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LEZIONI DI MEDICINA FISICA E RIABILITAZIONE
Francesca GimiglianoSeconda Università degli Studi di NapoliFacoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
Riabilitazione
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OSTEOPOROSI
malattia dello scheletro caratterizzata dalla compromissione della resistenza
aumento del rischio di fratture
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OSTEOPOROSI
malattia di notevole rilevanza socialedisabilità complessapresa in carico globaleprogetto riabilitativo
(finalizzato ad outcome globale funzionale/sociale)
programma riabilitativo individuale specifico(comprendente obiettivi a breve, medio e lungo termine)
lavoro in team
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OSTEOPOROSIS
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OSTEOPOROSIS & REHABILITATION
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OSTEOPOROSI
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0,0
50,0
100,0
150,0
200,0
250,0
0-59 100,0 95,8 91,5 86,3 79,8 72,9 66,5 61,6 57,7 54,2
60-79 100,0 104,2 106,6 110,3 119,3 126,2 131,5 128,3 117,3 104,4
80-99 100,0 116,0 127,3 137,7 141,0 154,6 162,4 174,4 196,1 215,5
60+ 100,0 106,5 110,6 115,6 123,6 131,8 137,7 137,5 132,8 126,2
2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050
Invecchiamento della popolazione italiana
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Prevalenza di Osteopenia ed OsteoporosiPopolazione femminile in ItaliaStudio E.S.O.P.O. (n > 16.000)
Maggi et al , Osteop. Intern 2006
55.7 39.9 4.4
41.9 46.4 11.7
24.4 47.6 28.0
15.0 43.1 41.9
0% 20% 40% 60% 80% 100%
40-49
50-59
60-69
70-79
normal osteopenia osteoporosis
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4.000
3.500
3.000
2.500
500
035 Donne,
età in anni
2.000
1.000
1.500
40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Cooper et al. Calcif Tissue Int. 1992 Aug;51(2):100-4Cooper et al. J Bone Miner Res. 1992 Feb;7(2):221-7
Fratture da fragilità: incidenzaIncidenza per 100.000 soggetti
scaricato da www.sunhope.itBorgstrom et al. Bone 2007
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Fratture da osteoporosi
1.000
Fratture daosteoporosi a
0Inci
denz
a an
nual
edi p
atol
ogie
co
mun
i(x
000
)
Infarto delmiocardio b
Ictus c Cancro dellamammella d
1.500
500
vertebrali
femore
polso
altri sitidegli arti
Riggs BL et al., Bone 1995; Am Cancer Society, 1996
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superiore del femore in Italia nel 2001 (in >65 anni)55% fratture laterali & 45% fratture mediali
prossimale del femore
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20-30% dei pazienti muore1
22% dei pazienti si trasferisce in casa di riposo2
24% dei pazienti recupera la piena mobilità2
1Cooper C et al., Am J Epidemiol 1993; 137:1001-10052March L et al., Report of Northern Sydney Area Health Service 1996
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Incidenza di fratture vertebrali in Europa
Tra i 155 Milioni di uomini e donne di età compresa tra 50 e 79 anni in Europa*
1 400 000 fratture vertebrali ogni anno3835 fratture vertebrali ogni giorno160 fratture vertebrali ogni ora3 fratture vertebrali ogni minuto
Felsenberg et al. J Bone Miner Res 17: 716-724 (2002)
* in 19 participating EVOS/EPOS countries
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Qualità di Vita e fratture vertebrali
Oleksik et al, J Bone Miner Res 15:1384 92 (2000)
Age >71
Age 65 71
Age <65
*Age p = 0.020
*Fracture p <0.001
Mea
n Q
UALE
FFO
tota
l sco
re 45
35
25
15
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Danno e disabilità nelle fratture da fragilità
RISCHIO DI MENOMAZIONE
Fx femore Fx vertebrali Fx radio
MOVIMENTI
piegarsi 2,7 3,1 1,2
sollevare 1,1 3,4 1,3
afferrare 1,5 0,7 1,8
camminare 3,6 2,7 1,6
salire le scale 2,6 2,2 1,8
scendere le scale 4,1 4,2 2,5
entrare e uscire dalla macchina
1,3 2,1 1,3
ATTIVITÀ
infilare le calze 1,6 1,7 1,1
cucinare 11,1 6,9 10,2
fare shopping 4,6 5,2 3,3
fare i lavori domestici 2,8 2,1 1,6
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Incremento di mortalità dovuta a frattura nella popolazione femminile
Fx Rachide Fx Femore prossimale
Center JR et al, Lancet 1999
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
60-69 70-79 >80
FEMMINEEc
cess
o di
dec
essi
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interventimultidisciplinari
e interdisciplinari
genesi multifattoriale
Osteoporosi
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T.E.A.M.
PAZIENTE
Fisiatra
Medico MG Reumatologo
Fisioterapista
Radiologo
Ortopedico
Tecnico ortopedico
Terapista occupazionale
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RIABILITAZIONE
PREVENZIONECLINICA
TERAPIA
Fisiatra
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Prevenzione
Primariaprima frattura
Secondaria: prevenire ulteriori fratture e danni secondari
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Variazioni età-correlate delle
corticale spongioso
% per decade
%perdita 30-80anni
% per decade
%perdita 30-80anni
modulo elastico
- 1,5% -8% -12,8% -64%
resistenza -2,1% -11% -13,5% -68%
durezza -6,8% -34% -14,0% -70%
Bouxsein ,2003
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Struttura/geometriaPerdita di massa ossea e di trabecole orizzontali
Donna SanaDonna osteoporotica(con frattura vertebrale)
Borah, et al. Anat. Rec. 2001
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La BMD è un buon indicatore del maggior rischio di fratture
0
5
10
15
20
25
30
35
-5 -4 -3 -2 -1 0
% fra
tture
vert
ebra
li
T score
1SD
2 x
Watts, ASBMR 2001
BMD > 1,4 g/cm2 : 1%
BMD< 0,6 g/cm2: 55%
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Modificazioni del materiale osseo con il tempo
Cristalli minerali
Cross-links collagene
Osso "giovane" Osso "vecchio"
Riducibile
Non riducibile
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Micro-crack
Cross-hatching
Diffuse damage
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Preservazione proprietà meccaniche
Rimodellamento
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Il Rimodellamento come mezzo per fornire uno scheletro robusto e leggero
Tuttavia la vita ha fornito diversi motivi per indirizzare
Si è reso necessario uno scheletro in grado di riparare e, a sua volta, di rimodellarsi
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Vantaggio biologico evolutivo
Scheletro più leggero
Maggiore efficienza in velocità, endurance e consumo energetico
Minore resistenza ai carichi abitudinari
Accumulo di danni da fatica
rimodellamento
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Fattori influenti sulla resistenza meccanica
Struttura
MASSAMacroarchitettura
DimensioniForma
MicroarchitetturaDimensioni trabecolari Connessioni
Proprietà del materiale
MineraleDensitàDimensioni dei cristalli
Collagene cross-links
Bone turnover / osteogenesiAdattato da Chesnut et al. J Bone Miner Res 2001
Microfratture
Macrofratture
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prevenzione delle fratture da osteoporosi
Fragilità ossea
cadutaFattori
protettivi
Frattura
modalitàforza
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Prevenzione primaria
Miglioramento del bone peakGenetica
Alimentazione
Attività fisica
Riduzione del bone lossGenetica
Alimentazione
Attività fisica
Farmaci
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Carico gravitario
Attività muscolare
Modellamento
Rimodellamento
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Background
forma, geometria e microarchitettura interna Wolff, 1892
in esperimenti su animali Rubin 1985, Turner 1994,Raab-Cullen 1994
Il carico meccanico stimola la trasformazione delle LC in OB
Pead 1988, Boppart 1998Incremento livelli di c-fos e mRNA in osso sottoposto a carico meccanico
Raab-Cullen 1994I livelli di PG sono proporzionali al carico
Jones 1991, Reich 1993
Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Background
2500 microstrain
Al di sotto di 200 microstrain vi è stimolazione del riassorbimento osseo (porotizzazione della compatta ed espansione midollare, perdita trabecolare)
Al di sopra di 2500 microstrain si stimola il modeling con espansione periostale e ridotto riassorbimento endostale
Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Studi su animali
incremento della resistenza al carico in rottura: 64-87%incremento di BMC: 5-12%
incrementando il BMC
incremento di resistenza al carico in rottura del 7-12% per ogni 1% di incremento di BMC
Robling et al.Med Sci.Sport Exerc., 2002Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Studi su animali
la neo-apposizione periostale è più marcata se il carico ciclico è applicato con periodi di riposo
22% di incremento di spessore vs 3,8 in ulne di ratti
Fenomeno di desensibilizzazione?
Srinivasan et al. JBMR, 2002Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Studi su animali
Stimolazione meccanica ciclica ad alta frequenza ( 30HZ)
Basso strain
Pause di 10 sec
Incremento osso trabecolare
Rubin et al, Nature 2001Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Nutrizione ed esercizio fisicoStudi su animali
Galline di 1 anno
Gruppo che effettuava esercizio su pedana mobile per 5gg/sett per 5 sett nei confronti di un gruppo sedentario
Due sottogruppi: dieta calcica normale, dieta dimezzata
Il sottogruppo a dieta a basso tenore calcico aveva una BMC inferiore che però ritornava normale alla ripresa della dieta normo-calcica
Il gruppo che eseguiva esercizio aveva una resistenza al carico tibiale del 12-14% maggiore che persisteva anche al follow-up
Smith e Gilligan, Bone 1996Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Prevenzione primariaAttività fisica
Attività sportiva asimmetrica causa BMD
Correlazione positiva tra livelli di attività fisica e BMD in diversi siti scheletrici in soggetti in accrescimento
Slemenda 1991
compatto Bertram 1992
Le attività sportive con carico in stazione eretta si associano a modificazioni della geometria
Petterson, 2000
Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Esercizio fisico e BMD in età evolutiva
RCT su 89 bambini in età prepubere (45 gruppo trattato, 44 gruppo controllo)Programma di salti per 3 gg/sett (100 salti da un gradino di 61cm) per 7 mesiNessuna differenza nei parametri antropometrici
femorale maggiore del 4,5% (p<0.001) e vertebrale del 3,1 rispetto ai controlli.A 14 mesi la differenza nel collo femore era ancora del 4%, mentre non vi era differenza per la BMC vertebrale
Fuchs et al. JBMR 2001Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
In giovani tennisteDue gruppi: inizio attività sportiva non ancora menarcate (gruppo a) e ad 1 anno dal menarca (gruppo b)
Omero arto impegnato: BMC maggiore del 19,6% nel gruppo a e del 9,4% nel gruppo b
Maggiore massa e diametro omerale
Kontulainen, JBMR 2002, Bass JBMR 2002Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Prevenzione primariaAttività fisica - Eventi avversi
di oligo-amenorrea (47% e 30%)Le atlete hanno minore massa ossea rispetto alle ginnaste Atlete: carichi 3-5 volte il p.c.a 1-2 Hz per 3600-5400 cicli per periodo di eserciziGinnaste: carichi 10-14 volte il p.c. per 1-2Hz per 60-90 cicli con periodi di riposo tra le sequenze di carico
per carchi non oltre i 100 cicli
Robinson et al. JBMR 1996Helge et al. Med Sci.Sport Exerc., 2002
Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Prevenzione primariaAttività fisica - Eventi avversi
Nuotatori possono avere minore BMD rispetto a controlli per la lunga permanenza in acqua per gli allenamenti (circa 25 ore settimanali)
Miglioramento del bone peakscaricato da www.sunhope.it
Prevenzione primaria
Attività fisica
Riduzione del bone lossscaricato da www.sunhope.it
Prevenzione primaria
La sottrazione dal carico ha effetti devastanti
Atrofia trabecolare e corticale
-2% a settimana di BMD spinale in soggetti allettati nel post-operatorio
microgravità
Riduzione del bone lossscaricato da www.sunhope.it
Prevenzione primaria
incrementare la massa ossea anche in tarda età
Anziane istituzionalizzate (media 81 anni)
36 mesi
Incremento BMC del radio del 3,29% rispetto ad una perdita del 2,29 del gruppo controllo
Smith et al Med Sci.Sport Exerc 1981Riduzione del bone loss
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Prevenzione primaria
Donne anziane (media 69 anni)
Rinforzo muscolare, training di deambulazione,
/sett per 32 sett
Incremento BMD collo femorale ed equilibrio
Jessup et al Biol Res Nurs 2003Riduzione del bone loss
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Prevenzione primaria
regolare: METANALISI Programmi controllati e regolari di attività fisica (in media 30 min/ 3 volte/ sett mostrano di prevenire o almeno ridurre le perdite di massa
vertebrale che femorale
Wolff et al. Osteoporosis Intern. 1999Riduzione del bone loss
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Prevenzione primaria
Dati riguardanti 61.200 donne in post-menopausa (40-77 anni)
Soggetti che camminavano > 4h / sett: 41% in
Fescanich et al JAMA 2002Riduzione del bone loss
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che il corpo possiede in stazione eretta non vieneassorbita cadendo
MECCANISMI DI ASSORBIMENTO DI ENERGIA
coordinamento motorioreazione muscolare
effetto cuscinetto di muscoli e adipe
Prevenzione primaria della frattura
Riduzione del bone lossscaricato da www.sunhope.it
La senescenza
osteopenia
sarcopenia
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SarcopeniaPerdita di massa, di forza e potenza muscolare con
Più marcata nei muscoli antigravitari degli arti inferiori e del troncoIstologicamente caratterizzata da deplezione miofibrille tipo II, raggruppamento e necrosi fibrillare
Uomo di 25 aa
Uomo di 63 aa
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Sarcopenia età-correlata
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Progressiva atrofia dei muscoli
1500
2000
2500
3000
3500
4000
20 30 40 50 60 70 80 90Age (yr)
Vas
tus
Late
ralis
CSA (
mm
2)
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Impatto funzionale della sarcopenia
Resting
Disability
Reserve
Age, Inactivity, or Disease
PhysiologicalCapacity
Adattato da Young, 1997
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Impatto funzionale della sarcopenia
forza potenza Endurance muscolare
Difficoltà compiti stazione eretta
Rischio cadue e fratture affaticabilità
Attività fisicadisabilità
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Fratture di femoreMeccanismi protettivi
RCT su 1801 anziani a rischio con età media di 82 anni
negli anziani a rischio di frattura di femore, il rischio può essere ridotto
Pekka, Kanus NEJM, 2000
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Prevenzione secondaria
Il trattamento delle fratture da fragilità
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Fratture vertebrali sintomatiche
Obiettivi del trattamento:
Ridurre il dolore
Limitare la deformità
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Riposo a lettoProblemi cardio-respiratoriProblemi trombo-emboliciProblemi urinariPiaghe da decubitoPerdita dello schema posturaleIpercalcemia e IpercalciuriaRiduzione della forza muscolareRiduzione propriocettivitàRigidità articolareOsteoporosi(1% a settimana)
nefrolitiasi
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Applicazione di corsetti
Corsetto lombare
Corsetto a tre punti di
appoggio
Corsetto ad appoggi iliaci e sottoascellari
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Corsetti - problematiche
Riducono ma non annullano la mobilità intervertebraleIn caso di schiacciamento a cuneo limitano solo lievemente il peggioramentoNon devono essere utilizzati a scopo di prevenzione di nuove fratture
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Corsetti
Uso:Durante il giorno: sempreDurante la notte: facoltativo
Durata del trattamento:Dipende dalla durata del doloreRimozione graduale alla scomparsa del dolore
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Prevenzione primaria e secondaria
Prevenzione della caduta
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Caduta
in maniera non intenzionale, la perdita della stazione eretta in
HW. Lach,1991; B.E. Maky,1994; D.M. Buchner,1997
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Epidemiologia> 65 anni: 33%> 80 anni: 50%1a causa di morte accidentale (> 65 anni)7a causa di morte in genere (> 65 anni)75% delle morti da caduta si ha in pazienti> 65 aa
Caduta = frattura nel 5% degli anziani
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Classificazioni
Frequenza
Cause predisponenti
Malattie predisponenti
Circostanze
Perdita di coscienza
Conseguenze
singola, multipla
fattori intrinseci (correlati alle persone), fattori estrinseci (ambientali)
croniche (M. di Parkinson), acute intercorrenti (delirio)
in casa, fuori casa
nessuna, con perdita di coscienza prima (causa) o dopo (conseguenza) la caduta
nessuna, trauma fisico, paura di cadute ricorrenti, inabilità nel sollevarsi dal suolo
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Approccio clinicoClassificazione delle caduta (compresa la
Definire presenza della paura di cadere e della restrizione conseguente della vita
deambulazioneValutare i fattori di rischio e le malattie coesistentiAttuare le norme preventiveSeguire nel tempo il pz. e rivalutare il problema
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Valutazione clinica del paziente che cade
Generale:
Esame neurologico:
BMICondizione cardio-vascolareROM arti inferiori/forza muscolareIpotensione ortostatica
CognizioneVisione con/senza correzionePropriocezione arti inf.Test vestibolari
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Valutazione equilibrio/deambulazione
Unipedal stance time
Get up and go test
Berg Balance test
Tinetti test
Valutazione strumentale
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Unipedal stance time
Il paziente viene invitato ad assumere una posizione monopodalica: si calcola il tempo di resistenza in tale posizioneNormale:> 30 sec
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Univariate analyses of UST versus falls
USTParameter Fallers n(%) Non fallers
n(%) Significance
< 30 sec UST 19 (95%) 14 (42.4%)
R.R. 11.6, 95% CI 1.7, 80*
30 sec UST 1 (5%) 19 (57.6%)
Negative predictive value, 95%#
Mean (SD) UST (sec) 9.6 (11.6) 31.3 (16.3) P<.00001
*Risk of falling with UST of <30 sec#Percentage of subjects with UST 30 sec who did not fall
Hurvitz et al. A.P.M.R.,2000
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Get up and go test
Si calcola il tempo richiesto perché il paziente si alzi dalla sedia, cammini per 3 metri, si giri e torni indietro per risedersi
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Si valuta la capacità del paziente di camminare e conversare contemporaneamente
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Berg Balance test
14 compiti differentiOgnuno valutato da 0 a 4 (normale)
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Tinetti Balance Scale9 items Highest score 16 < 10 = high risk of falling
Aspects of balance measured are:standing and sitting balancesit to stand, stand to sitturn 360 degreesnudge on sternumturn headlean backunilateral stancereach object from high shelfpick up object from floor
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Valutazione posturograficaStatica Dinamica
J.M. Hausdorff et al. APMR 2001
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Fattori di rischio
Intrinseci
Estrinseci
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Analisi dei fattori di rischio
Alterazione età-correlate (muscoli, articolazioni, organi sensoriali)
Turbe cognitive
Malattie intercorrenti
Uso di farmaci
Azione cronica
Azione transitoriaintrinseci
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Input sensoriali appropriati
Integrazione centrale corretta
Risposta motoria valida
Equilibrio/deambulazione
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Alterazione età-correlataVisione
Accomodazione diminuita
Acuità visiva diminuita
Adattamento al buio diminuito
Visione periferica diminuita
Tolleranza alla luce diminuita
Sensibilità al contrasto diminuita
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Alterazione età-correlataSistema audio-vestibolare
Discriminazione del linguaggio diminuita
Soglia toni puri aumentata (più colpiti i suoni ad alta frequenza)
Eccitabilità vestibolare profonda diminuita
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Alterazione età-correlataSistema nervoso
Tempo di reazione diminuito
Senso di posizione diminuito
Oscillazioni posturali aumentate
Riflessi di raddrizzamento alterati
Andatura senile
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Andatura senile
Maschi: a base allargataFemmine: a base più stretta, dondolanteAndatura rallentataFase di doppio appoggio aumentata
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Disturbi cognitivi
Stato confusionale
Alterazioni della capacità di giudizio
Disattenzione
Agitazione
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Malattie intercorrentiNeurologiche
Accidenti cerebro-vascolariParkinsonismiSindromi delirantiMielopatieConvulsioniInsufficienza vertebro-basilareIpersensibilità del seno carotideoDisturbi cerebellariNeuropatie perifericheSDAT
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Malattie intercorrenti
Cardio-vascolare
Gastro-intestinale
Metaboliche
IMA, ipotensione ortostatica, aritmie
emorragie, diarrea, sincope da defecazione, sincope post-prandiale
ipotiroidismo, ipoglicemia, anemia, ipokalemia, disidratazione, iponatremia
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Malattie intercorrenti
App. uro-genitale
Muscolo-scheletriche
Disordini psicologici
Farmaci
sincope disminzionale, nicturia, incontinenza
artrosi, miopatia prossimale, sindrome da immobilizzazione
ansia, depressione
benzodiazepine, fenotiazidici, triciclici, alcuni antiipertensivi, diuretici, narcotici
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Fattori estrinseciImplicati nel 33% -50% delle caduteFili elettriciDisordineIlluminazione inadeguataSedie basse (o morbide)TappetiSuperfici scivoloseSoglia rialzataScale (soprattutto primo e ultimo scalino)Scarpe improprie
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Sedi preferenziali (in casa)
mettersi a letto)
Bagno
Cucina
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Prevenzione
Fattori estrinseci
Fattori intrinseci
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Fattori estrinseci
Illuminazione
Tappeti
Sedie e tavoli
Mobilio
Temperatura ambientale
ampia, ben diffusa, con interruttori facilmente accessibili
eliminare i bordi
possibilmente con braccioli, alta e con appoggio nucale
nessun ostacolo esterno
ideale 22-23°
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Fattori estrinseci
Cucina
Bagno
Porte
Scale
ripiani non troppo alti, pavimenti non bagnati, controllo fuoriuscita di gas (pz. con ipoosmia) tavoli e sedie adatte
uso di scarpe da doccia o bagno, tappetini antisdrucciolo in genere, maniglia di sostegno, water modificato, buona illuminazione, armadietti a giusta altezza
appoggi posti a 3-6 cm dalla parete, segnale di fine ed inizio delle scale, presenza di pianerottoli di riposo, pavimento antiscivolo, buona illuminazione
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Fattori intrinseci
Modificabili
Poco o per nulla modificabili
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Modificabili
Correzione deficit visiviEliminazione farmaci pericolosiMiglioramento condizione muscolo-scheletricaMiglioramento tremori parkinsoniani
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Strategia di caviglia in risposta a piccole
perturbazioni
Strategia di anca in risposta a rilevanti
perturbazioni
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Elderly fallersElderly non-fallersYoung adults
D.C. Kerrigan et al., A.P.M.R., 2001scaricato da www.sunhope.it
Miglioramento performance muscolo-scheletrica
Esercizi per il ROMStretching flessori di ancaJogging
D.C. Kerrigan et al., A.P.M.R. 2001
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Poco o per nulla modificabili
Modificazioni irreversibili della senilità
Turbe cognitive gravi
Neuropatie periferiche
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Prevenzione della cadutaWarm up:Esercizi di ROM in catena cinetica
muovendo la caviglia, con entrambi i piediSollevamento in posizione bipodalica digitigrada e taligrada (un set di 10 con incremento di 1 set di 10 dopo 5 sessioni per un totale di tre set)Esercizi in inversione ed eversione bipodalica dei piedi (10 ripetizioni per direzione con incremento di 2 set di 10 ripetizioni dopo 5 sessioni)
J.K.Richardson et al. A.P.M.R. Feb. 2001
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Prevenzione della cadutaSollevemento in posizione digitigrada e taligrada con appoggio monopodalico (5 ripetizioni con incremento a 10 dopo 5 serie e quindi di 2 set da 10 dopo 10 sessioni)Inversione ed eversione in appoggio monopodalico (5 ripetizioni con incremento a 10 dopo 5 sessioni)
monopodalico (3 prove per ogni piede)
J.K.Richardson et al. A.P.M.R. Feb. 2001
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Prevenzione della cadutaApproccio posturale globale
Tai chi chuan
Esercizio base: serie di movimenti aggraziati fluidi in sequenza continua con
spostamento del carico da piede a piede e abbassamento del centro di gravità
Armonia corpo-mente
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Older people in residential care can reduce their incidence of falls if they take a vitamin D supplement for 2 years even if they are not initially classically vitamin D deficient.
J AmGeriatr Soc , 2005
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Metanalisiriduzione del rischio di caduta in anziani
Tinetti, NEJM, 2003scaricato da www.sunhope.it
Tinetti, NEJM, 2003scaricato da www.sunhope.it
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