View
37
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Prof. Dr. Tevfik Ecderİstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim DalıNefroloji Bilim Dalı
Polikistik Böbrek
Hastalığında Yeni Yaklaşımlar
Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığıSistemik Bir Hastalıktır
The cystic degeneration of the kidneys, once it reaches the point where it can be recognized or suspected during life, is an illness without cure.
Rayer, 1841
Antignac et al: J Am Soc Nephrol 26: 2081-2095, 2015
Otozomal DominantPolikistik Böbrek Hastalığının Doğal Seyri
Chapman AB JJ et al.: Kidney Int 64: 1035-1045, 2003
P<0.0001
P<0.0001P<0.0001
CRISP(The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)
Grantham JJ et al.: N Engl J Med 354: 2122-2130, 2006
CRISP(The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)
Chapman AB et al.: Clin J Am Soc Nephrol 7: 479-486, 2012
CRISP(The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)
Chapman AB et al.: Clin J Am Soc Nephrol 7: 479-486, 2012
CRISP(The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)
P<0.01
Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaHipertansiyon ve Hedef Organ Hasarı
1.Gabow et al: Kidney Int 1992; 2. Chapman et al: J Am Soc Nephrol 1997; 3. Kocaman et al: Am J Kidney Dis 2004; 4. Kocyigit et al : Am J Nephrol 2012
P<0.001
*P < 0.01 vs. Normotensive ADPKD Patients and Healthy Subjects** P < 0.001 vs. Healthy Subjects
1 2
3 4
Ecder, Schrier: Nat Rev Nephrol 5: 221-228, 2009
Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaHipertansiyonun Patogenezi
Schrier et al: N Engl J Med 371: 2255-2266, 2014
558 HastaYaş: 15 – 49; eGFR >60 ml/dak/1.73 m2; KB >130/80 mm Hg
Lizinopril + Plasebo Lizinopril + Telmisartan
Standart Kontrol120-130/70-80
mm Hg
Düşük Kontrol95-110/65-75
mm Hg
Standart Kontrol120-130/70-80
mm Hg
Düşük Kontrol95-110/65-75
mm Hg
Birincil Sonlanım NoktasıMR ile Toplam Böbrek Hacmindeki Yıllık Değişiklik
Schrier et al: N Engl J Med 371: 2255-2266, 2014
Cadnapaphornchai MA et al.: Clin J Am Soc Nephrol 9: 889-896, 2014
Pravastatin Placebo
Ecder: Current Hypertension Reviews, 9: 2-11, 2013
Otozomal Dominant Polikistik BöbrekHastalığında Tedavi Yaklaşımı
Torres VE, Harris PC: Kidney Int 76: 149-168, 2009
Otozomal Dominant Polikistik BöbrekHastalığının Tedavisinde Yeni Ufuklar
• Açık etiketli, randomize, kontrollü çalışma
• 18 – 40 yaş arasında 100 hasta
• Sirolimus (hedef doz: 2 mg/gün) veya standart tedavi
• Kreatinin klirensi: >70 ml/dak.
• Birincil sonlanım noktası: Toplam böbrek hacmi
• İkincil sonlanım noktası: GFR (CKD-EPI formülü ile) ve idrarla albumin atılımı
• Takip süresi: 18 ay
Serra AL et al.: N Engl J Med 363: 820-829, 2010
“Suisse ADPKD” Çalışması
“Suisse ADPKD” Çalışması
Serra AL et al.: N Engl J Med 363: 820-829, 2010
P=0.26
P=0.07
P=0.05
Walz G et al.: N Engl J Med 363: 830-840, 2010
• Çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma
• 433 hasta
• Everolimus veya plasebotedavisi
• Birincil sonlanım noktası: Toplam böbrek hacminde değişiklik
• Takip süresi: 2 yıl
Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaEverolimus Tedavisi
Walz G et al.: N Engl J Med 363: 830-840, 2010
Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaEverolimus Tedavisi
Torres VE, Harris PC: Kidney Int 76: 149-168, 2009
Otozomal Dominant Polikistik BöbrekHastalığının Tedavisinde Yeni Ufuklar
Caroli A et al.: Lancet 382: 1485-1495, 2013
ALADIN(The effect of A Long-Acting somatostatin on DIsease progression in Nephropathy due to
autosomal dominant polycystic disease trial)
Caroli A et al.: Lancet 382: 1485-1495, 2013
ALADIN(The effect of A Long-Acting somatostatin on DIsease progression in Nephropathy due to
autosomal dominant polycystic disease trial)
ALADIN(The effect of A Long-Acting somatostatin on DIsease progression in Nephropathy due to
autosomal dominant polycystic disease trial)
Caroli A et al.: Lancet 382: 1485-1495, 2013
ALADIN(The effect of A Long-Acting somatostatin on DIsease progression in Nephropathy due to
autosomal dominant polycystic disease trial)
Caroli A et al.: Lancet 382: 1485-1495, 2013
Torres VE, Harris PC: Kidney Int 76: 149-168, 2009
Otozomal Dominant Polikistik BöbrekHastalığının Tedavisinde Yeni Ufuklar
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
• Randomize, plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli, faz 3 çalışma
• 129 merkezden 1445 hasta
• Yaş: 18 – 50
• Toplam böbrek hacmi: ≥ 750 ml
• Kreatinin klirensi: ≥ 60 ml/dak
• Tolvaptan ve placebo gruplarına 2:1 randomizasyon
• Çalışma süresi: 3 yıl
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
• Birincil Sonlanım Noktası
Toplam böbrek hacminde yıllık
değişim oranı
• İkincil Sonlanım Noktaları
Klinik ilerleme (böbrek işlevinde
kötüleşme, böbrek ağrısı,
hipertansiyon ve albüminüri) ve
böbrek işlevinde azalmanın
bileşimi
Demografik ve Klinik Özellikler
Torres VE et al.: N Engl J Med 367: 2407-2418, 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Torres VE et al.: N Engl J Med 367: 2407-2418, 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Demografik ve Klinik Özellikler
P<0.001
Toplam böbrek hacminde artış: Tolvaptan grubunda yılda %2.8Plasebo grubunda yılda %5.5
Torres VE et al.: N Engl J Med 367: 2407-2418, 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Tolvaptan toplam böbrek hacmindeki artışı yılda %49 azalttı.
Birincil Sonlanım Noktası
P<0.001
Torres VE et al.: N Engl J Med 367: 2407-2418, 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
eGFR Kaybı: Tolvaptan ile yılda 2.72 ml/dak/1.73 m2
Plasebo ile yılda 3.70 ml/dak/1.73 m2
Tolvaptan yıllık eGFR kaybı hızını %26 yavaşlattı.
İkincil Sonlanım Noktası
Torres VE et al.: N Engl J Med 367: 2407-2418, 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Torres VE et al.: N Engl J Med 367: 2407-2418, 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Torres VE et al.: N Engl J Med 367: 2407-2418, 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Torres VE et al.: N Engl J Med 367: 2407-2418, 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Tolvaptan Plasebo
Tedaviyi bırakma oranı (%) 23.0 13.8
İstenmeyen etkiye bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı (%)
1.4 5.0
Tolvaptan grubundaki hastaların %8.3’ü poliüri nedeniyle, %1.2’si karaciğer fonksiyon testlerindeki
bozukluk nedeniyle ilacı bıraktı.
Tolvaptan Tedavisine Ne Zaman Başlanmalı?
Horie S: Kidney Int 88: 14-16, 2015
Torres VE et al.: Clin J Am Soc Nephrol 11: 803-811, 2016
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Torres VE et al.: Clin J Am Soc Nephrol 11: 803-811, 2016
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Grantham JJ et al: Nat Rev Nephrol 7: 556-566,2011
Tolvaptan Tedavisini Kimlere Vermeli?
Grantham JJ et al.: N Engl J Med 359: 1477-1485, 2008
Schrier RW et al.: J Am Soc Nephrol 25: 2399-2418, 2014
Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaPrognozu Belirleyen Göstergeler
Gansevoort RT et al.: Nephrol Dial Transplant 31: 337-348, 2016
Irazabal MV et al.: J Am Soc Nephrol 26: 160-172, 2015
Irazabal MV et al.: J Am Soc Nephrol 26: 160-172, 2015
Cornec-Le Gall et al: J Am Soc Nephrol 27: 942-951, 2016
• Erkek cinsiyet: 1 puan• 35 yaşından önce hipertansiyon saptanması: 2 puan• 35 yaşından önce ilk ürolojik olay (makroskopik hematüri, böğür
ağrısı veya kist infeksiyonu): 2 puan• PKD2 mutasyonu: 0 puan• “Non-truncating” PKD1 mutasyonu: 2 puan• “Truncating” PKD1 mutasyonu: 4 puan
Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında“PRO-PKD Scoru”
Cornec-Le Gall et al: J Am Soc Nephrol 27: 942-951, 2016
• Skorun <3 olması 60 yaşından önce SDBH’na ilerleme ihtimalini dışlar (Negatif prediktif değer: %81.4).
• Skorun >6 olması 60 yaşından önce SDBH’na ilerleme ihtimalini öngördürür (Pozitif prediktif değer: %90.9).
• Ara skorlarda (4-6 puan), prognoz tahmin edilemez.
Gansevoort RT et al.: Nephrol Dial Transplant 31: 337-348, 2016
Polikistik Böbrek Hastalığında Progresyonu Belirlemek için “Mayo Sınıflaması”
Gansevoort RT et al.: Nephrol Dial Transplant 31: 337-348, 2016
1C, 1D ve 1E sınıfındaki hastalarda hızlı ilerleme olacaktır ve tedaviden yarar beklenir.
Gansevoort RT et al.: Nephrol Dial Transplant 31: 337-348, 2016
Polikistik Böbrek Hastalığında Tolvaptan Tedavisine Başlama İndikasyonları
Kontrindikasyonlar• İlaca karşı aşırı duyarlık• Tedaviye başlamadan önce karaciğer enzimlerinde yükseklik ve/veya karaciğer
yetersizliğinin bulguları ve semptomları• Hipovolemi• Hipernatremi• Susama hissi bozuk olan hastalar• Gebelik• Emzirme
Özel uyarılar ve önlemler• İdyosenkratik karaciğer toksisitesi• Suya ulaşılabilmeli• Dehidratasyon• Üriner obstrüksiyon• Sıvı ve elektrolit bozuklukları• Anafilaksi• Diabetes mellitus• Ürik asit düzeyinde artış • GFR’ye etki
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında tolvaptankullanımı ile ilgili kontrindikasyonlar, özel uyarılar ve önlemler
Gansevoort RT et al.: Nephrol Dial Transplant 31: 337-348, 2016
TEMPO 4:4
Torres VE. et al. J Am Soc Nephrol. 25: SA-OR038, 2014
Dahil edilme kriterleri• TEMPO 3:4 çalışmasını
tamamlayan hastalar• eGFR ≥30 ml/dak/1.73m2
• Japon hastalar hariç
Tarama
TEMPO 3:4 çalışmasını
tamamlayan tüm hastalar (Japon hastalar hariç)
-6 HAFTA-
-1 HAFTA
Bazal
Tüm uygun hastalar
0. GÜN
45/15 mg
60/30 mg
90/30 mg
Tedavi
Minimum 24 ay
Başlangıç Tedavisi
En düşük dozda başlanıpen yüksek doza titre edildi.
Devam Eden TedaviSon dozdaki tedaviye devamedildi.1. Aydan sonra doz artırıldı veya azaltıldı.
871 hasta alındı
(Mayıs 2010-
Ekim 2013)
Ara analizTemmuz 2013
İlaçsız
7 güntakip
TEMPO 4:4
Torres VE. et al. J Am Soc Nephrol. 25: SA-OR038, 2014
eGFR
’dek
i değ
işik
lik (
ml/
dak
/1.7
3m
2)
Çalışma Süresi (Ay)
Te
da
vis
izAçık Etiketli Tolvaptan TedavisiÇift-kör Randomize Plasebo Kontrollü Çalışma
TEMPO 3:4 TEMPO 4:4
Plasebodan tolvaptana geçince eGFR eğrisinde belirgin iyileşme (-3.59 ml/dak/1.73 m2/yıl’dan-2.85 ml/dak/1.73m2/yıl’a – tedavi etkisi %21, p=0.048)
Otozomal Dominant Polikistik BöbrekHastalığının Tedavisinde Tolvaptan Kullanımı
Japonya: Samsca
24 Şubat 2014’de onaylandı
Avrupa: Jinarc
27 Mayıs 2015’de onaylandı.
Kanada: Jinarc
26 Şubat 2015’de onaylandı.
İndikasyon
Böbrek hacminde hızlı artış olan ve böbrek hacmi büyük olan otozomal dominant polikistik böbrek hastalarında ilerlemeyi yavaşlatmakReçete yazma kriterleri:•Toplam böbrek hacmi>750cc•Yıllık büyüme > %5
Evre 1-3 olan ve hızlı ilerle-yen otozomal dominant poli-kistik böbrek hastalarında böbrek kistlerinin büyüme-sini ve böbrek işlevlerininazalmasını geciktirmek
Otozomal dominant polikistikböbrek hastalığı olan hastalar-da böbrek hacmindeki (kist hacmindeki) artışı geciktirmek
Doz ve Uygulama 60-120 mg, günde 2 kez
Reçeteyazabilme
Polikistik böbrek hastalığı uzmanları(Tolvaptan tedavisinin yararlarını ve risklerini bilen)
Karaciğer Testleri
Her ay İlk 18 ay boyunca her ay; daha sonra 3 ayda bir
REPRISE(Replicating Evidence of Preserved Renal Function: An Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD)
Enrolment: 1371
Study Start Date: May 2014
Estimated Study Completion Date: April 2017
Estimated Primary Completion Date: April 2016 (Final data collection date for primary outcome measure)
Key Inclusion Criteria:Age 18 to 55 with eGFR range between 25 and 65 mL/min/1.73m2, orAge 56 to < 66 years with eGFR range between 25 and 44 mL/min/1.73m2
REPRISE(Replicating Evidence of Preserved Renal Function: An Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD)
European ADPKD Forum
European ADPKD Forum
Polikistik Böbrek Hastaları Derneği
Recommended