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TOSSINA BOTULINICA
Interferisce con la trasmissione colinergica
IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMORECETTORI MUSCARINICI RECETTORI NICOTINICI
I RECETTORI PER L’ACETILCOLINA
I muscarinici sono recettori a sette domini transmembranache regolano secondi messaggeri di tipo metabotropico (cAMP e IP3)
I nicotinici sono recettori-canale permeabili allo ione Na+
Effetti della stimolazione dei recettori muscarinici
Occhiom. ciliare contrazione, visione da vicinom. sfintere iride contrazione, miosi
G. salivari e lacrimali stimolazione della secrezione
Bronchi contrazione (M3)stimolazione delle secrezioni
Cuore riduzione della frequenza (M2)
Apparato gastrointestinale aumento del tono e della motilitàrilascio degli sfinteri
Apparato genitourinario contrazione della vescica (M2 e M3)rilasciamento del trigono e sfinteri
Distribuzione e funzioni dei recettori nicotinici
Nicotinico neuronale NN gangli del sistema nervoso autonomotrasmissione del segnale
midollare del surrenesecrezione di adrenalina
sistema nervoso centrale
Nicotinico muscolare NM muscolatura striatacontrazione
IL RECETTORE NICOTINICO La trasmissione neuromuscolare
La tossina botulinica viene utilizzata in terapia per il trattamento dello spasmo muscolare locale e nel trattamento dei disturbi spastici dovuti a lesione neurologica.
L’uso implica la somministrazione locale. I benefici persistono per un periodo da settimane a mesi dopoun singolo trattamento
Impieghi: blefarospasmo, emispasmo facciale, torcicollo,
Effetti indesiderati
Blefarospasmo o emispasmo faccialeLacrimazione, irritazione (secchezza oculare, fotofobia)
TorcicolloDisfagia, ristagno di saliva, secchezza della bocca, cambiamenti di voce, ipostenia dei muscoli del collo,nausea, difficoltà respiratoria (raro), visione offuscata, sonnolenza, torpore, cefalea (dosi alte)
FANS
Oppioidi
TRASMISSIONE DEL DOLORE
DOLORE ACUTO
Post-operatorio
Trauma Viscerale (infarto, colica)
Muscolare
Parto
Manovra diagnostica o terapeutica
Si utilizzano FANS ed oppiacei, a secondo della gravita’del dolore
Il tempo di somministrazione e’ breve e gli effetti collaterali generalmente trascurabili
DOLORE CRONICO MALIGNO
Si utilizza la scala OMS: in relazione all’aumentare del dolore:
FANS
Oppiacei agonisti parziali: Ossicodone, buprenorfina, codeina, tramadolo
Oppiacei agonisti puri: Morfina, Metadone
I FANS possono essere sempre mantenuti in associazione
Secondo le necessita’ farmaci adiuvanti per il controllo degli effetti collaterali, del dolore incidente e per laqualita’ di vita (benzodiazepine, antideprssivi)
DOLORE CRONICO BENIGNO
ArticolareNeuropatico (Post-herpetico, trigemino)
CentraleCefalea
I farmaci utilizzati sono:
FANS, antidepressivi, carbamazepina
Si sta facendo strada l’impiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno, soprattutto quando gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati sono inaccettabili (es. nell’anziano, nel nefropatico) oppure quando il dolore non risponde ad altri trattamenti
Derivati dell’oppioOPPIACEI
Oppiacei naturali: Morfina (analgesico)Codeina (antitosse)
Oppiacei di sintesi: EroinaLevorfanoBuprenorfinaMetadoneMeperidinaFentanylDestropropossifenePentazocinaTramadolo
Antagonisti: NaloxoneNaltrexone
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
analgesia soglia dolorifica reattività al dolore euforia attivazione dei recettori nella VTAdisforia attivazione dei recettori k nella VTA sedazione depressione del locus ceoeruleusdepressione respiratoria sensibilità alla CO2miosi stimolazione nucleo di Edinger-Westphalemesi attivazione della CTZantitosse inibizione del centro della tosse
EFFETTI DEGLI OPPIACEI
SISTEMA CARDIOVASCOLARERari effetti sul sistema cardiovascolareipotensione da rilascio di istamina (che provoca anche PRURITO)vasodilatazione cerebrale dopo aumento di PCO2 e
pressione intracranica
EFFETTI DEGLI OPPIACEI
SISTEMA NEUROENDOCRINOI peptidi oppioidi esercitano un’attività regolatoria a livello ipotalamico: ADH, PRL, GH LH , CRF
SISTEMA GASTROINTESTINALE
Stomaco secrez. HCl e motilità
Piccolo intestino secrezioniatonia
Sfintere Oddi Contrazione
Colon attività peristaltica ed aumento del tono riduzione della velocità di transito
EFFETTI DEGLI OPPIACEI
SISTEMA IMMUNITARIO
La morfina inibisce la attività del linfociti NaturalKiller, la fagocitosi e la proliferazione linfocitaria: immunosoppressione
Questo effetto non si osserva con altri agonisti come il metadone.
La diversa struttura chimica degli oppioidi influenza la depressione immunitaria:SOLO gli agonisti che nella loro molecola presentano un gruppo OH in posizione 6 danno immunosoppressione
EFFETTI DEGLI OPPIACEI
Meccanismo d’azione degli oppiacei
OPPIOIDI ENDOGENI
ß-Endorfina: ipofisi, corteccia
Encefaline : ampia distribuzione, midollo spinale
Dinorfine: ampia distribuzione
Nociceptina: corteccia, midollo spinale
Endomorfina 1: corteccia, PEGEndomorfina 2: ipotalamo, midollo spinale
Gli oppiacei riproducono gli effetti di alcuni peptidi endogeni
(Nociceptina)
PRECURSORI DEI PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENIRUOLO DEI PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENI
Modulazione delle fibre sensitive: inibiscono la risposta a stimoli dolorifici
Modulazione delle funzioni gastrointestinali, endocrine e del sistema autonomo
Modulazione delle risposte emotive
Modulazione dell’apprendimento e della memoria
Oppiodi: modulazione delle fibre sensitive a livello spinale Distribuzione dei peptidi oppioidie dei loro recettori
RECETTORI PER GLI OPPIOIDI
Sono stati identificati tre recettori per gli oppioidi chiamati
RUOLO FISIOLOGICO
Analgesiaspinalesopraspinale
Inibizione della tosse
Depressione respiratoria
Comportamento, affettività
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI OPPIACEI
Analgesia 10 mg morfina, utilizzando diverse vie di somministrazione.Catetere epidurale o subaracnideo: 3-5 mg morfina seguita da infusione lenta (6-30 ore)
ATTENZIONE ALLA DEPRESSIONE RESPIRATORIA
Qualsiasi via di somministrazione degli oppioidi e’lecita, per favorire la qualità di vita del paziente e la compliance.
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI OPPIACEI
Edema polmonare acuto: effetto ansiolitico,venodilatazione, riduzione sovraccarico cardiaco
Tosse: l’effetto è ottenuto con dosi basse. Si utilizza la codeina
Diarrea si usano agonisti degli oppioidi che non passano la barriera ematoencefalica (loperamide Imodium)
Anestesia sono utilizzati in preanestesia per le proprietà sedative, ansiolitiche ed analgesiche. Possono anche essere utilizzati in anestesia, in aggiunta ad altri anestetici
SELETTIVITA’ D’AZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SUI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI
AGONISTI PURIMorfinaMetadoneFentanylSufentanilPetidinaCodeinaDestropropossifeneLoperamide
AGONISTI PARZIALIBuprenorfinaPentazocina
ANTAGONISTINaloxoneNaltrexone
+++ ++++++++++ ++++ +++++
P --P --
--- - ----- - ---
AGONISTI PURI
MORFINA: Può essere assorbita per os, anche se labiodisponibilità è ridotta al 25%.
Si usano soprattutto vie di somministrazione parenterali, per ottenere rapidamente un effetto terapeutico.
E’ legata per circa il 35% alle proteine plasmatiche ed ha un metabolismo epatico che comporta laglicuronazione della morfina.
I due metaboliti che si formano sono attivi e la morfina-6-glicuronata è più potente della morfina stessa.
METADONE (Eptadone): Ha emivita lunga (15-40 ore) ed una minore intensità d’azione.
Per questo motivo causa una sindrome d’astinenza meno grave di morfina e eroina.
E’ ben assorbito per via orale. Il picco plasmatico si osserva dopo 4 ore. Il 90% è legato alle proteine plasmatiche.
Si accumula a livello tissutale, da dove viene rilasciato lentamente nella circolazione sistemica.
AGONISTI PURI
FENTANIL (Fentanest, Duragesic) SUFENTANIL (Fentatenil)
Vengono molto utilizzati in anestesia e nell’immediato post-operatorio per la rapidità d’azione e per la breveemivita, che li rende molto maneggevoli.
Possono dare però rigidità muscolare.
Sono molto liposolubili. In caso di sovradosaggio, si può osservare depressione respiratoria.
Non hanno grossi effetti sul sistema cardiovascolare.
AGONISTI PURICODEINA: E’ un agonista a bassa affinità.
E’ attiva anche se somministrata per os e presenta uno scarso effetto di I passaggio. In seguito a metabolismo epatico, circa il 10% della codeina è convertito in morfina.
La codeina è un agonista con affinità molto bassa per i recettori e e l’efficacia come analgesico è dovuta alla quota di codeina metabolizzata in morfina.
E’ anche un efficace antitosse, ma sembra che questa azione sia mediata da recettori diversi da quelli per glioppioidi, e specifici per la codeina.
AGONISTI PURI
PETIDINA: E’ un potente agonista dei recettori , ma ha proprietà anticolinergiche che ne possono limitare l’uso.
DESTROPROPOSSIFENE (Liberen): E’ strutturalmente correlato al metadone.
Si lega in modo selettivo ai recettori , anche se con una affinità minore rispetto alla morfina.
Ha un’elevata biodisponibilità dopo somministrazione peros ed ha un’emivita che varia da 6 a 12 ore.
Dopo metabolismo epatico, dà origine ad un metabolita(norpropossifene) con un’emivita di circa 30 ore.
AGONISTI PURI
LOPERAMIDE (Imodium): Passa poco la barriera ematoencefalica.
Viene utilizzata nel trattamento della diarrea per la sua azione sui recettori localizzati nella muscolatura liscia intestinale.
Riduce inoltre le secrezioni delle ghiandole intestinali.
Somministrata per os, ha un assorbimento variabile ed una emivita che può variare da 7 a 14 ore.
AGONISTI PURI AGONISTI PARZIALI
PENTAZOCINA (Talwintab): E’ un agonista e , con una lieve azione antagonista
La somministrazione di 30-60 mg per os induce un effetto analgesico simile a quello ottenuto con 10 mg di morfina.
L’assorbimento è buono e l’emivita è di circa 4-5 ore.
Può aggravare la sindrome di astinenza da morfina per l’antagonismo sui recettori
Dà sedazione per l’effetto sui recettori e in caso di sovradosaggio dà depressione respiratoria
BUPRENORFINA (Temgesic, Subutrex): E’ un farmaco potente con una lunga durata d’azione, probabilmente a causa della lenta dissociazione dai recettori anche se ha un’emivita relativamente breve, di circa 2,5 ore.
Viene somministrata per via parenterale e per viasublinguale (il picco plasmatico si ottiene dopo 5min).
Essendo un agonista-antagonista, è in grado diantagonizzare la depressione respiratoria damorfina.
AGONISTI PARZIALIANTAGONISTI
NALOXONE (Narcan): Viene utilizzato nel trattamento dell’intossicazione acuta da oppioidi.
Si somministrano generalmente 0.1-0.4 mg e.v. E’ in grado di antagonizzare la depressione respiratoria in circa 2 min.
Ha breve durata d’azione (1-2 ore).
Presenta un elevatissimo effetto di I passaggio che ne provoca l’inattivazione.
Viene quindi somministrato per via parenterale.
NALTREXONE (Nalorex, Antarone): Viene ben assorbito per os e ha emivita di 10-14 ore.
100 mg per os bloccano gli effetti della morfina per 48 h.
Oltre che per trattare l’intossicazione acuta, viene utilizzato per la diagnosi di dipendenza fisica daoppioidi.
Sembra inoltre che sia efficace nel ridurre la dipendenza da alcool.
ANTAGONISTI
TRAMADOLO (Contramal)
E’ un debole agonista dei recettori .
E’ in grado di inibire parzialmente la ricaptazione dinoradrenalina e serotonina a livello del SNC.
Può essere somministrato per os o per via intramuscolare
Viene metabolizzato a livello epatico con la formazione di un metabolita attivo che ha un’emivitapiù lunga del tramadolo.
E’ dotato di un buon effetto analgesico, anche se di minore entità rispetto alla morfina.
INTOSSICAZIONE ACUTA DA OPPIACEI
L’intossicazione acuta si osserva con l’uso (o abuso) degli agonisti puri con un’elevata affinità per i recettori .
depressione respiratoriaeuforia/disforia, tremore irrequietezzasedazioneipotensione arteriosastipsimiosi/midriasi
Per il trattamento dell’intossicazione si somministrail naloxone
TOLLERANZA
L’uso cronico di agonisti degli oppioidi induce tolleranza.
La tolleranza non si sviluppa in modo uniforme per tutti gli effetti.
Diminuiscono l’intensità e la durata di:
analgesiaeuforiasedazionedepressione respiratoria
DIPENDENZA E SINDROME DA ASTINENZA
Dipendenza psichica: Necessità di assumere il farmaco per mantenere uno stato di benessere.
Dipendenza fisica: modificazioni dello stato fisiologico provocato dalla somministrazione del farmaco che richiede la prosecuzione della somministrazione.
Portano all’uso compulsivo del farmaco
Attivazione dei meccanismi dopaminergici di gratificazione e ricompensa
DIPENDENZA E SINDROME DA ASTINENZA
La dipendenza fisica da oppiacei comincia con la somministrazione della prima dose
La sindrome da astinenza è una sindrome fisica dovuta alla sospensione del farmacoed è caratterizzata da effetti rimbalzo in quegli stessi sistemi fisiologici che sono stati modificati dal farmaco.
La gravità della sindrome da astinenza èlegata alla rapidità con cui il farmaco viene eliminato
SINDROME D’ASTINENZA
8-12 ore dopo l’ultima somministrazione compaiono:
lacrimazionerinorreasudorazione
Dopo 12-14 ore compaiono:
disturbi del sonno (agitato e irrequieto)midriasianoressiairrequietezzairritabilitàtremore
SINDROME D’ASTINENZA
Dopo 48-72 ore la crisi raggiunge il massimo
insonniaanoressiaviolenti sbadiglilacrimazione
debolezza e depressione
nausea e vomitospasmi intestinali e diarrea: perdita di peso,disidratazione
alterazioni dell’eq. acido-base
SINDROME D’ASTINENZA
Aumento della frequenza cardiacaAumento della pressione
Brividi accentuatiSudorazionePiloerezione
Dolore alle ossa e ai muscoli del dorso e delle estremità
Collasso cardiocircolatorio
I sintomi macroscopici scompaiono in 7-10 giorni
SINDROME D’ASTINENZA PROTRATTA
Incapacità a tollerare gli stressDiminuzione dell’autostimaPauraStanchezzaDebolezzaIpocondria
Questi sintomi sono la causa di recidive nei consumatoricompulsivi
TRATTAMENTO DELLA CRISI DI ASTINENZA
La somministrazione di un agonista abolisce rapidamente la sintomatologia della crisi di astinenza.
In genere si somministra metadone, per la più lungaemivita e la ridotta sintomatologia in caso di crisi d’astinenza. Il soggetto sviluppa dipendenza al metadone
Si associano anche farmaci ansiolitici e sedativi (benzodiazepine) e farmaci come la clonidina,agonista 2 ad azione centrale, per bloccare gli effetti dell’attivazione del sistema simpatico.
Interazioni tra analgesici oppioidi ed altri farmaci
SEDATIVI IPNOTICI: Potenziamento della depressione del sistema nervoso centrale e, in particolare, della depressione respiratoria.
ANTIPSICOTICI: Aumentata sedazione. Effetti variabili sulla depressione respiratoria. Potenziamento degli effetti cardiovascolari (per l’azione antimuscarinica ed -bloccante).
INIBITORI DELLE MAO: Controindicazione assoluta all’associazione per l’elevata incidenza di comaiperpiretico.
L’associazione terapeutica fra un FANS ed unanalgesico oppioide è una buona associazione, perchè i due gruppi di farmaci hanno meccanismo d’azione diverso. In questo modo si può diminuire la dose di ciascun farmaco, riducendo gli effetti collaterali di entrambi i farmaci. Le associazioni migliori sono:
Paracetamolo + CodeinaParacetamolo + Tramadolo
ANTINFIAMMATORISTEROIDEI
Interazioni tra corticosteroidi e sistema immunitario
Meccanismo d’azione degli steroidiMeccanismo d’azione degli steroidi
Inibiscono importanti fattori di trascrizione, quali NF- B e AP1, inibendo l’espressione di molti geni (citochine, COX-2, collagenasi, ecc.)
Vie di somministrazione
Cortisonici a diversa durata d’azioneGlucocorticoidi: effetti metabolici
METABOLISMO DEI CARBOIDRATI E DELLE PROTEINE
•Stimolano la gluconeogenesi e stimolano la glicogenosintesi epatica.
•Diminuiscono la captazione e l’utilizzo del glucosio nei tessuti: aumento della glicemiae della secrezione di insulina
•Aumentano il catabolismo delle proteine.
METABOLISMO LIPIDICO
•Attivano la lipolisi
•Inducono la ridistribuzione del grasso corporeoal collo,spalle e viso
METABOLISMO DEL CALCIO
•Riducono l’assorbimento del Calcio e la sintesi del collagene con riduzione della crescita ossea e induzione di osteoporosi
Glucocorticoidi: azioni antiinfiammatoriee immunosoppressive
Riducono le manifestazioni dell’infiammazione per:
•Diminuzione del numero, distribuzione e attività dei leucociti periferici che solitamente migrano nei tessuti infiammati. Diminuzione del numero dei monociti, dei linfociti T e B.
•Riduzione delle funzioni dei leucociti e dei macrofagi tra cui la capacità di rispondere ad antigeni e mitogeni
•Diminuiscono la produzione di citochineinfiammatorie, di PG e leucotrieni, del fattore attivante le piastrine, dell’istamina
Riducono la produzione di anticorpi
Riducono l’infiammazione cronica e le reazioni autoimmuni.
Glucocorticoidi: effetti cardiovascolari
Diminuzione dell’escrezione renale del Na
Aumento delle sensibilità dei vasi alle sostanze vasoattive come l’angiotensina II.
Questi due effetti possono dare ipertensione
Glucocorticoidi: effetti sull’osso
Inibizione dell’attività degli osteoblasti
Inibizione dell’assorbimento del Ca
Stimolazione della secrezione del paratormone (PTH) che agisce sugli osteoclasti aumentando il riassobimento osseo.
Il risultato è una diminuzione della densitàdell’osso
Usi clinici dei cortisonici
Terapia antiinfiammatoria•malattie infiammatorie reumatiche gravi come lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide. Vengono somministrati localmente nel caso di osteoartrite.•Asma e broncopatie croniche ostruttive
Malattie allergiche
Malattie delle pelle
Trapianti
Terapia antineoplasticaChemioterapia della leucemia linfocitica acuta e dei linfomi
Edema cerebralePer ridurre l’edema cerebrale in pazienti con neoplasie o metastasi cerebrali
Terapia sostitutiva In pazienti con insufficienza corticosurrenalica
Effetti collaterali dei cortisonici
Metabolici: Sindrome di Cushing iatrogenica
Aumento di peso
Deposito di grasso
Diminuzione delle masse muscolari
Assottigliamento della cute con striee smagliature violacee
Iperglicemia e comparsa di diabete
Osteoporosi
Necrosi asettica dell’anca
Effetti collaterali dei cortisonici
Alcalosi ipocloremica e ipokalemica con edemi ed eventualmente aumento della pressione arteriosa
Sviluppo di ulcere
Miopatia
Cataratte
Aumentata suscettibilità alle infezioni
Ritardo della crescita nei bambini
SNC: Nervosismoinsonniapsicosi
Soppressione corticosurrenalica
Quando un cortisonico vienesomministrato per un periodoprolungato si verifica la soppressionedella funzione corticosurrenalica.
La sospensione della terapia devequindi essere effettuata lentamente.Sono generalmente necessari 2-3mesi per il ripristino della funzione ipofisaria mentre la produzione di cortisolo può richiedere anche 6-9mesi per tornare alla normalità.
Se la dose viene ridotta troppo rapidamente possono ripresentarsi i sintomi della malattia con maggiore intensità.
Controindicazioni all’uso dei cortisonici
UlceraCardiopatieIpertensione con insufficienza cardiacaInfezioniDiabetePsicosiOsteoporosiGlaucoma
Precauzioni durante l’uso dei cortisonici
I pazienti vanno osservati per la comparsa di:
iperglicemiaglicosuriaritenzione di sodio e edemiipertensioneipokalemiaulcera pepticaosteoporosiinfezioni
TERAPIA DELL’ULCERA PEPTICA
REGOLAZIONE FISIOLOGICA DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA
M3
CCK2
H2
M?
CCK2
GASTRIN
ECL cell
HistM3
ACh
ACh
Hist +
++
+
Ca 2+-dependentpathway+
ACh
+
ECL cells: enterocromaffin-like
Possibili siti d’azione per il trattamento dell’ulcera peptica e del reflusso gastroesofageo
• antagonisti muscarinici: pirenzepina telenzepinariducono la secrezione acida del 40-50%non utilizzati per i pesanti effetti collaterali
• antagonisti dei recettori H2: cimetidina ranetidina
• antagonisti dei recettori CCK2 della gastrina: in studio
• agonisti delle PG: misoprostolo
• inibitori della pompa protonica: omeprazolo e derivati
• protettori della mucosa gastrica: sulcrafato
• antibiotici nel caso di presenza di H.pylori
• antiacidi
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
Sono antagonisti competitivi del recettore H2 per l’istamina. Nellamolecola, l’etilamina dell’istamina è sostituita da un gruppo aromatico, che ne permette la classificazione in tre classi:
derivati con anello IMIDAZOLICO CIMETIDINA
derivati con anello FURANICO RANITIDINA
derivati con anello TIAZOLICO FAMOTIDINANIZATIDINA
Tutti gli antagonisti H2 inibiscono la secrezione di HCl basale, notturna e, indotta da stimolicome cibo, distensione gastrica, stimolazione vagale.
Hanno scarso effetto sulla muscolatura liscia gastrica e sulla pressione dello sfintere esofageo inferiore
EFFETTI FARMACOLOGICI
Dopo somministrazione orale il picco plasmaticoviene raggiunto in 1-3 ore. Possono venire somministrati anche per e.v. o i.m. Sono debolmente legati alle proteine plasmaticheHanno uno scarso metabolismo epatico (10-35%) e vengono eliminati per via renale.I tre farmaci hanno la stessa efficacia, ma diversapotenza: ranitidina e nizatidina sono più potenti della cimetidina
FARMACOCINETICA
PROPRIETA’ DEGLI ANTAGONISTI H2
cimetidina ranitidina famotidina nizatidina
biodisponibilità (%) 80 50 40 > 90
potenza 1 5-10 32 5-10
emivita (ore) 1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4 1.1-1.6
durata d’azione (ore) 6 8 12 8
attività relativa sul 1 0.1 0 0 citocromo P450
EFFETTI INDESIDERATISono farmaci ben tollerati.Con la cimetidina sono stati osservati stati confusionali nei pazienti anzianiaumento della prolattinemia e ginecomastia (terapia prolungata e ad alte dosi), effetto collaterale riportato solo raramente con ranitidina, famotidina e nizatidina.La cimetidina inibisce il sistema microsomiale epatico e quindi aumenta l’emivita di alcuni farmaci come warfarin, diazepam, fenitoina. Gli altri farmaci del gruppo non modificano l’attivitàdei sistemi di biotrasformazione.Cefalea nei pazienti che assumono ranitidina o famotidinaAumento del pH gastrico, con possibilità (anche se in casi rari ) di colonizzazione dell’intestino da parte di miceti.Rallentamento della digestione, con disturbi quali gonfiore, pesantezza, sonnolenza.
AGONISTI DEI RECETTORI PER LE PG:MISOPROSTOLO
È un analogo delle PG, agonista recettoriale dei recettori EP3, che sono attivati dalle PGE2 e PGI2
Inibisce la secrezione acida basale e dopo stimolo e favorisce la secrezione di muco e bicarbonati
L’indicazione terapeutica principale è la gastroprotezione in corso di terapia cronica con FANS
Farmacocinetica: è rapidamente assorbito per os ed ha un elevato effetto di primo passaggio, con produzione di unmetabolita attivo.Ha una breve emivita, la durata dell’effetto è di circa 3 ore e l’eliminazione è per via renale
Effetti collaterali: diarrea e dolore addominale che possono causare la sospensione del farmaco in circa il 30% dei pz.
Assolutamente controindicato in gravidanza: provoca aborto o parto prematuro per induzione della contrattilità uterina
MISOPROSTOLO INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA:OMEPRAZOLO LANSOPRAZOLO PANTOPRAZOLO
Sono in assoluto i più efficaci inibitori della secrezione gastrica, al punto che sono i farmaci più prescritti nella terapia dell’ulcera peptica e della sindrome da reflusso gastro-esofageo
Sono dei profarmaci, dal punto di vista chimico sono delle basi deboli, che vengono protonate e attivate a pH acido.
Somministrati per os, entrano nella cellula parietale dal sangue e si accumulano nei canalicoli secretori, dove vengono attivati.
Formano ponti disulfuro con la pompa protonica, e quindi si legano in modo irreversibile.
20 mg/die di omeprazolo per 7 giorni inibiscono la secrezione acida di circa il 95%. (trattamento a breve durata: 4-8 settimane))
FARMACOCINETICA
Gli inibitori della pompa protonica sono instabili a pH acido e la somministrazione per os avviene in capsule gastroprotette.
Sono rapidamente assorbiti nell’intestino, si legano fortementealle proteine plasmatiche e sono metabolizzati a livello epatico.
L’emivita è breve, ma la durata dell’effetto terapeutico è lunga,a causa del legame irreversibile con la pompa.
EFFETTI COLLATERALIGli stessi effetti descritti per gli antiH2, inoltre sono in grado di inibire alcuni tipi di citocromo P450.
Il trattamento cronico con omeprazolo rallenta, inoltre, l’assorbimento della vitamina B12.
Colonizzazione batterica dello stomaco e ipergastrinemia
SUCRALFATOIl complesso del sucralfato è costituito da SACCAROSIOOCTASOLFATO E IDROSSIDO DI ALLUMINIO.
E’ utilizzato nella terapia dell’ulcera duodenale
Si lega al tessuto necrotico ulceroso e svolge un effetto citoprotettivo formando una barrieranei confronti di HCl, pepsina e bile.
Sono stati proposti altri meccanismi d’azione del sucralfato, quali:stimolazione della sintesi di PGE2 e PGI2assorbimento della pepsinastimolazione della produzione di EGF
Il sucralfato non viene assorbito e si somministra prima dei pasti e alla sera
ANTIACIDI
Reagiscono con l’HCl dello stomaco formando un sale e acqua e quindi riducono l’acidità gastrica
CaCO3 può causare ipercalcemia transitoria. Effetti non prevedibili sulla motilità intestinale
NaHCO3 può causare alcalosi
Al(OH)3 può causare stipsi ed alterare l’equilibrio acido-base in pazienti con insufficienza renale cronica
Mg(OH)2 può causare diarrea
Alterando il pH gastrico e intestinale, si possono verificare interazioni con l’assorbimento di altri farmaci: intervallo di almeno 2 ore fra le somministrazioni dei farmaci.
HELICOBACTER PYLORI
INTERVENTI TERAPEUTICi PER L’ERADICAZIONEDI HELICOBACTER PYLORI
• AMOXICILLINA: penicillina semisintetica ad ampio spettro d’azione. Sensibile alle penicillasi.
• CLARITROMICINA: macrolide batteriostatico. Normalmente somministrata 2 volte/die, per l’eradicazione dei Helicobacter, si somministra tre volte/die.
• TETRACICLINE: antibiotici ad ampio spettro d’azione, hanno però parecchi effetti collaterali.
• METRONIDAZOLO: è un farmaco attivo sui protozoi e sui batteri anaerobi
• SALI DI BISMUTO: hanno un un effetto citoprotettivo. Sembra, inoltre, che abbiano un effetto antibatterico nei confronti di Helicobacter.
SI SONO GIA’ MANIFESTATI NUMEROSI CASI DI RESISTENZA BATTERICA
IMPORTANZA DI UNA TERAPIA COMBINATA
M3
CCK2
H2
M?
CCK2
GASTRIN
ECL cell
HistM3
+
+
++
+
Ca 2+-dependentpathway+
+Muscarinic antagonists
anti H2
Muscarinic antagonists
sucralfate
proton pump inhibitors
H. pylori bismuthmetronidazoleantibiotics
antacids
MODULZIONE FARMACOLOGICA DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA
FARMACIANTIEMETICI
(area postrema)CHEMO RECEPTORTRIGGER ZONE(5-HT3, D2, M1)
(medulla)emetic center
Stomachsmall intestine
(5-HT3)
Local irritantscytotoxic drugs
radiationbacteriaviruses
Sensory input(pain, smell, sight)
Inner ear(motion)
aminoglycosides
Higher centers memoryfear
anticipation
SOLITARYTRACT NUCLEUS(5-HT3, D2, M, H1)
Blood-borne emeticscytotoxic drugs
opioidscholinomimetics
cardiac glycosidesL-DOPA
bromocriptineapomorphine
emetine
CEREBELLUM
(H1 M)
Vagal andsympatheticafferents
PHARYNX(gagging)
Trigeminalafferents
FARMACI USATI PER LA TRATTARE LA NAUSEA ED IL VOMITO
5-HT3 ANTAGONISTS ONDANSETRON cytotoxic drug-induced emesise derivati (pediatric gastroenteritis ?)
CENTRALLY ACTING METOCLOPRAMIDE cytotoxic drug-induced emesisDA RECEPTOR PROMETAZINEANTAGONISTS
H1 RECEPTOR CYCLIZINE motion sicknessANTAGONISTS DIPHENHYDRAMINE
MUSCARINIC SCOPOLAMINE motion sicknessRECEPTORANTAGONISTS
CANNABINOID DRONABINOLO cytotoxic drug-induced emesisRECEPTORAGONISTS
La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale,può essere distinta in tre fasi
ASSORBIMENTO DEI FARMACI
è il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI
ENDOVENOSA: non c’è assorbimento, il farmacoviene somministrato direttamente in circolo
utilizzata in emergenzapossono essere iniettati grossi volumisi possono somministrare sostanzeirritanti diluite
aumentato rischio di effetti collateralil’infusione deve essere lentanon si possono somministrare sostanzeoleose
VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI
INTRAMUSCOLARE: assorbimento rapido per le soluzioniacquose; gli effetti compaiono dopo10-30 minutiassorbimento lento per farmaci sospesi in soluzioni oleose
si possono utilizzare volumi moderati(fino a 5 ml)si utilizza per somministrare soluzionioleose
può essere dolorosa se si somministrano sostanze irritanti
VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI
SOTTOCUTANEA: assorbimento rapido per le soluzioni acquoseassorbimento lento per i farmaci sospesi in soluzioni oleose
è utilizzata per somministrare farmaci insolubili e per l’impianto di pellets solidi
si possono somministrare piccoli volumi(non più di 2 ml)
VIE D’ORGANO
INALATORIA: i farmaci vengono somministrati sotto forma di gas o di aerosol.
possono essere destinati sia ad un usotopico che sistemico
l’assorbimento è molto rapido data la grande estensione della superficieassorbente (200 m2) e la stretta vicinanza tra epitelio alveolare ed endotelio capillare
VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI
ORALE: assorbimento variabilegli effetti compaiono dopo 45-60 min
è la via più economica e più sicurasi possono utilizzare preparazioniretard
il paziente deve essere sveglio e collaboranteeffetto di primo passaggio
VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI
RETTALE: assorbimento variabile e incompletoeffetto più rapido rispetto alla via oraleparziale effetto di primo passaggio
SUBLINGUALE: assorbimento rapido; l’effetto compare dopo pochi minutiutilizzata in emergenzanon c’è effetto di primo passaggioaumentato rischio di effetti collaterali
TRANSCUTANEA: assorbimento molto lento
non c’è effetto di primopassaggio
durata d’azione prolungata
ALTRE VIE DI SOMMINISTRAZIONEMECCANISMI DI PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LA
MEMBRANA PLASMATICA
A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofiliadel farmacoB: diffusione attraverso canaleC: diffusione mediata da trasportatoreD: endocitosi in fase fluidaE: endocitosi mediata da recettore
A B C D E
LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI ATTRAVERSA LE MEMBRANE PER DIFFUSIONE PASSIVA
COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa= -----------------------------------
RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE OLIO/ACQUA
La capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di ripartizione olio/acqua, un parametro che permette di valutarne il grado di idro-lipofilia
Quando il coefficiente di ripartizione è superiore a 1il farmaco è lipofilo, quando è inferiore a 1 il farmacoè idrofilo. Il coefficiente di ripartizione si avvicina a 0per i farmaci molto idrofili.
I FARMACI SONO ACIDI E BASI DEBOLI
I farmaci sono liposolubili e quindi possono attraversare le membrane cellulari quando si trovano nella forma nondissociata
Un acido debole, come l’acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di ripartizione a seconda del pH dell’ambiente in cui si trova. Nello stomaco dove il pH è acido si trova nella forma indissociata, mentre nel plasma dove il pH è neutro prevale la forma dissociata.
Il grado di dissociazione di un farmaco dipende dal pH dell’ambiente in cui si trova
FATTORI CHE INFLUENZANO LA DIFFUSIONE PASSIVA ATTRAVERSO LE MEMBRANE I capillari hanno un’organizzazione morfo-funzionale
diversa a seconda della sede in cui si trovano
QUINDI: la permeabilità del letto vascolare per un certo
farmaco è diversa a seconda del
distretto irrorato
LA BARRIERA EMATOENCEFALICA
L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barrieraematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraversole membrane
Nel SNC possono quindi penetrare solamente:
i farmaci con un adeguato coefficiente di ripartizione
i farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica
Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione.Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).
PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Proprietà chimico-fisiche natura chimicapeso molecolaresolubilitàcoefficiente di ripartizioneforma farmaceutica
Variabili fisiologiche mobilità gastricapresenza di cibo nello stomacopH nel sito di assorbimentoarea della superficie assorbentepermeabilità della superficieassorbenteflusso ematico
CINETICHE DI ASSORBIMENTO
I farmaci vengono assorbiti con due principali cinetiche: diprimo ordine e di ordine zero.
I farmaci che vengono assorbiti per diffusione passivaseguono una cinetica di I ordine, quelli che vengono assorbiti per trasporto attivo una cinetica di ordine 0.
Cinetiche di I ordineNell’unità di tempo viene assorbita una frazione costantedel farmaco che è proporzionale alla quantità che resta da assorbire.
Cinetiche do ordine 0Sono caratteristiche dei processi saturabili.Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità costantedel farmaco che dipende dalla disponibilità dei siti di trasporto.
La velocità di assorbimento determina il piccoplasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo
Un farmaco viene somministrato in due muscoli con irrorazione diversa. Nel primo caso (grafici A e C) l’assorbimento ha emivitadi 28’, nel secondo (grafici B e D) di 84’.Le diverse velocità di assorbimento (linea tratteggiata) influenzano sia i flussi di eliminazione (linea continua) che le concentrazioni plasmatiche (C e D). Il tempo di picco corrisponde al momento in cui i flussi di assorbimento e di eliminazione hanno pari valore.
La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata
La concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantitàeliminata
Il picco di concentrazioneplasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento èl’assorbimento, più basso e ritardato è il picco plasmatico
BIODISPONIBILITA’
Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco nonmodificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via
Vie di somministrazione e biodisponibilità
Endovenosa 100%Intramuscolare 100%Sottocutanea 100%Orale 100%Rettale 100%Inalatoria 100%Transdermica 100%
DETERMINAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA’Se si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica diun farmaco rispetto al tempo, si determina l’AREA SOTTO LA CURVA che rappresenta la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione
La biodisponibilità di unfarmaco somministrato pervia orale è il rapporto tra l’area calcolata per la via orale e l’area calcolata per la via endovenosa
FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIODISPONIBILITA’
1. Effetto di primo passaggio2. Solubilità del farmaco3. Forma farmaceutica
tempo (ore)1 2 3 4 5
conc
entra
zion
epl
asm
atic
a di
goss
ina
(ug/
ml)
A
BCD
3
2
1
0
FINESTRA TERAPEUTICA
La dose e la viadi somministrazioneinfluenzano l’altezzadel picco plasmaticoche deve trovarsi tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione tossica
BENZODIAZEPINE
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
pres
crizioni p
er m
ille
pazien
ti s
eguiti
maschi
femmine
15 - 44 45 - 54 65 e oltre
età (anni)
Prescrizioni di benzodiazepine
ansiolitico
sedativo
anticonvulsivante
miorilassante
amnesico
Effetti farmacologicidelle benzodiazepine
Effetto ansiolitico e sedativoDiminuzione della capacità di risposta ad un livello costante di stimolazione con diminuzione dell’attivitàspontanea e dell’ideazione. Si verificano ai livelli piùbassi della dose efficace.
Effetto ipnoticoInduzione del sonno. Diminuzione del tempo necessario per addormentarsi; aumento della durata dello stadio 2; diminuzione del sonno REM.
AnestesiaNon sono in grado di indurre e mantenere l’anestesia chirurgica
Amnesia anterograda
Benzodiazepine a emivita lunga (1 - 4 giorni)
diazepam (43h) ansiolin, noan, tranquirit, valium
Flurazepam (74h) dalmadorm, felison, flunox,
nitrazepam (26h) mogadon
clonazepam (24h) rivotril
bromazepam (24h) compendium, lexotan
Classificazione delle benzodiazepineBenzodiazepine a emivita intermedia (10 - 20 ore)
oxazepam (8h) limbial
lorazepam (14h) control, lorans, tavor
temazepam (11h) euipnos, normison
alprazolam (12h) frontal, valeans, xanax
flunitrazepam (15h) darkene, roipnol, valsera
Benzodiazepine a emivita breve (1.5 - 6 ore)
triazolam (3h) halcion, songar
midazolam (2h) ipnovel
clorazepato transene
prazepam prazene, trepidan
Meccanismo d’azione delle benzodiazepine
Sistemi GABA-ergici
La trasmissione GABA-ergica Recettore delle benzodiazepine Subunità del recettore GABA-A
( 1- 6)
1- 3)
( 1- 3)
GABA
BZD ( 1,3,5)
Siti d’azione dei farmaci attivi sul recettore GABA Le benzodiazepine modulano l’azione del GABA sul canale del cloro
In assenza di GABA le benzodiazepine non sono in grado di aprire il canale del Cloro.
Le benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura del canale in risposta al GABA. La loro efficacia dipende quindi dall’entità della trasmissione GABAergica.
Al contrario i barbiturici, l’etanolo e gli anesteticigenerali inducono l’apertura del canale anche in assenza di GABA
ansiolitico
sedativo
anticonvulsivante
miorilassante
amnesico
Effetti farmacologicidelle benzodiazepine
Indicazioni terapeutiche delle benzodiazepine
• terapia dell’ insonnia
• terapia dei disturbi di ansia
• terapia dell’epilessia in casi selezionati
• premedicazione in anestesia
• sedazione e amnesia durante l’esecuzione di manovre diagnostiche o terapeutiche
•controllo dell’astinenza da etanolo
•rilasciamento muscolare (muscolatura striata) nella spasticità di origine centrale
Indicazioni terapeutiche delle benzodiazepine
Effetti collaterali delle benzodiazepine
Si tratta di farmaci dal buon indice terapeutico.
I principali effetti indesiderati sono legati ad un’accentuazione delle loro proprietà farmacologiche:
• ridotte performances di tipo cognitivo e psicomotorio (aumentato tempo di reazione, confusione, incoordinazione dei movimenti)
• sedazione residua diurna
• amnesia anterograda
•L’intensità di questi effetti generalmente aumenta con l’età
Altri effetti collaterali relativamente comuni
DebolezzaCefalea
Visione confusaVertigini
Nausea e vomito
Effetti delle benzodiazepine sul respiro
Alle dosi terapeutiche solitamente non modificano il respiro nei soggetti normali.
Alle dosi più alte come quelle usate in anestesia e in endoscopia le benzodiazepine deprimono leggermente laventilazione alveolare e causano acidosi respiratoria
Cautele particolari vanno osservate nei pazienti anziani
EFFETTI PARADOSSIIncubi, ansietà, irritabilità, tachicardia, sudorazione (specialmente all’inizio della terapia).Reazioni di disinibizione: Euforia, allucinazioni e comportamento ipomaniacale. Occasionalmente paranoia, depressione e ideazione suicida.
L’incidenza degli effetti paradossi è rara e sembra essere dose-dipendente
Sono sconsigliate in gravidanza e durante l’allattamento
Effetti collaterali delle benzodiazepine
L’assunzione di etanolo potenzia gli effetti
L’eventuale sovradosaggio delle benzodiazepineraramente mette a rischio le funzioni vitali,ma può risultare letale l’associazione con alcolici o con farmaci ad azione deprimente il SNC.
Effetti collaterali delle benzodiazepine
Problemi della terapia cronica con benzodiazepine
TolleranzaSi sviluppa per gli effetti anticonvulsivante e ipnotico, in minor misura per quello ansiolitico.
La tolleranza all’effetto sedativo può essere un elemento favorevole nel trattamento dell’ansia.
DipendenzaEssa si manifesta con una sindrome di astinenza alla brusca sospensione del
trattamento, con stato d’ansia, insonnia, irritabilità, nausea, cefalea, palpitazioni,
tremore, sudorazione.
Le molecole più pericolose per gravità della dipendenza e severità delle crisi sono quelle a breve emivita ed elevata attività intrinseca.
Problemi della terapia cronica con benzodiazepine
Flumazenil (Anexate): antidoto in caso disovradosaggio.
Recupero dalla sedazione indotta da questi farmaci. Se il risveglio è troppo rapido: agitazione, ansietà e paura.
Farmacocinetica Ha emivita breve (meno di 1 ora), più breve del midazolam. Questo può comportare la necessità di somministrazioni multiple.
Antagonisti delle benzodiazepine
Farmaco libero
Farmaco legatoMetaboliti
BIOTRASFORMAZIONE
ESCREZIONEASSORBIMENTO
SITO D’AZIONElegato libero legato libero
DEPOSITI TISSUTALI
CIRCOLAZIONESISTEMICA
LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE
Il plasma è costituito da due compartimenti: la fase proteicache funge da organo di deposito circolante per il farmaco e la fase liquida nella quale si trova il farmaco libero.
La quota libera è quella che si distribuisce ai tessuti e che viene metabolizzata ed eliminata.
Il legame alle proteine plasmatiche è saturabile
Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmaticheè espresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legatoe concentrazione totale di farmaco nel plasma.
Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 0.9Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 0.2
I siti di legame sono in eccesso rispetto alla dose. La frazione difarmaco legata è alta e la frazione libera è bassa.
La dose è in eccesso rispettoai siti di legame. La frazione difarmaco libero è alta.
LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE
I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE
La proteine plasmatiche più importanti per l’interazione coni farmaci sono l’albumina, l’ 1 glicoproteina acida, l’ 2 macroglobulina.
Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non èselettivo ed è quindi facile che, nel caso in cui vengano somministrati due o più farmaci, si verifichino fenomeni di competizione tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito.
Questo può determinare variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono raggiungere la concentrazionetossica
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
Il termine DISTRIBUZIONE definisce i fenomeni che sono alla base del trasferimentodei farmaci dal sangue ai vari compartimentidell’organismo
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tissutali e l’entità della distribuzionedipendono da vari fattori:
* il flusso ematico di ciascun compartimento* il volume di ciascun compartimento* la capacità del farmaco di passare le membrane* la capacità del farmaco di legarsi alle proteine
plasmatiche.* l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti
L’insieme di questi fattori porta a stabilire concentrazioni nel sangue e nei tessuti che possono essere diverse tra loroanche una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione.
AFFINITA’ DEI FARMACI PER I DIVERSI TESSUTI
I vari tessuti, o compartimenti, differiscono per la composizione in lipidi o altre macromolecole a cui ifarmaci possono legarsi.
I farmaci possono quindi avere affinità diverse per i diversi tessuti.
Il rapporto tra le concentrazioni di farmaco in un tessutoe nel sangue all’equilibrio di distribuzione, che è definitoKp del tessuto, è quindi diverso da 1 ed è diverso da tessuto a tessuto.
Kp = Ct/Cp
L’affinità di un farmaco per i tessuti (Kp) determina la velocità e l’entità della distribuzione
Kp = 5
Kp = 2
Kp = 1
Andamento della concentrazionedi farmaci diversi, con Kpdiverse, in uno stesso tessuto.
Valori più alti di Kp determinanoil raggiungimento dell’equilibrio di distribuzione in tempi più lunghie con livelli di concentrazione tissutale più alti.
Il flusso ematico di ciascun compartimento determina la velocità e l’entità della distribuzione
Kp = 1
Kp = 1
Kp = 1 A parità di affinità per il tessuto (Kp = 1) gli organi piùperfusi si equilibrano piùrapidamente con il plasma.Con il passare del tempo la curva per il tessuto adiposo raggiungerà il valore di equilibrio osservato per cervello e rene
I capillari hanno un’organizzazione morfo-funzionalediversa a seconda della sede in cui si trovano
QUINDI: la permeabilità del letto vascolare per un certo
farmaco è diversa a seconda del
distretto irrorato
LA BARRIERA EMATOENCEFALICA
L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraversole membrane
Nel SNC possono quindi penetrare solamente:
i farmaci con un adeguato coefficiente di ripartizione
i farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica
Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione.Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).
Influenza della liposolubilità sulla distribuzionedei farmaci
Differenze nella velocità concui alcuni farmaci si distribuiscono al SNC.
I diversi farmaci hanno la stessa Kp per il cervello.
I diversi farmaci hanno un diverso coefficiente di ripartizione olio/acqua.
A determinare la diversa velocità di distribuzione è la diversa capacità di superarela barriera ematoencefalica.
Per i tessuti che riescono ad equilibrarsi con il plasma,una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel tessuto e la concentrazione del farmaco nel plasma rimane COSTANTEbenchè tutte le concentrazioni diminuiscano a causa dei processi di eliminazione
Si definisce VOLUME DI DISTRIBUZIONE (VD) il volumeapparente nel quale il farmaco è distribuito.
La concentrazione di un farmaco non è la stessa in tutti i compartimenti dell’organismo.
Il volume calcolato dal rapporto tra dose somministratae concentrazione plasmatica misurata non è uguale al volume dell’acqua corporea, ma è un volume di distribuzione apparente che dipende dalle caratteristiche del farmaco (coefficiente di ripartizione, legame alle proteine plasmatiche, affinità per i tessuti (Kp)
VD = Dose/Cp
IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE
Acqua intra-
cellulare
Acquainterstiziale
10 litri
Plasma4 litri
Volumeextra-cellulare14 litri
Volumeintra-
cellulare28 litri
Volumetotale
42 litri
I farmaci liposolubili entranonelle cellule
I farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare
I farmaci fortemente legati alleproteine plasmatiche e quelli conun alto peso molecolare rimangononel plasma
VOLUME DI DISTRIBUZIONE
VOLUME DI DISTRIBUZIONE
Il VD indica quanto un farmaco si distribuisce ai tessuti
Un VD < 5 litri indica che il farmaco è sequestrato nel plasma
Un VD < 15 litri indica che il farmaco si distribusce ai liquidi extracellulari
Un VD > 15 litri indica che il farmaco è distribuito nell’acqua corporea totale
Un VD > 42 litri indica che il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito.
ELIMINAZIONE DEI FARMACI
L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti.
Le principali vie di escrezione sono:
LA VIA RENALE
LA VIA EPATICA
ELIMINAZIONE RENALE
filtrazioneglomerulare
riassorbimento passivo
secrezioneattiva
Eliminazione renale: filtrazione glomerulare
Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare.
I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata.
Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton.
Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate.
I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare.
La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo.
Eliminazione renale: secrezione tubulare
Due meccanismi di trasporto sono responsabili della secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a livello tubulare.
I due sistemi di secrezione attiva distinguono gli ANIONI dai CATIONI e sono entrambi localizzati nel tubulo prossimale.
La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE
Eliminazione renale: secrezione tubulare
Sistema di trasporto degli anioni
Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile della escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con glicina, solfato e acido glucuronico
Attraverso questa via vengono escreti l’aspirina, la penicillinae le ciclosporine, i diuretici.
Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabiliè possibile sfruttare la competizione dei vari anioni per questo sistema allo scopo di interferire con la escrezione di unfarmaco e prolungarne la permanenza nell’organismo.
Ad esempio il probenecid compete con la penicillina per lasecrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola diminuisce l’escrezione della penicillina
Eliminazione renale: secrezione tubulare
Sistema di trasporto dei cationi
Questo sistema saturabile permette l’escrezione di neurotrasmettitori endogeni (acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina) e loro metaboliti.
I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare un gruppo aminico carico positivamente al pH fisiologico.
Vengono eliminati con questo sistema gli alcaloidi naturali e i loro d erivati (atropina e neostigmina), gli analgesicioppiacei come la morfina.
Eliminazione renale: riassorbimento passivo
I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al riassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare.
I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo.
Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal pH dell’ambiente in cui si trovano, alterazioni del pH delle urine possono modificare l’escrezione di alcuni farmaci.
L’alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando bicarbonato, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi comeil fenobarbitale e l’aspirina e riduce l’escrezione deifarmaci basici come l’amfetamina.
L’acidificazione delle urine con NH4Cl favorisce l’eliminazionedei farmaci basici.
Escrezione epatica
Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci:metabolismo ed escrezione
Per la particolare struttura del circolo epatico i farmaci entrano facilmente nello spaziodi Disse e da qui vengonotrasportati nell’epatocita dovevengono metabolizzati.
Alcuni metaboliti sono escretiattivamente nella bile
Escrezione epatica
L’escrezione dei f armaci nella bile è influenzata principalmente da due caratteristiche fisiche: la polarità e il peso molecolare
La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione
Solo composti con peso molecolare > 300-500 vengono escreti nella bile
Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi ditrasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre.
L’escrezione biliare ha particolare importanza per ifarmaci somministrati per via orale (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).
Il circolo entero-epatico
I farmaci escreti nella bile possono e ssere riassorbitinell’intestino.
Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati conl’acido glucuronico.
Questi coniugati vengono scissi dalla -glucuronidasi intestinalee il farmaco libero viene riassorbito.
In questi casi si verifica un continuo c ircolo entero-epaticoche può mantenere il composto nell’organismo finchè esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale.
Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidibiliari, gli estrogeni e le vitamine D e B12.
CLEARANCE
La cinetica di eliminazione dei farmaci è di I ordine
Nell’unità di tempo viene eliminata una frazione costante (Ke) della quantità di farmaco presente nell’organismo.
Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito nell’unitàdi tempo dai processi di eliminazione.
La Cl è data dal prodotto tra frazione eliminata nell’unità di tempo (Ke) e il VD
Cl =Ke x VD
Per ogni farmaco la clearance ha un valore costanteindipendente dalla concentrazione plasmatica
Fattori che influenzano la clearance renale
I fattori che influenzano i valori di clearance renale di un farmaco sono numerosi.
Favoriscono l’eliminazione renale:
* Assenza di legame alle proteine plasmatiche
* Elevata idrofilia
* Grado di ionizzazione
* Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare
EMIVITA DEI FARMACI
Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t1/2) iltempo necessario perché la concentrazione del farmaconel plasma si dimezzi.
Il valore di emivita esprime l’efficienza dei processi di eliminazione, è indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione.
I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i farmaci con emivita lunga sono eliminati lentamente
Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da pochi minuti ad una settimana
I farmaci che hanno un VD elevato hanno emivita lunga inquanto il farmaco che viene eliminato viene continuamente rimpiazzato daquello accumulato nei tessuti di deposito.
EMIVITA DEI FARMACI
Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano ad un aumento dell’emivita dei farmacie quindi ad un prolungamento dei loro effetti.
Difetti nei processi di eliminazione determinano un aumento dell’emivita e della concentrazioneplasmatica massima conseguente alla somministrazione di una dose di farmaco.
Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzionidel dosaggio dei farmaci, soprattutto di quelli per iquali la finestra terapeutica è ristretta.
FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
EFFETTI FARMACOLOGICI
Anti-infiammatorioAnalgesicoAntipiretico
USI TERAPEUTICI
Artrite reumatoideSpondilite anchilosanteOsteoartriteDolori muscolo-scheletriciCefaleaDolore postoperatorioDismenorrea primaria
CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS
Derivati dell’acido salicilico: acido acetilsalicilico, diflunisal
Derivati dell’anilina: paracetamolo
Derivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindac
Derivati dell’acido fenilacetico: diclofenac, ketorolac
Derivati dell’acido antranilico: acido mefenamico
Derivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene
Derivati dell’acido enolico: piroxicam
Sulfonanilidi: nimesulide
FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSA AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA Paracetamolo, ketorolac
FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA MODERATADerivati dell’acido propionico, derivati dell’acido antranilico
FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA NOTEVOLESalicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acido enolico, sulfonanilidi
CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS
MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DEL’ENZIMACICLO-OSSIGENASI (COX) CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE
DELLA PRODUZIONE DI PROSTAGLANDINE
ACIDO ARACHIDONICO
STIMOLI: COLLAGENE, TROMBINA, BRADICHININA
LPOX EPOX
LEUCOTRIENIPROSTAGLANDINE
TROMBOXANO EPOSSIDI
Fosfolipasi Fosfolipidi
COXPGH2
PGE2, PGI2, PGF2 TXA2
FANSCOX
ACIDO ARACHIDONICO
BIOSINTESI DELLE PROSTAGLANDINEPROSTAGLANDINE E INFIAMMAZIONE
Acidoarachidonico PGE2
PGE2
PGE2
Vasodilatazione
+ bradichinina
Dolore
Edema
COX
PROSTAGLANDINE E TRASMISSIONE DEL DOLORE
AGONISTA GASTRICAACIDO / PEPSINA MUCO
INTESTINALE
PGE2 - - + + + +
PGI2 - - + + + +
PGF2 +
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: SECREZIONI
AGONISTA AGGREGAZIONE RECETTORE EFFETTORE
TXA2 + + + + + TP DG / IP3
PGI2 - - - IP cAMP
PGD2 - - DP cAMP
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: AGGREGAZIONE DELLE PIASTRINE
Piastrina
Piastrina
Cellula endoteliale
AA TXA2COXDG/IP3 Ca
AA COX PGI2 AC cAMP
Pro-aggregante
Anti-aggregante
PROSTAGLANDINE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA
La PGF2 è un potente induttore della contrattilità uterina
PGH2
PGE2, PGI2, PGF2 TXA2
FANSCOX
ACIDO ARACHIDONICOEFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE
ALLA INIBIZIONE DELLA COX
Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione di PGE2 e PGI2 in siti specifici
Effetto analgesico: inibizione della produzione di PGE2
Effetto antipiretico: inibizione della produzione di PGE2 a livello ipotalamico
Sistema Effetto Sintesi PG
Gastrointestinale Gastrite erosivaUlcera peptica
Inibizione della PGE2 e PGI2
Piastrine Inibizionedell’aggregazione
Inibizione del TXA2
Renale Ritenzione di liquidi, ridotta
escrezione di Na
Inibizione della PGE2 renale
Uterino Ritarato travaglio Inibizione della PGE2 e PGF2a
Bronchi Broncospasmo,orticaria, rinite
Prevalenza dei prodotti della LPX
EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLAINIBIZIONE DELLA COX
ACIDO ACETILSALICILICO (Aspirina)
E’ un acido debole, rapidamente assorbito dallo stomaco e dal primo tratto dell’intestino tenue.
EFFETTI FARMACOLOGICI
ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità
ANTIPIRETICO: riduce la febbre, ma non modifica la temperatura corporea normale.
ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio
ACIDO ACETILSALICILICO
EFFETTO ANTITROMBOTICO: inibisce l’aggregazione piastrinica.Questo effetto è evidente a basse dosi: 40-300 mg/die.
Viene usata per ridurre l’incidenza di trombosi nel corso di interventi di by-pass aorto-coronarico e per ridurre l’incidenza di attacchi ischemici in pazienti con ischemia cerebrale transitoria.
Per questo effetto l’aspirina è controindicata in pazienti con:Danno epatico graveIpoprotrombinemiaDeficit di vitamina KEmofilia
ACIDO ACETILSALICILICO
EFFETTI COLLATERALI
GASTRICI: intolleranza gastrica, dolore epigastrico, vomito.
Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcera gastrica. La lesione tipica da aspirina è una erosione superficiale con sanguinamento.
RESPIRAZIONE ED EQUILIBRIO ACIDO-BASE
Ad alte dosi stimola i centri del respiro e inducealcalosi respiratoria che viene compensata daun aumento dell’escrezione renale dei bicarbonati.
Dosi tossiche deprimono i centri respiratori con conseguente acidosi respiratoria non compensata.Questi eventi causano anche alterazioni dell’equilibrio degli elettroliti e dell’acqua provocando disidratazione.
ACIDO ACETILSALICILICO
EFFETTI COLLATERALI
Effetti neurologici: ai dosaggi più elevati l’aspirina provoca una sindrome neurologica , il salicilismo,caratterizzata da acufeni, diminuzione dell’udito e vertigini.
Effetto antiaggregante piastrinico: aumenta il tempo di sanguinamento
Reazioni allergiche: asma, orticaria, eruzioni cutanee
ACIDO ACETILSALICILICO
EFFETTI COLLATERALI
ASPIRINA: RELAZIONI DOSE-EFFETTOACIDO ACETILSALICILICO
USI TERAPEUTICI:
Analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine, ma non di origine viscerale. Dose: 600 mg
Infiammazione: ad alte dosi viene usata nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’osteoartrite e della febbre reumatica. Dose: 3-4 g
Antipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose: 600 mg
Antiaggregante: per ridurre l’incidenza di trombosi. Dose: 40-300 mg
PARACETAMOLO (Tachipirina)
E’ analgesico e antipiretico, ma non è anti-infiammatorio.Quest’ultima caratteristica viene attribuita al fatto che il paracetamolo è un debole inibitore delle COX in presenza di elevate concentrazioni di perossidi come accade nelle lesioniinfiammatorie.
Non modifica la respirazione e l’equilibrio acido-base
Non influenza l’aggregazione piastrinica
E’ scarsamente gastrolesivo
Viene usato come ANALGESICO e ANTIPIRETICOin alternativa all’aspirina
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
PARACETAMOLO: FARMACOCINETICA
Assorbito bene per via orale, è debolmente legatoalle proteine plasmatiche.
Ha breve emivita, circa 2 ore.
Viene metabolizzato dal fegato e per l’80-90% èconiugato con l’acido glucuronico.
Un metabolita minore (N-acetil-p-benzochinone) èimportante per la sua tossicità epatica e renale.In condizioni normali questo composto si lega al glutatione. In caso di sovradosaggio il metabolita si accumula e provoca epatotossicità.
PARACETAMOLO: EFFETTI INDESIDERATI
Alle dosi terapeutiche non ha effetti collaterali significativi.
A dosi più alte sono stati osservati vertigine,eccitazione e disorientamento. Può dare rash cutanei e discrasie ematiche (neutropenia e trombocitopenia).
L’effetto collaterale più serio è la epatotossicità.L’assunzione di 15 g di paracetamolo nell’adulto e di 4 g nel bambino può essere fatale. La morte è causata da epatotossicità con necrosi lobulare centrale, talvolta associata con necrosi tubulare renale.I sintomi precoci del danno epatico sono nausea, vomito, diarrea, dolori addominali.
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
Ibuprofene (Moment, Brufen, Nurofen).Naproxene (Momendol, Naprosyn, Artroxen)
Utilizzati come anti-infiammatorinell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie. A dosi basse sono privi di attività anti-infiammatoria e vengono usati come analgesici in varie forme dolorose tra cui cefalea e dismenorrea.
Irritazione gastrica caratterizzata da dolore epigastrico, nausea, bruciore. L’incidenza di questi effetti è meno frequente rispetto all’aspirina e all’indometacina.
Alle dosi più alte aumentano l’incidenza di ulceregastroduodenali.
Effetti collaterali più rari ed evidenti alle dosi altesono eritema, acufeni, vertigini, ansietà, ritenzione idrica, nefrotossicità.
Raramente sono stati segnalati casi di anemiaaplastica e agranulocitosi.
EFFETTI INDESIDERATI DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO
Indometacina (Metacen, Indoxen)
Questo farmaco è dotato di una una potente azione anti-infiammatoria.
E’ più tossico, ma più efficace dell’aspirina.
Viene utilizzato nella terapia dell’artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrite dell’anca e gotta acuta ed è efficace anche in condizioniinfiammatorie extra-articolari come la pericardite.
Non viene utilizzato come analgesico o per le patologie infiammatorie minori.
Alle posologie più elevate induce formazione diulcere, emorragie gastro-intestinali, pancreatite.
Il 15-25% dei pazienti soffre di cefalea, vertigini, confusione e depressione.
Raramente da’ episodi psicotici con allucinazioni
Induce reazioni ematologiche serie cometrombocitopenia e anemia aplastica.
INDOMETACINA: EFFETTI INDESIDERATI
Ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS.
E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die.
Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore post-operatorio e dismenorrea (50 mg).
Diclofenac (Voltaren)
DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO
L’effetto collaterale più comune è la gastrolesività. Può indurre ulcere.
Altri effetti indesiderati sono ritenzione di liquidi e formazione di edemi.
Effetti centrali come sonnolenza e confusione.
Reazioni allergiche e, raramente, diminuzione della funzionalità renale.
DICLOFENAC: EFFETTI INDESIDERATI L’inibizione della COX da parte dei FANS determina diminuzione della produzione di tutte le prostaglandine e dei trombossani, meccanismo responsabile sia degli effetti terapeutici, analgesico anti-infiammatorio e antipiretico, chedegli effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale, renale e delle piastrine.
Sono state identificate due cicloossigenasichiamate COX-1 e COX-2.
Differenze nella conformazione spaziale della COX1 e della COX2
LA COX-1: UN ENZIMA COSTITUTIVO
La COX-1 è una isoforma costitutiva espressa in tutte le cellule dell’organismo e in particolarenei vasi, nello stomaco, nelle piastrine e nel rene.
La COX-1 svolge un ruolo importante nellaformazione fisiologica delle prostaglandinecoinvolte nella modulazione locale di funzioniquali la secrezione di acido e di muco nello stomaco, l’aggregazione piastrinica e la funzionalitàrenale
LA COX-2: UN ENZIMA INDUCIBILE
La COX-2 è una isoforma inducibile che non ènormalmente presente nelle cellule differenziate e che viene rapidamente indotta dagli stimoli pro-infiammatori in diversi tipi cellulari come macrofagi, sinoviociti, fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi.
La COX-2 non è presente a livello gastro-intestinale e nelle piastrine
La specificità di distribuzione tissutale e di inducibilità della COX-1 e della COX-2 ha portato alla formulazione di un nuovo paradigma con il quale affrontare il problema degli effetti collaterali più comuni dei FANS: la gastrolesivitàe l’inibizione dell’aggregazione piastrinica
LA COX-2 E’ RESPONSABILE DELL’INFIAMMAZIONE E DELL’IPERALGESIA
LA COX-1 E’ CRITICA PER LA PROTEZIONEGASTRICA E PER LA FUNZIONALITA’
PIASTRINICA
SULFONANILIDI
E’ un inibitore preferenziale della COX-2.Viene utilizzato come anti-infiammatorio e analgesicoe nei pazienti allergici alla aspirina o ad altri FANS.
E’ rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e ha emivita di circa 3 ore.
Effetti collaterali: i più comuni sono intolleranza gastrica (è meno gastrolesiva della aspirina) e reazioni cutanee.
Nimesulide (Aulin)
FARMACI NUOVI
Gli inibitori selettivi della COX-2 hanno effetti anti-infiammatori e analgesici, non
sono gastrolesivi e non hanno attivitàantiaggregante piastrinica
CELECOXIB E ROFECOXIB
Sono efficaci nel ridurre il dolore articolare e l’infiammazione nei pazienti affetti da osteoartriteo da artrite reumatoide.
Non aumentano l’incidenza di ulcera
Non modificano l’aggregazione piastrinica
NB: aumentano il rischio di patologie cardiovascolari. Per questo motivo il Rofecoxib è stato ritirato dal commercio
EFFICACIA CLINICA
Sono inibitori selettivi della COX2
FANS NON SELETTIVI:FANS classici
FANS COX-2 PREFERENZIALI:NIMESULIDE
FANS COX-2 SELETTIVI:CELECOXIB ROFECOXIB
CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA SELETTIVITA’ PER COX-1 E COX-2
FARMACODINAMICA
La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d’azione dei farmaci.
La farmacodinamica si propone di:
* identificare i siti d’azione dei farmaci
* delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula
* caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto
FARMACODINAMICA
Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci traggono origine dalle loro interazioni con molecole presenti nell’organismo.
Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimichee biofisiche.
Si definisce RECETTORE il componente di una cellulache interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventibiochimici che portano agli effetti farmacologici osservati.
I RECETTORI
Sono recettori per i farmaci:
* recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni * enzimi* canali ionici* acidi nucleici
I recettori determinano le relazioni quantitative tra dose ed effetti farmacologici
I recettori sono responsabili della selettivitàdell’azione farmacologica
I farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscononuove funzioni
I RECETTORI
I recettori per i neurotrasmettitori sono proteine intrinseche delle membrane cellulari delle cellulebersaglio
I RECETTORI Meccanismi di trasduzione del segnale
I recettori a sette domini transmembranaI recettori a sette domini transmembrana
cAMP, cGMPIP3, diacilglicerolo
I recettori canale
Il legame farmaco-recettore è:
SATURABILESTEREOSPECIFICOREVERSIBILE
L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effetti farmacologici e degli effetti indesiderati (es beta-bloccanti, neurolettici, aspirina).
Sottotipi recettoriali
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE SOTTOTIPI RECETTORIALI INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
L’interazione tra farmaco e recettore è mediata da legami chimici deboli come :
ponti idrogenoforze di van der Waalsinterazioni idrofobiche
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
Il legame tra farmaco e recettore è stereospecifico
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
L’interazione tra un farmaco e un recettore segue la leggedell’azione di massa.
Il farmaco interagisce con un recettore e l’effetto risultanteè proporzionale al numero dei recettori occupati
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
L’interazione tra farmaco e recettore è saturabile
Il legame tra farmaco e recettore aumenta all’aumentare della dose. Tuttavia con il crescere delle dosi l’incremento del legame si attenua fino a scomparire.
CURVE DOSE-RISPOSTA
L’effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettorioccupati, quindi aumenta all’aumentare della dose.L’effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sonooccupati.
Effe
tto
Dose (Log)
Effetto massimo
Dose efficace media DE50
FARMACI AGONISTISi definisce AGONISTA un farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica. Generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni.
FARMACI AGONISTI
potenza
efficacia
POTENZA
La potenza è indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco. E’ uguale alla affinità delfarmaco per il recettore.
La posizione della curva dose-risposta sull’assedelle ascisse rispecchia la potenza del farmaco.
La potenza influenza la dose necessaria perottenere un determinato effetto.
POTENZA EFFICACIA
Si definisce EFFICACIA di un farmaco l’entitàmassima dell’effetto che esso può indurre.
L’altezza della curva dose-risposta rispecchia l’efficacia.
L’efficacia non dipende dalla dose, ma è indice dell’attività intrinseca del farmaco nell’indurre un determinato effetto.
EFFICACIA
In base alla ATTIVITA’ INTRINSECA i farmacisono classificati in:
AGONISTI attività intrinseca = 1
ANTAGONISTI attività intrinseca = 0
AGONISTI PARZIALI 0 < attività intrinseca <1
ANTAGONISTIGli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affinità ai recettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica.
L’effetto farmacologico di un antagonista è dovuto alla sua proprietàdi inibire l’effetto dell’agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore.
Gli antagonisti possono agire con due meccanismi diversi, producendo un effetto “sormontabile” o “insormontabile”
Gli antagonisti si classificano in:
ANTAGONISTI COMPETITIVI
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
ANTAGONISTI COMPETITIVI
Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmenteallo stesso sito a cui si lega l’agonista. Le due molecole perciòcompetono per un sito comune.
ANTAGONISTI COMPETITIVI
ANTAGONISTI COMPETITIVI
Un antagonista competitivo spostala curva dose-risposta dell’agonistaverso destra
Aumentando la concentrazione di agonista si può generare lo stessoeffetto massimo ottenuto in assenza dell’antagonista
Un antagonista competitivo riducela potenza dell’agonista
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
Gli antagonisti non competitivi possono agire con due meccanismi:
1. interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sitodell’agonista.
2. si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall’agonista (meccanismo allosterico).
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
Un antagonista non competitivo deprime l’effetto massimo ottenibile anche con dosi elevate dell’agonista senza modificarne la potenza.
L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effettiterapeutici e degli effetti tossici dei farmaci INDICE TERAPEUTICO
L’indice terapeutico (IT)di un farmaco è il rapporto tra la dose tossica media (DT50)e la dose efficace media (DE50)
IT = DT50/DE50
INDICE TERAPEUTICOL’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco.
I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri
I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli
Alto indice terapeutico Basso indice terapeutico
Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell’organismo i farmaci devono possedere caratteristiche fisico-chimiche che sono diverseda quelle che ne favoriscono l’eliminazione.
La lipofilia e l’assenza di cariche elettrichefacilitano l’assorbimento, ma sono caratteristiche sfavorevoli per l’eliminazione che viene favorita se la sostanza possiede caratteristiche idrofile.
E’ quindi necessario che l’organismo provveda alla trasformazione delle molecole lipofile inidrofile modificandone la struttura.
METABOLISMO DEI FARMACI METABOLISMO DEI FARMACI
METABOLISMO DEI FARMACI
Il processo di biotrasformazione dellesostanze e in particolare dei farmaci è detto metabolismo dei farmaci.
Il metabolismo ha lo scopo di trasformare, all’interno dell’organismo, le sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili, aumentandone l’escrezione.
OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UNMETABOLITA
ABC
D
EF
GH
I
OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN METABOLITA: L’ESEMPIO DELL’ACIDO ACETILSALICILICO
METABOLISMO DEI FARMACI
La biotrasformazione di un farmaco può portare alla formazione di:
metaboliti inattivi
metaboliti attivi dotati di spettro farmacologicougualea quello del composto d’origine
metaboliti attivi dotati di spettro farmacologicodiverso da quello del composto di origine
metaboliti tossici
Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d’origine: l’esempio del diazepam
La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metabolitidotati della stessa attività farmacologica: OXAZEPAMe NORDIAZEPAM.
L’emivita dell’oxazepam è circa ¼ di quella del diazepam
L’emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella del diazepam.
La durata d’azione del diazepam dipende quindi da quale dei due composti viene generato dal corredo di enzimi del paziente
Metaboliti tossici: l’esempio del paracetamolo
Il paracetamolo è un farmaco antiinfiammatorio che viene biotrasformato in un metabolita tossico, il parabenzochinone.
Se il paracetamolo viene somministrato a dosi terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato conil glutatione ed eliminato.
Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo elevate, il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine degli epatociti e causa epatotossicità
PROFARMACI
Vi è la possibilità che un farmaco non sia di per séattivo e che lo diventi solo dopo la biotrasformazione.
In questo caso le biotrasformazioni prendono il nome di bioattivazioni e il farmaco viene definito profarmaco.
Nel caso dei profarmaci l’attività farmacologica dipende dalle capacità metaboliche dell’individuo
DOVE AVVIENE LA BIOTRASFORMAZIONE?
Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacità di metabolizzare i farmaci, il FEGATO è la sede principale del metabolismo.
Anche altri tessuti come POLMONI,INTESTINO e RENE hanno una attivitàmetabolizzante significativa.
REAZIONI DI BIOTRASFORMAZIONE
Il metabolismo dei farmaci si attua attraverso due fasi
Fase I Fase II
ASSORBIMENTO METABOLISMO ELIMINAZIONE
Farmaco Metabolita Coniugato
REAZIONI DI FASE I
Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONEhanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella molecola gruppi funzionali come –OH, -NH2, -COOH.
Sono reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi,idrossilazione.
Le reazioni di fase I avvengono ad opera di una famiglia di enzimi, chiamati ossidasi a funzione mista localizzatinei microsomi epatici.
Queste reazioni dipendono da una catena enzimatica di trasporto di elettroni che ha come terminale il citocromoP450.
REAZIONI DI FASE II
Le reazioni di fase II o di CONIUGAZIONE sonoreazioni enzimatiche d i biosintesi per mezzo delle quali un composto esogeno o un metabolita derivato dalle reazioni di fase I si lega in modo covalentecon una molecola endogena.
In generale i coniugati sono molecole polari facilmente eliminabili.
Le più importanti reazioni di coniugazione sono:
Glucuronazione o coniugazione con l’acido glucuronicoAcetilazione o coniugazione con l’acetatoConiugazione con il glutationeConiugazione con la glicina
EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO
Dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti dall’intestino tenue e subito trasportatiattraverso il sistema portale al fegato dove subisconouna notevole metabolizzazione.
L’effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.
Il metabolismo dei farmaci dipende dal corredo
enzimatico di ogni soggetto
Questo polimorfismo su base genetica ha permesso di classificare gli individui in acetilatori “veloci” e acetilatori “lenti” e ha permesso di spiegare la diversa tossicità di alcune sostanze in individui della stessa specie.
Distribuzione delle concentrazioni plasmatiche di isoniazide in 267 individui 6 ore dopo una dose orale di isoniazide. Individui con una concentrazione plsmatica >2.5 g/ml sono considerati “lenti”
Polimorfismi
Concentrazione plasmatica della nortriptilina dopo una singola dose oralein soggetti con un diverso numero di geni CYP2D6 funzionali
IL METABOLISMO DEI FARMACI DIPENDE DALL’ETA’
ONTOGENESI DEL METABOLISMO EPATICO CORRELAZIONE TRA METABOLISMO DEL DIAZEPAM ED ETA’
INFLUENZA DELLE PATOLOGIE EPATICHE SULLACAPACITA’ DI METABOLIZZARE I FARMACI
LA DIETA PUO’ INFLUENZARE IL METABOLISMO DEI FARMACI
INDUZIONE FARMACO-METABOLICA
Una caratteristica degli enzimi epatici èche la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazioneripetuta di sostanze come farmaci,pesticidi, sostanze chimiche di origineindustriale e alimenti (etanolo).
L’induzione farmaco-metabolica si traduce in unaaccelerazione del metabolismo e, normalmente, inuna riduzione dell’azione farmacologica non solo dellasostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore.
SOSTANZE INDUCENTI LA BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
FARMACI Fenobarbitale Sedativo/ipnoticoRifampicina Antibiotico
INSETTICIDI DDT, aldrin Pesticidi
IDROCARBURI Benzopirene Prodotti dellaPOLICICLICI 3-metilcolantrene combustione
ALCOL Etanolo Componente di bevande
IDROCARBURI TCDD Contaminante di erbicidiALOGENATI
ADDITIVI Idrossianisolo butilato AntiossidanteALIMENTARI
ELIMINAZIONE DEI FARMACI
L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti.
Le principali vie di escrezione sono:
LA VIA RENALE
LA VIA EPATICA
ELIMINAZIONE RENALE
filtrazioneglomerulare
riassorbimento passivo
secrezioneattiva
Eliminazione renale: filtrazione glomerulare
Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare.
I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata.
Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton.
Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate.
I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare.
La quota di farmaco legata alle proteine plasmaticheNON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo.
Eliminazione renale: secrezione tubulare
Due meccanismi di trasporto sono responsabili della secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a livello tubulare.
I due sistemi di secrezione attiva distinguono gli ANIONI dai CATIONI e sono entrambi localizzati nel tubulo prossimale.
La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE
Eliminazione renale: secrezione tubulare
Sistema di trasporto degli anioni
Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile della escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con glicina, solfato e acido glucuronico
Attraverso questa via vengono escreti l’aspirina, la penicillinae le ciclosporine, i diuretici.
Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabiliè possibile sfruttare la competizione dei vari anioni per questo sistema allo scopo di interferire con la escrezione di unfarmaco e prolungarne la permanenza nell’organismo.
Ad esempio il probenecid compete con la penicillina per lasecrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola diminuisce l’escrezione della penicillina
Eliminazione renale: secrezione tubulare
Sistema di trasporto dei cationi
Questo sistema saturabile permette l’escrezione di neurotrasmettitori endogeni (acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina) e loro metaboliti.
I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare un gruppo aminico carico positivamente al pH fisiologico.
Vengono eliminati con questo sistema gli alcaloidi naturali e i loro d erivati (atropina e neostigmina), gli analgesicioppiacei come la morfina.
Eliminazione renale: riassorbimento passivo
I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati alriassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare.
I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo.
Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal pH dell’ambiente in cui si trovano, alterazioni del pH delle urine possono modificare l’escrezione di alcuni farmaci.
L’alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando bicarbonato, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi comeil fenobarbitale e l’aspirina e riduce l’escrezione deifarmaci basici come l’amfetamina.
L’acidificazione delle urine con NH4Cl favorisce l’eliminazionedei farmaci basici.
Escrezione epatica
Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci:metabolismo ed escrezione
Per la particolare struttura del circolo epatico i farmaci entrano facilmente nello spaziodi Disse e da qui vengonotrasportati nell’epatocita dovevengono metabolizzati.
Alcuni metaboliti sono escretiattivamente nella bile
Escrezione epatica
L’escrezione dei f armaci nella bile è influenzata principalmente da due caratteristiche fisiche: la polarità e il peso molecolare
La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione
Solo composti con peso molecolare > 300-500 vengono escreti nella bile
Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi ditrasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre.
L’escrezione biliare ha particolare importanza per ifarmaci somministrati per via orale (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).
Il circolo entero-epatico
I farmaci escreti nella bile possono e ssere riassorbitinell’intestino.
Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati conl’acido glucuronico.
Questi coniugati vengono scissi dalla -glucuronidasi intestinalee il farmaco libero viene riassorbito.
In questi casi si verifica un continuo c ircolo entero-epaticoche può mantenere il composto nell’organismo finchè esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale.
Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidibiliari, gli estrogeni e le vitamine D e B12.
CLEARANCE
La cinetica di eliminazione dei farmaci è di I ordine
Nell’unità di tempo viene eliminata una frazione costante (Ke) della quantità di farmaco presente nell’organismo.
Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito nell’unitàdi tempo dai processi di eliminazione.
La Cl è data dal prodotto tra frazione eliminata nell’unità di tempo (Ke) e il VD
Cl =Ke x VD
Per ogni farmaco la clearance ha un valore costanteindipendente dalla concentrazione plasmatica
Fattori che influenzano la clearance renale
I fattori che influenzano i valori di clearance renale di un farmaco sono numerosi.
Favoriscono l’eliminazione renale:
* Assenza di legame alle proteine plasmatiche
* Elevata idrofilia
* Grado di ionizzazione
* Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare
EMIVITA DEI FARMACI
Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t1/2) iltempo necessario perché la concentrazione del farmaconel plasma si dimezzi.
Il valore di emivita esprime l’efficienza dei processi di eliminazione, è indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione.
I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i farmaci con emivita lunga sono eliminati lentamente
Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivitache può variare da pochi minuti ad una settimana
I farmaci che hanno un VD elevato hanno emivita lunga inquanto il farmaco che viene eliminato viene continuamente rimpiazzato daquello accumulato nei tessuti di deposito.
EMIVITA DEI FARMACI
Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano ad un aumento dell’emivita dei farmacie quindi ad un prolungamento dei loro effetti.
Difetti nei processi di eliminazione determinano un aumento dell’emivita e della concentrazione plasmatica massima conseguente alla somministrazione di una dose di farmaco.
Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzionidel dosaggio dei farmaci, soprattutto di quelli per iquali la finestra terapeutica è ristretta.
La paralisi spastica è dovuta ad una contrazioneipertonica del muscolo ed è spesso associata apatologie neurologiche come paralisi cerebrale, sclerosi multipla e ictus. La spasticità è invalidante e difficile da trattare quando è grave, ma le forme leggere e moderaterispondono alla terapia farmacologica.
Lo spasmo muscolare è una contrazione involontariae dolorosa di un muscolo che può causare movimenti involontari e interferire con la funzionalità. Ia
I meccanismi che sonoalla base della spasticitànon sembrano coinvolgere l’arco riflesso di stiramento, ma i neuroni piramidali superiori con danno delle vie discendentie ipereccitabilità deimotoneuroni-alfa.
I farmaci impiegati, riducono l’attività della fibra Ia, proveniente dal fuso muscolare, che stimola il motoneurone alfa.
Farmaci usati nel trattamento degli spasmi muscolari cronici o della spasticità da sclerosi multipla e altre malattie neurologiche
Non indicati per spasmi secondari a traumi di lieve entità
SITI D’AZIONE DEL BACLOFEN E DEL DIAZEPAM
Il recettore GABAB è accoppiato alla adenilico ciclasiin maniera inibitoria
GABAB
Il baclofen è un agonista del recettore GABA-B Baclofene (Lioresal)E’ un agonista per i recettori GABAB.
Riduce il rilascio di trasmettitori eccitatori in tutto il SNC.Blocca anche il rilascio di Sostanza P con effetto analgesico.A differenza del dandrolene non riduce la forza muscolaregenerale.
E’ ben assorbito per os (30-100 mg die).Ha emivita plasmatica di 3-4 ore.Viene applicato anche per via intratecale
Può indurre sonnolenza (meno del diazepam) effetto che va incontro a tolleranza
Dopo mesi di terapia può verificarsi una parziale tolleranza
Diazepam (Valium)
Facilita la trasmissione GABAergica a livello del recettoreGABAA
Oltre ad avere azione centrale ha azione anche a livello del midollo: produce miorilassamento anche nei pazienti con gravi lesioni midollari
Esercita una inibizione presinaptica sulle afferenze Ia al motoneurone-alfa.
Causa sedazione.
Viene utilizzato alle dosi di 4-60 mg/die
Altri farmaci che agiscono sul midollo spinale
Progabide e glicina
Riducono la spasticità in alcuni pazienti. La progabide è un agonista dei recettori GABA-A e GABA-B.
La glicina è un neurotrasmettitore inibitorio. E’attiva se somministrata per os e attraversa facilmente la barriera emato-encefalica.
Farmaci attivi a livello muscolare: Dantrolene(Dantrium)
Agisce a livello muscolare, non interferisce con la trasmissione centrale o della giunzione neuro-muscolare
Blocca nel muscolo l’accoppiamento eccitazione-contrazione
Inibisce la liberazione di calcio dalreticolo sarcoplasmatico. Da ciò dipende il blocco dell’interazione actina-miosina e quindi della contrazione muscolare.
Le unità motorie che si contraggono rapidamentesono piùsensibili al farmaco di quelle che si contraggono lentamente
Non interferisce con i meccanismi di rilascio del calcio a livello cardiaco o del muscolo liscio, che sono influenzati solo lievemente dal dantrolene.
EFFETTI INDESIDERATI
Causa debolezza muscolare generalizzata, sedazione e, sporadicamente, epatite, vertigini, diarrea, anoressia, nausea, cefalea
Ha biodisponibilità del 30% ed emivita di 8 ore
Dantrolene
Tizanidina (Sirdalud)
E’ un agonista analogo della clonidina.
Potenzia sia l’inibizione pre-sinaptica che post-sinapticanel midollo spinale e quindi riduce la spasticità in modo simile al diazepam e al baclofen.
Inoltre inibisce la trasmissione nocicettiva a livello delle corna dorsali del midollo spinale (come la clonidina), e quindi ha anche un effetto analgesico.
Induce diversi effetti collaterali, ipotensione, sonnolenza, xerostomia, astenia
La dose richiesta varia da paziente a paziente e deve essere personalizzata per ottenere l’effetto ottimale
Tiocolchicoside (Muscoril)
E’ un rilassante muscolare che sembra possedere azioniGABA-mimetiche.
E’ utilizzato nel trattamento sintomatico degli spasmi muscolari.
IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
LE CATECOLAMINEOrgano effettore Simpatico Parasimpatico
Occhio:m. radiale dell’iridem. sfintere dell’iride
contrazione,midriasiMancainnervazione
Manca innervazioneContrazione, miosi
Muscolo ciliare Rilasciamento Contrazione: visione da vicino
Ghiandole salivari Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione
Ghiandolelacrimali
Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione
Polmoni Rilasciamentomusc.bronchiale
Contrazione muscbronchiale; stimsecrezioni
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SIMPATICO
Organoeffettore
Simpatico Parasimpatico
Cuore Aumento di: frequenza, forza contrazioneconduzione
Riduzione di:frequenza, periodo refrattario
Stomaco Diminuzione di tono e motilità, contr. sfinteri
Aumento di: tono e motilità; rilasc. sfinteri, stimolaz. secrezioni
Fegato
Vie biliari
glicogenolisi
Diminuzione flusso biliare
Manca innervazione
Contraz. aumento flusso biliare
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SIMPATICO
Organoeffettore
Simpatico Parasimpatico
Rene VasocostrizioneSecrezione di renina
Manca innervazione
Vescica:DetrusoreTrigone e sfinteri
RilasciamentoContrazione
ContrazioneRilasciamento
Organigenitali:Tessutoerettile
Mancainnervazione
contraz. sfinteri venosi: erezione
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SIMPATICO
Sistema del Locus Coeruleus
Sistema del tronco dell’encefalo
Effetti centrali della noradrenalinaControllo del tono dell’umore
Controllo delle funzioni sonno-veglia: le funzioni sonno-veglia dipendono dall’attivitàdei sistemi neuronali a proiezione diffusa noradrenergici, serotoninergici, colinergici e istaminergici.
Lo stato di veglia è controllato dai sistemi catecolaminergici e colinergici. La rete neuronale noradrenergica è deputata al controllo della vigilanza e dell’attenzione.
Tirosina DOPA
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina
tirosinaidrossilasi
DOPAdecarbossilasi
Dopamina-idrossilasi
metiltransferasi
BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE
*
* *
*
LA SINAPSI NORADRENERGICA
Studi di tipo farmacologico hanno inizialmente identificato due diversi recettori per le catecolaminedefiniti e
RECETTORI PER LE CATECOLAMINE
RECETTORI PER LE CATECOLAMINE
Famiglia Sottotipi Trasduzione
1 1A IP3/DAG1B IP3/DAG1C IP3/DAG1D
2 2A cAMP2B cAMP2C cAMP
1 cAMP2 cAMP3 cAMP
I RECETTORI 1 e 2 HANNO DIVERSA LOCALIZZAZIONESINAPTICA
2 presinapticiautorecettori
1 postsinaptici
LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI 1
OCCHIOmuscolo radiale dell’iride contrazione
MUSCOLATURA LISCIA VASALEarteriole e vene contrazione
MUSCOLATURA LISCIA ORGANIstomaco rilassamento
intestino: pareti rilassamentosfinteri contrazione
tratto genitourinario contrazione
FEGATO glicogenolisi
SNC stato di vegliasecrezione ACTH e LH
LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI 2
TERMINAZIONINORADRENERGICHE inibizione liberazione di NA
ARTERIOLE contrazione
MUSCOLATURE LISCE rilassamento
RENE diminuzione escrezione di Na+, K+ e Cl-
CELLULE PANCREAS diminuzione della secrezione di insulina
PIASTRINE aggregazione
SNC inibizione scarica simpatica aumento assunzione ciboaumento secrezione GH
DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI
CUORE aumento della frequenzaaumento della contrattilitàaumento della velocità conduzioneaumento dell’automatismo
RENE aumento della secrezione di renina
RECETTORI 1
DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI
RECETTORI 2
VASIarteriole: coronarie vasodilatazione
muscoli scheletricipolmonarirenali
MUSCOLATURE LISCE rilassamentostomacointestinobronchi
FEGATO glicogenolisi
DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI
RECETTORI 3
TESSUTO ADIPOSO lipolisi
FUNZIONI DEI RECETTORI PER LE CATECOLAMINE
sympathetic activity
TERAPIA DELL’IPERTENSIONE
Ipertensione: pressione diastolica > 90 mmHgpressione sistolica > 140 mmHg
Una prolungata ipertensione arteriosa danneggia ivasi del rene, del cuore e del cervello ed è un fattore di rischio per l’insufficienza renale, le malattie coronariche e l’ictus.
E’ stato accertato che una efficace riduzione della pressione riduce l’incidenza della morbilità e mortalitàper le patologie descritte sopra.
2 agonisti
-bloccanti
Diuretici
-bloccantivasodilatatoriCa-antagonisti
Angiotensina I Angiotensina IIACE
ACE-inibitori
Siti d’azione dei principalifarmaci anti-ipertensivi
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIIPERTENSIVI
DIURETICI
tiazidici e derivati (idrocoloritazide, clortalidone)diuretici dell’ansa (furosemide, bumetanide)
risparmiatori di K+ (spironolattone, amiloride)
FARMACI SIMPATICOLITICI
ad azione centrale (clonidina, metildopa)bloccanti (propranolo, atenololo)
antagonisti (terazosina, doxazosina, fenossibenzamina)e antagonisti (labetalolo, carvedilolo)
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIIPERTENSIVI
BLOCCANTI I CANALI DEL Ca++
verapamil dilatiazemnifedipina, nimodipina, amlodipina
ACE INIBITORIcaptopril, enalapril
ANTAGONISTI DEI RECETTORI AIIlosartan, candesartan, valsartan
VASODILATATORIarteriosi (idralazina, minoxidil, diazossido)
arteriosi e venosi (nitroprussiato)
FARMACI SIMPATICOLITICI
ad azione centrale (agonisti dei recettori 2)
ad azione periferica (antagonisti dei recettori 1)
Farmaci simpaticolitici ad azione centrale
CLONIDINA (Catapresan)
MECCANISMO D’AZIONE
La clonidina è un agonista selettivo per i recettori 2.
La stimolazione dei recettori 2 provoca diminuzione del tono simpatico con riduzione dei livelli di noradrenalina circolante e dei suoi metaboliti.
CONTROINDICAZIONI
La clonidina non dovrebbe essere somministrata in pazienti a rischio per depressione e dovrebbeessere sospesa se durante la terapia dovesse comparire tale sindrome.
Un trattamento concomitante con farmaciantidepressivi triciclici può abolire l’effetto antiipertensivo della clonidina.
-METILDOPA (Aldomet)
OH
CH3OH
CH2 C COOH
NH2
MECCANISMO D’AZIONEL’ -metildopa entra nella via biosintetica delle catecolamine e viene metabolizzata ad -metilnoradrenalina. Il farmaco dà quindi origine a un falso trasmettitore che riconosce solo i recettori 2.Questo farmaco agisce quindi come la clonidina a livello bulbare.
SIMPATICOLITICI AD AZIONE PERIFERICA
FARMACI BLOCCANTIFENOSSIBENZAMINA e FENTOLAMINA
Sono antagonisti competitivi dei recettori 1 e 2.
Bloccano i recettori 1 nelle arteriole e nelle venule e quindi provocano vasodilatazione e riduzione della pressione arteriosa per riduzione delle resistenze periferiche.
Il blocco dei recettori 2 è responsabile di un aumentodella secrezione di catecolamine che comporta lo sviluppo di tachicardia riflessa e aumento della gittata cardiaca.
SIMPATICOLITICI AD AZIONE PERIFERICAFARMACI 1 ANTAGONISTI
PRAZOSINATERAZOSINA (Ezosina, Itrin) DOXAZOSINA (Cardura, Dedralen, Normothen)
MECCANISMO D’AZIONEBloccano i recettori 1 nelle arteriole e nelle venule equindi provocano vasodilatazione e riduzione della pressione arteriosa per riduzione delle resistenze periferiche.Non interagiscono con i recettori 2 e quindi non modificano il rilascio di noradrenalina. La tachicardia riflessa è meno marcata rispetto ai farmaci non selettivi.
I -BLOCCANTI
MECCANISMO D’AZIONE
Antagonisti competitivi dei recettori perle catecolamine.
Il blocco dei recettori è responsabile degli effetti terapeutici e della maggior parte degli effetti indesiderati di questi farmaci
EFFETTI FARMACOLOGICI
CUORE ( 1)diminuzione di:
contrattilità
frequenza
velocità di conduzione
automatismo
EFFETTI FARMACOLOGICI
RENE ( 1) diminuzione della produzione di renina
VASI ( 2) vasocostrizione
BRONCHI ( ) broncocostrizione
PANCREAS ( 2) diminuzione della secrezione di insulina
FEGATO ( 2) diminuzione della glicogenolisi
TESSUTO ADIPOSO ( 3) diminuzione della lipolisi
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Angina stabile ed instabile
Post-infarto (< eventi ischemici e mortalità)
Tachiaritmie sopraventricolari
Ipertensione arteriosa
Insufficienza cardiaca (II-III classe NYHA)
Glaucoma, Cefalee, Ipertiroidismo
EFFETTI INDESIDERATI legati al meccanismo d’azione
BRONCOSPASMO blocco dei recettori 2nei bronchi
VASOCOSTRIZIONE blocco dei recettori 2 nei vasi
IPOGLICEMIA blocco dei recettori 2 nel fegato
CONTROINDICAZIONI ALL’USO DEI beta-BLOCCANTI
ASMA e BRONCOPATIE CRONOCHE OSTRUTTIVE
ARTERIOPATIE PERIFERICHE
DIABETE: potenziamento dell’ipoglicemia da insulina dovuto al blocco della glicogenolisi
Caratteristiche Differenziali dei bloccanti: CARDIOSELETTIVITA’
metoprololo, acebutololo, atenololo, bisoprololo
Liposolubilità (propranololo, Inderal)Idrosolubilità (atenololo)
Metabolismo epatico (effetto primo passaggio):bloccanti liposolubili
Eliminazione urinaria:-bloccanti idrosolubili
Effetti sul sistema nervoso centrale:(Depressione, Incubi notturni, Impotenza)
-bloccanti liposolubili
Caratteristiche differenziali dei bloccanti: liposolubilità Effetti Collaterali dei bloccanti
Ipotensione
Effetti CardiaciBradicardia
Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolariEffetto inotropo negativo
Astenia
Broncospasmo
Effetti VascolariPeggioramento arteriopatia periferica
Sistema nervoso centraleDepressione
(va in tolleranza dopo qualche settimana)Incubi notturni
Impotenza
Effetti Gastrointestinali Nausea, diarrea o stipsi
Effetti MetaboliciIpoglicemia in diabetici in terapia insulinica
Rash cutanei
Sindrome da sospensione improvvisaaritmie
ACE-inibitori
LA SECREZIONE DI RENINA E’ SOTTOPOSTA A DIVERSI MECCANISMI DI CONTROLLO:
macula densa: le cellule epiteliali nella parte corticale dell’ansa di Henle sono i “sensori” di [NaCl]: l’aumento di [NaCl] induce riduzione del rilascio di renina
barocettori intrarenali: l’aumento della tensione parietale delle arteriole pre-renali per aumento della pressione arteriosa induce riduzione della secrezione di renina.
sistema simpatico: la stimolazione dei recettori 1nell’apparato juxta-glomerulare stimola la secrezione di renina
Am J Cardiol vol 89, 2002
Il sistema renina-angiotensina
ANGIOTENSIN II
RAPID PRESSORRESPONSE
Vasocostrizione
SLOW PRESSOR RESPONSE
Alterazione funzionalitàrenale
VASCULAR AND CARDIAC
HYPERTROPHY ANDREMODELLING
Alterazionistrutturali ACE inibitori contenenti un gruppo
sulfidrilico, strutturalmente correlati alCAPTOPRIL
ACE inibitori contenenti un gruppo dicarbossilico, strutturalmente correlati all’ENALAPRIL e LISINOPRIL
ACE inibitori contenenti un gruppo fosfato, strutturalmente correlati al FOSINOPRIL
CLASSIFICAZIONE DEGLI ACE INIBITORI
Le diverse molecole disponibili hanno la stessa efficacia. Differiscono fra loro per:
potenzacaratteristiche farmacocinetiche
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE
EFFETTI COLLATERALI
IPOTENSIONE
TOSSE: in circa il 5-20% dei pz si ha una tosse secca e persistente
TERATOGENICITA’: gli ACE inibitori sono altamente teratogeni
IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMOIL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
I SISTEMI COLINERGICI PERIFERICI
A: abenulaBO: bulbo olfattorioBB: banda diagonale del BrocaCC: corpo callosoI: ippocampoIpo: ipotalamoNB: nucleo basale magnocellulareNC: nucleo caudatoSM: setto medialeT: talamoC: cortecciaNPP: nucleo tegmentale laterodorsale
SISTEMI COLINERGICI CENTRALI
Organo effettore Simpatico Parasimpatico
Occhio:m. radiale dell’iridem. sfintere dell’iride
contrazione,midriasiManca innervazione
Manca innervazioneContrazione, miosi
Muscolo ciliare Rilasciamento Contrazione: visione da vicino
Ghiandole salivari Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione
Ghiandole lacrimali Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione
Polmoni Rilasciamento musc.bronchiale
Contrazione muscolatura bronchiale;stimolazione secrezioni
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SNA
Organo effettore Simpatico Parasimpatico
Cuore Aumento di: frequenza, forza contrazione conduzione
Riduzione di:frequenza, periodo refrattario
Stomaco Diminuzione di tono e motilità, contr. sfinteri
Aumento di: tono e motilità; rilasc. sfinteri, stimolaz. secrezioni
Fegato
Vie biliari
glicogenolisi
Diminuzione flusso biliare
Manca innervazione
Contraz. aumento flusso biliare
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SNA
Organo effettore Simpatico Parasimpatico
Rene VasocostrizioneSecrezione di renina
Manca innervazione
Vescica:DetrusoreTrigone e sfinteri
RilasciamentoContrazione
ContrazioneRilasciamento
Organi genitali:Tessuto erettile Manca innervazione contraz. sfinteri
venosi: erezione
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SNA
RECETTORI MUSCARINICI RECETTORI NICOTINICI
I RECETTORI PER L’ACETILCOLINA
I muscarinici sono recettori a sette domini transmembranache regolano secondi messaggeri di tipo metabotropico (cAMP e IP3)
I nicotinici sono recettori-canale permeabili allo ione Na+
Effetti della stimolazione dei recettori muscarinici
Occhiom. ciliare contrazione, visione da vicinom. sfintere iride contrazione, miosi
G. salivari e lacrimali stimolazione della secrezione (M3)
Bronchi contrazione (M3)stimolazione delle secrezioni
Cuore riduzione della frequenza (M2)
Apparato gastrointestinale aumento del tono e della motilitàrilascio degli sfinteri (M3)
Apparato genitourinario contrazione della vescica (M2 e M3)rilasciamento del trigono e sfinteri
Distribuzione e funzioni dei recettori nicotinici
Nicotinico neuronale NN gangli del sistema nervoso autonomotrasmissione del segnale
midollare del surrenesecrezione di adrenalina
sistema nervoso centrale
Nicotinico muscolare NM muscolatura striatacontrazione
IL RECETTORE NICOTINICO La trasmissione neuromuscolare FARMACI AGONISTI COLINERGICI
AGONISTI DIRETTI• acetilcolina• betanecolo• carbacolo• pilocarpina
AGONISTI INDIRETTI ad azione reversibile• fisostigmina• neostigmina• edrofonio
AGONISTI INDIRETTI ad azione irreversibile• organofosforici• gas nervini
Il meccanismo d’azione dei farmaci agonisti indiretti dell’acetilcolina
Impieghi terapeutici degli inibitori della colinesterasi
Atonia della muscolatura liscia del tratto gastrointestinalee urinario
Glaucoma: contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare con diminuzione della pressione intraoculare per facilitazione dell’efflusso di umore acqueo
Miastenia grave
Intossicazione da anticolinergici
Malattia di Alzheimer: tacrina, donepezil, rivastigmina 15-30%dei pazienti ha mostrato miglioramento dei sintomi cognitivi
Diarrea
Sudorazione
Miosi
Nausea
Cautela nei pazienti asmatici
Effetti collaterali
Intossicazione da inibitori irreversibili
MiosiSalivazione abbondanteBroncocostrizioneIpersecrezione bronchialeBradicardiaDiarreaVomitoScosse muscolari seguite da paralisiParalisi della muscolatura respiratoriaConfusione mentale Coma
La morte è dovuta a paralisi respiratoria e può avvenire entro 5 minuti o 24 ore a seconda della dose, del composto e della viadi somministrazione.
FARMACI ANTAGONISTI COLINERGICI
ANTIMUSCARINICI• atropina• scopolamina• pirenzepina• orfenadrina
BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI
• tubocurarina (antagonista competitivo)• pancuronio• succinilcolina (agente depolarizzante)
Farmaci antimuscarinici
AtropinaScopolaminaButilscpolaminaBiperideneCiclopentolatoOrfenadrinaPirenzepinaProciclidinaTriesifenidileTropicamide
Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici
OCCHIO: Midriasi, Fotofobia, Perdita della capacità di accomodazione: l’occhio rimane paralizzato sulla visione da lontano, Riduzione della secrezione lacrimale
CUORE: tachicardia per blocco dei recettori M2 nel nodo SA
SECREZIONE SALIVARE: è bloccata. La bocca secca è un sintomo frequente nei pazienti trattati con antimuscarinici
MOTILITA’ INTESTINALE: E’ inibita dallo stomaco fino al colon. Le pareti intestinali sono rilassate, il tono e i movimenti propulsivi sono diminuiti.
SISTEMA RESPIRATORIO: broncodilatazione e inibizione delle secrezioni bronchiali
Usi terapeutici degli antimuscarinici
Morbo di ParkinsonChinetosiOftalmologiaMedicazione preanesteticaInfarto del miocardioDisturbi gastrointestinaliDisturbi infiammatori a carico della vescicaAvvelenamento da anticolinesterasiciAvvelenamento da funghi
EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIMUSCARINICI
Antagonisti del recettore nicotinico
COMPETITIVId-tubocurarina
DEPOLARIZZANTISuccinilcolina
I curari competitivi
TubocurarinaPancuronioAtracurioVecuronio
I curari competitivi
Diminuiscono la frequenza di apertura del canale, ma non influenzano la conduttanza e la durata della apertura del canale
Diminuiscono l’ampiezza del potenziale di placca ad un valore che non è sufficiente per dare il potenziale d’azione
SENSIBILITA’ AI CURARI
I primi ad essere bloccati sono i muscoli piccoli
OcchioBracciaColloTroncoIntercostaliDiaframma
CURARI DEPOLARIZZANTI
Agonisti del recettore nicotinicolentamente idrolizzati dalla AchE
Curari depolarizzanti
Curari depolarizzanti
Poiché depolarizzano come l’acetilcolina, aprendo il canale, c’è un periodo iniziale di stimolazione caratterizzato da fascicolazioni.
La fase successiva è la paralisi flaccida dovuta alla desensitizzazionedel recettore.
Sensibilità: collo bracciagambetronco
faccialimasticatorifaringe poco influenzatilaringerespiratori
TOSSINA BOTULINICA
Interferisce con la trasmissione colinergica
La tossina botulinica viene utilizzata in terapia per il trattamento dello spasmo muscolare locale e nel trattamento dei disturbi spastici dovuti a lesione neurologica.
L’uso implica la somministrazione locale. I benefici persistono per un periodo da settimane a mesi dopoun singolo trattamento
Impieghi: blefarospasmo, emispasmo facciale, torcicollo,
Effetti indesiderati
Blefarospasmo o emispasmo faccialeLacrimazione, irritazione (secchezza oculare, fotofobia)
TorcicolloDisfagia, ristagno di saliva, secchezza della bocca, cambiamenti di voce, ipostenia dei muscoli del collo,nausea, difficoltà respiratoria (raro), visione offuscata, sonnolenza, torpore, cefalea (dosi alte)
Terapia della malattia di Parkinson
Malattia di Parkinson
• E’ una malattia neurologica di tipo degenerativo
• Prevalenza 0.3% nella popolazione generale
• Può insorgere ad ogni età, ma è piùfrequente nell’anziano
• L’età media di esordio è a 55 anni, ma nel10% dei casi esordisce prima dei 40 anni
Sintomi principali della malattia di Parkinson
• Bradicinesia - lentezza nell’inizio enell’esecuzione dei movimenti volontari
• Rigidità - aumentato tono muscolare eresistenza ai movimenti passivi degli arti
• Tremore - si manifesta a riposo• Instabilità posturale - alterazioni
dell’equilibrio• Disturbi della deambulazione
Tardivamente in alcuni pazienti si possono manifestare sintomi cognitivi (demenza) odepressivi
Sintomatologia della malattia di Parkinson Neurochimica della malattia di Parkinson
• Perdita di neuroni dopaminergici nella parscompacta della substantia nigra che proiettano alcorpo striato; i sintomi non compaiono sinchè i livelli di dopamina nel corpo striato non calano del 70-80%.
• Sbilanciamento tra i livelli dei neurotrasmettitori acetilcolina e dopamina a livello dei gangli dellabase.
AChDA
I SISTEMI DOPAMINERGICI
Ruolo fisiologico della dopaminaLE CATECOLAMINE La sinapsi dopaminergica
Recettori dopaminergici e loro distribuzione nel SNC FARMACI ATTIVI SUI SISTEMI DOPAMINERGICI
Agonisti indiretti: terapia del morbo di Parkinsonl-DOPA
Agonisti diretti: terapia del morbo di Parkinson e delleBromocriptina iperprolattinemie
Inibitori delle MAO: morbo di ParkinsonDeprenil
Antagonisti recettoriali: terapia della schizofreniaAloperidolo
Sostanze attive sul trasportatoreCocainaAmfetamina
Circuiti neuronali coinvolti nella malattia di Parkinson
dopamina
acetilcolina
GABA
Farmaci che aumentano la funzione DAergica: l-DOPA Farmaci che aumentano la funzione DAergica. I
Precursore della DA
L-DOPA (levodopa), si associa a inibitori della DOPA decarbossilasi che non passano la barriera EE
L-DOPA + carbidopa sinemetL-DOPA + benserazide madopar
• si tratta della terapia più efficace• migliora la bradicinesia e la rigidità più che il tremore
Effetti collaterali della L-DOPA
Fasi iniziali della terapia:• Anoressia, nausea e vomito nell’80% dei pazienti, per
stimolazione della chemoreceptor trigger zone; controllabili con domperidone (peridon, motilium)
• Ipotensione ortostatica nel 30% dei pazienti
Terapia a lungo termine:• Disturbi di tipo psicotico nel 20 % dei pazienti
(allucinazioni, deliri)• Discinesie: movimenti anomali involontari• Effetti “wearing off” e ”on/off”: fluttuazioni più o meno
improvvise dei sintomi motori, che si manifestano dopo2 o più anni di terapia
Agonisti dopaminergici: derivati dell’ergotbromocriptina parlodellisuride doperginpergolide nopar
Agonisti dopaminergici: non derivati dell’ergotpramipexolo mirapexinropinirolo requip
• Mostrano una buona efficacia.• Presentano effetti collaterali a breve termine simili a
quelli della L-DOPA.
Farmaci che aumentano la funzione DAergica. II Farmaci che aumentano la funzione DAergica. III
selegilina jumex, egibren, seledat
• E’ un inibitore delle MAO-B, riduce il catabolismo della DA.
• Si è pensato per un certo periodo che rallentasse la progressione della malattia, ma ad oggi si è piùorientati a negare questa ipotesi.
• E’ utilizzato principalmente per ridurre l’effetto “wearing off” della L-DOPA.
Antagonisti muscarinicitriesifenidile artanebiperidene akinetonorfenadrina disipal
• Esercitano la loro azione correggendo il relativo eccesso di attività colinergica che si verifica inseguito al deficit di DA.
• Sono molto meno efficaci della L-DOPA.• Sono controindicati nei pazienti anziani, soprattutto
in presenza di disturbi cognitivi.• Sono utili principalmente nelle forme di Parkinson
iatrogeno (indotto da farmaci antipsicotici).
Farmaci che riducono la funzione colinergica
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Biperidene, Orfenadrina, Prociclidina, Triesifenidile
Utilizzati nel morbo di Parkinson in associazione alla l-DOPA
Proprietà farmacologiche degli antimuscariniciamantadina mantadan
• Si pensava che favorisse il release di DA.
• Oggi il meccanismo d’azione sembra da ricondurre al blocco del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato) al quale si lega l’acido glutamico.
• L’efficacia sulla sintomatologia parkinsoniana émodesta; ha un ruolo nel controllo delle discinesie da trattamento cronico con levodopa.
• Gli effetti collaterali più importanti sono incubi, confusione mentale, allucinazioni visive, "livedo reticularis” (macchie sulle gambe), edema alle caviglie.
Altri farmaci utilizzati nella terapia
Terapie neurochirurgiche
• Talamotomia, pallidotomia, nucleotomia subtalamica• Stimolazione cerebrale profonda: talamo, pallido,
nucleo subtalamico
Terapie all’orizzonte
• Fattori neurotrofici • Farmaci neuroprotettivi• Trapianti di cellule nervose o geneticamente
modificate
La soglia di frattura viene raggiunta molto prima nelle donne in conseguenza alla perdita della funzione ovarica.
L’OSTEOPOROSI, condizione di fragilità scheletrica dovuta a perdita progressiva di massa ossea, è la causa primaria di invalidità negli anziani di entrambi i sessi.
L’osteoporosi è una malattia scheletrica caratterizzata da diminuzione della massa ossea e deterioramento della
microarchitettura del tessuto osseo con conseguente aumento della fragilità dell’osso e della suscettibilità alle
fratture
Vita media3 mesi
Gli osteoblasti
Vita media2 settimane
Ciclo di remodeling dell’osso L’esercizio fisico aumenta l’attività degli osteoblasti
Metabolismo del calcio
Assunzione ottimale di calcio
ETA’
2-8 anni 1 g /die
9-17 anni 1,6 g/die
18-30 anni 1,1 g/die
anziani > 1,5 g/die
Principali sorgenti dietetiche di calcio
Alimento Ca(mg/100g)
Latte 120Yogurt 134Formaggio 600-1000
Fagioli 65Noci 75Mandorle 250Spinaci 160Cavolo 200
Metabolismo della vitamina D
Vitamina D e metabolismo del calcio Preparati di vitamina D e suoi metaboliti
AlfacalcidoloErgocalciferoloColecalciferoloCalcifedioloCalcitriolo
La vit. D si somministra nell’anziano
EFFETTI COLLATERALI DELLA VIT. D
Ipercalcemia: depositi di Ca nei tessuti molli-nefrolitiasi-nefrocalcinosi diffusa
Aumento della tossicità della digitale
TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE
Sospensione immediataGlucocorticoidi per diminuire l’assorbimento di Calcio.
(possono essere necessari periodi molto lunghi ditrattamento perché la vit D è liposolubile e si accumulanel tessuto adiposo)
Siti d’azione degli ormoni calcemici sull’osso PARATORMONE
INTESTINO: aumenta l’assorbimento del Ca
RENE: aumenta il riassorbimento del Ca
OSSO: Accelera la maturazione degli osteoclasti
A basse dosi aumenta l’attività degli osteoblasti
Calcitonina
E’ un peptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari della tiroide in risposta agli aumenti di calcio nel plasma.
Effetti biologici
OSSO: Inibisce gli osteoclasti e rallenta la perdita ossea
INTESTINO: aumenta l’assorbimento di Ca
CERVELLO: azione analgesica
Non può essere somministrata per os in quanto sarebbe degradata nel tratto gastrointestinale.
Viene somministrata (umana o di salmone) comespray nasale
Effetti collaterali: vampate, nausea, vomito diarrea
Calcitonina Bisfosfonati
Sono analoghi del pirofosfato (P-C-P) e hanno grande affinità per il fosfato di Calcio.
Bisfosfonati di prima generazione: EtidronatoClodronato (Clastenol)
Inibiscono la mineralizzazione
Bisfosfati di seconda generazione: PamidronatoAlendronato
(Adronat, Alendros Fosamax)
Bisfosfati di terza generazione: TiludronatoRisedronato (maggiorpotenza)
Non inibiscono la mineralizzazione
Bisfosfonati: effetti farmacologici
Inibiscono il riassorbimento osseo con una latenza di 48 ore dopo la loro somministrazione.
Riducono l’attivazione e aumentano l’apoptosi degli osteoclasti
Aumentano la densità ossea e riducono del 50% il rischio di fratture
Bisfosfonati: meccanismo d’azione
•Vengono somministrati per os lontano dai pasti, mai in presenza di calcio che ridurrebbe il loro assorbimento. Sono poco assorbiti (1-10%)
•Sono ben tollerati. Possono essere somministrati ininterrottamente per più di 10 anni.
•Si fissano all’osso e mantengono i loro effetti anche dopo sospensione della terapia
Bisfosfonati
Fluoruro di sodio
A basse dosi è un potente stimolatore della formazioneossea
Meccanismo d’azione: -mitogenico per gli osteoblasti-aumenta la stabilità della faseminerale
Alte dosi (somministrazione continua giornaliera): tossico per l’osso.
Reazioni avverse: intolleranza gastricadolori agli arti inferioriformazioni di tessuto osteoide
Steroidi sessuali e ossoL’osso di ambo i sessi esprime identici livelli di recettori per estrogeni e per androgeni.
Estrogeni e androgeniEsercitano effetto antiapoptotico su osteoblasti e osteociti.
Controllano la funzione degli osteoclasti
EstrogeniDiminuiscono la produzione di citochine da parte degliosteoblasti
Diminuiscono la sensibilità scheletrica al PTH
Aumentano i recettori per la calcitonina
Estrogeni
DietilstilbestroloEstradioloEstrioloEtinilestradioloMestranoloQuinestrolo
E’ la terapia più efficace nell’osteoporosi post-menopausa
Possono essere somministrati :
IM - esteri dell’estradioloPer os - etinilestradiolo, mestranoloCerotto td – Estradiolo
Sono metabolizzati dal fegato ed eliminati a livello renale
Effetti degli Estrogeni
Diminuiscono il riassorbimento dell’osso senza inibirnela formazione.
Diminuiscono l’incidenza di frattura dell’anca.
Il trattamento deve iniziare entro 2-3 anni dalla menopausa
Effetti collaterali degliestrogeni
Stile di vita e precauzioni per prevenire l’osteoporosi
Aumentare l’assunzione di calcio
Limitare l’assunzione di alcol (diminuisce l’attività degli osteoblasti e attiva gli osteoclasti)
Diminuire l’assunzione di sodio (aumenta l’escrezioneurinaria di calcio)
Incrementare l’attività fisica
Terapia sostitutiva in menopausa
Principali fattori di rischi per l’osteoporosi
Età (avanzata)
Sesso (femminile)
Razza (caucasica e asiatica)
Costituzione (minuta o sottile)
Menopausa
Predisposizione familiare
Stile di vita (fumo, alcol, scarso eserciziofisico, dieta povera di calcio
Incidenza di fratture vertebrali in gruppi di pazienti con osteoporosi post-menopausale
Trattamento Incidenza di fratturesu 1000 persone
Nessuno 834
Calcio + vit D 419
Calcio + vit D + estrogeni 181
calcio + vit D + estrogeni + fluoro 53
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