescence Model; Chem. Pharm. Bull. 27 (12), 3061 - 3065 (1979)
[193] Ennis B.-J., Tardos G., Pfeffer R.: A microlevel-based characterization of granulation phenomena; Powder Technol. 65, 257 – 272 (1991)
[194] Iveson S:M., Litster J.D.: Growth Regime Map for Liquid-Bound Granules; (AIChE) J. Chem. Eng. Res. Dev. 44, 1510 - 1518 (1998)
[195] Sastry K.V.S., Fuerstenau D.W.: A Laboratory Method for Determining the Balling Behavior of Taconite Concentrates; Transaction 250, 64 - 67 (1971)
[196] Sastry K.V.S., Fuerstenau D.W.: Ballability Index to Quantify Agglomerate Growth by Green Pelletization; Transaction 252, 252 - 258 (1972)
[197] Kapur P.C., Fuerstenau D.W.: A Coalescence Model for Granulation; I & EC Process Design and Development 8 (1), 56 - 62 (1969)
[198] Linkson P.B., Glastonbury J.R., Duffy G.J.: The Mechanism of Granule Growth in Wet Palletizing; Trans. Instn. Chem. Engrs. 51, 251 - 259 (1973)
[199] Köttig S., Hahn H.-J., Fahr F., Flöther F.-U.: Effektivitätsbetrachtungen bei Retardarzneimitteln unter besonderer Berücksichtigung therapeutischer Aspekte; Pharmazie 43, 58 - 64 (1988)
[200] Lucisano L.J., Breech J.A., Angel L.A., Franz R.M.: Evaluation of an Alternate Source of HPMC for Use in a Sustained-Release Tablet Matrix; Pharm. Technol. 3, 88 - 98 (1989)
[201] Hogan J.E.: Hydroxypropylmethylcellulose Sustained Release Technology; Drug Dev. Ind. Pharm. 15 (6&7), 975 - 999 (1989)
[202]Çelebi N., Ünlü G.: Formulation and Evaluation of Hydrophilic matrix tablets of diltiazem using factorial design based studies; Pharm. Ind. 54 (12), 910 - 914 (1999)
[203] Kawashima Y., Takeuchi H., Hino H., Niwa T., Lin T.-L., Sekigawa F.: Preparation of a directly tabletable controlled matrix filler with MCC modified with HPMC; Chem. Pharm. Bull 41 (2), 2156 - 2160 (1993)
[204] Ford J., Rubinstein M., Hogan J.E.: Formulation of sustained release Promethazine hydrochloride tablets using HPMC-matrices; Int. J. Pharm 24, 327 - 338 (1985)
230
[205] Perez-Marcos B., Ford J.L., Armstrong D.J., Elliot P.N.C., Rostron C., Hogan J.E.: Release of propranolol hydrochloride from matrix tablets containing HPMC K4M and carbopol 974; Int. J. Pharm. 111, 251 - 259 (1994)
[206] Pabón C.V., Frutos P., Lastres J.L., Frutos G.: Matrixtablets containing HPMC and Polyamide 12. Comparison of dissolution data using the Comperz function; Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (16), 2509 - 2518 (1994)
[207] Talukdar M.-M., Mechoel A., Rombaut P., Kinget R.: Comperative study on Xanthan gum and HPMC as matrices for controlled-release drug delivey. I. Compaction and in vitro drug release behavior; Int. J. Pharm. 129, 233 - 241 (1996)
[208] Bonferoni M.C., Rossi S., Ferrari F., Bertoni M., Bolhuis G:K., Caramella C.: On the employment of λ carrageenan in a matrix system. III. Optimization of a λ carrageenan-HPMC hydrophilic matrix; J. Control. Release 51, 231 - 239 (1998)
[209] Turkoglu M., Takka S., Baran H., Sakr A.: Pectin-Hydroxypropylmethylcellulose Drug Delivery System for Colon Targeting. Design and in vitro evaluation. Pharm. Ind. 61 (7), 662 - 665 (1999)
[210] Lippold B.C., Möckel J.E.: Pulstile Release from Laminated Methylhydroxy-propyl cellulose Matrices with KCl as Model Drug; Acta Pharm. Technol. 36 (2), 97 - 98 (1990)
[211] Giunchedi P., Maggi L., Conte U., LaManna A.: Linear extended release of waterinsoluble drug carbamazepine, from erodible matrices; Int. J. Pharm. 94, 15 - 22 (1993)
[212] Qiu Y., Chidambaram N., Flood K.: Design and evaluation of layered diffusional matrices for zero-order sustained-release; J. Control. Release; 51, 123 - 130 (1998)
[213] Macleod G.S., Collett J.H., Fell T.: The potential use of mixed films of pectin, chitosan, and HPMC for bimodal drug release; J. Control. Release 58, 303 - 310 (1999)
[214] Ross A.C., Macrae R.J., Walther M., Stevens H.N.E.: Chronopharmaceutical Drug Delivery from a Pulsatile Capsule Device Based on Programmable Erosion; J. Pharm. Pharmacol 52, 903 - 909 (2000)
[215] Follnier N, Doelker E.: Biopharmaceutical comparison of oral multiple-unit and single unit sustained-release dosage forms; S.T.P. Pharma. Sci. 2, 141 - 158 (1992)
[216] Häussler W.: Arzneimittel vor, während oder nach der Malzeit?; DAZ 140, 3591 – 3597 (2000) [217] Ebube N.K., Hikal A.H., Wyandt C.M., Beer D.C., Beer L.G.Miller, Jones A.B.: Effect of drug
,formulation and process variables on granulation and compaction characteristics of heterogeneous matrices. Part 1: HPMC and HPC Systems; Int. J. Pharm. 156, 49 - 57 (1997)
[218] LiuC.-H., Chen S.-C., Kao Y.-H., Kao C.-C., Skoloski T. D., Sheu M.-T.: Properties of HPMC granules produced by waterspraying; Int. J. Pharm. 100, 241 - 248 (1993)
[219] Hashem F.M., El-Shaboury M.H., Gabr K.E.: Formulation and release kinetics of sustained release phynylpropanolamine hydrochloride granules and tablets; Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (10), 1795 - 1809 (1994)
[220] Xu G., Sunada H., Zhang R.: Indomethacin controlled release matrix tablet prepared by wet granulation procedure; Chem. Pharm. Bull. 45 (1), 214 - 216 (1997)
[221] Giunchedi P., Maggi L., Conte U., Caramella C.: Ketoprofen pulstile absorption from multiple unit hydrophilic matrices; Int. J. Pharm. 77, 177 - 181 (1991)
[222] Chatlapalli R., Rohera B.-D.: Physical characterization of HPMC and HEC and investigation of their use as pelletization aids; Int. J. Pharm. 161, 179 - 193 (1998)
[223] Knopp K.,Lipold B.C.: Pelletherstellung in der Wirbelschicht am Beispiel der gut löslichen Arzneistoffe Ascorbinsäure und Etofyllin; Pharm. Ind. 53 (11), 1065 - 1068 (1991)
[224] Knopp K.,Lipold B.C.: Die Wirbelschichtgranulation als Herstellungsmethode für Pellets; Pharm. Ind. 51 (3), 302 - 309 (1989)
[225] Ramaker J.S., Jelgersma M.A., Vonk P., Kossen N.W.F.: Scale-down of a high-shear pelletization process : Flow profile and growth Kinetics. Int. J. Pharm. 166, 89 - 97 (1998)
[226] Wan L.S.C., Heng P.W.S., Ling B.L.: Effect of Polyvinylpyrrolidone solution containing dissolved Drug on characteristics of Lactose Fluidized bed granules; Int. J. Pham. 141, 161 - 170 (1996)
[227] Harthaus, M.: Herstellung und Prüfung von Calciumvalproat-Pellets durch Rotorgranulierung; Diplomarbeit, Universität Leipzig (1997)
[228] Wan L.S.C., Heng P.W.S., Ling B.L.: Fluidized Bed Granulation with PVP K90 and PVP K120; Drug Dev. Ind. Pharm. 21 (7), 857 - 862 (1995)
[229] Jäger K-F., Bauer K.H.: Verwendung von Polymerblends aus PVP zur Optimierung der Eigenschaften von Aufbaugranulaten und Tabletten; Acta. Pharm. Technol. 30 (1), 85 - 92 (1984)
[230] Voigt R., Richter M.: Zum Einfluß wasserlöslicher makromolekularer Bindemittel auf die Eigenschaften von Wirbelschichtgranulaten und der daraus hergestellten Komprimate; Pharmazie 43 (3) 191 - 194 (1988)
[231] Pertissutti B., Newton J.M., Podzech F., Rubessa F.: Preparation of Carbamazepine and PEG 4000 as a potentional rapid release dosage form; Eur. J. Pharm. 53 (2), 125 – 134 (2002)
231
[232] Schæfer T., Holm P., Kristensen H.G.: Melt pelletization in a high shear mixer. I. Effect of Prozess variables and binder; Acta Pharm. Nord 4 (3), 133 - 140 (1992)
[233] Schæfer T., Mathiesen C.: Melt pelletization in a high shear mixer. VIII. Effects of binder Viskosity; Int. J. Pharm. 139, 125 - 138 (1996)
[234] Nicklasson F., Alderborn G.: Modulation of the tabletting behavior of the microcrystalline cellulose pellets by incorporation of polyethylene glycol; Eur. J. Pharm. Sci. 9, 57 - 65 (1999)
[235] Larhrib H., Wells J.I.: Compression speed on polyethylene glycol and dicalcium phospate tableted mixtures; Int. J. Pharm. 160, 197 - 206 (1998)
[236] List P.H.: Arzneiformenlehre. Ein Lehrbuch für Pharmazeuten; 4. Auflage, Wissenschaftlicher Verlag GmbH, Stuttgart (1985)
[237] Pintye-Hódi K., Szabó-Révéz P.: Untersuchungen der Verwendbarkeit von MCC-en bei der Herstellung von Phenobarbital-Tabletten. 3. Mitteilung. Einfluß von mikrokristalliner Cellulose sowie von mikrokristalliner Cellulose und Lactose bzw. mikrokristalliner Cellulose und Maisstärke auf die Parameter der Tabletten; Pharm. Ind 48 (9), 1079 - 1082 (1986)
[238] Reier G.E., Shangraw R.F.: Microcrystalline Cellulose in Tableting; J. Pharm. Sci. 55 (5), 510 - 514 (1966)
[239] Sixsmith D.: The effect of compression on some physical properties of microcrystalline cellulose powders; J. Pharm. Pharmacol. 29, 33 – 36 (1977)
[240] Raines C.L., Newton J.M., and Rowe R.C.: Extrusion of microcrystalline cellulose formulations. In Rheology of Food, Pharmaceutical and Biological Materials with General Rheology. Carter R.E. (ed), Elsevier Applied Science, London, New York, 248 – 257 (1989)
[241] Batculle B., Amourdedieu A., Sonaglio D., Terol A., Cassanas G., Jacob M., Puech A.: Preformulation in Extrusion-Spheronization: behavioral study of tow microcel@ cellulose grades; Pharmazie 52 (2), 138 - 144 (1997)
[242] Bolhuis G.K., Lerk C.F.: Comparative evaluation of excipients for direct compression, I.; Pharm. Weekblad 108, 469 - 481 (1973)
[243] Wallace J.W.: Cellulose Derivatives and Natural Products Utilized in Pharmaceuticals. In Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Vol. 2. Swarbick J.B. and Boylan J.C. (eds.), Marcel Dekker, New York, Basel; 319 - 337 (1990).
[244] Keuntz M., Leuenberger H., Kolb M.: Fracture in disordered media and tensile strength of microcrystalline cellulose tablets at low relative densities; Int. J. Pharm. 182, 243 - 255 (1999)
[245] Tuleu C., Chaumeil J.C.: Small-Scale Characterization of Wet Powder Masses Suitable for Extrusion-Spheronization; Drug Dev. Ind. Pharm. 24 (5), 423 - 429 (1998)
[246] Newton J.M., Chow A:K., Jeewa K.B.: The Effect of Excipient Source on Spherical Granules made by Extrusion/ Spheronization; Pharm. Technol. Int. 4, 52 - 58 (1992)
[247] CeliK M., Maganti L.: Formulation and Compaction of Microspheres; Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (20), 3151 - 3173 (1994)
[248] Baert L., Remon J.P.: Influence of amount of Granulation Liquid on the Drug Release rate from Pellets made by extrusion spheronization; Int. J. Pharm. 95, 135 - 141 (1993)
[249] Gazzaniga A., Sangalli M.E., Bruni G., Zema L., Vecchio C., Giordano F.: The Use of ß-Cyclodextrin as a Pelletization Agent in the Extrusion/Spheronization Process; Drug Dev. Ind. Pharm. 24 (9), 869 - 873 (1998)
[250] Nesbitt R.U.: Effect of Formulation Components on Drug Release from Multiparticulates; Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (20), 3207 - 3236 (1994)
[251] Junnila R., Palvianen P., Heinämäki J., Myllärinen P., Forssell P., Yliruusi J: Waxy Corn Starch: A Potent Cofiller in Pellets Produced by Extrusion-Spheronization; Pharm. Dev. Technol.5 (1), 67 - 75 (2000)
[252]Wan L.S.C., Heng P.W.S., Liew C.V.: Spheronization conditions on spheroid shape and size; Int. J. Pharm. 96, 59 – 65 (1993)
[253] Hileman G.A., Upadrashta S.M., Neau S.H.: Drug Solubility Effects on Predicting Optimum Conditions for Extrusion and Spheronization of Pellets; Pharm. Dev. Technol. 2 (1), 43 - 52 (1997)
[254] Lustig-Gustafsson C., Johal H., Podczeck F., Newton J.M.: The influence of water content and drug solubility on the formulation of pellets by extrusion and spheronization; Eur. J. Pharm. Sci. 8, 147 - 152 (1999)
[255] Lindner H., Kleinebudde P.: Anwendung der automatischen Bildanalyse zur Charakterisierung von Pellets; Pharm. Ind. 55 (7) 694 - 701 (1993)
[256] Podczeck F., Nowton J.M.: A shape factor to characterize the quality of spheroids; J. Pharm. Pharmacol 46, 82 - 85 (1994)
[257] Tsubaki J., Jimbo G.: A Proposed New characterization of Particle Shape and its Application; Powder Technol. 22, 161 - 169 (1979)
[258] Yilirussi J., Hellen L., Muttonen E., Merkku P., Kristoffersson E.: Mathematical Modeling of Image Analysis Data of Pellets; Proceeding of the 11.th Pharmaceutical Technology Conference, Manchester Vol 3, 53 - 62 (1992 )
232
[259] Chapman S.R., Rowe R.C., Newton J.M.: Characterization of the sphericity of particles by the one plane critical stability; J. Pharm. Pharmacol. 40, 503 - 505 (1988)
[260]Schneiderhöhen P.: Eine vergleichende Studie über Methoden zur quantitativen Bestimmung von Abrundung und Form an SandKörnern; Heidelberger Beiträge zur Mineralogie und Petrographie 4, 172 - 191 (1954)
[261] Beart L., Remon J.P., Elbers J.A.C., Van Bommel E.M.G.: Comparison between a gravity feed extruder and a twin screw extruder; Int. J. Pharm. 99, 7 - 12 (1993)
[262] Vervaet C., Remon J.P.: Influence of impeller design, method of screenperformation and perforation geometry on the quality of pellets made by extrusion-spheronization; Int. J. Pharm. 133, 29 - 37 (1996)
[263] Newton J.M., Chapman S.R., Rowe R.C.: The assessment of the scale-up performance of the extrusion/ spheronization process; Int. J. Pharm. 120, 95 - 99 (1995)
[264] Helle´n L., Yliruusi J., Kristoffersson E.: Process Variables of instant granulator and Spheronizer. III. Shape and Shape distributions of pellets.; Int. J. Pharm. 96, 217 - 223 (1993 )
[253] Hileman G.A., Upadrashta S.M., Neau S.H.: Drug Solubility Effects on Predicting Optimum Conditions for Extrusion and Spheronization of Pellets; Pharm. Dev. Technol. 2 (1), 43 - 52 (1997)
[265] Wan L.S.C., Heng P.W.S., Liew C.V.: Spheronization conditions on spheroid shape and size; Int. J. Pharm. 96, 59 – 65 (1993)
[266] Lövgren K., Lundberg P.J.: Determination of sphericity of pellets prepared by extrusion / spheronization and the impact of some process parameters; Drug Dev. Pharm. Ind. 15 (16-14), 2375 - 2392 (1989)
[267] Zingerman J.P., Mehta S.C., Salter J.M., Radebaugh G.W.: Validation of a computerized image analysis system for particle size determination pharmaceutical applications; Int. J. Pharm. 88, 303 - 312 (1992)
[268] Podczeck F., Rahman S.R., Newton J.M.: Evaluation of a standardised procedure to assess the shape of pellets using image analysis; Int. J .Pharm. 192, 123 - 138 (1999)
[269] Fekete R., Marton S., Farikas E., I.Rácz: Physical properties of pellets manufactured in the high shear mixer after optimizing the process parameters; Pharmazie 54 (3), 200 - 202 (1999)
[270] Nesbitt R.U.: Effect of Formulation Components on Drug Release from Multiparticulates; Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (20), 3207 - 3236 (1994)
[271] Fielden K.E., Newton J.M., O`Brien P., Rowe R.C.: Thermal Studies on the Interaction of Water and Microcrystalline Cellulose; J. Pharm. Pharmacol. 40, 674 - 678 (1988)
[272] Katzhendler I., Mäder K., Friedman M.: Structure and hydration properties of hydroxylpropyl methylcellulose matrices containing naproxen and naproxen sodium. Int. J. Pharm. 200, 161 - 179 (2000)
[273] Mutschler E.: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, Wissenschaftlicher Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1996)
[274] Von Bruchhamm F., Ebel S., Frahm A. W., Hackenfahl E.: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong, Barcelona, Budapest (1989)
[275] Komentar zum Europäischen Arzneibuch: Monographie Kaliumchlorid, Wissenschaftlicher Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (2001)
[276] Thews G., Mutschler E., Vaupel P.: Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen, 4.Auflage, Wissenschaftlicher Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1991)
[277] Süß W.: Zur Herstellung von Retardformlingen auf der Basis hydrophiler Matrixformen mit Hilfe von Polyvinylalkohol; Pharmazie 38 (7), 476 - 478 (1983)
[278] Pntye-Hódi K., Sohajda-Szücs E.: Untersuchungen über die Pressbarkeit von Kaliumchlorid. 1.Mitteilung. Direktpressung ohne Hilfsstoffe; Pharm. Ind. 46 (7) 767 – 769 (1984)
[279] Pntye-Hódi K., Sohajda-Szücs E.: Untersuchungen über die Pressbarkeit von Kaliumchlorid. 2.Mitteilung. Direktpressung mit mikrokörnigen Zellulosen; Pharm. Ind. 46 (10) 1080 – 1083 (1984)
[280] Bodmeier R., Paeratakul O.: Constant Potassium Chloride Release from Microporous Membrane-Coated Tablets Prepared with Aqueous Colloid Polymer Dispersions; Pharm. Res. 8 (3), 355 - 359 (1991)
[281] Caraballo I., Fernández-Arévalo M., Millán M., Alvarez-Feuntes J, Rabasco A.M.: Influence of the Disintegrant on the Drug Percolation Threshold in the Tablets; Drug Dev. Ind. Pharm. 23 (5), 665 – 669 (1997)
[282] Möckel J.: Mechanismus Kontinuierlicher und gepulster Arzneistofffreisetzung aus Hydrokolloidmatrices, Dissertation, Universität Düsseldorf (1990)
[283] Källstrand G., Ekman B.: Membrane-Coated Tablets: A System for controlled Release of Drugs; J. Pharm. Sci. 72 (7), 772 – 775 (1983)
[284] Caraballo I., Millan M., Rabasco A.M.: Relationship between drug percolation threshold and particle size in Matrix tablets; Pharm. Res. 13 (3), 387 – 3390 (1996)
[285] Caraballo I., Millan M., Rabasco A.M., Leuenberger H.: Zero-order release periods in inert matrices. Influence of the distance to the percolation threshold; Pharm. Acta Helv. 71, 335 – 339 (1996)
[286] Caraballo I., Fernández-Arévalo M., Holgado M.A.; Rabasco A.M.: Percolation theory. Application to the study of the release behavior from inert Matrix systems; Int. J. Pharm. 96, 175 – 181 (1993)
233
[287] Scheduler E.: Statistische Versuchsplanung und –auswertung. 3. Auflage, Deutscher Verlag für Grundstoffindustrie Stuttgart (1997)
[288] Bandemer H., Bellmann A.: Statistische Versuchsplanung. 4. Auflage, Teubner Verlagsgesellschaft, Stuttgart, Leipzig (1994)
[289]Armstrong, N.A., James K.C.: Undestanding Experimental Design and Interpretation in Pharmaceutics. Vol. ¼, Ellis Horwood limited; 27 – 42 (1990)
[290]Leuenberger H.: Mathematische Versuchsplanung und Optimierungsstratigien. in Sucker H., Fuchs P., Speiser P.(Hrsg.), Pharmazeutische Technologie. 2. Auflage, Thieme Verlag Stuttgart; Kapitel 3 125 – 134 (1991)
[291] Bolton S.: Pharmaceutical Statistics. 2.Edition, Marcel Dekkar Inc. (1990) [292] Sucker H.: Methoden zum Planen und Auswerten von Versuchen. I. Factorial design, eine Einführung;
APV-Informationsdienst 17, 52 - 65 (1971) [293] Retzlaff G., Rust G., Weibel J.: Statistische Versuchsplanung (Planung naturwissenschaftlicher
Experimente und ihre Auswertung mit statistischen Methoden); Verlag Chemie, Weinheim (1975) [294] Zöfel P.: Statistik in der Praxis. 3. Auflage, UTB Stuttgart (1992) [295] Kim H:, Fassihi R.: A New Ternary Polymeric Matrix System for controlled Drug Delivery of highly
Soluble Drugs. I. Diltiazem Hydrochloride; Pharm. Res. 14 (10), 1415 – 1421 (1997) [296] Colombo P., Bettini R., Massimo G., Catellani P.-L., Santi P., Peppas N.: Drug Diffusion Front Movement
is Important in Drug Release Control from Swellable Matrix Tablets; J. Pharm. Sci. 84 (8), 991 - 997 (1995)
[297] Mitchhell K., Ford J.L., Armstrong D.J., Elliott P.N.C., Rostron C, Hogan J.E.: The influence of cocentration on the release of drugs from gels and matrices containing Methcel® Int. J. Pharm. 100, 155 - 163 (1993)
[298] Mitchhell K., Ford J.L., Armstrong D.J., Elliott P.N.C., Hogan J.E., Rostron C: The influence of drugs on the propertis of gels and swelling characterisation of matrices containing methylcellulose or Hydroxypropylmethylcellulose; Int. J. Pharm. 100, 165 - 173 (1993)
[299] Ford J.L., Mitchhell K., Sawh D., Ramdour S., Armstrong D.J., Elliott P.N.C., Rostron C., Hogan J.E.: Hydroxypopylmethylcellulose matrix tablets containing propranolol hydrochloride and Sodium dodecyl sulphate; Int. J. Pharm. 71, 213 - 221 (1991)
[300] Feely L.C., Davis S.S.: Influence of Surfactant on Drug Release from HPMC matrices; Int. J. Pharm. 41, 83 - 90 (1988)
[301] Feely L.C., Davis S.S.: The influence of polymeric excipients on drug release from HPMC matrices; Int. J. Pharm. 44, 131 - 139 (1988)
[302] Huet de Barochez B., Julian J.S., Lapeyre F., Horvath S., Cuiné A.: Inflence of Drug solubility in the Formulation of Hydrophilic Matrices; Drug Dev. Ind. Pharm. 15 (14-16), 2197 - 2212 (1989)
[303] Yuasa H., Nakano T., Kanaya Y.: Suppression of agglomeration in fluidized bed coating. I. Suppression of agglomeration by adding NaCl; Int. J. Pharm. 158, 195 - 201 (1997)
[304] Yuasa H., Nakano T., Kanaya Y.: Suppression of agglomeration in fluidized bed coating. II. Measurement of mist size in a fluidized bed chamber and effect of sodium chloride addition on mist size; Int. J. Pharm. 178, 1 - 10 (1999)
[305] Yuasa H., Nakano T., Kanaya Y.: Suppression of agglomeration in fluidized bed coating. III. Hofmeister Series in Suppression of Particle Agglomeration; Pharm. Res. 16 (10), 1616 – 1620 (1999)
[306] Mitchell K., Ford J.L., Armstrong D.J., Elliott P.N.C., Rostron C., Hogan J.E.: The influence of additives on the cloud point, disintegration and dissolution of HPMC gels and matrix tablets; Int. J. Pharm. 66, 233 - 242 (1990)
[307] Heymann E.: Studies on Sol-Gel Transformations. I. The inverse Sol-Gel Transformation of methylcellulose in water; Trans. Farady Soc. 31, 846 – 864 (1938)
[308] Heymann E., Bleakley H.G., Docking A.R.: Studies on the Lyotropic series; J. Phys. Chem. 42, 353 - 365 (1938)
[309] Khairy M., Sterling C.: Crystallization in Starch. The Role of Ions in the Lyotropic Series; J. Polymer Science A 1, 3547 - 3559 (1963)
[310] Hey M.J., Clough J.M., Taylor D.J.: Ion effects on macromolecules in aqueous solution; Nature 262, 807 - 809 (1976)
[311] Voelkel J.: Salt effect during the swelling and dissolution pf Polyvinylalcohol. Influence on the nature of ions; Polish J. Chem. 55, 445 - 455 (1981)
[312] Lundberg R.D., Bailey F.E., Callard R.W.: Interaction of Inorganic Salts with Poly(ethylene Oxide); J. Polymer Science A 4, 1563 - 1577 (1966)
[313] Saito S.: Salt Effect on Polymer Solutions; J. Polymer Sci. A 1, 1789 - 1800 (1963) [314] Staudinger H.: Die Hochmolekularen organischen Verbindungen, Springer Verlag, Berlin (1960) [315] Ford J.L., Mitchell K., Rowe P., Armstrong D.J., Elliott P.N.C., Rostron C., Hogan J.E.: Mathematical
modeling of drug release from HPMC matrices : Effect of temperature; Int. J. Pharm. 71, 95 - 104 (1991)
234
[316] Klug E.D.: Some Properties of Water-Soluble Hydroxyalkyl Cellulose and their Derivatives; J. Polymer Sci. C 36, 491 - 508 (1971)
[317] Whitaker H., Spring M.S.: The effects of solubility and method of drying on the drug content of various size fractions of Tablet granules; J. Pharm. Pharmacol. 29, 191 - 192 (1977)
[318] Jaiyeoba K.T., Spring M.S.: The granulation of ternary mixtures. The effect of the solubility of the excipients; J. Pharm. Pharmacol. 32, 1 - 5 (1980)
[319] Sucker H., Fuchs P., Speiser P.: Pharmazeutische Technologie, 2. Auflage, Themie Verlag, Stuttgart (1991)
[320] Levy G., Schwarz T.W.: The effect of certin.additives on the gelpoint of methylcellulose; J. Am. Pharm. Assoc. Sci. 47, 44 – 46 (1958)
[321] Kalthofen R.: Tabellenbuch Chemie, Verlag Harri Deutsch (1994), S. 956ff. [322] Leuenberger H.: Granulation, New Techniques; Pharm. Acta Helv. 57 (3), 72 - 82 (1982) [323] Fielden K.E., Newton J.M.: Extrusion and extruders. In Swarbrick, J.E., Boylan J.C.; Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, Vol. 5, Marcel Dekker, Ney York (1992). [324] Pilpel N.: Cohesive pharmaceutical powders. In Bean H.S., Beckett A.H., Carless J.E.; Advances in
pharmaceutical sciences, Vol. 3, Academic Press, London, New York (1971) [325] Ugri -Hunyadvari E.: Der Einfluß der Eigenschaften des Bindemittels auf die Konsistenz des Granulats.
1.Mitteilung: Die Wirkung der Eigenschaften der zum granulieren verwendeten Granulierflüssigkeit; Arch. Pharmaz. 308, 615 – 622 (1975)
[326] Heng P.W.S., Wan L.S.C., Ling B.L.: Assessment of powder cohesiveness in spheronization studies; Int. J. Pharm. 116, 119 - 123 (1995)
[327] Schaefer T., Mathiesen C.: Melt pelletization in a high shear mixer. Effects of binder viscosity; Int. J. Pharm. 139, 125 - 138 1996
[328] Chohan R.K., Newton J.M.: Analysis of Extrusion of some wet Powder masses used in extrusion / spheronization; Int. J. Pharm. 131, 201 - 207 (1996)
[329] Hymann E., Bleakley H.G., Docking A.R.: Studies on the Lyotropic series; J. Phys. Chem. 42, 353 - 365 (1938)
[330] Gao P., Fagerness P.E.: Diffusion in HPMC Gels. I. Determination of Drug and Water Diffusion by Pulsed-Field-Gradient Spin-Echo NMR; Pharm. Res. 12 (7), 955 - 964 (1995)
[331] Rajabi-Siahboomi A.R., Bowtell R.W., Mansfield P., Davis M.C., Melia C.D.: Structure and behavior in hydrophilic Matrix sustained release dosage Form. 4. Studies of water mobility and diffusion coefficients in the Gel layer of HPMC Tablets using NMR-imaging; Pharm. Res. 13 (3), 376 - 380 (1996)
[332] Jaiyeoba K.T., Spring M.S.: The granulation of ternary mixtures: The Effect of the Wettability of the Powders; J. Pharm. Pharmacol. 32, 386 - 388 (1980)
[333] Noyes A.A., Whitny W.R.: Über die Auflösungsgeschwindigkeit von festen Stoffen in ihrer eigenen Lösungen; Zeitschrift für physikalische Chemie 23, 689 – 702 (1897).
[334] Einstein A.: Über die von der molekularkinetischen Theorie der Wärme geforderte Bewegung von in ruhenden Flüssigkeiten suspendierten Teilchen; Ann. d. Phys. 13, 549 – 563 (1905)
[335] Danckwerts M. P.: Development of a Zero-order release oral compressed tablet with potential for commercial tableting production; Int. J. Pharm. 112, 37 - 45 (1994)
[336] Chen Gan-Lin, Hao Wei-Hua: Factors Affecting Zero-Order Release Kinetics of Porous Gelatin Capsules; Drug Dev. Ind. Pharm. 24 (6), 557 - 562 (1998)
[337] Suzuki T., Kikuchi H., Yonemochi E., Terada K., Yamamoto K.: Interaction of microcrystalline cellulose and Water in Granules Prepared by a High-Shear Mixer; Chem. Pharm. Bull. 49 (4) 373 – 378 (2001)
[338] Kleinebudde P : The Crystallite-Gel Model for Microcrystalline Cellulose in Wet-Granulation, Extrusion,and Spheronization; Pharm. Res. 14 (6), 804 – 809 (1997)
[339] Suzuki T., Kikuchi H., Yamamura S., Terada K., Yamamoto K.: The Change in characteristics of microcrystalline cellulose during wet granulation using a high-shear mixer; J. Pharm. Pharmacol. 53, 609 – 616 (2001)
[340] Sousa J.J., Sousa A., Podczeck F., Newton J.M.: Influence of process condition on drug release from pellets; Int. J. Pharm. 144, 159 - 169 (1996)
[341] Kleinebudde P., Lindner H.:Experiments with an instrumented twin-screw extruder using single-step granulation/extrusion process; Int. J. Pharm. 94, 49 – 58 (1993)
[342] Schæfer T., Holm P., Kristensen H.G.: Comparison between granule growth in a horizontal and a vertical high speed mixer. I. Granulation of dicalcium phosphat; Arch. Pharm. Chem. Sci. 14, 1 - 16 (1986)
[343] Carstensen J.T., Lai T., Flickner D.W., Huber H.E., Zoglio M.A.; Physical Aspects of Wet Granulations. I. Distribution Kinetics of Water; J. Pharm. Sci. 65 (7), 992 – 997 (1976)
[344] Tomer G., Newton J.M., Kinchesh P.: Magnetic Resonance Imaging (MRI) as a Method to Investigate Movement of Water During the Extrusion of Pastes; Pharm. Res. 16 (5), 666 - 671 (1999)
[345] Tomer G., Newton J.M.: Water movement evaluation during extrusion of wet powder masses by collecting extrudate fractions; Int. J. Pharm. 182, 71 - 77 (1999)
235
[346] Tomer G., Mantle M.D., Gladden L.F., Newton J.M.: Measuring water distribution in extrudates using magnetic resonance imaging ( MRI); Int. J. Pharm. 189, 19 - 28 (1999)
[347] Fielden K.E., Newton J.M., Rowe R.C.: Movement of liquids through powder beds; Int. J. Pharm. 79, 47 - 60 (1992)
[348] Tomer G., Newton J.M.: A centrifuge technique for the evaluation of the extent of water movement in wet powder masses; Int. J. Pharm. 188, 31 - 38 (1999)
[349]Tomer G., Patel H., Podczeck F., Newton J.M.: Measuring the water retention capacities (MRC) of different microcrystalline cellulose grades; Eur. J. Pharm. Sci. 12, 321 – 325 (2001)
[350] Rough S.L., Bridgwater J., Wilson D.I.: Effects of liquid phase migration on extrusion of microcrystalline cellulose pastes; Int. J. Pharm. 204, 117 - 126 (2000)
[351] Burbidge A.S., Bridgwater J., saracevic Z.: Liquid Migration in Paste Extrusion; Trans. I. Chem. E. 73 (Part A), 810 - 816 (1995)
[352] Staniforth J.N., Baichwal A.R., Hart J.P., Heng P.W.S.: Effect of addition of water on the rheological and mechanical properties of microcrystalline celluloses; Int. J. Pharm. 41, 231 - 236 (1988)
[353] Pinto J. F., Lameiro M.H., Martins P.: Investigation on the co-extrudability and spheronization properties of wet masses; Int. J. Pharm. 227, 71 – 80 (2001)
[354] Ghanta S.R., Srinivas R.,Rhodes C.T.: Use of Mixer-Torque Measurements As an Aid to Optimizing Wet Granulation Process; Drug Dev. Ind. Pharm. 10 (2), 305 - 311 (1984)
[355] Van Den Berg G., Kaper F.S., Weldring J.A.G., Wolters I.: Water Binding by Potato Starch: J. Fd. Technol. 10, 589 - 602 (1975)
[356] Hogan S.E., Buckton G.: Water sorption/desorption-near IR and calorimetric study of crystalline and amorphous raffinose; Int. J. Pharm. 227, 57 - 69 (2001)
[357] Tylor N.W., Gluskey J.E., Senti F.R.: Water Sorption by Dextrans and Wheat Starch at High Humilities; J. Phys. Chem. 65, 1810 - 1817 (1961)
[358] Stahl P.H.: Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie, Steinkopff-Verlag, Darmstadt (1980)
[359] Zografi G., Kontny M.J.: The Interaction of Water with Cellulose-and Starch-Derived Pharmaceutical Excipients; Pharm. Res.3 (4), 187 - 194 (1986)
[360] Hancock B.C., Zografi G.: The use of solution theories for predicting water vapor absorption by amorphous pharmaceutical solids: A test of the Flory-Huggins and Vrentas Models; Pharm. Res. 10 (9), 1262 - 1267 (1993)
[361] Hancock B.C., Zografi G.: The Relation Between the Glastransition Temperature and the Water Content of Amorphous Pharmaceutical Solids; Pharm. Res. 11 (4), 471 - 477 (1994)
[362] Shamblin S.L., Zografi G.: The Effects of Absorbed Water on The Properties of Amorphous Mixtures Containing Sucrose; Pharm. Res. 16 (7), 1119 - 1124 (1999)
[363] Zhang J., Zografi G.: The Relationship Between „BET“ –and „Free Volume“- Derived Parameters for Water Vapor Absorption into Amorphous Solids; J. Pharm. Sci. 89 (8), 1063 - 1072 (2000)
[364] Zografi G., Kontny M.J., Yang A.Y.S., Brenner G.S.: Surface area and water vapor sorption of microcrystalline cellulose; Int. J. Pharm. 18, 99 - 116 (1984)
[365] Shalaev W. Y., Zografi G.: How does residual water affect the solid -state degradation of drugs in the amorphous state; J. Pharm. Sci. 85 (11), 1137 – 1141 (1996)
[366] Taylor L.S., Langkilde F.W., Zografi G.: Fourier Transform Raman Spectroscopic Study of the Interaction of Water Vapor with Amorphous Polymers; J. Pharm. Sci. 90 (7), 888 – 901 (2001)
[367] Zografi G.: States of water associated with solids; Drug Dev. Ind. Pharm. 14 (14) 1905 – 1926 (1988) [368] Luukonnen P., Maloney T., Rantanen J., Paulapuro H., Yliruusi J.: Microcrystalline Cellulose-Water
Interaction. A Novel Approach using Thermoporosimetry; Pharm. Res. 18 (11), 1562 - 1569 (2001) [369] Hansen J.R., Yellin W.: NMR and infrared spectroscopic studies of stratum corneum hydration. In Water
Structure at the Water-polymer interface, Jellinek, H.H.G.(ed.), Plenum Press, New York (1972) [370] Mousseri J., Steinberg M.P., Nelson A.I., Wie L.S.: Bound water capacity of corn starch and its derivatives
by NMR; J. Food Sci 39, 114 - 116 (1974) [371] Duckworth R.B.: Differential thermal analysis of frozen food systems. I. The determination of unfreezable
water; J. Fd. Technol. 6, 317 - 327 (1971) [372] Tait M.J., Ablett S., Wood F.W.: The Binding of Water on Starch, an NMR Investigation; J. of Colloid
and Interface Science 41 (3), 594 – 603 (1972) [373] Carles J.E., Scallan A.M.: The Determination of the Amount of Bounded Water Within Cellulosic Gels by
NMR Spectroscopy; J. Appl Polymer Sci 17, 1855 - 1865 (1973) [374] Buckton G., Yonemochi E., Yoon W.L., Moffat A.C.: Water sorption and near IR spectroscopy to Study
the differences between microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline cellulose before and after wet granulation; Int. J. Pharm. 181, 41 - 47 (1999)
[375] Kala H., Haack U., Pollandt P., Brezesinski G.: Zur Polymorphie des Carbamazepins; Acta Pharm. Technol. 32 (2), 72 – 77 (1986)
236
[376]Ronday R.: Centrifugation Method for Soil Pore Water Assessment of the Bioavailability of Organic Chemicals in Soil. Commun. Soil Sci. Plant. Anal. 28 (9&10), 777 - 785 (1997)
[377] Zavada T.: Untersuchungen der Dynamik von niedermilekularen Adsorbaten an Oberflächen nanoporöser Medien mittels NMR Methoden; Dissertation, Universität Ulm
[378] Bauer K.H., Frömming K.-H., Führer C.: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; 6. Auflage. Wissenschaftlische Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart (1999).
[379] Modifikationsumwandlungen des Carbamazepins durch Malprozesse: Kala H., Haack U., Wenzel U., Zessin G., Pollandt P.; Pharmazie 41 (11), 777 – 781 (1986)
[380] Baehr M.U.E.: Untersuchungen zur Struktur und zum Bindemechanismus von Cellulosepulvern unter besonderer Berücksichtigung mechanisch zerkleinerter Produkte; Dissertation, Universität Braunschweig.
[381] Luukkonen P., Schæfer T., Hellén L., Juppo A.M., Yliruusi J.: Rheological characterization of microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline Cellulose wet masses using a mixture torque rheometer; Int. J. Pharm. 188, 181 - 192 (1999)
[382] Luukkonen P., Newton J.M., Podczeck F., Yliruusi J.: Use of capillary rheometer to evaluate the rheological properties of microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline cellulose; Int. J. Pharm. 216, 147 – 157 (2001)
[383] Harrison P.J., Newton J.M., Rowe R.C.: The application of capillary rheometry to the extrusion of wet powder masses; Int. J. Pharm. 35, 235 – 242 (1987)
[384] Harrison P.J., Newton J.M., Rowe R.C.: Convergent flow analysis in the extrusion of wet powder masses; J. Pharm. Pharmacol. 36, 796 - 798 (1983)
[385] Harrison P.J., Newton J.M., Rowe R.C.: Flow Analysis of wet powder mass; J. Pharm. Pharmacol. 36, 796 - 798 (1984)
[386] Benbow J.J., Oxley E.W., Bridgwater J.: The Extrusion Mechanics of Pastes. The Influence of Paste Formulation on Extrusion Parameters; Chem. Engng. Sci. 42 (9), 2151 - 2162 (1987)
[387] Rowe R.C.: The Rheological Properties of Lactose / microkrystalline Cellulose / Water Mixes: Measurement Using Mixer Torque Rheometry; Pharm. Sci. 1, 547 - 547 (1995)
[388] Heng P.W.E., Staniforth J.N.: The Effect of moisture on the cohesive properties of microrystalline celluloses; J. Pharm. Pharmacol. 40, 360 - 362 (1988)
[389] Czihak C.A.: Cellulose. Structure and dynamics of a naturally occurring composite material as investigated by inelastic neutron scattering; Dissertation, Universität Wien (2000)
[390] Millili G.P., Waigent,R.J., Schwartz J.B.: Autohesion in Pharmaceutical Solids, Drug Dev. Ind. Pharm. 16 (16) 2383 – 2407 (1990)
[391] Riesen R., Widmann G.: Thermoanalyse. Anwendungen, Begriffe, Methoden; Heidelberg (1984) [392] Hahn E.L.: Spin echoes; Phys. Rev. 80 (4), 580-594 (1950) [393] Stejskal E.O.: Use of spin echoes in a pulsed magnetic-field gradient to study anisotrropic, restricted
diffusion and flow; J. Chem. Phys. 43, 3597-3603 (1965) [394] Kärger J., Bär N.-K., Heink W., Pfeifer H., Seiffert G.: On the use of pulsed-field-gradients in a high-field
NMR spectrometer to study restricted diffusions in zeolites; Z. Naturforsch 50a, 186-190(1995) [395] Callaghan P.T.: Principles of Nuclear Magnetic Resonance Microscopy. Clarendon Press, Oxford, (1991) [396] Ek R., Lennholm H., Davidson R., Nyström C., Ragnarsson G.: Pore swelling in beads made of cellulose fibres and fibre fragments; Int. J. Pharm. 122, 49 - 56 (1995) [397] Ek R., Henriksson U., Nyström C., Ödberg L.: Pore characterization in cellulose beads from diffusion
studies using the spin echo NMR technique; Powder Technol. 81, 279-286 (1994) [398] Ek R., Gren T., Henriksson U., Nyqvist H., Nyström C., Ödberg L Prediction of drug release by
characterisation of the tortuosity in porous cellulose beads using a spin echo NMR technique; Int. J. Pharm. 124, 9 - 18 (1995)
[399] Li Tie-Qiang, Henriksson U., Klasson T., Ödberg L.: Water diffusion in wood pulp cellulose fibers studied by means of pulsed gradient spin-echo method; J. Colloid and Interface Sci. 154 (2), 305 - 315 (1992)
[400] Kärger J., Pfeifer H., Heink W.: Advances in Magnetic Resonance. Academic Press; San Diego, Vol. 12 (1988)
[401] Nestle N.: mündliche Absprache, Institut für Grenzflächen Physik der Universität Leipzig (2001) [402] Nestle N.:, Habilitationsarbeit; Institut für Grenzflächen Physik der Universität Leipzig ; (2001) [403] Cotts R.M., Hoch M.J.R., Sun T., Markert J.T.: Pulsed field gradient stimulated echo methods for
improved NMR diffusion measurements in heterogeneous systems. J. Magn. Reson. 83: 252 - 266 (1989). [404] Scallau A.M..: On non-solvent water in cellulosic fibers as determined by salt exclusion; Cellulose Chem.
Technol. 21, 215 - 223 (1987). [405] Westermarck S., Juppo A.M., L. Kervinen, Yliruusi J.: microcrystalline cellulose and its microstructure in
pharmaceutical processing; Europ. J. Pharm.Biopharm. 48, 199 – 206 (1999) [406] Harisson P.J., Newton J.M., Rowe R.C.: Flow defects in wet powder mass extrusion; J. Pharm. Pharmacol.
37, 81 - 83 (1985) [407] EK, R., J.M. Newton: Microcrystalline Cellulose as a Sponge as an Alternative Concept to the Crystallite-
Gel Model for Extrusion and Spheronization ; Pharm. Res. 15 (4), 509 - 512 (1998)
237
[408] Purves, C.B.; Part I, in Ott E., Spurlin H.M., Grafflin M.W.: Cellulose and Cellulose Deviates. Interscience, New York, 2.Ausg. (1954)
[409] Zellstoff Papier, VEB Fachbuchverlag, Leipzig, (1970) [410] Baehr M., Führer C., Puls J.: Molecular weight distribution, hemicellulose content and batch conformity of
pharmaceutical cellulose powders; Eur. J. Pharm. Biopharm. 37, 136 - 141 ( 1991) [411] Baehr M., Führer C.: Untersuchungen zur Kolloid-kristallographischen Struktur von Pulvercellulosen;
Pharmazie 44 (7), 473 - 476 (1989) [412] Battista O.A., Smith P.A.: US Patent 2978446, (1961) [413] Wickholm K., Larsson P.T., Iversen T.: A CP/MAS 13C NMR investigation of molecular ordering in
celluloses; Carbohydr. Res. 302, 19 - 25 (1997) [414] Larsson P.T., Hult E.-L., Wickholm K., Pettersson E., Iversen T.: CP/MAS 13C NMR spectroscopy applied
to structure and interaction studies on cellulose I; Solid State NMR 15, 31-40 (1999) [415] Wickholm K., Larsson P.T., Iversen T.: Assignment of non-crystalline forms in cellulose I By CP/MAS
13C NMR spectroscopy; Carbohydr. Res. 312, 123 - 129 (1998) [416] Doelker E., Gurny R., Schurz J., Jánosi A., Matin N.: Degree of Crystallinity and Polymerization of
Modified Cellulose Powders for Direct Tableting; Powder Technol. 52, 207 - 213 (1987) [417] Hüttenrauch R., Keiner I.: Wie Kristallin sind " Mikrokristalline" Cellulosen?; Pharmazie 31 (3),
183 -1 87 (1976) [418] Ek R.,.Alderborn G, Nyström C.: Particle analysis of MCC: Differentiation between individual particles
and their agglomerates; Int. J. Pharm. 111, 43 - 50 (1994) [419] Nakai Y., Fukuoka E., Nakajima S., Hasegawa J.: Crystalinity and Physical characteristics of
microcrystalline cellulose; Chem. Pharm. Bull. 25 (1), 96 - 101 (1977) [420] Teeäär R., Serimaa R., Pakkari T.: Crystalinity of cellulose, as determined by CP / MAS NMR and XRD
methods; Polym. Bull. 17, 231 - 237 (1987) [421] Rowe R.C., Mc Killop A.G., Bray D.: The effect of batch and source variation on the Crystalinity of
microcrystalline cellulose; Int. J. Pharm. 101, 169-172 (1994) [422] Softys J., Lisowski Z., Knapczyk J.: X-Ray Diffraction Study of the Crystalinity Index and the Structure of
the Microcrystalline Cellulose; Acta Pharm. Technol. 30 (2), 174 – 180 (1984) [423] Balser K.: Celluloseäther. 3. Anwendungsgebiete. in Ulmanns Enzyklopädie der technischen Chemie
(Hrsg.: Bartholomé E., Biekert E., Hellmann H., Ley H., Weigert W.M.), Verlag Chemie, Wankheim; 192 – 212 (1975)
[424] Sarkar N.: Thermal Gelation Properties of Methyl and Hydroxypropyl methylcellulose; J. Appl. Polymer Sci. 24, 1073 - 1087 (1979)
[425] Lemp M.A., Holly F.J.: Ophthalmic polymers as ocular wetting agents; Ann. Ophthalmol. 4, 15 –18 (1972)
[426] Law S.L., Kayes J.B.: Adsorption of non-ionic water-soluble cellulose polymers at the solid-water interface and their effect on suspension stability; Int. J. Pharm. 15, 251 - 260 (1983)
[427] Gutiérrez de Rubalcava C., Rodriguez J.L., Duro R., Alvarez-Lorenzo C., Concheiro A., Seijo B.: Interactions between liposoms and hydroxypropylmethylcellulose; Int. J. Pharm. 203, 99 - 108 (2000)
[428] Macleod G.S., Fell J.T., Collett J.H.: An An in vitro investigation into potential for bimodal drug release from pectin / Chitosan/HPMC-coated tablets; Int. J. Pharm. 188, 11 - 18 (1999)
[429] Rekhi G.S., Mendes R.W., Porter C., Jambhekar S.S.: Aqueous Polymeric Dispersions for Controlled Drug Delivery –Wurster Process; Pharm. Technol. 13, 112 - 125 (1989)
[430] Machiste E.O., Buckton G.: Dynamic surface tension studies of HPMC film-coating solutions; Int. J. Pharm. 145, 197 - 201 (1996)
[431] Masilungan F.C., Lordi N.G.: Evaluation of film coating compositions by thermomechanical analysis. I. Penetration Mode; Int. J. Pharm. 20, 295 - 305 (1984)
[432] Saarnivaara K., Kahela P.: Effect of storage on the properties of acetylsalicyic acid tablets coated with aqueous Hydroxypropylmethylcellulose dispersion; Drug Dev. Ind. Pharm. 11 (2&3), 481 – 492 (1985)
[433] Sun Yin-Ming, Chang Chih-Cheng, Huang Wei-Fung, Liang Huang-Chien: Fluid-bed spray coated porous hydrogel beads for sustained release of Diclofenac sodium; J. Control. Release 47, 247 - 260 (1997)
[434] Rowe R.C.: Molecular weight dependence of the properties of Ethylcellulose and Hydroxypropylmethylcellulose films; Int. J. Pharm. 88, 405 - 408 (1992)
[435] Nagarsenker M.S., Hegde D.D.: Optimization of the Mechanical Properties and Water-Vapor Transmission Properties of Free Films of Hydroxypropylmethylcellulose; Drug Dev. Ind. Pharm. 25 (1), 95 - 98 (1999)
[436] Macleod G.S., Fell J.T., Collett J.H., Sharma H.L., Smith A.-M.: Selective drug delivery to the colon using pectin: Chitosan:Hydroxypropyl methylcellulose film coated tablets; Int. J. Pharm. 187, 251 - 257 (1999)
[437] Rowe R.C.: The molecular weight and molecular weight distribution of hydroxypropyl methylcellulose used in the film coating of tablets; J. Pharm. Pharmacol. 32, 116 - 119 (1980)
[438] Rowe R.C.: The measurement of the adhesion of Film coatings to tablet Surfaces: the effect of tablet porosity, surface roughness and film thickness; J. Pharm. Pharmacol. 30, 343 - 346 (1978)
238
[439] Nakano T., Yuasa H.: Suppression of agglomeration in fluidized bed coating. VI. Effect of sodium citrate concentration on the suppression of the particle agglomeration and the physical properties of HPMC film; Int. J. Pharm. 215, 3 – 12 (2001)
[440] Danjo K., Kozaki K., Sunada H., Otsuka A.: Influence of the Molecular Weight of Binding Agents on the Physical Properties of Granules and Tablets; Chem. Pharm. Bull 42 (10), 2121 - 2125 (1994)
[441] Development and in-vitro evaluation of matrix based CR pellets for Diltiazem HCl using extrusion and spheronization; J. Pharm. Pharmacol. 50 (Suppl.), 181 – 181 (1998)
[442] Bala Ramesha Chery R., Madhusudan Rao Y.: Formulation and Evaluation of Methocel K15M Bioadhesive Matrix Tablets; Drug Dev. Ind. Pharm. 26 (8), 901 - 906 (2000)
[443]Wong C.F., Yuen K.H., Peh K.K.: Formulation and evaluation of controlled release Eudragit buccal patches; Int. J. Pharm. 178, 11 - 22 (1999)
[444] Agarwal V., Mishra B.: Design, Development, and Biopharmaceutical Properties of Bucoadhesive Compacts of Pentazocine; Drug Dev. Ind. Pharm. 25 (6), 701 - 709 (1999)
[445] Elkheshen S.A., Hosny E.A.: Bioadhesive Matrix as Controlled Release Dosage Form for Verapamil Hydrochloride. Effect of mixing polymers on water uptake of the Matrix and the drug release using simplex lattice design; Pharm. Ind. 61 (7), 666 - 670 (1999)
[446] Taylan B., Capan Y., Güven O., Kes S., Hincal A.A.: Design and evaluation of sustained-release and buccal adhesive propranol hydrochloride tablets; J. Control. Release 38, 11 - 20 (1996)
[447] Perez-Marcos B., Ford J.L., Armstrong D.J., Elliott P.N.C., Rostron C., Hogan J.E.: Influence of pH on the release of propranolol hydrochloride from matrices containing Hydroxypropylmethylcellulose K4M and carbopol 974; J. Pharm. Sci. 85 (3), 330 - 334 (1996)
[448] Swidan S.H., Reppas C., Barnett J.L., Greenwood D.E., Tallman A.M., Tobey S.W., Dressman J.B.: Ability of two comestible formulations of Hydroxypropylmethylcellulose to lower serum cholesterol concentration; Eur. J. Pharm. Sci. 4, 239 –245 (1996)
[449] Vázquez M.J., Pérez-Marcos B., Gómez-Amoza J.-L., Martínez-Pacheco R., Souto C., Concheiro A.: Influence of Technological Variables on Release of Drugs from Hydrophilic Matrices; Drug Dev. Ind. Pharm.
18 (11&12), 1355 - 1375 (1992) [450] Katzhendler I., Azoury R., Friedman M.: Crystalline properties of carbamazepine in sustained release
hydrophilic matrix tablets based on Hydroxypropylmethylcellulose; J. Control. Release 54, 69 - 85 (1998) [451] Deshapande A.A., Shah N.H., Rhodes C.T., Malick W.: Development of a Novel controlled Release
System for Gastric Retention; Pharm. Res. 14 (6), 815 – 819 (1997) [452] Rouge N., Leroux J-C., Cole E.T., Doelker E., Buri P.: Preventation of the sticking tendency of floating
minitablets filled into hard gelatin capsules; Eur. J. Pharm. Biopharm. 43, 165 - 171 (1997) [453] Krögel I., Bodmeier R.: Pulstile Drug Release from an Insoluble Capsule Body Controlled by an Erodible
Plug; Pharm. Research. 15 (3), 474 - 481 (1998) [454] Betageri G.V., Kurumaddali K.R., Ravis W.R.: Preparation and in vitro evaluation of mefenamic acid
sustained release beads; Drug Dev. Ind. Pharm. 21 (2), 265 - 275 (1995) [455] Baumgartner S., Kristl J., Vrečer F., Vodopivec P., Zorko B.: Optimization of floating matrix tablets and
evaluation of there gastric residence time; Int. J. Pharm. 195, 125 - 135 (2000) [456] Conte U., Maggi L., Colombo P.,A. Manna La: Multi-layered hydrophylic matrices as constant release
devices. (GeomatrixTM System); J. Control. Release 26, 39 - 47 (1993) [457] Chidambaram N., Porter W., Flood K., Qiu Y.: Formulation and characterization of new layered
diffusional matrices for zero-order sustained release; J. Control. Release 52, 149 - 158 (1998) [458] Lee B.-J., Ryu S.-G., Cui J.-H.: Controlled release of dual drug loaded Hydroxypropylmethylcellulose
matrix tablet using drug-containing polymeric coatings; Int. J. Pharm. 188, 71 – 80 (1999) [459] Sabnis S., Moji Adeyeye C.: Controlled-Release Hydrophilic Tablets for Individualized Theophylline
Therapy; Drug Dev Ind. Pharm 25 (2), 187 - 196 (1999) [460] Lee B.-J., Ryu S.-G., Cui J.-H.: Formulation and Release Characteristics of Hydroxypropyl
Methylcellulose Matrix Tablet Containing Melatonin; Drug Dev. Ind. Pharm. 25 (4), 493 - 501 (1999) [461] Shah A.C., Britten N.J., Olanoff L.S., Badalamenti J.N.: Gel-Matrix Systems Exhibiting Bimodal
Controlled Release for Oral Drug Delivery; J. Controlled Release 9, 169 – 175 (1989) [462] Giunchedi P., Maggi L., La Manna A., Conte U.: Modification of the dissolution behavior of a water-
insoluble drug, Naftazone for zero-order release matrix preparation; J. Pharm. Pharmacol. 46, 476 - 480 (1994)
[463] Möckel J.E., Lippold B.C.: Zero-order drug release from hydrocolloid matrices; Pharm. Res. 10 (7) 1066 - 1070 (1993)
[464] Madhusudan Rao Y., Krishna Veni J., Jayasagar G.: Formulation and Evaluation of Diclofenac Sodium Using Hydrophilic Matrices; Drug Dev. Ind. Pharm. 27 (8), 759 – 766 (2001)
[465] Watano S., Suzuki T., Taira T., Miyanami K.: Continuous Monitoring and Mechanism of Electrostatic Charge of Powder in Fluidized Bed Process; Chem. Pharm. Bull.46 (9), 1438 - 1443 (1998)
[466] Grosvenor M.P., Stanisforth J.N.: The Influence of water on electrostatic charge retention and dissipation in pharmaceutical compacts for powder coating; Pharm. Res. 13 (11), 1725 – 1729 (1996)
239
[467] Davies W.L., Gloor W.T.: Batch production of pharmaceutical granulation in a Fluidized bed. II. Effects of various binders and their concentration on granulations and compressed tablets. J. Pharm. Sci. 61 (4) 618 - 622 (1972)
[468] Kokubo H., Nakashima C., Sunada H.: Effect of Several Cellulosic Binders and Method of their Addition on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in an Agitating Fluidized Bed; Chem. Pharm. Bull. 46 (3), 488 - 493 (1998)
[469] Miwa A., Yajima T., Itai S.: Prediction of suitable amount of water addition for wet granulation; Int. J. Pham. 195, 81 - 92 (2000)
[470] Greenhalgh D., Westrup J.: Process control during fluid bed granulation. The importance of Humidity control; J. Pharm. Pharmacol. 49 (Supl. 4), 22 – 22 (1997)
[471] Frake P., Greenhalgh D., Grierson S.M., Hempenstall J.M., Rudd D.R.: Process control and end-point determination of a fluid bed granulation by application of near infra-red spectroscopy; Int. J. Pharm. 151, 75 - 80 (1997)
[472] Leuenberger H., Bier H.P., Sucker H.: Determination of the Liquid Requirement for a Convitional Granulation Process; Ger. Chem. Eng. 4, 13 – 18 (1981)
[473] Leuenberger H., Bier H.-P., Sucker H.B.: Theory of the granulating-liquid requirement in the conventional granulation process; Pharm. Technol. 3 (6), 61 - 68 (1979)
[474] Carius W.: Prozess-Monitoring bei Konventioneller Granulierung.Leistungsaufnahmemessung in der Verfahrensentwicklung; Pharm. Ind. 54 (6), 543 - 546 (1992)
[475] Perin X., Blanchon S., Couarraze G.: Power Consumption Profiles in High-Shear Wet Granulation. I. Liquid Distribution in Relation to Powder and Binder Properties; J. Pharm. Sci. 90 (3), 322 – 331 (2001)
[476] Terashita K., Kato M., Ohike A., Miynami K.: Analysis of End-Point with Power Consumption in High Speed Mixer; Chem. Pharm. Bull. 38, 1977 - 1982 (1990)
[477] Schmidt C. lindner H., Kleinebudde P.: Comparison between a twin-screw extruder and a rotary ring die press. I. Influence of formulation variables; Eur. J. Pharm. Biopharm. 44, 167 - 176 (1997)
[478] Lindberg N.-O.: Studies on granulation in a small planetary mixer. II. Granulation of lactose and an antacid mixture; Acta Pharm. Suec. 14, 197 - 204 (1977)
[479] Ashanta A.S., Adusumilli P.S., James K.W.: Endpoint Determination and its Relevance to physiochemical characteristics of solid dosage Forms; Drug Dev. Ind. Pharm. 23 (6), 539 - 546 (1997)
[480] Whitaker M., Baker G.R., Westrup J., Goulding P.A., Rudd D.R., Belchamber R.M., Collins M. P.: Application of acoustic emission to the monitoring and endpoint determination of a high shear granulation process; Int. J. Pharm. 205, 79 - 91 (2000)
[481] Spring M.S.: The Conductivity of the Damp Mass During the Massing Stage of the Granulation Process; Drug Dev. Ind. Pharm. 9 (8), 1507 - 1512 (1983)
[482] Andersson J., Lindberg N.O.: Diosna P25 High Mixer Equipped with instruments for measuring the Rate of Rotation of the Main Impeller Motor Shaft; Drug Dev. Ind. Pharm. 9 (8), 1495 - 1505 (1983)
[483] Tainsh D.A., Summers M.P.: Strain Gauge Signal Modification Using the Diosna- Boots Granulation End Point Control System and its Relevance to Scale up Problems; J. Pharm. Pharmacol. 34 (Suppl.), 47P - 47P (1982)
[484] Ohike A., Ashihara K., Ibuki R.: Granulation Monitoring by Fast Fourier Transform Technique; Chem. Pham. Bull. 47 (12), 1734 – 1739 (1999)
[485] Hlinak A.J., Saleki-Gerhardt A.: An Evaluation of Fluid Bed Drying of Aqueous Granulations; Pharm. Dev. Technol. 5 (1), 11 - 17 (2000)
[486] Bataille B., Ligarski K., Jacob M., Thomas C., Duru C.: Study of the influence of Spheronization and Drying conditions on the Physio-Mechanical properties of neutral spheroids containing Avicel Ph 101 and Lactose; Drug Dev. Ind. Pharm. 19 (6), 653 – 671 (1993)
[487]Berggren J., Alderborn G.: Drying behavior of two sets of microcrystalline cellulose pellets; Int. J. Pharm. 219, 113 – 126 (2001)
[488] Berggren J., Alderborn G.: Effect of drying rate on porosity and tableting behavior of cellulose pellets; Int. J. Pharm. 227, 81 – 96 (2001)
[489] Kapsidou T., Nikolakakis I., Malamataris S.: Agglomeration state and migration of drugs in wet granulations during drying; Int. J. Pharm. 227, 97 – 112 (2001)
[490] Ehrhardt L., Schindler E.: Pharmazeutische Granulate. 1.Mitteilung Optimierung der Verarbeitugseigenschaften; Pharm. Ind. 41 (11), 1063-1070 (1979)
[491] Rantanen J. , Yliruusi J.: Determination of Particle Size in a Fluidized Bed Granulator With a Near Infrared Setup; Pharm. Pharmacol. Commun. 4, 73 - 75 (1998)
[492] Kiesskalt S., Matz G.: Zur Ermittlung der spezifischen Oberfläche von Kornverteilungen; VDI-Zeitschrift 93 (3), 58 - 60 (1951)
[493] Malinowski H.J.,Smith W.E.: Effects of Spheronization Process Variables on Selected Tablet Proberties; J. Pharm. Sci. 63 (2), 285 – 288 (1974)
[494] Schultz P., Kleinebudde P.: Determination of Pellet friability by use of an air stream Apparatus; Pharm. Ind. 57 (4), 323 – 332 (1995)
240
[495] Körber U., Moest T.: Gerät zur Bestimmung des Abriebs von festen Arzneiformen, insbesondere von Pellets; Acta Pharm. Techn. 36 (1), 33 - 35 (1990)
[496] Baykara T., Acartürk F.: The Effect of the Binding Agents on the Friability and Compressibility of Granules; Drug Dev. Ind. Pharm. 15 (9), 1341 - 1351 (1989)
[497] Tabata T., Makino T., Kikuta J.-I., Hirai S., Kitramori N.: Manufacturing Method of Stable Enteric Granules of a New Antiulcer Drug (Lansoprazole); Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (9), 1661 – 1672 (1994)
[498] Martin, Swarbick, Cammarata: Physikalische Pharmazie. Stricker H. (Hrsg.); 488 – 490, 3. Auflage. Wissenschaftlische Verlagsgesellschaft, Stuttgart (1987).
[499] Voigt R.: Pharmazeutische Technologie. 7. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart (2000) [500] Ohm A., Lippold B.C.: Chrakterisierung der Benetzbarkeit von Arzneistoffpulvern mit Hilfe der Sessile
Drop-Technik. 1. Teil. Benetzungswinkel; Phrm. Ind. 47 (6), 661 - 664 (1985) [501] Haas U.; Physik für Pharmazeuten und Mediziner. 3.Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,
Stuttgart (1981) [325 ]Ugri -Hunyadvari E.: Der Einfluß der Eigenschaften des Bindemittels auf die Konsistenz des Granulats.
1.Mitteilung: Die Wirkung der Eigenschaften der zum granulieren verwendeten Granulierflüssigkeit; Arch. Pharm. 308, 615 - 622 (1975)
[502] Rhee K.C., Kuo C.K., Lusas E.W.: in Texturization in Protein Functionality in Food, Cherry J. P. (Ed.); American Chemical Society Symposium Series 147, 51 – 88 (1981)
[503] Kärger J.: Diffusion in condensed matter. Springer Verlag, Heidelberg, (1998) [504] Lönnqvist I., Khan A., Söderman O.: Characterization of Emulsions by NMR Methods;
J. Colloid Interface Sci. 144 (2), 401-411 (1991) [505] Anisimov A.V., Sorokina N.Y., Dautova N.R.: Water diffusion in biological porous systems: A NMR
approach; Magn. Reson. Imaging 16 (5/6), 565-568 (1998) [506] Sen P.N., Schwartz L.M., Mitra P.P.: Probing the structure of porous media using NMR echoes;
Magn. Reson. Imaging 12, 227 - 230 (1994) [507] Hills B.P., Godward J., Manning C.E., Biechlin J.L., Right K.M.: Microstructural characterization of
starch systems by NMR Relaxation and Q-space Microscopy; Magn. Reson. Imaging 16 (5/6), 557 - 564 (1998)
[508] Fordham E.J., Gibbs S.J., Hall L.D.: Partially restricted diffusion in a permeable sandstone. Observations by stimulated echo PFG NMR; Magn. Reson. Imaging 2 (2), 279 - 284 (1994)
[509] Lucas A.J., Gibbs S.J., Peyron M., Pierens G.K., Hall L.D., Stewart R.C., Phelps D.W.: Pore geometry information via pulsed field gradient NMR; Magn. Reson. Imaging 12 (2), 249 - 251 (1994)
[510]Kärger J., Pfeifer H.: PFG NMR Self-Diffusion measurements in microporous adsorbents; Magn. Reson. Imaging 12 (2), 235 - 239 (1994)
[511] Bueche F.: Physical properties of polymers. Willey, New York (1962) [512] Doi M., Edwards S.F.: The theory of polymer dynamics. Clarendon Press, Oxford, (1986) [513] Karlicek R.F., Lowe I.J.: A modified pulsed gradient technique for measuring diffusion in the presence of
large background gradients; J. Magn. Reson. 37, 75 - 91 (1980) [514] Williams W.D., Seymour E.F.W., Cotts R.M.: A pulsed-gradient multiple-spin-echo NMR technique for
measuring diffusion in the presence of background magnetic field gradients; J. Magn. Reson. 31, 271 - 282 (1978)
[515] Bendel P.: Spin-echo attenuation by diffusion in nonuniform field gradients; J. Magn. Reson. 86, 509 - 515 (1990)
[516] Chachaty C., Korb J.-P., van der Maarel J.R.C., Bras W., Quinn P.: Fractal structure of a cross-liked polymer resin: A small-angle x-ray scattering, pulsed field gradient, and paramagnetic relaxation study;
Phys. Rev. B 44 (10), 4778 - 4793 (1991) [517] Cory D.G., Garroway A.N.: Measurement of translational displacement probabilities by NMR. An
Indicator of Compartementation; Magn. Reson. Med. 14, 425 - 444 (1990) [518] Hausser K.H., Kalbitzer H.R.: NMR für Mediziner und Biologen. Springer Verlag, Berlin Heidelberg,
(1989) [519] Box E., Hunter W.G., Hunter J.S.: Statistics für Experimenters. 1. Edition, Wiley & Sons, New York;
Chapter 9 - 13, 291 – 308 (1978)
1
Zusammenfassung der wissenschaftlichen Ergebnisse zur Dissertation (Thesen)
Untersuchungen zur Pelletisierung von hydrophilen Polymeren durch Fluid-Bed-Rotorgranulierung
Fakultät für Biowissenschaften, Pharmazie und Psychologie Eingereicht von: Asal Qadan Angefertigt an der: Universität Leipzig
Fakultät für Biowissenschaften, Pharmazie und Psychologie Institut für Pharmazie Pharmazeutische Technologie
Juni 2002 Für die Entwicklung von Pellets wurden verschiedene Geräte wie Rotorgranulator, Extruder / Sphäronisierer und Intensivmischer eingesetzt. Mit der Herstellung von Pellets mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens haben sich allerdings bisher nur wenige Arbeitsgruppen beschäftigt. Die meisten davon verwendeten mikrokristalline Cellulose (MCC) bzw. Mischungen aus MCC und Laktose als Pulvervorlage bzw. als Modellsubstanz für die Pelletisierung. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit stand die Entwicklung einer Pelletformulierung mit möglichst hohem Anteil an Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hergestellt mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens. Sowohl die Agglomeratbildung im Rotorgranulator als auch die hierbei beteiligten Mechanismen wurden ausführlich untersucht. Analysiert wurden ebenso die möglichen für die Pelletbildung wichtigen Mechanismen bei verschiedenen in der pharmazeutischen Technologie relevanten Hilfsstoffen. Die Pulvervorlagen, Granuliermassen und die erhaltenen Agglomerate wurden in der vorliegenden Arbeit mittels bildgebender Verfahren wie der Bildanalyse einerseits und spektroskopischer Methoden wie Pulsed-Field-Gradient-NMR (PFG-NMR) andererseits charakterisiert und geprüft. Für die Untersuchungen wurden außerdem verschiedene physikalisch-chemische Prüfmethoden, wie beispielsweise die Trübungspunktbestimmung, herangezogen. Dabei ergaben sich folgende wesentliche Ergebnisse:
1. Aus einem faktoriellen Versuchsplan ergaben sich die Prozessparameter für die Agglomeration mit reiner HPMC als Pulvervorlage mittels des Wirbelschicht-Rotor-Verfahrens. Die Einflussgrößen Sprührate, Wassermenge, Rotordrehzahl und Prozesstemperatur erwiesen sich als besonders wichtig. Die hergestellten Agglomerate wurden bezüglich Klumpenbildung, Ausbeute und Teilchengrößenverteilung charakterisiert. Eine Erhöhung der Ausbeute war danach bei niedriger Sprührate und
2
Wassermenge zu erzielen. Die Erhöhung der Prozesstemperatur wirkte sich positiv auf die Ausbeute an Granulaten aus, denn bei niedrig eingestellten Temperaturen wurde die Klumpenbildung begünstigt. Um die Ausbeute zu verbessern und den Grobanteil zu verringern, war die Rotordrehzahl zu erhöhen. Durch die höhere Drehzahl verbesserte sich die Wasserverteilung und die Verdichtung der Granulate.
2. In der rotierenden Wirbelschicht ließen sich aus reiner HPMC mit Wasser unter optimierten Bedingungen aufgrund der elastischen Eigenschaften der feuchten Masse keine Pellets, jedoch Granulate herstellen. Allerdings wiesen die Granulate einen hohen Anteil an Fein- und Grobanteil auf, und der Verlust durch Verklebung bzw. elektrostatische Aufladung an der Rotorwand war hoch. Die Verbesserung der Ausbeute und Verringerung des Grob- und Feinanteils konnte außer durch Optimierung der Prozessparameter auch durch die Verwendung einer wässrigen Sprühlösung aus 10% PEG 6000 und 3% PVP K 90 erzielt werden.
3. Da die elastischen Eigenschaften der HPMC-Granuliermasse gegenüber den plastischen überwiegen und die Wasserdynamik, die zur Agglomeration nötig ist, durch die Gelbildung behindert ist, konnte allein durch Veränderung der Prozessparameter bei reiner HPMC als Pulvervorlage keine Verbesserung der Ausrundung der feuchten Masse erzielt werden. Erst durch Optimierung der Produktparameter konnte eine Verbesserung der Oberflächengüte der erhaltenen Agglomerate erreicht werden.
4. Der Zusatz eines niedrigen Anteils an MCC (etwa 20%) in der Mischung führte nicht wie erhofft zu einer besseren plastischen Verformbarkeit der feuchten Massen. Erst ab einem MCC-Anteil von > 80% in der Formulierung war dies zu erreichen. Ziel der Arbeit war aber die Herstellung von Pellets mit möglichst hohem HPMC-Anteil. Allerdings wurde der Granulierprozess durch die Zugabe einer hohen Menge an MCC in der Pulvervorlage weniger kritisch gegenüber Sprühmenge und Sprührate, da MCC im Vergleich zu HPMC eine größere Menge an Wasser in sich aufnehmen kann, ohne dabei große Klumpen zu bilden, wie dies bei reiner HPMC als Pulvervorlage der Fall ist.
5. Die Anwesenheit von verschiedenen wasserunlöslichen und wasserlöslichen Substanzen zeigte unterschiedliche Auswirkungen auf die plastische Verformbarkeit der feuchten Massen aus HPMC, MCC und dritter Komponente (2:1:2) und damit auf die Pelletbildung. Dies liegt in der unterschiedlichen Intensität der Wechselwirkungen zwischen HPMC und der dritten Komponente begründet.
6. Die Agglomerate mit wasserunlöslichen Substanzen als dritter Komponente im oben genannten Mischungsverhältnis zeigten selbst unter optimierten Bedingungen keine Rundung > 80%, da die Unterdrückung der Gelbildung durch die dritte Komponente in dieser Mischung für die Ausrundung der feuchten Massen in Pellets nicht ausreichend war. Es konnten jedoch Semi-Pellets mit einer Rundung von 75 - 80% hergestellt werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Benetzbarkeit der dritten Komponente keinen Einfluss auf die Rundung zeigt. Als Mechanismen beim Agglomeratwachstum mit
3
wasserunlöslichen Substanzen als dritter Komponente konnten Keimbildung, Koaleszenz, Abrieb und Anlagern ermittelt werden.
7. Es wurde nachgewiesen, dass sich die Erhöhung der Wasserdynamik im System positiv auf die Rundung auswirkt. Dies konnte durch die Unterdrückung der Gelbildung von HPMC erzielt werden. Der Einfluss der Zusätze auf die Unterdrückung der Gelbildung wurde dabei mittels rheologischer Untersuchungen und der Trübungspunktbestimmung analysiert. Die Zielgrößen Rundung und Seitenverhältnis der Pellets stehen in Korrelation zu den plastischen und den elastischen Eigenschaften der Granuliermassen.
8. Der Zusatz von wasserlöslichen Substanzen (Elektrolyte und Nicht-Elektrolyte) als dritte Komponente zu HPMC und MCC zeigte, dass die Löslichkeit der Substanzen sich als entscheidend für die anfängliche Wasseraufnahme in das Pulverbett erwies. Die plastische Verformbarkeit der feuchten Masse wiederum hängt von der Intensität der Wechselwirkung zwischen dem Gelbildner HPMC und der dritten Komponente ab und damit von der Intensität der Unterdrückung der Gelbildung. Hierdurch verbessert sich die Wassermobilität in der Pulvervorlage, und dementsprechend erhöht sich der Anteil an Oberflächenwasser, das für die plastische Verformbarkeit von großer Bedeutung ist.
9. Bei den Untersuchungen mit Elektrolyten als dritter Komponente war der „Aussalzeffekt“ für die Unterdrückung der Gelbildung und somit für die plastische Verformbarkeit der feuchten Masse verantwortlich. Die Ausrundung zu Agglomeraten war von der Lage des verwendeten Elektrolytes in der lyotropen Reihe abhängig.
10. Durch die Anwendung der Bildanalyse ist erstmalig eine Korrelation zwischen der Rundung bzw. plastischen Verformbarkeit und dem „Aussalzeffekt“ bzw. der Lage des Elektrolyten in der lyotropen Reihe hergestellt worden.
11. Eine direkte Beziehung zwischen Wasserlöslichkeit und Agglomeration konnte nicht ermittelt werden. Es konnte aber bei Nicht-Elektrolyten festgestellt werden, dass der Sprühlösungsmittelverbrauch indirekt proportional zur Löslichkeit der dritten Komponente ist. Die Teilchenvergrößerung war dabei von der Wassersorption der verwendeten Substanz abhängig.
12. Unter optimierten Verfahrensbedingungen konnten mit Hilfe des Rotorgranulators Kaliumchlorid-Pellets mit einer Rundung von über 88,8% hergestellt werden. Die Pulvervorlage (40% Kaliumchlorid, 40% HPMC und 20% MCC) wurde mit wässriger Bindemittellösung zu Pellets agglomeriert. Mittels faktorieller Versuchsplanung wurden die Zielgrößen Ausbeute, Grobanteil, Feinanteil, Rundung, Seitenverhältnis, Friabilität, Gesamtporösität, Hausner Faktor und Gleichmäßigkeitszahl untersucht. Eine Erhöhung der Rotordrehzahl wirkte sich prinzipiell positiv auf den Agglomerationsprozess aus und führte zu einer verbesserten Pelletqualität. Für die Nachmischzeit konnten nur positive Auswirkungen auf die untersuchten Zielgrößen festgestellt werden. Bei hoher Sprührate
4
wiesen die Agglomerate eine niedrigere Ausbeute und eine schlechtere Teilchengrößenverteilung auf.
13. An Hand der Agglomeration von 15 Hilfsstoffpulvervorlagen mit wässriger Sprühlösung im Rotorgranulator konnte eine neue Systematik für die Agglomerat- bzw. Pelletbildung entwickelt werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Agglomeration im Rotorgranulator in zwei Phasen erfolgt. In der ersten Phase werden feuchte Agglomerat-Vorstufen gebildet, wobei hier jedoch noch keine Aussage über die Stabilität der trockenen Agglomerate zu treffen ist. Erst die zweite Phase gibt Aufschluss darüber, ob eine Pulvermischung im Rotorgranulator mit wässriger Lösung stabile Agglomerate bilden kann.
14. Zur Beurteilung der elastischen und plastischen Eigenschaften der feuchten Granulier- bzw. Pelletisiermassen wurde der „Texture Analyser“ eingesetzt. Die Proben konnten bezüglich der Verformbarkeit durch die maximale Oberstempelkraft (N) und hinsichtlich des elastischen Anteils- der Quotient aus Oberstempelkraft und Weg des linearen Kurventeils- untereinander verglichen werden.
15. Die Bedeutung der Mikrostruktur für die Wasserdynamik bei der Agglomeration konnte an Hand der beiden untersuchten Substanzen PC und MCC mittels PFG-NMR nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der Diffusionsuntersuchungen mittels Wasser, Octanol und Hexadecan bestätigen die Bedeutung der langen Kapillaren bei PC und des eher offenen, schwammartigen Porensystems bei MCC für die Wasserdynamik beim Pelletisierprozess. Im Gegensatz zu MCC ist die Wasserdynamik in PC durch strukturelle Abgrenzung durch die Zellwand und durch lange Kapillaren behindert. Dies wirkt sich negativ auf die plastische Verformbarkeit mit Wasser als Sprühlösungsmittel aus. Deswegen war u.a. eine Zugabe von Bindemittel notwendig, um stabile Agglomerate herstellen zu können.
16. In dieser Arbeit ist erstmalig durch die Anwendung der DSC- und der TG-Methode eine qualitative Beurteilung der Agglomeratbildungstendenz möglich geworden. Im Bereich 200 K < T < 273 K zeigten einige Pulvervorlagen bei den DSC-Untersuchungen einen exothermen Peak. Dieser Peak ist ein Hinweis für die Anwesenheit von inneren Oberflächen bzw. strukturiertem Wasser. Das Auftreten dieses Peaks im DSC-Thermogramm in dem oben genannten Temperaturbereich beweist, dass eine Pulvervorlage mit Wasser bzw. mit kleinen Mengen wässriger Bindemittellösung Agglomerate bilden kann. Kommt hinzu, dass die Pulvervorlage eine dreidimensionale Struktur besitzt und das Wasser bei den TG-Untersuchungen stufenweise aus der feuchten Masse abgegeben wird, dann lassen sich aus der feuchten Masse Agglomerate bilden, die stabil und gut ausgerundet sind.
Lebenslauf von Asal Qadan 1
Lebenslauf Asal Qadan Geboren am 13.04.1967 in Riad/Saudi-Arabien.
Nationalität: Palästinenser (aus den Autonomiegebieten). Staatsangehörigkeit: Deutsch. Verheiratet mit Fr. Petra Schwarz-Qadan.
Bildungsweg 1973 - 1985 Grundschule und Gymnasium in Nablus / Westbank Juli 1985 General Secondary Education for Westbank (Abitur) August 1985 - Februar 1986 Sprachkurs am Goethe-Institut in Freiburg und am Sprachinstitut für Ausländer in Hamburg 1986 - 1987 Studienkolleg für ausländische Studierende in Münster; September 1987: Feststellungsprüfung April 1988 Immatrikulation an der Eberhard-Karls-Universität
Tübingen, Fachbereich: Pharmazie November 1994 2. Abschnitt der pharmazeutischen Approbations- ordnung (2. Staatsexamen) Januar - Dezember 1995 Pharmazeutisches Praktikum in der Linden-Apotheke in
Walbeck (Niederrhein) Februar 1996 3. Abschnitt der pharmazeutischen Approbations- ordnung (3. Staatsexamen) Februar – April 1996 Übersetzung des jemenitischen Arzneimittelgesetzes aus
dem Arabischen ins Deutsche Seit April 1996 Promotion an der Universität Leipzig, Pharmazeutische
Technologie Mai 1996 – Mai 1998 Wissenschaftliche Hilfskraft am Institut für
Pharmazeutische Technologie der Universität Leipzig bei Prof. Dr. W. Süß
Juni 1998 – September 2001 Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für
Pharmazeutische Technologie der Universität Leipzig August 2002 Approbation als Apotheker Oktober 2001 – März 2002 Angestellter Apotheker in der Werratal-Apotheke, Wasungen
Lebenslauf von Asal Qadan 2
Seit April 2002 Trainee-Programm bei AWD-pharma in Dresden; derzeit Laborleitertätigkeit in der Abt. Pharmazeutische Ent-wicklung und Prozessoptimierung
Weitere Praktika und berufliche Erfahrungen während der Promotionszeit April 1996 – September 2001 Praktikumsleitung und -organisation der 7. Semester
(Arzneiformenlehre II / Teil 2) und Praktikumsbetreuung der 1., 6. und 8. Semester (Arzneiformenlehre I & II / Teil 1) im Studiengang Pharmazie an der Universität Leipzig
April 1996 – Dezember 1997 Forschungsauftrag für das Arzneimittelwerk Dresden
(Herstellung einer carbamazepinhaltigen Retardtablette auf der Basis hydrophiler Matrix)
Januar 1998 – September 2001 Betreuung des Siamed-Programms im Rahmen eines WHO-
Projektes (Vorschriften für Arzneimittel-Prüfungen für Entwicklungsländer)
Januar 1998 – Juni 2000 Forschungsauftrag für das Arzneimittelwerk Dresden
(Herstellung einer carbamazepinhaltigen Retardtablette mit einer diffusionskontrollierten Freisetzung). Das Programm enthält: a) die Herstellung und Optimierung von carbamazepinhaltigen Pellets mit dem Rotorgranulator b) die Überziehung der hergestellten Pellets, um eine kontrollierte Freisetzung zu erzielen c) Herstellung und Optimierung von Tabletten unter Berücksichtigung einer diffusionskontrollierten Freigabe aus Pellets
März 2001 – September 2001 Beteiligung an dem FAH-Forschungsprojekt „Entwicklung
einer reproduzierbaren Messmethode zur Evaluierung verdünnter und potenzierter Stoffe“
(Asal Qadan) Leipzig, im Dezember 2002
Lebenslauf von Asal Qadan 3
Eidesstattliche Erklärung Hiermit erkläre ich an Eides statt, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne fremde
Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht verwendet und die
den benutzten Werken wörtlich und inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich
gemacht habe. Diese Arbeit wurde keiner weiteren Universität oder Hochschule vorgelegt. Leipzig, im Dezember 2002 (Asal Qadan)
Recommended