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Pr Bouhsain Sanae
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1ière année Pharmacie 2014-2015
Biochimie métabolique
Pr Sanae Bouhsain
Objectifs
Compléter les connaissances relatives au métabolisme des lipides, dans lequel nous avons insisté sur: leur dégradation pour extraire de l’énergie leur synthèse en vue de leur stockage comme réserve d’énergie.
Etudier les différents types d’assemblages des triglycérides et du cholestérol
sous forme de particules lipoprotéiques en vue de leur transport et distribution aux différents tissus périphériques ou utilisateurs.
Décrire les interconversions et les échanges de produits entre les lipoprotéines.
Insister sur les pathologies associées au dérèglement de leur métabolisme, pouvant résulter d’une suralimentation lipidique ou de déficiences enzymatiques héritées.
Plan Introduction
I- Structure et classification des lipoprotéines
II- Principaux acteurs du métabolisme des lipoprotéines III- Voie entérohépatique: Prise en charge des lipides exogènes par l’intestin et
transport vers le foie:
IV- Voie endogène d’apport: Transport des lipides du foie vers les tissus périphériques:
V- Voie « reverse » du cholestérol: Voie de retour des tissus périphériques vers le foie:
VI- Anomalies du métabolisme des lipoprotéines
Conclusion
Introduction Les lipides :
cholestérol non estérifié
esters de cholestérol
triglycérides,
phospholipides
Transport à travers les milieux biologiques aqueux (plasma, lymphe et liquide interstitiel) : Doivent être intégrés au sein de macromolécules complexes, les lipoprotéines:
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I- Structure et classification des lipoprotéines
Lipoprotéines : état dynamique permanent alliant Synthèse
Dégradation
Et retrait du plasma
Objectifs: Maintenir les lipides solubles dans le plasma,
Assurer libération efficace des lipides aux tissus utilisateurs
Les particules lipoprotéiques échangent en permanence entre elles leur contenu en: triglycérides,
cholestérols
ou apoprotéines.
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Structure des lipoprotéines
Lipoprotéines : édifices macromoléculaires
Noyau hydrophobe avec lipides apolaires : cholestérol estérifié et triglycérides Réservoir lipidique
Couche périphérique amphiphile : apoprotéines,
phospholipides et cholestérol non estérifié
Apoprotéines confèrent à chaque lipoprotéine: Identité propriétés fonctionnelles devenir métabolique
Classification des lipoprotéines En fonction de la densité
Technique de référence: ultracentrifugation
Chylomicrons
VLDL (very low density lipoproteins)
LDL (low density lipoproteins)
IDL ( Intermediary density lipoproteins)
HDL (High density lipoproteins)
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dépôt β pré- β α
chylomicrons LDL VLDL HDL
(-) (+)
Schéma d’un lipidogramme sur gel d’agarose
Classification des lipoprotéines En fonction de la charge électrique
Caractéristiques physiques et composition des différentes lipoprotéines
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II- Principaux acteurs du métabolisme des lipoprotéines
Les apoprotéines
Les récepteurs à la surface des cellules
Les enzymes et protéines de transport
Les principales apoprotéines
Apoprotéines
Lieu de synthèse
Fonctions
Association aux
lipoprotéines
A-I Foie, intestin Activateur LCAT, efflux cholestérol HDL, chylomicrons
A-II Foie, intestin
Transport HDL, chylomicrons
A-IV Intestin Efflux de cholestérol HDL, chylomicrons
B-100 Foie Sécrétion des VLDL, ligand du
récepteur LDL
VLDL, IDL, LDL
B-48 Intestin Sécrétion des chylomicrons Chylomicrons
CI Foie Activateur de la LCAT HDL, VLDL, chylomicrons
CII Foie Activateur de la LPL HDL, VLDL, chylomicrons
CIII Foie Inhibiteur LPL HDL, VLDL, chylomicrons
D Foie Transport du cholestérol HDL, chylomicrons
E Foie, intestin,
macrophages.
Ligand du récepteur LDL et du
récepteur des chylomicrons résiduels
IDL, chylomicrons, VLDL,
HDL
(a) Foie Transport, réparation des brèches
vasculaires?
Lp(a)
Rôles des Apoprotéines (Apo)
Structural
Apo B constitue l’armature fixe des Lp de grande taille
Activation ou d’inhibition des
enzymes du métabolisme des lipoprotéines: Apo AI : activation de LCAT
(Lécithine Cholestérol Acyltransférase)
Apo C-II: activation de LPL (Lipoprotéine Lipase )
Apo C-III: inhibition de LPL
Reconnaissance des lipoprotéines par les récepteurs cellulaires (récepteurs E, B/E et A-I)
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Les récepteurs des Lp
1/ Récepteur des LDL (LDLR) ou récepteur B/E
Expression ubiquitaire (foie +++)
Lie
Apo B associée aux LDL (haute affinité pour B100)
Apo E associée aux IDL et remnants de chylomicrons
Permet l’internalisation d’une lipoparticule
2/ Récepteur des remnants de chylomicrons et VLDL ou LRP (LDL-receptor Related Protein) ou récepteur E
Expression ubiquitaire (foie +++)
3/ Récepteurs des LDL modifiées ou récepteurs éboueurs (Scavenger Receptor)
Expression a la surface des macrophages
Lient différents ligands: forte affinité pour LDL modifiées
Enzymes et protéines de transport
3 enzymes essentielles:
Lipoprotéine Lipase LPL (paroi vasculaire)
Lipase Hépatique LH
Lecithine-cholesterol acyltransferase LCAT (surface des HDL)
2 protéines de transfert:
Cholesterol Ester Transfer Protein CETP
Phospho Lipid Transfer Protein PLTP
Métabolisme des lipoprotéines
Trois types de tissus : Intestin : absorption des lipides alimentaires Foie : organe central de gestion du métabolisme Tissus périphériques : captent les lipides (cholestérol, AGL)
Trois voies essentielles : voie entéro-hépatique: transport lipides exogènes de
l’intestin vers le foie (ou voie exogène) voie d’apport ou transport centrifuge des lipides du foie
vers les tissus périphériques ( ou voie endogène) voie de retour ou transport centripète du cholestérol des
tissus périphériques vers le foie, permettant son excrétion biliaire (ou voie reverse)
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III- Voie exogène ou entérohépatique Prise en charge des lipides exogènes par l’intestin et transport vers le foie
Absorption intestinale des lipides alimentaires
Absorption intestinale des AG : Intervention de
protéines cellulaires (NPC1L1, FABP…)
Assemblage des chylomicrons: réticulum endoplasmique
Intervention de l’ApoB48 et MTP (microsomal
triglyceride transfer protein)
Esterification du cholestérol: action ACAT
(acylcoenzyme A cholestérol acyltransférase)
Maturation des chylomicrons: appareil de golgi
Libération dans la lymphe puis circulation sanguine
Absorption intestinale des acides gras
AG libres : véhiculés par albumine
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Distribution des lipides d’origine alimentaire Métabolisme plasmique des chylomicrons
Maturation des chylomicrons natifs (ApoB48, Apo AI, AII et AIV): S’enrichissent en ApoE et ApoC II (provenant des HDL)
Transport vers les tissus périphériques : tissu adipeux, muscles
striés, muscle cardiaque, etc.
Couple ApoB-48 et ApoE : indispensable pour la reconnaissance des chylomicrons par les récepteurs cellulaires Hydrolyse des triglycérides par la lipoprotéine lipase (LPL) présente à
la surface des capillaires, activée par l’apoC-II : Libération d’acide gras, glycérol
Les chylomicrons débarrassés de leurs triglycérides: Se rétrécissent et deviennent plus denses Les résidus obtenus sont appelés « remnants » de chylomicrons
Devenir des remnants des chylomicrons
Certains remnants sont retirés de la circulation par le foie:
grâce aux récepteurs qui reconnaissent le couple ApoB-48 et ApoE (LRP: LDL receptor-related protein)
rentrent par endocytose et sont hydrolysés par les lysosomes pour libérer les acides aminés des apoprotéines, le cholestérol libre des esters de cholestérol
Autres remnants échangent avec les HDL:
Des lipides: grâce à la CETP (cholesterol Ester Transfer Protein): s’enrichissent en esters de cholestérol
Et Apo: restituent ApoC et donnent ApoA
Les chylomicrons sont normalement absents de la circulation sanguine après 12 heures de jeûne lipidique
Que retenir de la voie exogène?
Lipides issus de l’alimentation: transport par Chylomicrons
Composition des chylomicrons:
essentiellement TG avec ApoB48, ApoE, ApoCII, Apo AI
Distribution des lipides aux
tissus périphériques par action LPL
Retour au foie sous forme de
remnants de chylomicrons
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IV-Voie endogène ou d’apport Transport des lipides du foie vers les tissus périphériques
Métabolisme des VLDL synthèse: cellules hépatiques
Mécanismes moléculaires similaires à la synthèse des chylomicrons dans l’intestin Assemblage dans réticulum endoplasmique de:
Triglycérides (endogènes),
Différentes formes de cholestérol (endogène),
ApoA-I, ApoC, Apo E et ApoB-100 (non ApoB-48)
Intégration dans les vésicules de l’appareil de golgi
Fonction des VLDL: apporter les triglycérides endogènes aux tissus périphériques
Remodelage intravasculaire des VLDL Cascade VLDL, IDL et LDL
Après sécrétion dans le compartiment vasculaire: même devenir que les chylomicrons d’origine intestinale VLDL se lient à LPL (surface endothélium vasculaire) Hydrolyse des triglycérides et libération des acides gras captés par les tissus
Inter-échange entre les VLDL et les HDL:
Les ApoC et ApoE retournent aux HDL Les VLDL s’enrichissent en esters de cholestérols provenant des HDL
L’agent de transfert est la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP)
VLDL se transforment en IDL puis en LDL
LDL = étape terminale de la vie des VLDL
Riches en cholestérol estérifié ne contiennent de point de vue protéique que l’ApoB-100
Catabolisme des LDL
LDL: reconnus par leur ApoB au niveau des récepteurs cellulaires (ApoB/E) Au niveau tissus périphériques: récepteur
LDL, récepteur VLDL, LRP (LDL receptor related protein),…
Au niveau hépatique: récepteur LDL, LRP
Initiation d’une voie d’endocytose et de catabolisme Récepteurs protéiques sont recyclés ou
hydrolysés en acides aminés Esters de cholestérol sont dégradés en
cholestérol libre et en acides gras. Tous ces produits seront réutilisés par la
cellule Cholestérol: action régulatrice
Si temps de résidence prolongé dans le plasma:
Intervention récepteurs éboueurs Accumulation lipides dans paroi vasculaire (voir
mécanisme athérosclérose)
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Que retenir de de la voie endogène?
VLDL synthétisés dans le foie
Le remodelage des VLDL par les lipases conduit à: une déplétion en triglycérides
formation de lipoprotéines enrichies en cholestérol: IDL et LDL
LDL: captés par des récepteurs cellulaires de type LDLR selon un mécanisme d’endocytose
La clairance plasmatique des LDL implique l’intéraction entre ApoB 100 et LDLR
L’expression du LDLR est rétrorégulée en fonction du pool du cholestérol intracellulaire
V- Transport « reverse » du cholestérol Voie de retour des tissus périphériques vers le foie
Principal acteur: HDL Maintien homéostasie : retour
du cholestérol en excès dans les tissus périphériques vers le foie
Particules HDL les plus rudimentaires : ApoA-I, Phospholipides
Origine HDL native: mal établie Sécrétion après formation par
certaines cellules Génération en tant que
produit résiduel issu du métabolisme intravasculaire des lipoprotéines
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Métabolisme plasmique des HDL
Transfert et efflux du cholestérol non estérifié de la membrane plasmique des cellules périphériques vers les accepteurs HDL naissantes : intervention d’un transporteur membranaire ABC-A1
Intervention d’une enzyme plasmatique, la LCAT
co facteur ApoA-I des HDL naissantes
Estérification du cholestérol (CE)
Migration du CE vers le cœur hydrophobe des HDL
Formation des HDL matures
Métabolisme plasmique des HDL (2) Le cholestérol des HDL ramené au foie:
Soit directement: interaction HDL avec des récepteurs spécifiques SR-B1 (scavanger receptor class BI), recyclage en HDL naissantes
Soit indirectement Transfert par la CETP (cholesterol ester transfer Protein) des
esters de cholestérol des HDL vers les lipoprotéines à ApoB (VLDL)
VLDL captés par le foie via LDLR
Hydrolyse des esters du cholestérol, cholestérol libre peut
être: recyclé dans d’autres lipoprotéines utilisé pour la formation des hormones éliminé sous forme de sels biliaires.
Que retenir de de la voie reverse?
Efflux de cholestérol libre des cellules périphériques vers les HDL sous l’effet des transporteurs ABC-A1
Maturation des HDL: le cholestérol libre estérifié sous l’action de LCAT pour former le cœur hydrophobe des HDL
Cholestérol des HDL ramené au
foie Soit directement: récepteur
SR-BI Soit indirectement: transfert
sur VLDL, action de la CETP
VI - Anomalies du métabolisme des lipoprotéines
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Hyperlipoprotéinémies : Définition
Augmentation de la concentration plasmatique d’une ou de plusieurs fractions lipoprotéines
Affections hétérogènes très fréquentes: 4 à 10% de la population générale
Elles sont le plus souvent d'origine génétique mais les facteurs d'environnement, surtout nutritionnels, influent sur leur apparition.
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Classification
Fredrickson Aspect
sérum
CT TG Classification
De Gennes
IIa (fréquent) clair +++ N Hyperchol.essentielle
-F. mineure
-F. majeure
IIb (fréquent)
III (rare)
opalescent
opalescent
++
++
+
++
Hyperlipidémies mixtes
-F. mineure
-F. majeure
I (très rare)
IV (fréquent)
V (rare)
Lactescent
Opalescent
Lactescent
N ou +
N ou +
N ou +
+++
++
+++
Hypertriglycéridémies Majeures
F. Exogènes
F. endogènes
F. Mixtes
Hyperlipoprotéinémies primaires
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Types selon
Fredrickson
CT TG
Pathologies métaboliques
Diabète sucré IV ou IIb N ou + +
IRC IV ou IIb N ou + +
Syndrome néphrotique IIa ou IIb ++ N ou +
Hypothyroïdie IIa ou IIb ++ N ou +
HLP iatrogènes
Contraceptifs IIb ou IV N ou + +
Corticoïdes IV ou IIb N ou + +
Diurétiques thiazidiques IIb + +
Rétinoïdes IV N +
Hyperlipoprotéinémies secondaires
Conclusion
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