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Historia natural de un tumor
Ernesto Gil DezaInstituto Oncológico Henry Moore
El origen de un tumor…mutación
Por eso puede afirmarse que: “el cáncer es el precio que la vida está dispuesta a pagar para poder evolucionar”
Se estima que se necesitan al menos 6 eventos para producir
transformación
Probabilidad:de mutación de una de 1013
células:
10-42 X 1013= 1/1029
GENOMA HUMANO
Genoma nuclear3000 Mb
~30.000 genes
Genoma mitocondrial16.6 kb
37 genes
Genes y secuencias
relacionadas 30 %
DNA extragénico70%
Secuenciascodificantes
Secuenciasno codificantes
pseudogenesIntrones, secuencias no traducidas, etc.
Único o Bajonúmero de copias
Moderado o elevado número de copias
Repeticiones en tandem
Repeticionesdispersas
10% 90%
80%20%
2 rRNA
22 tRNA
13 secuencias codificantes
Biología molecular
Genómica
Transcriptómica
Proteómica
Complejidad
Oncogenesis
Hannahan and Weinberg Cell 2000
Preinvasive
Invasive
Genetic instability
Historia
Composición química de la célula
Albrecht Kossel
Premio Nobel de Medicina de 1910: "in recognition of the contributions to our knowledge of cell chemistry made through his work on proteins, including the nucleic substances"
Cromosomas y herencia
Thomas Hunt Morgan
Premio Nobel de Medicina de 1933
Mutagenicidad
Hermann Joseph Muller
Premio Nobel de Medicina de 1946“for the discovery of the production of mutations by means of X-ray irradiation"
Regulación y recombinación genética
George Wells Beadle
Edward Lawrie Tatum
Joshua Lederberg
Premio Nobel de Medicina de 1958
Síntesis de ADN y ARN
Severo Ochoa Arthur Kornberg
Premio Nobel de Medicina de 1959
Estructura de ADN y transmisión de la información
Francis Harry Compton Crick
James Dewey Watson
Maurice Hugh Frederick Wilkins
Premio Nobel de Medicina de 1962
Control enzimático en la replicación viral
François Jacob André Lwoff Jacques Monod
Premio Nobel de Medicina de 1965
Tumores inducidos por virus
Peyton Rous
Premio Nobel de Medicina de 1966
Genes y síntesis de proteínas
Robert W. Holley Har Gobind Khorana Marshall W. Nirenberg
Premio Nobel de Medicina de 1968
Integración de virus tumorales al material genético
David Baltimore Renato Dulbecco Howard Martin Temin
Premio Nobel de Medicina de 1975
Enzimas de restricción y ADN
Werner Arber Daniel Nathans Hamilton O. Smith
Premio Nobel de Medicina de 1978
Factores de crecimiento
Stanley Cohen Rita Levi-Montalcini
Premio Nobel de Medicina de 1986
Oncogenes
J. Michael Bishop Harold E. Varmus
Premio Nobel de Medicina de 1989
Regulación de ciclo celular
Leland H. Hartwell
R. Timothy (Tim) Hunt
Sir Paul M. Nurse
Premio Nobel de Medicina de 2001
Apoptosis
Sydney Brenner H. Robert Horvitz
John E. Sulston
Premio Nobel de Medicina de 2002
Aplicaciones clínicas
Biología molecularAplicaciones clínicas
EtiologíaFisiopatogeniaDiagnósticoPronósticoTratamiento
Etiología
MutaciónEdadExposiciónHereditarios son más jóvenes
Por eso es infrecuente hallarlo en animales salvajes.
Era infrecuente hasta el siglo XX
•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis•Resistencia
Fisiopatogenia
De Vita - 2001
¿ Porqué crece un tumor ?
De Vita - 2001
¿Cómo se explica?
•Protooncogenes:
PROLIFERACION CELULAR
•Genes Supresores de Tumores:
PREVIENEN LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR
INDUCEN APOPTOSIS
REPARACIÓN DE MUTACIONES
•Factores de crecimientos
•Receptores de membrana
•Transductores de señales
•Proteinas de unión al ADN
•Progresión del ciclo celular: Ciclinas
PROTOONCOGENES
Perfil genético
Watson and Crick in Cavendish Laboratory, Cambridge
University 1953
Determinar malignidad Objetivo del estudio
- Determinar sin RNA extraido del estrato córneo puede distinguir melanoma de nevus atípico en lesiones sospechosas.
Epidermal Genetic Information Retrieval (EGIR) • 4 x 20 mm tapes harvest 4-7 ng total
RNA from normal skin• Lesions of 3 mm can be assayed• RNA stable at ambient temperature for
72 hr
Hierarchical Clustering of Melanoma and Atypical Nevi Using the 19-Gene Classifier
Atypical nevusMelanoma Atypical nevusMelanoma
These four histoslides will be superimposed upon one another to create a 3-D model of either the melanoma or the nevi using "3-D Doctor" computer software. This is called segmentation.
Computer-assisted tracing, or mapping, of the melanocytic nests within either the melanoma or the nevi.
After the 2-D histoslides are downloaded onto "3-D Doctor" and segmentation has occurred, a 3-D model is created of the melanoma or the nevi. The lighter color represents the nests of melanocytes.
"3-D Doctor" allows us to separate out the nests of melanocytes (blue color) from the rest of the neoplasm (yellow color).
•Clonogenicidad•Invasión
El proceso metastásico
Invasión
De Vita - 2001
•Clonogenicidad•Invasión•Traslación
Adhesión y migración I
Adhesión y migración II
•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis
Angiogénesis
•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis•Resistencia
Evolución de un tratamiento
Van de Vijver y col. NEJM 2002
ResistenciaGenes y sobrevida
Molecular Breast Cancer Subtype Dendrogram
Carey - ASCO 2005
Genes y sarcomas
¿Para qué sirve este conocimiento?CurarPaliarSentar pronósticoSeleccionar pacientesSeleccionar tratamientosModificar el seguimiento
La innovación tecnológicaEntusiasmo
Tiempo
Clases moleculares y ER/HER2
Modelo pronóstico integrado
21 genes y selección de ttos
A step-wise (hierarchical) approach to prediction
Clinical & Pathological variables(size, type, grade, PVI, nodes)
HR & HER2 status, Ki67
Molecular profiling
St Gallen 2009
Should a validated gene profiling assay (when readily available) be considered as an adjunct to high quality classic phenotyping in case of uncertain indication to adjuvant chemotherapy?
• Yes: 80% • No: 18% • Abstension: 2%
Oncotype Dx
MINDACT (n=6,000 women) MINDACT (n=6,000 women) Bringing molecular prognostic signatures Bringing molecular prognostic signatures to daily clinical practiceto daily clinical practice
““Low tumor” Low tumor” burden B.C. burden B.C. populationpopulation
•High risk 70-gene signatureHigh risk 70-gene signature + + High risk adjuvant on line High risk adjuvant on line
•Discordant risk groupDiscordant risk group (mostly low risk 70-gene (mostly low risk 70-gene signature but high risk signature but high risk adjuvant on line)adjuvant on line)
•Low risk 70-gene signatureLow risk 70-gene signature + + Low risk adjuvant on line Low risk adjuvant on line
CHEMOTHERAPYCHEMOTHERAPY RANDOMIZE FOR the RANDOMIZE FOR the decision-making tooldecision-making tool
ENDOCRINE ENDOCRINE THERAPYTHERAPY
Muchas gracias
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