Kortikosteroidi i Vitamini Vezbe 2013 - b Markovic

KORTIKOSTEROIDI

●● HORMONI KORE NADBUBREŽNE ŽLEZDE, NASTAJU BIOSINTEZOM IZ

HOLESTEROLA

●● IZOLOVANO JE I IDENTIFIKOVANO OKO 50 RAZLIČITIH HORMONA

●● MINERALOKORTIKOIDI (ALDOSTERON)

●● GLIKOKORTIKOIDI (HIDROKORTIZON = KORTIZOL)

PRIMENA KORTIKOSTEROIDA

● MORBUS ADDISONI (HIPOFUNKCIJA KORE NADBUBREGA)

● ALERGIJSKE I AUTOIMUNE BOLESTI

● KOLAGENSKO-VASKULARNA OBOLJENJA

● OČNE BOLESTI

● GASTROINTESTINALNA OBOLJENJA

● HEMATOLOŠKI POREMEĆAJI

● INFEKCIJE

● ZAPALJENJA KOSTIJU I ZGLOBOVA

● NEUROLOŠKI POREMEĆAJI

● TRANSPLATACIJA ORGANA

● PLUĆNE BOLESTI

● OBOLJENJA BUBREGA

● BOLESTI KOŽE

NEŽELJENI EFEKTI SISTEMSKE PRIMENE KORTIKOSTEROIDA (U SLUČAJU DUGOTRAJNE TERAPIJE):

● PEPTIČKI ULKUS

● CUSHINGOV SINDROM

● SUPRESIJA NADBUBREŽNE ŽLEZDE

● BAKTERIJSKE I MIKOTIČKE INFEKCIJE

● KATARAKTA I GLAUKOM

● HIPOKALEMIJA I HIPOHLOREMIČKA ALKALOZA SA

POVIŠENJEM ARTERIJSKOG KRVNOG PRITISKA

● ATROFIJA KOŽE, STRIJE, AKNE, PURPURA (NEDOVOLJNA

SINTEZA KOLAGENA)

● USPORENO ZARASTANJE RANA (ANTIPROLIFERATIVNI

EFEKAT GK)

CH2

CH3

CH3

H H

H

CH3

AB

C D

12

34

56

7

8

9

10

1112

1314 15

1617

18

19

20

21

C21-PREGNAN

5α ili 5β

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

A3

4

1117

O

O

OH

glik

OH

glik

3-ON-4-EN

KETOL

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE KORTIKOSTEROIDA

MINERALOKORTIKOIDI

ALDOSTERONALDOSTERON

POLUACETALPOLUACETAL

C

CH3

C

H H

H

CH2OH

A1

2

34

56

7

89

10

1112

1314 15

1617

18

19

20

21

O

O

HO

HO

C

CH3

C

H H

H

CH2OH

O

O

HOH

O(11β)-11,21-dihidroksi-3,20-dioksopregn-4-en-18-al

● intramolekulska ciklizacija – nukleofilna adicija 2° alkohola na karbonil aldehida

21

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

H

DEOKSIKORTIKOSTERON21-hidroksi-pregn-4-en-3,20-dionC11-deoksi derivat kortikosterona

ACETAT, PIVALOATZAŠTITA OD C21 OKSIDACIJE

1/10

FLUDROKORTIZON9-fluoro-11β,17,21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dion

9α-fluor povećava MK ali i GK aktivnost

C

CH3

CH3

F H

H

CH2OH

O

O

OHHO

GLUKOKORTIKOIDI

KORTIZOL (HIDROKORTIZON)

KORTIZON

11

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHHO

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHO

11β-dehidrogenaza

(11β)-11,17,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion

● kortizol – jači afinitet za receptor, cirkadijalni ritam● gladovanje, stresne situacije, inhibicija upalnih i imunoloških reakcija organizma● sintetski analozi (smanjena metabolička, a pojačana protivupalna i imunosupresivna aktivnost)

● PRISUSTVO 4-EN-3-ON STRUKTURE U CIKLUSU A

● PRISUSTVO C11 HIDROKSILNE GRUPE β-ORIJENTACIJE

● PRISUSTVO α-KETOLA U C17 β-ORIJENTACIJE

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE GLUKOKORTIKOIDA

(FARMAKOFORE KOJE USLOVLJAVAJU GK AKTIVNOST)

AB

C D

3 5

11

20C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHHO

AB

C D

3 5

11

20C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHHO

3α, 3β → OH

5α, 5β → H

20α, 20β → OH

TETRAHIDRO DERIVAT(I FAZA METABOLIZMA U JETRI)

20C

CH2OH

OHH *

20R

11

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

HO

OHHO

H

11

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

HO

OHO

H

11

20C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

OH

HO

OHHO

*

H

H

TETRAHIDROKORTIZOL TETRAHIDROKORTIZON

KORTOLONI (20α ili 20β)

3α,5β 3α,5β

HEKSAR

O

HO

CH3

CH3

O

OH

OH HOCH3

O

O

OH

H

HOCH3

O

O

OH

HO

O

HO

CH3

CH3

HOO

OH

Kortizol

Kortienska kiselinaNEAKT.

METABOLIČKA OKSIDACIJA BOČNOG LANCA KORTIZOLA

Aldehid

Ketokiselina

GLUKOKORTIKOIDI IMAJU IMUNOSUPRESIVNOI ANTIINFLAMATORNO DELOVANJE.

MEHANIZAM ANTIINFLAMATORNOG DELOVANJA:

1) KORTIKOSTEROIDI POSREDNO BLOKIRAJU ENZIM

FOSFOLIPAZU A TIME I SINTEZU TZV. "MEDIJATORA UPALE“

(LEUKOTRIENI, PROSTAGLANDINI I TROMBOKSANI).

2) BLOKIRAJU AKTIVNOST CIKLOOKSIGENAZE (COX).

3) INHIBIRAJU AKTIVNOST AZOT-OKSID SINTETAZE, A KOJA

JE ODGOVORNA ZA DILATACIJU KRVNIH SUDOVA U UPALI.

● KORTIZOL – MODEL SUPSTANCA

ANTIINFLAMATORNI STEROIDI U ODNOSU NA NAČIN PRIMENE I PRIMARNI TERAPIJSKI EFEKAT, ANTIINFLAMATORNI STEROIDI SE DELE NA:

● SISTEMSKE ANTIINFLAMAT. STEROIDE I IMUNOSUPRESIVE

● LOKALNE ANTIINFLAMATORNE STEROIDE

U ODNOSU NA RASTVORLJIVOST, ANTIINFLAMATORNI

STEROIDI SE DELE NA:

● HIDROSOLUBILNE (UVOĐENJE JONSKIH GRUPA U POL. C21)

(INJEKCIONI I OFTALMOLOŠKI – BRZO ALI KRATKOTRAJNO

DEJSTVO)

● LIPOSOLUBILNE

MODIFIKACIJA RASTVORLJIVOSTI KORTZOLA

KORTIZOL 21-ACETAT

KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI KORTIZOL 21-CIPIONAT

KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI 21-PROPIONAT

LIPOFILNI ESTRI (POVEĆANJE RESORPCIJE):

HIDROFILNI ESTRI (SOLI ESTARA)

KORTIZOL 21-DINATRIJUM-FOSFAT

KORTIZOL 21-NATRIJUM-SUKCINAT

KORTIZONACETAT (PER OS)

AB

C D

3 5

11

20C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHHO

NEDOSTACI KORTIZOLA: NESELEKTIVNOST MK I GK RECEPTORA, METABOLIČKA NESTABILNOST, NEDOVOLJNA LIPOFILNOST ZA LOKALNODELOVANJE

A B

C D

12

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

A B

C D

12

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

PREDNIZOLON PREDNIZON

3,5 DO 5 PUTA U ODNOSU NA KORTIZOL

11β,17α,21-trihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20-dion

KONFORMACIONE FORMULE PREDNIZONA I PREDNIZOLONA

(VELIKA KOPLANARNOST PRSTENA A)

LIPOFILNI C21 ESTRI PREDNIZOLONA: ACETAT, PIVALOAT,

TERC. BUTILAT (TERBUTAT), STEARILGLIKOLAT (DVOJNI ESTAR

HIDROKSISIRĆETNE I STEARINSKE KIS.)

HIDROSOLUBILNE ESTARSKE SOLI SUKCINAT-NATRIJUM I

m-SULFOBENZOAT-NATRIJUM

PORED C21-ESTARA POZNATI SU I C17-ESTRI

PROMENE U STRUKTURI PREDNIZOLONA

C6 C9 C16

ALKILOVANJE ALKILOVANJE ALKILOVANJE

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE OKSIDACIJA

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE ALKILOVANJE

A B

C D

12

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

A1

2

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

ALKILOVANJE, HALOGENOVANJE

ALKILOVANJE,OKSIDACIJA

9

6

16

C11β-hidroksi- mikrobiološki

SUPSTITUENTI KOJI SMANJUJU MK, A POVEĆAVAJU GK AKTIVNOST:

● 16α – OH

● 16α i 17α – ACETONID

● 16α i 17α – METIL

SUPSTITUENTI KOJI SIGNIFIKANTNO POVEĆAVAJU I MK I GK AKTIVNOST:

● 1 – EN

● 2α – METIL

● 9α – FLUOR ILI HLOR (300 PUTA POVEĆAVA MK, A SAMO 10 PUTA GK AKTIVNOST; SLIČNO, ALI SLABIJE DELUJE

SUPSTITUCIJA POLOŽAJA 6α) ● 21 - OH

ELEKTRONEGATIVNI F (POL. C9) - JAČE VEZIVANJE ZA RECEPTOR

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

CH3

6α-METILPREDNIZOLON(URBAZON-ANTIASTMATIK)

C21-ACETAT, SUKCINAT-NATRIJUM, DINATRIJUM-FOSFAT I ACEPONAT (MEŠOVITI DIESTAR C17 - PROPIONAT I C21 - ACETAT)

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

CH3

F

FLUOROMETOLON

C21 – ACETAT, U OFTALMOLOGIJI

O C

CH3

CH3

δ +δ -

+

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

F

O9

13

18

1716

20

21

19CH3

CH3

TRIAMCINOLON

TRIAMCINOLON ACETONID

KETALDIOKSOLANIZOPROPILIDEN

(LOKALNO - 10X OD TRIAMCINOLONA, SISTEMSKI - ISTA ANTIINFLAMATORNA AKTIVNOST)

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

F

OH9

13

18

1716

20

21

19

(11β,16α)-9-Fluoro-11,21-dihidroksi-16,17-[1-metiletilidenebis(oksi)]pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9α-fluoro-11β,16α,17,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16,17-ketal sa acetonom 9α-fluoro-16α-hidroksiprednizolon acetonid; triamcinolon 16α,17-acetonid; 9α-fluoro-11β,21-dihidroksi-16α,17α-izopropilidenedioksi-1,4-pregnadien-3,20-dion; 9α-fluoro-16α,17-izopropilidendioksiprednizolon

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

F

O9

13

18

1716

20

21

19CH3

CH3

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

F

O9

13

18

1716

20

21

19CH3

CH3

F

O C

CH3

CH311

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

F

O9

13

18

1716

20

21

19

F

HH

FLUOCINOLON

FLUOCINOLON ACETONID

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

F

CH3

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

F

CH3

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHOCH3

F

BETAMETAZON

17,21-DIPROPIONAT17-VALERAT17-BENZOAT21-FOSFAT-NATRIJUM

DEKSAMETAZONkapi za oči, visoka resorpcija

PARAMETAZON

6α F, 16α CH3

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHOCH3

F

F

FLUMETAZON PIVALOAT(6α-FLUORODEKSAMETAZON)

ESTAR SA PIVALOINSKOM KIS.-DEPO

C

CH2OH

O

CH3

CH3

O

F

F

HO OHCH3

H

H

DIFLORAZONANALOG BETAMETAZONA, KORISTI SE DIFLORAZON DIACETAT, DERMOSTEROID

C

CH3

CH3

S

O

O

OHO

F

F

O

C2H5CH3

CH2 F

FLUTICASON PROPIONAT

S (fluorometil)-6α,9-difluoro-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-17α-(1-oksopropoksi) androsta-1,4-dien-17-karbotiolat

ANTIALERGIK I ANTIASTMATIK (AEROSOLI ILI NAZALNE SUSPENZIJE), NE ISPOLJAVA SISTEMSKU AKTIVNOST PRI PER OS PRIMENI!

ZA LOKALNU ANTIINFLAMATORNU AKTIVNOST JE ZNAČAJNO DA C6α-POLOŽAJ BUDE SUPSTITUISAN.

SOFT LEK

OTPORNA NA HIDROLIZU

(STERNE SMETNJE)

22

CH3

CH3

O

HOO

∗OO

CH2OH

H

C3H7

BUDESONID16α,17-[butilidenbis(oksi)-11β,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion

R,S (smeša)

22R >>> 22SAFINITET ZA RECEPTOR

NEFLUOROVANI BUTILACETAL !

TIREOIDNI HORMONI

1O

I

I

HO

I

I

CH2 CH∗

NH2

COOH23

41'2'3'

4'5' 5

TIROKSIN

TRIJODTIRONIN

O-(4-hidroksi-3,5-dijodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin

O-(4-hidroksi-3-jodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin

1O

I

HO

I

I

CH2 CH∗

NH2

COOH23

41'2'3'

4'5' 5

TIREOSTATICI

N

N

O

S

H

H

N

N

O

HS

H

N

N

O

S

H

H

CH31

2

34 5

6 12

3 4

5

N

NS

CH3

H

N

NHS

CH3

2-TIOURACIL

TION TIOL

6-PROPILTIOURACIL(6-n-propil-2-tiouracil)

METIMAZOL (FAVISTAN)

● INHIBICIJA AKTIVNOSTI TIROKSINA U BIOSREDINI (HIPERFUNKCIJA-TIREOTOKSIKOZA)

HIDROSOLUBILNI VITAMINI

VitaminB1, Tiamin

N

NH3C NH2

HN

NH3C NH2

H

N

N

N

S

OH

CH3

HH3C NH2

HH

N

N NH2H3CS

N

CH3

OHCl

3-[(4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil]-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum-hlorid

H

HCl

3-[(4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil]-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum-hloridhidrohlorid

3-[(4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil]-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijumnitrat

N

N

N

S

OH

CH3

H3C NH2

NO3

Stabilnostnost• Faktori nestabilnosti:• pH-kiseli vodeni rastvori (pH 3-4) su stabilni u

• prisustvu O2, povišene t° i fotostabilni• -kritičan pH je 5 kako pH raste raste i nestabilnost-svetlost-kiseonik-oksidaciona i redukciona sredstva

N

N

N

S

OH

CH3

H3C NH2

koncentrovana kiselina kiseo vodeni rastvor

N

N

N

S

OH

CH3

H3C OH

N

NH3C NH2

OHN

S

HO

CH3

+

AMIDINSKA STRUKTURA

oksitiamin

N

N

N

S

OH

CH3

H3C NH2

N

S

OH

CH3

HO

HN

N

N

HS

OH

CH3

H3C NH2O

H

degradacioni proizvod-otvaranje tiazolovog prstena

pH=9

N

NH3C NH2

N

S

CH2CH2OH

CH3

N

NH3C NH

N

S

CH2CH2OH

CH3

O N

NH3C N

N

S

CH2CH2OH

CH3

žut tiohrom-fluorescira plavo

pH=11

Biološka uloga

• Aktivna forma tiamina je tiamin-pirofosfat (tiamin-difosfat)

N

NH3C NH2

N

S

CH2CH2O

CH3

P O P O

OO

O O

koenzim je u reakcijama prenosa aktivne aldehidne grupepostoje dva tipa takvih reakcija-oksidativna dekarboksilacija alfa keto kiselina-transketolazne reakcije

Tiamin pirofosfat (TPP)

mlečna kiselina pirogrožđana kiselina

Polineuritis (bolest beri beri) !

H3C C

O

COOHH3C CH

OH

COOH

dekarboksilacija

alfa-ketokisele dehidrogenaze

N

NH3C NH2

N

S

CH2CH2O

CH3

P O P O

OO

O O

Vitamin B2; RIBOFLAVIN, LAKTOFLAVIN, OVOFLAVIN

N

N N

N+

8

7

6

5 4

3

2

1

N

N N

N

benzen pteridin flavin

N

N N

N

O

O

H

H N

N N

N

O

O

H

H

1 23456

7

izoaloksazin aloksazinbenzo[6,7] pteridin-2,4-dion

12

3456

7

89 10

ribitil ostatak

7,8-dimetil-10-(D-ribo-2,3,4,5-tetrahidroksipentil)izoaloksazin

• Oficinalni su -Riboflavin-Riboflavin natrijum fosfat

• Od farmaceutskih doziranih oblikaVitamini B i C Injekcije

za dejstvo je bitan ribitil ostatak u položaju 10 i imidantivitamini se dobija ako se metil grupe uvedu u položaj 8 i 9

Stabilnost

• pH-stabilan u kiseloj sredini -nestabilan u baznoj sredini• svetlost i kiseonik

N

N

NH

N O

O

R

N

N

N

N O

O

R

+2H

-H

NH

N

NH

HN O

O

R

Lumiflavin-narandžast Lumihrom-žut

HN

N N

N

O

OCH3

CH3

R

HN

N N

N

O

OCH3

CH3

CH3

HN

HN N

N

O

OCH3

CH3

h , O2ν h , O2νkiseo ili neutralan rastvorbazni rastvor

ili cvrsta supstanca

Fotolitički proizvodi riboflavina

Biološka ulogaprostetične grupe enzima oksido redukcije-flavoenzimi ili flavoproteini

N

N

NH

N O

O

CH2

CH

CH

CH

CH2O P O

OH

O

HO

HO

HO

H3C

H3C

Riboflavin-fosfat flavin mononukleotid, FMN

N

N

NH

N O

O

CH2

CH

CH

CH

CH2O P O

O

O

HO

HO

HO

H3C

H3C

P

O

O

O

N

NN

N

NH2

O

HH

OHOH

HH

flavin-adenin-dinukleotid, FAD

N

N

NH

N

NH

N

NH

HNO

O

O

O

R R

H3C

H3C

H3C

H3C

+2H

žutriboflavin

leuko oblikdihidroriboflavin

Vitamin B6, piridoksin

N CH3

HO

O

OH

N CH3

HO

NH2

OH

N CH3

HO

OH

OH

H

PIRIDOKSAL PIRIDOKSAMIN

PIRIDOKSOL=PIRIDOKSIN

NH

CH3

HO

O

OH

H

Cl

NH

CH3

HO

OH

OHCl

3,4-dihidroksimetil-3-hidroksi-2-metilpiridin-hidrohlorid

NH

CH3

HO

NH3

OH2Cl

4-aminometil-3-hidroksi-2-metilpiridin-dihidrohlorid

Šta je bitno za vitaminsko dejstvo

N

H

HOH2C OH

CH3

O

Antivitaminsko dejstvo se postiže uvođenjem metil, etiloksimetil i hidrazidne grupe u prsten

N

OH

CH3

H

HO

OH

N

O

CH3

H

HO

OH

N

O

CH3

HO

OH

+ H2O+ OH

+ H

pH<7 pH~7 pH>7

Oficinalni su

• Piridoksin hidrohlorid• Od farmaceutskih doziranih oblika

Piridoksin TableteVitamini B i C Injekcije

Stabilnost• pH-stabilan u kiseloj sredini• -neutralni i bazni rastvori su nestabilni u prisustvu svetlosti ili

povišene temperature

NH

CH3

HO

OH

OH-H2O

NH

CH3

HO O

CH3

HO

OH

0

N

DIMER

-H2O

NH

CH3

HO O

CH3

HO

N

O

OX

NH

CH3

HO O

CH3

HO

CHO

0

N

NH

CH3

HO O

CH3N

O

O

HO

aldehid poluacetal

Biološka ulogaUčestvuje kao koenzim u reakcijama transaminacije i dekarboksilacije

N

H O

HOH2C OH

CH3 N

H O

OH2C OH

CH3

PO

OH

O

piridoksal-fosfat

piridoksalkinaza

N

OH2C OH

CH3

PO

OH

ON

NH3

soni most

Schiff-ova baza

APOENZIM

lizin u apoenzimu

Uloga piridoksal-fosfata kao koenzima u oksidativnoj deaminaciji aminokiselina

N

OH

CH3

O

N

P

H

O

OH

HR

N

OH

CH3

O

N

P

H

O

OHR

- H

N

OH

CH3

O

N

P

H

O

OHR

N

OH

CH3

O

N

P

H

O

OHR

N

OH

CH3

NH

O

OHR

H + H

N

OH

CH3

O

NH2

P

HH O

O

OHR

+

+ H2O

Aldimin

KetiminPiridoksamin-5-fosfat (PMP)

-ketokarbonskakiselina

α

LEK-LEK interakcija

N

H

HOH2C OH

CH3

O

N

OHN NH2

izoniazid-hidrazi izonikotinske kiseline

+

N

H

HOH2C OH

CH3

NHN

O

N

hirazon

Vitamin B3; NIKOTINAMID, PP-FAKTOR, NIACINAMID

● antivitamini: zamena piridina tiazolom, zamena -COOH i –CONH2

sulfonskom grupom (SO2OH) i SO2NH2, uvođenje halogena u pol. C5 i

C6

N

CONH2

N

COOH

123

Nikotinska kiselina Nikotinamid (niacin) (piridin-3-karboksamid)

Gradi soliTermostabilan jeOptimalna stabilnost pri pH od 4,5-6,0Jake kiseline i baze ga hidrolizuju

Biološka ulogaUlazi u sastav koenzima NAD+ i NADH u reakcijama oksidoredukcijevažan je takođe i u sintezi hema

N

NN

N

NH2

O

OHOH

HH

HH

OP

O

O

OP

O

O

O

O

OH

OH

H

HH

N

O

NH2

N N

NH2

H H

NH2

OO

R RNAD NADH

Vitamin B5; Pantotenska kiselina

HOH2C C

CH3

CH3

C

H

OH

C

O

NH CH2 CH2 COOH

β − AlaninPantoinska kiselina

N-[(2R)-2,4-dihidroksi-3,3-dimetil-1-oksobutil-β-alanin]

2,4-dihidroksi-N-(3-karboksietil)3,3-dimetilbutanamid

Stabilnost

• Higroskopna vrlo nestabilna tečnost• Kiselina i kalcijumova so su stabilni na hidrolizu pri pH od

5-7,ali kao peptidi hidrolizuju u kiseloj i baznoj sredini

Vitaminska i antivitaminska aktivnost

HOH2C C

CH3

CH3

C

H

OH

C

O

NH CH2 CH2 COOH

-SO3HCH2metilovanje

HOH2C C

CH3

CH3

C

H

OH

C

O

NH CH2 CH2 COOH

CH2OH

COOCH3

COO

Oficinalni su:Pantotenska kiselinaKalcijum-pantotenatDekspantenol

Biološka ulogaNalazi se u strukturi koenzima A koji je prenosilac acetil grupe-oksidacija i sinteza masnih kiselina-reakcije acetilacije-reakcije oksidativne dekarboksilacije

H2C C

CH3

CH3

C

H

OH

C

O

NH2 CH3 CH2 C

N

NN

N

NH2

O

OHO

HH

H

CH2

H

PO

O-

O-

P

O

P

O

O OH

OH

O

O

NH CH2 CH2 SH

tioetanolamin

adenin

riboza3-fosfat

pirofosfat

Vitamin Bc, Folna kiselina

[4-[[(2-amino-1,4-dihidro-4-oxo-6-pteridinil)metil]amino]benzoil]-L-glutaminska kis.

N-[p-[[(2-amino-4-hidroksi-6-pteridinil)metil]amino] benzoil]glutaminska kis.

N

N N

NNH

C

O

HN CH

COOH

CH2

CH2

COOH

OH

H2N1

45 9

10

PTERIDINPARAAMINOBENZOJEVAKISELINA

L-glutaminskakiselina

Oficinalni suFolna kiselinaPreparatiTablete folne kiselineTablete folne kiseline i ferofumarata

Biološka uloga-prenosilac metil, metilenske, metenil, formil ili formilimino grupe-ulazi u sastav enzima koji učestvuju u metabolizmu aromatičnih aminokiselina i biosintezi nukleinskih kiselina-sa B12 katalizuje sazrevanje eritrocita

N

N N

NNH

C

O

HN CH

COOH

CH2

CH2

COOH

OH

H2N1

45 9

10

N

N N

N

OH

H2N1

45 9

H

dihidrofolatreduktaza

dihidrofolatreduktaza N

N N

N

OH

H2N1

45 9

H

H

N

N N

N

OH

H2N1

45 9

C

H

HO

Folinska kiselina

Antivitamini-inhibitori folat reduktaze-antineoplastici-antimetaboliti

N

N N

NN

C

O

HN CH

COOH

CH2

CH2

COOH

NH2

H2N1

45 9

10

CH3

metotreksat

HN

HN

OCOOH

HOOC

N

N

N

N

NH2

NH2

aminopterin

NHHN

S

O

H H

H O

OH

BIOTIN

Heksahidro-2-okso-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-pentanska kiselina

StabilanostRelativno je stabilan u prisustvu vazduha i na povišenoj temperaturi, Fotosenzitivan jeNestabilan je u kiseloj i baznoj sredini

Vitaminska i antivitaminska aktivnost

∗ ∗

NHHN

S

∗

O

O

OH

O= OKSIBIOTIN

oxS

O

SULFOKSID

skracenje ili produzavanje nizaS

O O

sulfon

ox

Biološka ulogaprenosilac je karboksilne grupe –koenzim je u enzimima karboksilazamafaktor je rasta u maloj količimi prisutan u svakoj ćelijiu velikim količinama u malignim ćelijama

∗ ∗

NHN

S

∗

O

O

OH

O

O

VITAMIN C, L(+) Askorbinska kiselina

OHO

CH2OH

O

OHHO

HO

HOCH2OH

O

OO

H

HH [O]

[H]

pKa1 = 4,1 pKa2 = 11,6

(R)-5-((S)-1,2-dihidroksietil)-3,4-dihidroksi-5H-furan-2-on

(+) 1,4-lakton-2,3-dehidro-L-gulonske kiseline

3-okso-L-gulofuranolakton

COOH

HHO

HHO

OHH

HHO

CH2OH

Lgulonska kiselina

• Nestabilan u prisustvu kiseonika, baza, kiselina, povišene temperature, prisustvo jona metala, vlage

• So-Na askorbat• Estar-palmitat

• Oficinalna je askorbinska kiselina a od preparata injekcije i tablete

C

C

C

C

C

CH2OH

OH

OH

HO H

H

O

O

C

C

C

C

C

CH2OH

OH

OH

H

O

O

H OH

C

C

C

C

C

CH2OH

H

H

O

O

OH

HO

HO

C

C

C

C

C

CH 2OH

H

O

OHO

HO

HO H

1

2

34

5

6

L-askorbinska D-askorbinska D-izoaskorbinska L-izoaskorbinska

Ne može se sintetisati !

dn 60 mg, nije poznata hipervitaminoza.

Delovanje:-antioksidans, sinergistički sa vit E-hidroksilacija triptofana, lizina, tirozina, prolina-hidroksiprolin, hidroksilizin-konstituent kolagena -u aktivaciji trombina-pomaže u zarašćivanju rana, apsorpciji gvožđa-u stvaranju antitela-smanjuje toksičnost nekih lekova...

Indikacije:

-hipovitaminoza

-profilaksa i terapija infektivnih oboljenja

-posle hirurških intervencija

Vitamin B12, CIJANOKOBALAMIN (antipernicin)

Cianokobalamin; α-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il) kobamid cijanid;Gastrointestinalna absorpcija: zavisi od Castle-ovog faktora;

dn 1 mikrog.im, oralno

Hromoforno jezgro (korin)

5,6-Dimetil benzimidazol

ribofuranozil

aminopropanol

nukleotid

U eritropoezi, sintezi nukleinskih kiselina, recikliranju THF, odžavanju aktivnosti glutationa, u metilaciji homocisteina do metionina (metabolizam aminokiselina).

Deficit: perniciozna anemija

Mehanizam delovanja vitamina B12 nije u potpunosti poznat.

Učestvuje u redukciji S-S oblika koenzima A (CoA) i glutationa čime se i objašnjava učešće u metabolizmu ugljenih hidrata i masti.

LIPOSOLUBILNI VITAMINI

Vitamini A (akseroftol)Provitamini: β-karoten

CH3

O

CH3

CH3

CH3

CH2

CH2

CH3

izopren

1234

56

β -jonon

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

CH3 CH3 CH3

CH3

H3C

2-metil-1,3-butadien

β-karoten

4-(2,6,6-trimetil-1-cikloheksen-1-il) -3-buten-2-on

Karoteni-žuto obojena jedinjenja.

Vitamin A1, retinol

CH2OH

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

Vitamin A2, retinol

60 % aktivnosti A1

(all-E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-cikloheksen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol

Dnevne potrebe: 5000 IU (1,5 mg, 1IU = 0,3mikrog)

Retinol acetat, retinol palmitat

OH

CH3

CH3 CH3CH3H3C

123

456

78

9

12

3

45

6

OH

CH3CH3CH3

CH3

CH3

1 2 3 4 5

OH

CH3CH3CH3

CH3

CH3

12

3

4

56

78

910

1112

1314

15

98

76

54

32

1

OH

CH3CH3CH3

CH3

CH3

Sistem A

Sistem B

Sistem C

(IUPAC)

(USP)

Raspoloživi stereoizomeri:all trans; 9-cis; 13-cis; 9,13-dicis;

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

O

H

NADP

NADPHRetinol dehidrogenaza

CH3

CH3

CH3

CH3

H3C

OH

Retinal izomeraza

ALL-(E )-RETINOL

ALL-(E )-RETINAL

11-(Z )-RETINAL(reaguje sa opsinom rodopsin)

DELOVANJE:

● funkcionisanje čula vida (rodopsin)● uticaj na rast● epitelizacija (epitel sluzokože)● intrauterino formiranje zuba

HIPOVITAMINOZA

● niktalopija (kokošije slepilo)

● kseroftalmija (sušenje rožnjače)

● keratomalacija (razmekšavanje rožnjače)

● oštećenje kože (hiperkeratoza) i sluzokože disajnih i urogenitalnih puteva

PREPARATI

● alkohol, estri (acetat, palmitat)

● preparati sa β-karotenom

● analozi retinoata za dermatološku terapiju

HIPERVITAMINOZA

● CNS, GI, dermatološki, oftalmološki poremećaji, oštećenja jetre, teratogeni efekti

Neovitamin A

11-mono-cis-retinol

CH3CH3

CH3

CH3

12

3

4

56

78

910

1112

13

14

15

H3C

CH2OH

OH

CH3CH3CH3

CH3

CH3

O

Tretinoin

Retinoinska kiselinaCH3CH3CH3

CH3

CH3

HO O

Izotretinoin-sintetski

13-cis-retinoinska kiselina

13

Etretinat (per os)-genodermatoze i psorijaza(all-E)-9-(4-Metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenske kiseline etil estar

Acitretin-aktivni metabolit etretinata

(all-E)-9-(4-Metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenska kis.

CH3CH3CH3

CH3

H3C

H3CO

OH

O

CH3CH3CH3

CH3

O

O

CH3H3C

H3CO

SINTETSKI RETINOIDI

1 19

CH3CH3

CH3

CH3

H3C

HO OAlitretinoin

9-cis-retinoinska kiselina

Lečenje:

psorijaze i dr. kožnih oboljenja;

antineoplastici;

ispoljavaju teratogeni efekat.

Vitamini DProvitamini: ergosterol, 7-dehidroholesterol

Ergosterol: (+) Ergokalciferol (vit.D2)

(3β,22E)-ergosta-5,7,22-trien-3-ol (3β,5Z, 7E, 22E)-9,10-seko- ergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol

hν

CH 3

CH 3

H 3C

CH 3

CH 3

H O

H

H 2C

A

C D

3

A B

CH 3

CH 3

H 3C

CH 3

CH 3

CH 3

H O

H

24 25

C D

5 7

22

CH3

CH3

H3C

H

CH2

HO

CH3

Vit. D3, Holekalciferol-hipotetički provitamin

Vitamin tek nakon hidroksilacije u jetri i bubrezima

Provitamin D Vitamin D

UV, temp.

CH3

H3C CH3

CH3

H

H

CH2

HO

Vitamin D2 Vitamin D3

CH3

H3C CH3

CH3

CH3

H

H

CH2

HO

**

*

*

Za vitaminsko delovanje važno je prisustvo trienske strukture, slobodne alkoholne grupe na položaju C3 β-konfiguracije (estri su inaktivni, osim ako se lako hidrolitički cepaju), kao i bočnog niza na C17.

IZOMERIJA I AKTIVNOST

MEHANIZAM kojim se sprecava stvaranje prevelikih kolicina Vit. D3 (nastaju inaktivni metaboliti

Lumisterol3 I tahisterol3 su inaktivni

METABOLIZAM-STVARANJE AKTIVNIH VITAMINA

Holekalciferol 25-Hidroksiholekalciferol 1,25-Dihiroholekalciferol Kalcifediol Kalcitriol

Alfakalcidiol; (1α-holekalciferol)

H3C CH3

CH3

CH3

CH2

HO

H3C CH3

CH3

CH3

CH2

HO

OH

H3C CH3

CH3

CH3

CH2

HO

OH

OH

jetra bubrezi

1

Fiziološka uloga:• održavanje fiziološke konc. Ca2+ u krviNedostatak:• rahitis kod dece i odraslih, osteoproza, osteomalacija, deformacije skeletaPredoziranje:• visok nivo Ca, deponuje se u bubrezima–reverzibilno po prestanku uzimanjaPer os, im

METABOLIZAM TAHISTEROLA

Tahisterol2 Dihidrotahisterol2 25-Hidroksidihidrotahisterol2

H3C CH3

CH3

CH3

H3C

OH

H3C CH3

CH3

CH3

H3C

OH

H3C CH3

CH3

CH3

H3C

OH

OH

jetra

Tahisterol je sporedni proizvod transformacije ergosterola

slabu antirahitičnu aktivnost.

nastaje u jetri, Slično hormonu paratireoidne žljezde, dihidrotahisterol mobiliše kalcijum iz kostiju, povećava njegovu koncentraciju u krvi i time suzbija tetanije (grčeve).

SINTETSKI VITAMINI D GRUPE

HO OH

CH2

CH3

H3C

OH

KalcipotrienHO OH

CH3

H3C

CH3

CH3

CH3OH

Parikalcitol

Lokalna primena - psorijaza Prevencija hiperparatireoidizma

Pored navedenih preparat u terapiji se koriste; D2 (ergokalciferol), D3 (holekalciferol), dihidrotahisterol, KALCITRIOL

Vitamini E, Tokoferoli, ANTISTERILITETNI VITAMINI

(tocos = rođenje deteta; feroin = nositi)

OO1

4+

benzen 4H-piran hroman: [benzo-b]-4H-piran

O1 2

34

ab 2,3-dihidro-4H[benzo-b]piran

O

CH3

CH3 CH3 CH3 CH3

HO

4 8 121

23

4567

8tokol

CH3O

CH3

HO

H3C

CH3

CH3

CH3

H HH3C H3C

α- tokoferol: 5,7,8- trimetiltokolβ- tokoferol: 5,8- dimetiltokolγ- tokoferol: 7,8- dimetiltokolδ- tokoferol: 8- metiltokolε- tokoferol: 5- metiltokolz- tokoferol: 5,7- dimetiltokolη- tokoferol: 7- metiltokol

α- tokoferol: 2,3-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-4H-1-benzopiran-6-ol

O

O

H3C

H3C CH3

OH

CH3

OH

O

O

O

H3C

H3C CH3

OCH3

O

Tokoferonska kiselina Tokoferonlakton

CH3O

CH3

HO

H3C

CH3

CH3

CH3

H HH3C H3C

-Tokoferolα

Biotransformacija tokoferola

Vitamini E:

biohemijska funkcija nije sasvim razjašnjena

regulišu laktaciju, utiču na rast i održavanje graviditeta.

učestvuju u oksido-redukcionim reakcijama

hvatač radikala – sprečava stvaranje peroksida viših masnih kiselina

Oficinalni:

Acetat, palmitat, nikotinat (per os)

Na so fosfatnog estra-parenteralno

VITAMINI GRUPE K

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3 CH3

Filohinon K1

O

O

CH3 CH3

OH

OH

OH

NH2

CH3

Menadion, K3

Nerastvoran u vodiVit. K4

MenadiolMenadiol-acetat kao i estar sa fosfornom kiselinom

Vit. K5

So hlorid

Hipovitaminoza-retko, unosi se hranom.

Kod hemoragija.

ANTIKOAGULANSI (ANTIVITAMINI VITAMINA K)

OO

OH

O O

OH

1 234

123

4

O

OH

O

CH

O

OH

O

COOC2H5

Dikumarol (kumarin: benzo-2-piron)

Hemijski izoster-tiodikumarol

Etilbiskumacetat - neodikumarol (Pelentan, Tromexan)

Dugo dejstvo,eliminiše se nepromenjen

Stereospecifična biotransformacija varfarina

R-(+)-Varfarin R,S-(+)-Alkohol R,R-(+)-Alkohol Glavni proizvod Sporedni proizvod

Monokumarini

5-10x jači od dikumarola.

O O

OH CH2

PhH

+

O

CH3

O O

OH CH2

PhH

CH3

HHO

O O

OH CH2

PhH

CH3

OHH

7

*

O O

OH CH2

HPh

O

CH3

O O

OH CH2

HPh

O

CH3

HO6

S-(-)-Varfarin (S)-6-Hidroksivarfarin

O O

CH3

NO2

OH

O

Varfarin se koristi kao natrijumova so (enolat) intravenski.

Acenokumarol: 4-hidroksi-3-[1-(4-nitrofenil)-3-oksobutil]-2H-1-benzopiran-2-on