Inestabilidad genomica

EQUIPO #3

BAREÑO GERARDO ARNOLDO

MANCILLAS OJEDA RICARDO CESAR

OSUNA BURGOIN DANIEL FRANCISCO

SILVA DÍAZ BRIANDA CECILIA

Universidad Autónoma de Baja CaliforniaEscuela de Ciencias de la Salud

Unidad Valle Dorado

Patología básica

Inestabilidad genómica: facilitador de la malignidad

Agentes

ambientales

mutagénicos

humanos

Cánceres

relativamente

AGENTES AMBIENTALES MUTAGÉNICOS

Silva Díaz Brianda Cecilia

Estado de acontecimientos deriva:

Capacidad reparar el daño del ADN

Muerte de las células con daño irreparable

Otros mecanismos

Senescencia inducida por oncogenes

Vigilancia inmunitaria

INESTABILIDAD GENOMICA: FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD

Importancia de la reparación del ADN

Integridad del genoma Importancia

Trastornos hereditariosGenes que

codifican proteínas

Reparación del ADN

Defectos hereditarios

Proteínas de reparación

Riesgo cáncer

Mecanismos de reparación

Defectos en las proteínas de reparación

Cáncer humanosesporádicos

Propios

Reparación

No son

oncógenos

Anomalías

Mutaciones

Inestabilidad genómica

Se pierden ambas

copias

Gen reparación

Haploinsuficiente

Cánceres

Errores de emparejamient

Escisión nucleótidos

Recombinación

SX DE CÁNCER COLÓN NO POLIPÓSICOHEREDITARIO (SX CCNPH)

Carcinomas

familiares

Errores de

emparejamiento

del DNA

Microsatélites

Caracterizados

Ciego y colon

proximal

G-T A-T

Errores de

emparejamiento

del DNA

Microsatélites

Protooncogenes y

genes supresores

tumorales

Receptores II

De TGF-β

Células

epiteliales

del colon

Cáncer

XERODERMIA PIGMENTOSA

Trastorno hereditario en

la reparación de ADN

Causa unión cruzada con

residuos de pirimidina

SÍNDROME DE BLOOM

Trastornos con defectos de la reparación del ADN por recombinación homóloga

ATAXIA-TELANGIECTASIA

Gen ATM

mutado

ANEMIA DE FANCONI

13 genes

mutados

Tumores

Células de

numerosos estirpes

Ejemplo: Rotura de

componentes de la

matriz

Ricardo Cesar Mancillas Ojeda

MICROAMBIENTE ESTROMAL Y CARCINOGENIA

Comprenden

parénquima

estroma

Células inmunitariasFibroblastos

Células endoteliales

Almacena

factores de

crecimiento

Secretan

Microambiente Estromal y Carcinogenia

DesmoplasiaEstroma con abundante colágeno

producido por los fibroblastos en un

tumor.

Cel. Tumoral

Cáncer de próstata

EFECTO WARBURG

lisis A

EFECTO WARBURG

1-Microambiente

tumoral Hipoxico

Activación de HIF1a

Vasos mal formados

Expresión de enzimas de glucolisis.

Expresión de genes implicados en fosforilacion

oxidativa

Demanda de oxigeno

EFECTO WARBURG

División celular

Piruvato

Los carbonos del piruvato e intermediarios de la glucolisis derivan en vías anabólicas para sintetizar estructuras de

la célula.

EFECTO WARBURG

Factores de crecimiento estimulan la

captación de glucosa por las vías:

• PI3K

• AKT

• mTOR

LKB1 AMPK mTOR

Sindrome de Peutz Jeghers

• Autofagia: Estado en el cual las células detienen su

crecimiento y desmontan su organelos, proteínas y

membranas como fuente de carbono para producir

energía.

Efecto Warburg

Regula negativame

nte a PI3K/AKT.

Promueve autofagia

mutado

Cel. Tumoral

sin autofagi

DESREGULACION DE LOS GENES ASOCIADOS AL CANCER

Vías por las cuales se afectan:

• Mutaciones puntuales• Error marco de lectura

• Deleción cromosómica • Traslocación

Daniel Francisco Osuna Burgoin

CAMBIOS CROMOSOMICOS

• Comunes (no al azar)

• Anomalías Específicas

• Aneuploidía y cambios en estructura del

cromosoma

• Tardíos

• Iniciadores del Crecimiento tumoral

• Clonado molecular

• Puntos de rotura

• Deleciones

Detección: oncogenes y genes supresores tumorales

• diagnostico

• Predicción del curso clínico

Gen ABL en la LMC

c-MYC en L Burkitt

IMPORTANCIA EN LOS CAMBIOS CROMOSOMICOS

Inversiones

PROTONCOGENES

Traslocaciones

Activarse

Tumores linfoides Hematopoyéticos

Sobreexpresión genes híbridos

proteínas quimericasPromotoras

del crecimiento.

ej. Burkitt

Afecta al cromosoma

• 8q24 (MYC)

• 14q32

• T(8;14)(q24;q32)

• La translocación produce mutaciones o perdida de la sec

reguladora

• se expresa a niveles altos

•Act. En linfocitos en desarrollo

LINFOMA DE BURKITT

LINFOMAS DE LAS CELULAS DEL MANTO

• Gen CICLINA D1 11q23

• 14q32

• Sobreexpresado (yuxtaposición)

• Leucemia mieloide crónica

• Leucemias linfoblasticas agudas .

tirosin-cinasa constitutiva

210 kD 190kD

CROMOSOMA FILADELFIA

•Factores de transcripción

•Ej:

• MLL (11q23)

50 translocaciones dif. Con varios

Genes asociados distintos

• Transcripción

EWSEl gen sarcoma de Ewing gen EWSR1

F de transcripción

EWS-FLI 1 Transformación

AMPLIFICACIÓN GÉNICA

• Aumento en el numero de genes.

Detectable por hibridación

Bareño Gerardo Arnoldo

AMPLIFICACIÓN GÉNICAEn algunos casos los genes amplificados producen cambios

cromosómicos de gran tamaño

Diminutos dobles

Regiones de tinción

homogénea

• N-MYC• ERBB2

AMPLIFICACIÓN GÉNICA• Casos mas interesantes de amplificación.

N-MYC 25-30%

ERBB2 20% C-MYC, L-MYC o N-MYC

CAMBIOS EPIGENÉTICOS

• Epigénetica: Cambios

reversibles,

hereditarios en la

expresión génica.

Células

cancerosas

Hipometilacion

global del ADN

Hipermetilacion

de promotores

selectivos

EPIGENÉTICA

EPIGÉNETICA

Supresores

tumoralesMetilación

CDKN2A

P14/ARF

P16/INK4a

CAMBIOS EPIGENÉTICOSSustancias terapéuticas que

desmetilan secuencias de ADN= Inestabilidad

cromosómica= Tumores

EZH2 enzima que pertenece al Complejo represor 2 polycomb multiproteico

Sobreexpresión de EZH2

ARNMI Y CÁNCER

• ARNmi: pequeñas cadenas de ARN que no

codifican, estos median el silenciamiento

génico postranscipcional.

Traducción

ARNMI Y CÁNCER• En las células cancerosas se ha demostrado que los

ARNmi sufren cambios en su expresión, ya sea

amplificando o reduciendo la expresión y cantidad

de estos.

Expresión de

Oncogenes

Expresión de Genes

supresores tumorales

ARNMI Y CÁNCER

Delecion de

ciertos RNAmi

Expresión de 5-100

veces mayor ARNmi

Fármacos que inhiban o aumenten las funciones de los ARNmi podrían ser útiles en quimioterapia.

Aumenta expresión de prot. BCL2

(antiapoptotica)

Inestabilidad genomica

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