EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

I – INTRODUCTIONDans tissus vivants - Ca2+

- Phosphates

Ions interdépendants : tissu osseux = cristaux d’hydroxyapatite

Ca3(PO4)23,Ca(OH)2

Régulation autonome

Fonctions diverses

- Ca2+ : conduction nerveuse, contraction musculaire, coagulation, perméabilité des membranes, activités enzymatiques, messager hormonal.

- P : échanges énergétiques, activités enzymatiques, équilibre acido-basique (tampon intracellulaire).

- sels phosphocalciques : fonctions mécaniques dans le squelette.

II – RAPPELS METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

1) Besoins Ca P

- adulte 900 ±100 mg 800 mg

- enfant de plus de 10 ans 1200 mg 1000 mg

Carence en Ca chez les jeunes filles.

2) Apports= alimentation

Ca PProduits laitiers (70%) ViandesFromages Poissons Eaux de boisson Jaunes d’oeufsPoissons, légumes, fruits secs Fromages

3) Absorption

Ca : environ 30% sous forme Ca2+

intestin grêle

(duodénum, jéjunum)

jonction

Absorption paracellulaire Absorption transcellulaire

Lumière intestinale

Surface basolatérale

ATPaseCa2+

Na+

Ca2+

Canaux calciques

Calbindine, calmoduline

vaisseau

calcitriol +

diffusion passive paracellulaire

diffusion active transcellulaire

- si apports élevés : absorption par voie passive mais inhibition voie active ( PTH et calcitriol )- si apports faibles : voie passive Ca2+ sanguin stimulation voie active ( PTH et calcitriol).

Absorption augmentée par :

- calcitriol = principal régulateur de l’absorption intestinale du Ca

- PTH dont synthèse dépend de la Ca2+

- stéroïdes sexuels

- hormone de croissance (GH)

- pH acide (solubilisation des sels calciques)

Absorption diminuée par :

- cortisol (activité anti-vitamine D)

- anions (oxalates, phytates) solubilité de Ca par formation de complexes insolubles)

- pH alcalin

intestin grêle : 80%

(duodénum, jéjunum, iléon)

diffusion passive : gradient de concentration

diffusion active (cotransporteur Na+/HPO42-)

stimulation par le calcitriol

Facteurs intervenant sur l’absorption

Ca et Mg l’absorption

calcitriol l’absorption

P

Milieux Ca P

Os 99% 85%

Intracellulaire1%

14%(Pi)

Extracellulaire 1% (Pi)

3) Répartition dans l’organisme

A - Les os

= assure stockage et régulation des taux sérique de Ca et P.

Fraction minérale ou inorganique du tissu osseux = cristaux d’hydroxyapatite Ca3(PO4)23,Ca(OH)2, carbonate d’apatite Ca3(PO4)23,CaCO3 + fibres de collagène

Ca et P échangeable résorption osseuse = ostéolyse = libère Ca et P

accrétion ou minéralisation osseuse = ostéogénèse = fixe les minéraux

Ostéolyse liée à l’activité des ostéoclastes permettant :- la libération d’hydroxyproline = constituant du collagène, de

pyridinoline et désoxypyridinoline = pontages inter- ou intra-monomères du collagène,

- la synthèse de phosphatase tartrate résistante Favorisée par PTH

Ostéogénèse liée à l’activité des ostéoblastes permettant : - la biosynthèse du collagène et de l’ostéocalcine

- la synthèse des phosphatases alcalinesFavorisée par Vitamine D et calcitonine

Ca : Plasma : 2,15 - 2,55 mmol/l sous différentes formes

Calcium diffusible et ultrafiltrable (60%):

50% forme libre ionisée (actif) =

5% forme complexée =

Ca2+

Ca3(PO4)2

Calcium non ultrafiltrable = Ca lié aux protéines 40%

(surtout à l’albumine) = réserve mobilisable en fonction du pH

pH acide = rupture liaison

Ca2+ = seul échangeable = 1,10 à 1,30 mmol/l

B – Le sang

GR = 3 à 4 mol/l

Variations de la calcémie en fonction :Variations de la calcémie en fonction :

- du taux de protéines:Si hypoalbuminémie Ca lié aux protéines sans modification du calcium ionisé. fausse hypocalcémie avec hypoalbuminémieCorrection par la formule:

- du pH: les variations aigues du pH modifications du Ca 2+ sans changement de la calcémie totale.

Acidose aigue: Ca 2+ par relargage du calcium lié à l’albumine.Alcalose aigue: Ca 2+ par fixation du calcium à l’albumine

Calcémiecorrigée = calcémie totalemesuré+(40- alb) x 0.025

P différentes formes :

70% = phosphate organique (phospholipides, phosphoprotéines) 30% Pi = 0,80 à 1,50 mmol/l = HPO4

2- = 80% H2PO4

- = 20% PO4

3- = traces

Mouvements du calcium dans l’organisme

200 mg

Pas de mouvement directs du P entre les compartimentsSi apports transfert tissu osseux vers cellules des tissus mous

1 Kg10 g 9,8 g

4) Excrétion rénale

Rôle régulateur de l’homéostasie phosphocalcique à court terme Le Ca

- filtration : Ca2+

- réabsorption = 96 à 99% : mécanisme passif lié à la réabsorption de Na+ et H2O

Calciurie = 2 à 7 mmol/24h

Facteurs influençant la réabsorption tubulaire du Ca Stimulation Inhibition- PTH - Hypermagnésémie- Calcitonine - Acidose métabolique- Diurétiques thiazidiques - Diurétiques osmotiques

(mannitol)- ADH - Insuline- Glucagon - Hyperhydratation extracellulaire- Déshydratation extracellulaire

Le P

filtration : Pi réabsorption : 90% = transfert actif (cotransporteur Na+/HPO4

2- énergisé par Na+/K+ ATPase

Phosphaturie : 15 à 30 mmol/24h

Taux de réabsorption tubulaire maximum de P = 0,80 à 0,95

facteurs le TRP le TRP - PTH - calcitriol- Acidose métabolique aigue - hormones de croissance- Corticoïdes - hormones thyroïdiennes- Calcitonine

III – REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

1) PTH

Sécrétion : glandes parathyroides

Hormone de régulation de la calcémie :

récepteur CaSR sur la mb des cellules parathyroïdiennes

- hypercalcémie CaSR activé dégradation PTH et sécrétion PTH inactive

- hypocalcémie CaSR inactivé sécrétion PTH intacte

Action cellulaire sur des récepteurs de surface ( PT G) activation de l’adénylate cyclase (production d’AMPc) et de la phospholipase C (synthèse de diacylglycérol et d’inositol triphosphate)

cibles :

- os : action ostéolytique (activation des ostéoclastes)

- reins : réabsorption tubulaire Ca2+

réabsorption tubulaire PO43-

activité 1-hydroxylase synthèse calcitriol ( absorption intestinale)

Hypercalcémiante et hypophosphorémiante

Prépro-PTH =115AA

Pro-PTH = 90

PTH = 84 N-terminal

C-terminal

2) Le calcitriol = 1,25-diOH cholécalciférol = vit D3

Indispensable pour Ca dans fluides extracellulaires et minéralisation os

Origine : - exogène (jaunes d’œufs, poissons, lait)

- endogène : 7-déhydrocholestérol cholécalciférolUV

25-OH cholécalciférol

foie

1,25-diOH cholécalciférol

reins1-hydroxylase

25-hydroxylase

PTH

hypocalcémie

hypophosphorémie -

++++

Prolactine

H. De croissance

+Cibles :

- intestin : absorption Ca et P (activation synthèse calbindine et calmoduline)

- os : stimule les ostéoclastes et les ostéoblates favorisant la synthèse d’ostéocalcine et la minéralisation osseuse

- reins : réabsorption Ca et P

Hypercalcémiante et hyperphosphorémiante

3) Calcitonine

Sécrétion par les cellules parafolliculaires de la thyroïde

Cibles :

- os : se fixe sur les ostéoblastes, les active ainsi que l’accrétion du calcium (calcification) = stimule l’ostéogénèse

se fixe sur des récepteurs spécifiques de la membrane des ostéoclastes synthèse d’AMPc inhibant les actions destructrices

- reins : réabsorption Ca et P

Hypocalcémiante et hypophosphorémiante

intestin

os rein

parathyroïdes

PTH

Libération Ca et P

+

1-OHase

Réabsorption Ca

Réabsorption P

+

+

-

Absorption Ca et P

+calcitriol

-

Régulation de la calcémie et de la phosphatémie par les hormones calciotropes

Si Ca2+ sécrétion PTH

Si Pi sécrétion calcitriol

III – EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

A – Explorations biologiques de première intention

Sérum : - Ca = 2,15 à 2,55 mmol/l

- P = 0,8 à 1,5 mmol/l

- TRP = 100 x (1- Cl P/Cl crea) = 0,80 à 0,95

- PAL = 30 à 130 UI/l

Urines : - Ca = 2 à 7 mmol/24h

- P = 15 à 30 mmol/24h

B - Explorations biologiques de deuxième intention

Sérum : - Ca2+, PTH, vitamine D, calcitonine

- marqueurs de la formation osseuse : ostéocalcine, PAL osseuse, sous-produits de la synthèse collagénique = peptides d’extension C- et N- terminaux du procollagène de type I (PICP et PINP)

- marqueurs de la résorption osseuse : posphatase acide tartrate résistante, fragments peptidiques des extrémités C- et N- terminales des molécules de collagène (CTX et NTX).

Urines : - AMPc (témoin indirect de l’activité de PTH)

- marqueurs de la résorption osseuse : produits de dégradation du collagène = hydroxyproline et molécules de pontage (PYR et DPD) C- et N-télopeptides (CTX et NTX).

C – Explorations fonctionnelles

-Test de charge à la PTH : réactivité des récepteurs à la PTH par le dosage de l’AMPc

Si réponse + = hypoparathyroïdie vraie

Si réponse - = pseudohypoparathyroïdie

- Test de charge en Ca

- Scintigraphie osseuse

- Scintigraphie des parathyroïdes (recherche d’une tumeur)

IV – VARIATIONS PATHOLOGGIQUES

A – Variations de la calcémie

1) Hypercalcémies

Ca > 2,60 mmol/l avec taux de protides normal

Mécanismes :

- absorption intestinale

- réabsortion tubulaire

- ostéolyse

Etiologies

Hyperparathyroïdie primitive = Production excessive et inappropriée de PTHPathologie féminine( 6 contre 1)Le plus souvent asymptomatique3ème pathologie endocrinienne ( après diabète et thyroïde). 80% cas adénome simple, 3% adénomes multiples, 15% hyperplasie glandulaire, 2% carcinomeDiagnostic: biologique

Sérum : Hypercalcémie, hypophosphorémie PTH très Calcitriol PAL

Urines : Hypercalciurie Hyperphosphaturie AMPc

Si doute test de charge calcique ( PTH reste élevée)

Cancers

Localisés au squelette : myélome multiple ou métastases osseuses de cancers primaires (sein, prostate) ostéolyse

Diagnostic: biologiqueSérum : Hypercalcémie par ostéolyse locale ou sécrétion de « PTH like ou rP related polypeptide» (cancers larynx, poumons, utérus, rein)

PTH Calcitriol

Urines : Hypercalciurie

Autres causes- Hypervitaminose D ( absorption intestinale de Ca)- Sarcoïdose = maladie de système ( synthèse de calcitriol)- hyperthyroïdie ( résorption osseuse)- Immobilisation prolongée ( ostéogénèse)

Ca 2+ > 2.6 mmol/l

40%

60%

Cancers: 50%Autres causes : 10%

CaU N ou CaU CaU

Intoxication vit DIntoxication vit D

normaleélevée basse

2) Hypocalcémies

Ca < 2,10 mmol/l avec taux de protides normal

Mécanismes :

- Sécrétion ou résistance des organes cibles de la PTH

- Déficit en vitamine D

- Résistance des organes cibles de la vitamine D

Etiologies

- Isuffisance parathyroidienne : PTH

Diagnostic: biologique

-sérum : calcémie

phosphatémie

PTH

-Urines : calciurie

AMPc

- Origine non parathyroïdienne

Résistance des cellules cibles à la PTH = pseudohypoparathyroïdie(os, reins). PTH

Déficit ou résistance à la vitamine D : rachitisme (enfant) ou ostéomalacie (adulte)

Perturbations du métabolisme de la vitamine D par :

- malabsorption

- absence d’hydroxylation hépatique ou rénale

- carence d’exposition au soleil

IRC avec rétention P hyperphosphatémie hypocalcémie sécrétion PTH synthèse calcitriol absorption intestinale de Ca aggravation hypocalcémie Syndrome néphrotique : fuite vitamine D avec sa protéine de transport, hypoprotidémie.

Ca < 2.1 mmol/l

Ca 2+ionisé < 1.1mmol/l

•Post chirurgicale++

• Fonctionnelle par carence en Mg

• Idiopathique

Origine extra- parathyroïdienne

B - Variations de la phosphorémie

1) Hyperphosphorémie : > 1,5 mmol/l (sans hémolyse)

Mécanismes :

- DFG

- réabsorption rénale

- apports

Etiologies

-IR : filtration glomérulaire

-Maladies endocriniennes : hypoparathyroïdie ( PTH)et diabètes graves

( consommation du P par défaut d’utilisation du glucose : oses phosphates)

- Affections diverses : fractures multiples, intoxication par vitamine D.

Hyperphosphorémie > 1,5 mmol /L

Clairance créatinine

Diminuée

Filtration glomérulaire

IR

normale

calcémie

normale

Surcharge exogène:Apports oraux ou IV de P.Laxatifs riche en PSurtout qd IR associée

diminué

Surcharge endogène:

Sd lyse tumorale

Hémolyse aigue

rhabdomyolyse

Augmentation réabsorption tubulaire

Calcémie

Hypoparathyroidie PTH

2 – Hypophosphorémies

Phosphorémie < 0,8 mmol/l

Mécanismes :

- réabsorption tubulaire

- absorption intestinale

Etiologies

- Hyperparathyroïdie : PTH réabsorption tubulaire de P

- Déficit en vitamine D : origine nutritionnelle, entéropathie avec atrophie de la muqueuse intestinale (hypovitaminose D), rachitisme vitamino-résistant (résistance périphérique des organes cibles de la vitamine D)

-Syndrome de Fanconi ou diabète phosphoglucoaminé (défaut de réabsorption Pi, Glu, AA, HCO3

-).

Hypophosphorémie < 0,8 mmol /l

phosphaturie

augmentée diminuée

Perte rénale Origine extrarénale

calcémie

augmentée

HPT primitive Tubulopathie:

sd fanconi

normale

• Insuffisance d’apport

• Carence en vit D

• Chélateurs du P

• Transfert P ds milieu intracellulaire:

•Perf de glucose de nutrition parentérale

•Insulinothérapie

•Alcalose respiratoire aigue

VI – Perturbations métaboliques de l’os

A – Ostéomalacie

= défaut de minéralisation du tissu ostéoïde;

Etiologie = carence en vitamine D.

Biologie

-Hypocalcémie associée ou non à une hypophosphorémie- Hypocalciurie associée ou non à une hypophosphaturie-PAL et ostéocalcine

B- Ostéoporose

= involution progressive de l’os (partie osseuse et minérale)

Etiologies :

-Ménaupose (cessation de sécrétion des oestrogènes)

- apports calciques et de la synthèse du calcitriol chez les sujets âgés

- maladie de Cushing (hypersécrétion de cortisol et traitement prolongé par les corticoïdes)

- immobilisation prolongée

Biologie

Sérum : calcémie souvent normale

Urines : calciurie

hydroxyproline, CTX et NTX, PYR et DPD

C – Maladie de Paget

= remodelage osseux excessif

Biologie

Sérum : PAL

PAL osseuse

PIPC et PINP

Urines : hydroxyproline

NTX