Tuberculoza MDR

TUBERCULOZA MDRTUBERCULOZA MDR

Prof Univ asoc. Dr Ruxandra Ulmeanu

ChimiorezistentaChimiorezistenta

apare apare prin mutatie genica spontanaprin mutatie genica spontana in populatiile in populatiile micobacteriene salbatice micobacteriene salbatice

11 la 10la 1055-10-1088

mutant rezistent la 2 antiTbmutant rezistent la 2 antiTb – – 11 la 10la 101010-10-101313 (mutatii (mutatii independente intre ele)independente intre ele)

leziunile cavitare - leziunile cavitare - 101088-10-109 9 populatie micobacteriana populatie micobacteriana insuficienta pentru aparitia spontana a mutantilor insuficienta pentru aparitia spontana a mutantilor multirezistenti la 2 antiTbmultirezistenti la 2 antiTb

ChimiorezistentaChimiorezistenta

Chimiorezistenta dobanditaChimiorezistenta dobandita – monoterapie – monoterapie cu un medicament antiTBcu un medicament antiTB

Chimiorezistenta initialaChimiorezistenta initiala – infectare cu o – infectare cu o tulpina deja rezistentatulpina deja rezistenta

•1.6 milioane de decese in 2005 • 98% din acestea in tarile in curs de dezvoltare

Cazuri de MDR - 102 taridin cele 109 din programul de supraveghere OMS

•8.9 milioane de cazuri noi in 2005 •80% in cele 22 de tari cu prevalenta mare

Tuberculoza in lumeTuberculoza in lume OMS OMS

5

OMSOMS18 tari considerate “high priority”

1. Armenia1. Armenia

2. Azerbaijan2. Azerbaijan

3. Belarus3. Belarus

4. Bulgaria4. Bulgaria

5. Estonia5. Estonia

6. Georgia6. Georgia

7. Kazakhstan7. Kazakhstan

8. Kyrgyzstan8. Kyrgyzstan

9. Latvia 9. Latvia

10. Lithuania10. Lithuania

11. Moldova11. Moldova

12. Romania12. Romania

13. Russian Fed. 13. Russian Fed.

14. Tajikistan14. Tajikistan

15. Turkey15. Turkey

16. Turkmenistan16. Turkmenistan

17. Ukraine17. Ukraine

18. Uzbekistan18. Uzbekistan

Number of cases (per 100 000pop.) < 10 10-24 25-49 50-99 > 100

Incidenta TB -OMSIncidenta TB -OMS20052005

MDR in lumeMDR in lume

În primul Raport Global privind chimiorezistenţa, În primul Raport Global privind chimiorezistenţa, OMS defineaOMS definea “zone fierbinţi”“zone fierbinţi” teritorii cu teritorii cu prevalenţa MDR mai mare de 3%prevalenţa MDR mai mare de 3% la cazurile noi la cazurile noi

78% 78% din cazuridin cazuri se înregistrează înse înregistrează în Europa de Est, Europa de Est, Asia de Sud-Est şi zona de Asia de Sud-Est şi zona de VVest a Pacificuluiest a Pacificului. .

Cele mai mari rate ale prevalenţeiCele mai mari rate ale prevalenţei se se înregistrează în înregistrează în ţările din fosta Uniune Sovietică ţările din fosta Uniune Sovietică şi China. şi China.

Chimiorezistenţa in RomâniaChimiorezistenţa in România

Apariţia Apariţia tuberculotuberculozzeiei rezistente la rezistente la droguri de prima liniedroguri de prima linie

IIn special a tuberculozn special a tuberculozaa multidrogrezistente a devenit o multidrogrezistente a devenit o problemă de sănătate publică problemă de sănătate publică

Chimiorezistenţa in RomâniaChimiorezistenţa in România

două centre de excelenţă pentru tratamentul cazurilor două centre de excelenţă pentru tratamentul cazurilor de MDR-TB de MDR-TB

--Bucureşti Bucureşti Institutului de Pneumologie Institutului de Pneumologie ”Marius Nasta” ”Marius Nasta” --BisericaniBisericani Judeţul Judeţul Neamt Neamt

In In serverul informatic al Programului de Control al serverul informatic al Programului de Control al Tuberculozei Tuberculozei in 2006 in 2006 erau inregistrate erau inregistrate 652 652 de cazuri de cazuri de de MDR-TBMDR-TB..

Medicamentele antituberculoase Medicamentele antituberculoase

Medicamente deMedicamente de prima linie:prima linie: ieftine, ieftine, accesibile, eficaceaccesibile, eficaceIsoniazida Isoniazida RifampicinaRifampicinaStreptomicinaStreptomicinaEtambutolEtambutolPirazinamidaPirazinamida

Medicamente de Medicamente de linie a IIalinie a IIa: : scumpe, greu accesibile,scumpe, greu accesibile, mai putin eficacemai putin eficace

CicloserinaCicloserinaEtionamidaEtionamidaAmikacina/kanamicinaAmikacina/kanamicinaCapreomicinaCapreomicinaQuinoloneQuinolone

XDR-TBXDR-TBRezistenta extinsaRezistenta extinsa

XDR-TB-rezistenta extinsa a tulpinilor M TB la XDR-TB-rezistenta extinsa a tulpinilor M TB la medicamentele antituberculoasemedicamentele antituberculoase

XDR-TB= XDR-TB= rezistenta la cele rezistenta la cele 2 medicamente majore (H;R)2 medicamente majore (H;R) + + orice fluorochinolonaorice fluorochinolona si si cel putin una din cele 3 droguri cel putin una din cele 3 droguri injectabile de linia a II-a (Capreomicina, Kanamicina si injectabile de linia a II-a (Capreomicina, Kanamicina si Amikacina)Amikacina)

OMS a semnalat pentru prima data existenta tulpinilor de OMS a semnalat pentru prima data existenta tulpinilor de XDR-TB laXDR-TB la 01.09.2006 in Africa de Sud 01.09.2006 in Africa de Sud

(provincia KawaZulu-Natal)(provincia KawaZulu-Natal) epicentrul epidemiei epicentrul epidemiei HIV/SIDA din Africa de SudHIV/SIDA din Africa de Sud

XDR-TB/ XXDR-TBXDR-TB/ XXDR-TB

4% USA si 19%in Letonia4% USA si 19%in Letonia

MDR-TB sunt XDR-TB MDR-TB sunt XDR-TB

Romania nu a raportat inca la OMS cazuri de Romania nu a raportat inca la OMS cazuri de XDR-TBXDR-TB

Recent termenul deRecent termenul de XXDR-TB (extremely XXDR-TB (extremely extensive drug resistance)extensive drug resistance) pentru cazurile cu pentru cazurile cu rezistenta la toate drogurile de linia I si a II-arezistenta la toate drogurile de linia I si a II-a

( Italia a raportat 2 cazuri in 2007)( Italia a raportat 2 cazuri in 2007)

PATOGENIA PATOGENIA CHIMIOREZISTENTEICHIMIOREZISTENTEI..

Cauze ale aparitiei MDRCauze ale aparitiei MDR

Prescrierea a Prescrierea a 2-3 medicamente in faza initiala la bolnavi 2-3 medicamente in faza initiala la bolnavi mari eliminatori de bacilimari eliminatori de bacili ( cu rezistenta la INH) ( cu rezistenta la INH)

Adaugarea unui singur medicament nou in caz de esecAdaugarea unui singur medicament nou in caz de esec si si repetarea aceleiasi erori la un nou esecrepetarea aceleiasi erori la un nou esec (monoterapie (monoterapie seriala)seriala)

Dificultati in aprovizionarea cu medicamenteDificultati in aprovizionarea cu medicamente (problemne (problemne financiare, probleme de organizare)financiare, probleme de organizare)

Intreruperi frecvente Intreruperi frecvente ale tratamentuluiale tratamentului

Autoadministrarea Autoadministrarea tratamentuluitratamentului

TermeniTermeniRezistenţa primară (iniţială)Rezistenţa primară (iniţială)

la pacienţii care nu au primit niciodată vreun tratament la pacienţii care nu au primit niciodată vreun tratament

antituberculos şi care s-au infectat cu bacili chimiorezistenţi.antituberculos şi care s-au infectat cu bacili chimiorezistenţi.

Rezistenţa dobândită (secundară)Rezistenţa dobândită (secundară) la pacienţii care au primit cel puţin o lună tratament antituberculos.la pacienţii care au primit cel puţin o lună tratament antituberculos.

MonorezistenţaMonorezistenţa rezistenţa la un singur medicament.rezistenţa la un singur medicament.

PolirezistenţaPolirezistenţa rezistenţa la 2 sau mai multe medicamente (excluzând combinaţia rezistenţa la 2 sau mai multe medicamente (excluzând combinaţia

HIN+RMP). HIN+RMP).

TermeniTermeni

Multidrog rezistenţa (Multidrug resistence –Multidrog rezistenţa (Multidrug resistence – MDR)MDR) - - rezistenţa tulpinilor la drogurile majore HIN şi RMP,rezistenţa tulpinilor la drogurile majore HIN şi RMP, -- însoţită sau nu de rezistenţă la alte medicamente. însoţită sau nu de rezistenţă la alte medicamente.

Chimiorezistenţa extinsă (XDR)Chimiorezistenţa extinsă (XDR) --cel puţin rezistenţa la HIN şi RMPcel puţin rezistenţa la HIN şi RMP la care se adaugă la care se adaugă --rezistenţa la oricare dintre fluorochinolone rezistenţa la oricare dintre fluorochinolone --şi la cel puţin unul dintre următoarele droguri injectabile : şi la cel puţin unul dintre următoarele droguri injectabile :

capreomicina, kanamicina şi amikacina. capreomicina, kanamicina şi amikacina.

Principiile chimioterapiei Principiile chimioterapiei antituberculoaseantituberculoase

necesitatea asocierii sistematice a necesitatea asocierii sistematice a medicamentelormedicamentelor

posibilitatea administrării lor intermitenteposibilitatea administrării lor intermitente

durata mare a tratamentuluidurata mare a tratamentului ritmul lent al replicării bacililor tuberculozei ritmul lent al replicării bacililor tuberculozei timpul de generaţie este timpul de generaţie este in vitroin vitro de 15-20 de ore de 15-20 de ore

pentru pentru M. tuberculosisM. tuberculosis

Factori de risc pentru dezvoltarea Factori de risc pentru dezvoltarea chimiorezistenţeichimiorezistenţei

non-complianţa la terapienon-complianţa la terapie omisiune a unuia sau mai multor medicamenteomisiune a unuia sau mai multor medicamente omisiune a unor dozeomisiune a unor doze abandonuri repetateabandonuri repetate

lipsa de educaţie a pacientuluilipsa de educaţie a pacientului

tratament antituberculos anteriortratament antituberculos anterior

efecte adverseefecte adverse

Factori de risc pentru dezvoltarea Factori de risc pentru dezvoltarea chimiorezistenţeichimiorezistenţei

condiţii anatomice locale care nu permit realizarea unei condiţii anatomice locale care nu permit realizarea unei concentraţii minime inhibitorii intralezionaleconcentraţii minime inhibitorii intralezionale

boli asociateboli asociate malabsorbţiemalabsorbţie ImunodepresieImunodepresie alcoolism şi dependenţa de drogurialcoolism şi dependenţa de droguri boli psihice boli psihice

Factori de risc pentru dezvoltarea Factori de risc pentru dezvoltarea chimiorezistenţeichimiorezistenţei

nerespectare a regimurilor standardnerespectare a regimurilor standard monoterapiemonoterapie subdozaresubdozare număr insuficient de medicamente asociatenumăr insuficient de medicamente asociate durată prea scurtă a tratamentuluidurată prea scurtă a tratamentului

adăugare a câte unui medicament activ adăugare a câte unui medicament activ (monoterapie (monoterapie seriataseriata))

administrarea intermitentă a tratamentului la administrarea intermitentă a tratamentului la cazurile de MDRcazurile de MDR

DIAGNOSTICUL DIAGNOSTICUL TUBERCULOTUBERCULOZEI ZEI

MULTIDROG REZISTENTEMULTIDROG REZISTENTE

..

Strategii de identificare a cazurilor Strategii de identificare a cazurilor de MDRde MDR--TBTB

Identificarea grupelor de riscIdentificarea grupelor de risc

Testarea sensibilitTestarea sensibilităţăţii la medicamentele de ii la medicamentele de linia Ilinia I

Testarea sensibilitTestarea sensibilităţăţii la medicamentele de ii la medicamentele de linia a IIlinia a II--aa

DIAGNOSTIC DIAGNOSTIC BACTERIOLOGICBACTERIOLOGIC

..

SituaSituaţţii ii îîn care se recomandn care se recomandăă efectuarea efectuarea ABGABG

pentru toate tulpinile de pentru toate tulpinile de M. tuberculosisM. tuberculosis izolate de la izolate de la bolnavii la retratamentbolnavii la retratament

pentru pentru cazurile noicazurile noi, din , din culturile pozitive culturile pozitive din sputa de la T2 dacă microscopia este din sputa de la T2 dacă microscopia este pozitivă la T4pozitivă la T4 (eşec al primului tratament) (eşec al primului tratament)

la la toate tulpinile izolate după 3 lunitoate tulpinile izolate după 3 luni de de tratamenttratament

SituaSituaţţii ii îîn care se recomandn care se recomandăă efectuarea efectuarea ABGABG

la la caz nou contact cu MDR din cultura de caz nou contact cu MDR din cultura de la T0la T0

pentru pacienţii MDR:pentru pacienţii MDR: culturi pozitive la T0, T6 şi T12culturi pozitive la T0, T6 şi T12 orice cultură pozitivă apărută după conversia orice cultură pozitivă apărută după conversia

bacteriologicăbacteriologică

Medicamente Medicamente antituberculoase antituberculoase lala care care se face testarease face testarea

Medicamentele de linia I:Medicamentele de linia I:

--Izoniazida, Rifampicina, Etambutol, Izoniazida, Rifampicina, Etambutol, StreptomicinaStreptomicina

-- Se face Se face cel puţincel puţin pentru Izoniazidă şi pentru Izoniazidă şi RifampicinăRifampicină. .

TRATAMENTUL TRATAMENTUL TUBERCULOZEI TUBERCULOZEI

MULTIDROG REZISTENTEMULTIDROG REZISTENTE..

Principii de tratament chimiorezistenta:Principii de tratament chimiorezistenta:

Conform cu Conform cu ABG ABG

Asociere de cel putin Asociere de cel putin 3-4 medicamente de linia I si II active 3-4 medicamente de linia I si II active

( preferabil 5)( preferabil 5)

Folosirea Folosirea dozelor maximedozelor maxime

Administrarea Administrarea zilnica pe toata perioada tratamentului sub directa zilnica pe toata perioada tratamentului sub directa observatieobservatie

Asocierea Asocierea tratamentului chirurgical de cate ori este posibiltratamentului chirurgical de cate ori este posibil

Faza intensiva Faza intensiva durata imprevizibila durata imprevizibila

pana la negativarea in culturi pana la negativarea in culturi

(2 culturi negative consecutive la interval de o luna)(2 culturi negative consecutive la interval de o luna)

Durata tratamentuluiDurata tratamentului-20-24 luni ( 12 luni de la -20-24 luni ( 12 luni de la negativarea in culturi)negativarea in culturi)

Faza de continuareFaza de continuare

18 luni cu asociere de 4 medicamente orale18 luni cu asociere de 4 medicamente orale

Principii de tratament chimiorezistenta:Principii de tratament chimiorezistenta:

Erori in tratamentul cazurilor cu chimiorezistenta:Erori in tratamentul cazurilor cu chimiorezistenta:

Asocieri de medicamente la care Asocieri de medicamente la care ABG arata rezistentaABG arata rezistenta

Asocieri de Asocieri de medicamente din aceeasi clasamedicamente din aceeasi clasa

Doze Doze mai mici decat cele eficientemai mici decat cele eficiente

Scheme cu Scheme cu administrare intermitentaadministrare intermitenta

RenuntareaRenuntarea la medicamente active in cazul aparitiei unor la medicamente active in cazul aparitiei unor reactii adverse minorereactii adverse minore

Durata scurta a tratamentuluiDurata scurta a tratamentului

TTratamentul chirurgical ratamentul chirurgical

leziuni unilateralleziuni unilateralee active active leziuni limitateleziuni limitate toleranţa scăzută la tratamentul individualizat toleranţa scăzută la tratamentul individualizat spectru extins de chimiorezistenţă fără rezerve spectru extins de chimiorezistenţă fără rezerve

terapeuticeterapeutice hemoptizii majore sau recurentehemoptizii majore sau recurente pneumotoraxul spontan pneumotoraxul spontan

Criterii de operabilitateCriterii de operabilitate

Rezervă funcţională pulmonară Rezervă funcţională pulmonară acceptabilaacceptabila ..

RRisc chirurgicalisc chirurgical si anestezic si anestezic (comorbidităţi, stare (comorbidităţi, stare generală) generală) acceptabilacceptabil pentru a tolera intervenţia pentru a tolera intervenţia planificată.planificată.

Acceptul pacientuluiAcceptul pacientului – acesta înţelege rolul chirurgiei în – acesta înţelege rolul chirurgiei în tratamentul complex al bolii şi este tratamentul complex al bolii şi este de acord să continue de acord să continue tratamentul medicamentos pentru o lungă perioadă de tratamentul medicamentos pentru o lungă perioadă de timp post-operator.timp post-operator.

Criterii de operabilitateCriterii de operabilitate

Boala este suficient de localizatăBoala este suficient de localizată pentru a permite pentru a permite rezecţia ţesutrezecţia ţesutuluiului pulmonar afectat (lobectomie sau pulmonar afectat (lobectomie sau pneumonectomie).pneumonectomie).

bronhosopia să evidenţieze bronhiile indemne.bronhosopia să evidenţieze bronhiile indemne.

Tipuri de intervenţii chirurgicaleTipuri de intervenţii chirurgicalecolapsoterapia colapsoterapia

toracoplastiiletoracoplastiile leziunile bilaterale, pacienţii taraţi, contraindicaţiile de leziunile bilaterale, pacienţii taraţi, contraindicaţiile de

chirurgie rezecţională chirurgie rezecţională

plombajulplombajul extramusculoperiostal blocat cu bile, protezeextramusculoperiostal blocat cu bile, proteze util mai ales la pacienţi taraţi, cu leziuni bilaterale extinseutil mai ales la pacienţi taraţi, cu leziuni bilaterale extinse

chirugia de rezecţiechirugia de rezecţie tipul major de intervenţie cu intenţie curativătipul major de intervenţie cu intenţie curativă excluderea definitivă a leziunilorexcluderea definitivă a leziunilor

lobectomialobectomia pneumonectomiapneumonectomia ssegmentectomiaegmentectomia,rezectia atipica,rezectia atipica