METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE François-Xavier MAQUART Laboratoire de Biochimie et Biologie...

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

François-Xavier MAQUARTLaboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire,

CNRS UMR 6237, Faculté de Médecine de Reims

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

PLAN

Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale

II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

FONCTIONS DU CALCIUM

Ca++

Second messager intracellulaire

Excitabiliténeuromusculaire

Squelette

Cofacteurenzymatique

Adhésioncellulaire

CONCENTRATIONS DE CALCIUM DANS LES COMPARTIMENTS TISSULAIRES

Liquides interstitiels [Ca++] = 10-3 mol/L

Cytoplasme :[Ca++] = 10-7 mol/L

Tubules du réticulumendoplasmique[Ca++] = 10-3 mol/L

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

PLAN

Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale

II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

REPARTITION DU CALCIUM DANS L’ORGANISME

Apport alimentaire (environ 1g/24h)

Élimination Fécale(environ 550 mg/24h)

Absorption digestive(environ 450 mg/24h)

Secrétions-secrétions digestives : (150 mg/24h)-urines (250 mg/24h)-sueur (50 mg/24h)

« Pool » calcique mobilisable(5000 mg)

Plasma

(350 mg)

LiquidesInterstitiels

(1000 mg)

Tissus mous,Surfacesosseuses

(3650 mg)

500 mg/24h

500 mg/24h

OS

1095 g

Échanges avec le squelette

Adulte 70 kg environ 1100g de calcium

FORMES DU CALCIUM PLASMATIQUEPlasma : Calcémie = 2,5 mmol/L (100 mg/L)

Calcium ionisé (Ca++ libre) : 60 % (1,5 mmol/L)

Calcium lié aux protéines, non ionisé : 35 % (0,9 mmol/L)

Calcium lié aux acides, non ionisé : 5 % (0,1 mmol/L)

Ex : citrate :

O

Prot C

C

O

OO

Ca

C

CH2 OO

CaHO

CH2 COOH

C

CO

O

REPARTITION DES PHOSPHATES DANS L’ORGANISME

Adulte 70 Kg : 500 à 600 g de phosphate 85 % (= 450-500 g) dans le squelette

-Élimination essentiellement par l’urine

- Variations très liées au calcium

Arret 25.10.09

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PLAN

Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale

II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

REGULATION HORMONALE DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

But : Maintien de la calcémie à 2,5 mmol/L [Ca++] = 1,5 mmol/L

Sites de régulation :-Absorption intestinale-Élimination urinaire-Échanges Os Pool mobilisable

REPARTITION DU CALCIUM DANS L’ORGANISME

Apport alimentaire (environ 1g/24h)

Élimination Fécale(environ 550 mg/24h)

Absorption digestive(environ 450 mg/24h)

Secrétions-secrétions digestives : (150 mg/24h)-urines (250 mg/24h) (+++)-sueur (50 mg/24h)

« Pool » calcique mobilisable(5000 mg)

Plasma

(350 mg)

LiquidesInterstitiels

(1000 mg)

Tissus mous,Surfacesosseuses

(3650 mg)

500 mg/24h

500 mg/24h

OS

1095 g

REGULATION HORMONALE

Échanges avec le squelette

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PLAN

Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale

II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

LES VITAMINES D-Liposolubles

-Origine : lait, beurre, œufs, huiles d’animaux marins (« huile de foie de morue », phoque, baleine)

-Initialement : 3 types (D1, D2, D3)Vit. D1 : n’existe pas (contaminant)Vit. D2 : produite par un champignon (ergot de seigle)Vit. D3 : mammifères

Structure :(dérive du cholestérol)

CHOLESTEROL

1

2

3

45

6

7

89

10

11

12

13

14 15

1617

18

19

20

21 22

23

24

25

26

27

ORIGINE DE LA VITAMINE D3

1-Alimentation +++

2-Synthèse endogène, à partir du 7-déhydro-cholestérol(toujours insuffisante)

SYNTHESE ENDOGENE DE VITAMINE D3

= couche basale de l’épiderme

7-déhydro-cholestérol

Pré-vitamine-D3(tachystérol)

Vitamine D3(cholécalciférol)

h

lumière

VITAMINE D3

TRANSFORMATIONS DE LA VITAMINE D3

EPIDERME(synthèse endogène)

FOIE

REIN

CELLULES-CIBLES

Vitamine D3(CHOLECALCIFEROL)

Passage dans le sang Transport par D3-Binding Protein (D3-BP)

25-hydroxy-cholécalciférol(CALCIDIOL)

Passage dans le sangTransport par D3-Binding Protein

1,25-di-hydroxy-cholécalciférol(CALCITRIOL)

25-hydroxylase

1-hydroxylase

INTESTIN(alimentation)

MODE D’ACTION DU CALCITRIOL

D3/D3BP

D3Cytoplasme

D3 Récepteurnucléaire noyau

+ gènes-cibles

mRNASynthèse de calbindines (Ca-BP)

RECEPTEUR NUCLEAIRE DU CALCITRIOL

= Hétérodimère

1 sous-unité spécifique du calcitriol (D3-R)1 sous-unité non spécifique (RxR)

Complexe ternaire : Calcitriol(1,25-diOH-D3)

D3-R RxR

Fixation sur éléments de promoteur (s)AGGTCAnnAGGTCA

Activation de la transcription

RECEPTEURS DES HORMONES STEROIDIENNES

Domaine activateur de la transcription

Domaine de liaison à l’ADN

Zone charnière

Domaine de reconnaissance de l’hormone

H

ADN double brin

CALBINDINES, Ca-BP

•Protéines intracellulaires, 90 kDa

•Exprimées dans les cellules intestinales

•Permettent le transport de Ca++ de la lumière intestinale vers le

sang

EFFETS BIOLOGIQUES DU CALCITRIOL

1- Intestin : stimule l’absorption du Ca++ (Calbindines)

2- Os : stimule la résorption osseuse par les ostéoclastes

Inhibe la production de matrice extracellulaire par les ostéoblastes

3- Rein : Stimule la réabsorption tubulaire de Ca++ (mécanisme analogue à l’intestin)

ROLE HYPERCALCEMIANT

AUTRES DERIVES HYDROXYLES DE LA VITAMINE D3

-Nombreux dérivés hydroxylés en d’autres sites

-le principal : 24,25-dihydroxy-D3

•Produit par ostéoblastes et chondrocytes•Antagoniste du calcitriol au niveau de l’os :

Stimule croissance osseuse et minéralisationStimule croissance du cartilage

Neutralise les effets délétères du calcitriol au niveau de l’os

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

PLAN

Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale

II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

PARATHORMONE : STRUCTURE

= polypeptide 84 AA, MM = 8,5 kDa

1 34 84

H2N COOH

Activité biologique

Synthèse : glandes parathyroïdes

PARATHORMONE : METABOLISME

PARATHORMONE : METABOLISME

Pré-pro-PTH

(MM = 12,5 kDa)

Pro-PTH (MM = 9 kDa)

PTH (MM = 8,5 kDa)

Synthèse : cellules parathyroïdiennes

H2N

1 25 31 115

COOH

H2N

1 6 90

COOH

H2N

1 84

COOH

signalase

peptidase

sécrétion

Dégradation : très rapide (1/2 vie = 20 min)

Cellules-cibles

Sequence signal

Propeptide N-terminal

mRNA

plasma

PARATHORMONE : MODE D’ACTIONPTH circulante

Liaison à récepteur spécifique de la membrane cellulaire (PTH-R, 70 kDa)

Association Récepteur – Protéine G – Adénylate cyclase

Activation de l’adénylate cyclase

AMPc intracellulaire

Activation de protéines-kinases A

Modulation de l’activité d’enzymes ou de la transcription de gènes cibles

EFFET HORMONAL

Ouverture de canaux calciques membranaires cAMP-dépendants

[Ca ++] intracellulaire

ACTIVATION DE L’ADENYLATE CYCLASE PAR LA PTH

ACTIVATION DE LA VOIE PHOSPHOLIPASE C PAR LA PARATHORMONE

Activation de la Phospholipase C

Inositol tris-phosphate (IP3)

Ouverture des canauxcalciques du R.E.G.

Augmentation de[Ca ++]i

Diacylglycérol

Activation de protéines-kinases C

Phosphorylation de protéines

EFFET HORMONAL

PTH

PTH-R PIP2

EFFETS BIOLOGIQUES DE LA PARATHORMONE

1- Os :

2- Rein :

1.1 : Stimule la prolifération des ostéoclastes1.2 : Stimule la production de collagénase1.3 : Diminue la production de collagène

lyse osseuse

2.1 : Stimule la 1-hydroxylase formation de calcitriol

augmente l’absorption intestinale du calcium2.2 : Augmente la réabsorption de calcium par les cellules tubulaires (réabsorption de diminue)

AU TOTAL : EFFET HYPERCALCEMIANT (surtout aux dépends du squelette)

P

PATHOLOGIE PARATHYROIDIENNE

- Hyperparathyroïdies : [PTH] (N = 4 à 8 µg/L de plasma)-Tumeur des parathyroïdes- Insuffisance rénale

(«fuite» urinaire de calcium stimulation de la sécrétion de PTH)

- Syndromes paranéoplasiques (peptides « PTH-like »)

- Hypoparathyroïdies : [PTH] - Maladies auto-immunes- Chirurgie- Mutations du récepteur ( «pseudo-hypoparathyroïdie»)

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Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale

II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

CALCITONINE

Structure : - polypeptide 32 AA (3,5 kDa)- une seule chaîne polypeptidique- structure en boucle, maintenue par un pont disulfure

Synthèse : - Cellules parafolliculaires de la thyroïde (= cellules C)

-S-S-H2N COOH

CALCITONINE

Structure : - polypeptide 32 AA- une seule chaîne polypeptidique- structure en boucle,

maintenue par un pont disulfure

Synthèse :-Cellules parafolliculaires de la thyroïde (= cellules C)

-S-S-H2N COOH

EFFETS BIOLOGIQUES DE LA CALCITONINE

1) Rein (+++)- Stimule l’excrétion du calcium et des phosphates

2) Os- Inhibe l’activité des ostéoclastes- Stimule l’activité des ostéoblastes- Active les phosphodiestérases de la surface de l’os

augmente la concentration locale en phosphates favorise la minéralisation

AU TOTAL : EFFET HYPOCALCEMIANT(surtout au profit du squelette)

}Augmente la matrice osseuse

REGULATION DES TAUX DE SECRETION DE PARATHORMONE ET

CALCITONINE

= Récepteur calcique, sensible à la concentration de Ca++ extracellulaire.

0

50

100

1,25 2,5 3,75 5,0

50

100

[Ca](mmol/L)

Sécrétion de PTH (%) Sécrétion de CT (%)

Calcémie normale

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II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

AUTRES FACTEURS INTERVENANT DANS LE METABOLISME OSSEUX

-Hormone thyroïdienne

(tri-iodo-thyronine, T3)

Stimule l’activité ostéoclastique

-Cortisol, corticothérapie

Inhibe l’activité des ostéoblastes

Augmente les récepteurs de PTH

-Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I)

Stimule la croissance du cartilage

Stimule la croissance du squelette

-Oestrogènes (Oestradiol)

Stimulent l’activité des ostéoblastes

(prolifération, sécrétion de collagène)

Inhibent la prolifération des ostéoclastes

Facteurs facilitant la dégradation de l’os

Facteurs facilitant la formation d’os nouveau

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II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

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Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale

II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

OSTEOPOROSE

Définition : -Raréfaction globale du tissu osseux : décalcification + fonte protéiqueRapport minéral/organique inchangé

Physiopathologie : Déficit de l’activité ostéoblastique

OSTEOPOROSE

Os normal

Os ostéoporotique

OSTEOPOROSE (2)

- Clinique : - douleurs osseuses- déformations du squelette- tassements vertébraux- lésions dentaires (fractures dentinaires, caries)

- Radio : - RX : aspect transparent du squelette- IRM (ostéodensitomètrie) : diminution de la densité osseuse

- Biologie : - Calcium et phosphate plasmatiques normaux- ostéocalcine plasmatique augmentée- perfusion de calcium forte augmentation de la

calciurie (fixation de calcium défectueuse)- bilan calcique négatif (-50 mg/24h)

(perte de la moitié du squelette en 25 ans)

OSTEOPOROSE (3)

Étiologie :1- Ménopause (+++)

- déficit en oestrogènes- persistance du cortisol

2- Insuffisance rénale chronique- fuite urinaire de Ca++ sécrétion de PTH

3- Causes rares- ostéoporoses endocriniennes (hyperthyroïdies, hypercorticismes)- scorbut (déficit en Vitamine C)- ostéoporoses d’immobilisation (plâtres, apesanteur)

METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

PLAN

Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale

II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux

III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie

RACHITISME

Définition : - touche l’enfant (chez l’adulte = ostéomalacie)- décalcification isolée (sauf aux stades tardifs) :

le rapport minéral/organique diminue

Physiopathologie :- apport de Ca++ insuffisant- l’activité ostéoblastique est normale ou augmentée

RACHITISME (2)Clinique :

- Au début lésions osseuses discrètes :- retard d’ossification- retard d’éruption dentaire- anomalies du squelette :

- Évolution lésions squelettiques gravesdéformations +++ (irréversibles)

- Stade terminal hypocalcémie - tétanie - convulsions - coma

• chapelet costal• craniotabès•Hypertrophie poignets et chevilles (RX effilement, fissures)

RACHITISME

RACHITISME (3)

Étiologie :

1- Rachitismes vitamino-sensibles :- carence en Vitamine D3 +++- déficit d’ensoleillement +- malabsorption intestinale- régime carencé- grossesse

2- Rachitismes vitamino-résistant :- altération de la synthèse du calcitriol déficit en 25- hydroxylase (foie) déficit en 1- hydroxylase (rein) anomalies du récepteur nucléaire

METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE

CONCLUSION

-Le métabolisme du calcium est très strictement régulé

-But : Maintenir la calcémie constante (2,5mmol/L), au détriment du squelette si nécessaire

-Nombreuses régulations hormonales

-Pathologies graves sur le long terme