Genomics approaches to drug discovery

Preview:

Citation preview

������� �� ������ ��� ������� �������� ���������� ������

����� � ����� �� �� !��" !�� �#��

���� $% &�'����()����*+ ����� ,% &��* ��' ���"� -����

���������� ����� ��� �������� � ��� ��� �������� � �� �� �� ������� ��� ������

.���� � ��� ����� ��� � ���� ��� ��� �� � �� �!�� �� �� ��� ����� �� � ������ �������� �� �� �� ������� � ��� !�������� �� "�� � ����!����� ������� ��� ��#��� � ����� ��� �� ������� ��� ��� � �������������� ���� �$������� ��������� ��� ���� ������ �� ��� �!����� � �����%� ����� ���� ���� �� � �� ������%����� &���� �� ���� ���� ��� �� ��� ��� ����� ����� ����� ����� � ���� �� ��� ���� ��� ��� �� ���' ������ ��� ���������� ����������� ��� � ��� �� �������� �� (���� )� ���� ����� *+' ,,-.,,/� 0--,� � 0--0 1���������� �� �

,� /��'�� ����� �2 !�������� �2 ���� �$�������2 ������ ������& ����2 ������

������ ������� � ���� � ��� ������� ��� ���� ������� �� ������ ��� � ������� �������� ����� ��� �� ��� �� �������������� ������� ����� ���� �� ������������ ��������� ������ � � ������������ ��� ������ ���� ���� ������ ���������� �� ���������� ������ ������ ������� ��� �� ��� ������� ����� ���������� ���� ���� ����� ������� �� ���� ��������� ������� ��� ��� ���������� ����������������� ����� ��� �� ���� ��������� ��� �������� �������� ����������� ��� � �� !��� � "������ #$����������� � ��!��� � %�������� &������ � '(()* +������'((),� ���� ��� ��� ��� ���� �� ������������ �� ����� ������� �� ��� �� ������� ������� ����� ��� ��� ��������� �� ����� ������� �������� ���������� ��� ��������������������� �� ���� ��� �� ���������� ����������� ����������� ��� � ���� ���� �� �������� #-��.���� �� ���� )//0* 1���� ���1������ )///,� ���� ������� � �������� ��� �� ��� ���� � ������� ���� ��� ������������� �� ������������ �������� ����� �� ���������� ����� �� �

���� ����� �� ������ ���� ��� ������������� ��������� ������� ��� �� ��� ���������� �� �������� �� ������� �������� ���������� ��� ���� ������� ������

�� ��� ����� ����� ������� ������� ����� �� ��� ����� ��� ��������� �������� ����������� �� ����� ����� ����������� ��� �� ��� �� ��� 2� ���� �� �������� �� �������� ���� ������ #!��� �� ���� '(((,�$� ������� ������� ������� ��� ���� �� ���������� �� �������� ��������� ��� ��������� ��.�� #!���� �� ���� )///,� $� �� ��������� ��� ������ �� ������� �� ��� ���� � ��������� ��� ������ ������� � �������������� ������� ����� ��� ���� �� ������������������� �� ���� ������ �������� �������� �������� �� ��� ������� ��� �� ��������������� ����� ��� 3����� $4�

����� � 0�� ��

%������� �� �� ������� ������� � ����������� ������ �� ��� ����������� �� � ���� ������� ��� ��������� ��� ��� �� ���������� ������ ��� � ��� ��� ������� �5���� )� ��� ����� ���� ��� ��� ���� �������� ��� ��������� �� �������� ���� ����� ��� �� ��� ������� ��� ��� � ���� �������� ��� ������ ��2�� �� ������ ����������� �� ������ � ������� �� ��� �� ������� ���� �� ����� ��� �������� �� ������� $� ��� ���� ��� ������ ��� �� ����� ���� ���� � ��� ���� �� ��� ������ �� �������� ��������� 5�� ��� ���� �� ���� �� ������� ��� �� �� ������������ ��� ��� ������������ ��� �������������� ��� � ��� ��������� ��� ����������� ����� ������ ����� ����� ��������� ��� � ������ ��� ����� ���� ������ ���� 6�������� � ������ �� ���� ����

� ���� 1���(2���* 3� %!)3 ��%����45 .%�����

7&������������ ��8 9��� 5� ��������:���� ;����� ����� !��� � ��� $���� ���� %������ ��� ����-� �����$���� <=( >������ %�� ?������ ?9 (@))(�))//�A� ��8 �����������������B��������

������� 'C %���� ��� '(()* �������� = :������ '(()

����� ��� �� �� ���� �� � ��� ����� ��� ��� ��� ����� ������ � ����� �� ����� ������� ��� �������� �� ������� ������� �� ������� 5�� ��� ��� � ��� ����������� ������ ���� ���� �� �� ������������ ����� � � ��� ������� ��� ����� ������ ��� ������� ����� � ����� ������$� ��� ���� ���� ��� � ��� ��� ��������

�� ������� ������� ��� ��������� D��������� ������� ����� ��� ������������������ �� ������ �;?� ������ �� ��� ��������� ������� ���� ��� �� �� ��� ���� ���� �� �� ���� �� ����� �� �� ����� ����� ��������� �� �� ������� ��� ������������� 35�� '4� ���� �� � ���� ���� �� �������������� ����� D��� �������������� �� ��� �� ��� ���� ���� ���������������� ������� #A�� �� ���� )//C, ��� �������� �� ����� ��� � ��� ���� �� ����

���� ������� �������� $� ��� ���� ���� ��� � ������ ������ ������� ��� ��� �� ������ ������� �� ��� ��������� � :����� �� �������� ����� ���� ��� � �������������� �� �� ��� �� ���� �� ��� ����� ���� � ���� ����� ����� ��� �� ������� ��� ����� �� ������� ������� ���� ������ �� �� ���� ��� ��� ��������������� �� ���� ���� ��� ��� ������������� �� ��� �� �� ������$� �� ���� ����� �� ������� ����

�� �� �������� �� ��� �������� ���� ����������� ����� ����� ���� ��� ����� ������ ��� �� ����� ����� ���� ������� ���������� ���"&� # �� �� ���� )//0,��� �������� �� ��� ��������� ���� � ��� �������� ������ ��� ���� �� ��� ������ �� ������ ��� ��� �� � ��� ������� ����� ����� ��� ��� ����� �� ������ ���� ��

����� �� ��� ����������� �� ��������� ������� �� ���� ��������

��������� 1�� ��� ��� �� �������� &���������� �� ������� ���� ������

������ ���������� 6��� �� ������� ���� ��� ������ ���� ������� ���������� �� ��������� ���� ������

&������ ���� � ���� 3���������� �������4

"������ ������� ����� �� ������� ���� �� ������ ��2� ��������� ��������� ������� ��� ����� ����

%������� ������� � ���� 3A����������������4

+����� ������� ��� E� �� ������� ���� ��� ������ ������������� �� ������ ���������� ������ ������

%������� ������� � ���� 3?� ��������������� ���4

$�"% �% 1�34� � ���� ��� ��� ��5� �� !���� � ���� �$������� ��&����� "���� ��� �& ����� ����� �$������� ���� ��� ����' 6 7 ������ ������& ����2 6�7 ������& ���� ��%���� ������� �� ������2 ��� 67 ������& ���� "� ��� ������� � � ��� �� �������� ��� ��$� � ��������

����� � ����� �� �� !��" !�� �#�� ���

����� �� � ����������� ������� �������3%�A"4� ��� ���� ���� � � ����� ���� ������ ��� ����� ����� ��� ��� ������ ��� ���������� �������� �� �������� �� ���� ����� ������ ��� ��� �� ��� ��������� ������ ����� ��� �������� �� ��� �������� ��� ����� ��� ��� ��� ������� ��������� ��� ��������� �����

�� �� ���� � ��� ������ �������� ��������� �� ������ �������� �� ��� ����� D� ������� ���� �� ����� ��� � ���� � �� �������������� ���� ��� �� ��� �� ������������ ����������� $� ��� ��� ���������� ������� ���������� �� ��� ������ ������ ���������� ���� � ����� $� ��� ������ ����������� ������� �� ��2� ��� ������

$�"% �% �������� �� ����� ���� �� ��� �������� ���� �$������� �����

$�"% �% 8� ��� � �������� ���� �$������� ����� ������ ��� ��� �������� 6�� ����� �7 ������� ���� � �� � ����� "�� ����� ���� ���� ���� � ���������� ��������� � ����� "�� ������ ��� ������� �$������2 ����� ���� ��� ���� �� �������� �� !� ��!���������

��� &�'����()���� � ��%

��������� ������� � ����� ��� ���� ������� � ��� �� ��� ������� ������� ���� ������� ��������� ������ ������ ���������������� � ����� ���� ��� �� ������.���� ������� ��� ��� �� ������ ����������� � ��� ������� � � ��� ������ ������������� ����

6��"� 3'���7 �����

��� ���������� ��������� �������� ������������� �� �������� ���� ������ �������� ��� ������ �� ��� ���� ��� ��� ��������� $� ��� ���� ���� ������� ���� ��� ��� �� �������� � ����� ��� �� ������� 3���� ���� �������� ����4� ������� ���������� �� �������� ������ ����� ����� $� ��� � ���� ��� ����� ��� ����������� �������������� ������� � �� ����

�� �� ��� �� �� ����� ��� ��� ������ �� � ��� �� ������ ���� ���� ���������� ��������� � ������� �����3���� ����� � ����� �� ����� ����� ��� ����� ���� ������ �� �D������F ��������. ���������� ���� �����* �� 5�� <4� $� ������ ��� � ������ �� �� ���� ���� ��� ������������ � ����� ���� ��� ���� �������� ��� ������ ��� ���� ���� �� ������ ��������� �� ��� ����������� �������$� ����� ���� �������� ��� ����� ��� ��

���������� ��� �� �������� ������� ����� �� ��� ��������� ������� ��������� � ����� �� ������� 3�?:+�4 ��� ������ �� ��������� 3�?&:+�4� �� ���������������� ������� � ���� � ������� ���� ������ ������ � ������ ���� ������ ����� ��� �� �� ���� �� ������� ;�����

$�"% 8% (�������� �$������� ���� ���� ���� �� �����������"�� �$������� �� ��� ������������� ,9 �� �3������ ��� ��������� 6 7 !��� ��� 6�7 ���� ������� ��������� ���� ����������� ����� :������$ ����(���� ������� : ���� ��������6��-�--,7 �� !��� �� !������ ��� �� ������� ����;���� !������ 6���;�)<7 6��� �����72 ��� ��� ���� � ������ � ������� �� ���� �� ��� ��������� ����������� ��� ���;�)< �� � �� � ����� �����& ��� 6��-�0=7� �� ���� ���� ���

��� �����& �� � ��� �� � ������ &��� � ������� ��������� ��� 6��"�� �����7� �� !�� ����� �$������� ���� ���������%�� !� :�(>?: !� &����� � ���� ���� �� ����� ���;�)<� ������� ���������� ��� ����� ������ ���� �� &$�� �� ���"�� ��� �������� ��� �� ����� ������� ���� ��$� ����� ���� !������ ����$� ��� ��� !�� ��� ����������� ����� ��� ������ ������� ��� �� &$�� �� �� � �������� �� ����������� <���� ����&� ����� �:� �� ����� ��< @�:� ���������� ,/==A�

����� � ����� �� �� !��" !�� �#�� ���

���� ������� ���� ����� ����� ����������� � �������� ����* ������� � ������ ��� ���� �������� �� ��� �������� ��������� ��� ��������� �� ������ � ���� �������� �� ������ � ��� �� ���� ������������� �� ������� �� ����� ��� ��� ������ ����� ��� �� ������� � ��� ���� ��� �����2�� ��������� 5�� ��� ���� 5���� =��� ��� ����� �� �� ������� ����������� �� ���� ������ �� ��� .������ ������� ������� ������� ������ ������ ���� ������ ���������� ��� ������ ��� ��� �� �� ����������� �� ������� %� ������� ������� ��� ���� ������� ���� ��������� ����� ���� ����� ��� ��� � ������� �G���������� � ��� �� ��� ����� �� ��� ������� ��� ����� �� � ��� ������ �������� ������ ���� ����� ������� ����������������� ������� ����� ��� ������ ��������� ������� ��� ���� ���� � 3!;�G-164� �������� ���� ��H��� ���� ������� $� ����� ���� �� ��� ��� ����� ��� ������������� )5� � ���� ���� ����� �.��� ���� ��������� �������� ����� ��� ��� ����� ���

� ��� � ������ ������� ���������� �������!;�G-16 ��� ������� ������ ������� �������� ��� �� ������ ��������� ����������� ������� � ������ ��� �� ����������� ���� ��� ��.�� ��� �������� � ����� ��� ���� ������ ��� �� �� �������� �������������� �� ������� � ������ ���� % �������� ������ ����� ���� ���������� ����� ������� ������� 3����� $$4� �����2�� ������� ��� ��� ��� �������� ������ ���� �������� �� � ��� �������� �� �� ������������� �����E�� ������ ��� ���� �� ������ ����������

� �� �� ���� ���� ��� ��� ��� ������� ������ ���� ��� ���� ���� � ������� �����&����������� ��������� ���� ���� �� ������� ������� $� � � ���� ����� �� ��������� ��������� ��������� ��� � ���� �������� ���� �� ������� ��������� ���� ������������� ������� � ��� ���� ��� �������� �� � ���� ��� �� ��.����� �� � ���� � ������� ������ ���������� $� ���� ������� ������� �� ����� ����� ��� ��������� ���� ����� ������� 1����� ��� ����� �� ��� ����

����� ��� ��� ��� ���������� !��������� �� �"����� �� #����$�

A����� ���� ���� $; &��� �� � !��� %� ��� ���� ����� $;

%�� <==@@I�� J�)) E�J E�������� ������������������������ ������ ����

?6I((@)'K

<@KC<I�� J�)) %6&J %6& 3 ���4 �� ���� ?6I((=0K<<C<KKI�� J�)) ;1J ;A�;G 3���!���������G 4

��� ����������?6I((=00(

=)')=I�� J�))�< �"%=J ���� �� ������ %=� J���.�� ?6I(()((C<=C='I�� )K�)' %?�"? % ��� ������� ���������������

����������?6I((<(/@

<C==0I�� L ?�)$< ?������ �������� ���� �� )������ $� � ��� <

?6I((K)''

=K<'=I�� L ?�)$< ?������ �������� ���� �� )������ $� � ��� <

?6I((K)''

=@/=(I�� )0�)< 6�)A 6������������ )A 3���������4

��� <)0''I�I�� )0�)< 6�)5 6������������ )5 3���������4<)@/)I�� <�'@��'/ �"0< �� �� ������ 0< .;� ?6I((<@''<)@/=I�� )(�����'0�)) ?�K1 K������������ 3�����4�

������� ����?6I()'''/

<@K/'I�� K�)<�< &>6�' &������ .���� ���������� ' ?6I(()C'K<=C))I�� ��"K!< ��" ������ ?6I(()0C/<@('@I�� ))�)'��)< � ?�> � ?�> ������������

3�� ���.�4

A������ <==//I�� ))�)<��)= �&�?< ������ ����� < ?6I(())(=<0@<0I�I�� @�')��)K "%" "��������� ��������� ?6I((=K@@<@'(CI�� @�))�' "%" - "��������� �����������.� ?6I((<C<'<@'(/I�I�� @�))�' "%" - "��������� �����������.� ?6I((<C<'<0KC@I�� )/������)' AA5' A�.������ ���������

��������� ������ '?6I(()/0)

<0K/KII�� )K�))�' !��6 !����� � ������������ ?6I(()=C'<CC<<I��)@'CI�� )(�)< 16$) 6���� ���.� � ���� 3� �)4

�������� �� ����?6I((K)C(

0@=I�I�� )=�'= 6� 5;) 6������������������������������������

?6I((K/K0

=KK=0I�� �<<@'/I) ���������� ������ �<<@'/I)KK(''I�� %A%' %���� ' ?6I(<)=K/

��8 &�'����()���� � ��%

������� ������ ���� �� �������� � ������ � � ��������� ���� ��� �������� �����2������ "������������ ��������� ����� ������������ ����� #E��2 �� ���� '(((, �������.���� ���� ��� ��������� ����������� ���� �� �������������� ���� ��

������ ������ ��������� ������ �� �������������6��� �� ���� ���� �� ����� ��� ���� ������ �� ���� ���� ����� ��� ��� ����� ���������� ������ �� � �� ��� �� ������2�� �������� ������ �����

0��'��" !#������

������� ��������� �� ������� ���� ���������� �� ��2� ��� ������ ���� ��������������� � ����� ��� ��� ���� ��� ���������� ��� �������� �� ������� ��������� ������ ������� ������� ����� ��� ��������� � ����� �� ��� �� .���� ���� ����������� ������� � ��� ����� ����� < ���������� ��2� � ����� ��� ������ �������� �� )=K .���� ���� ������� � � ����������� ��� ������� ���� �������� � ���� ��

����� ���� %���� ��� ������ �� !��� !����

"������ A�2� � ���� "����� �������

)@ ;�����������G����������� C >��� <' :��������� ��������)K "����� ��������G���������� = 6������������� '/ A������������ ����)= ������������ ��������� ' "�������� )0 $������� � ����� ������)) $ ����G�H� ���� < %���� ������� )= ���������� ������)( "������������G��������������� ' E����� ���� @ &���.������0 &��� ����� ' &�������� ���� �������� 0 ������= ;?� ��������� )< :���� ��2� � 3) ����4 K "�������� � �����= ������ 0 ?����������� .���= %������� ��� ������.�� = !����� ������< -�� �������� = 6�������������< 6�� ��� �� = ;?� �����G ��������< D���� ������ < %���� �������)= :���� ������� 3� < ����4 < "������ ������

< &�� �.��G����.��< !������� �������)@ :���� ������� 3� < ����4

$�"% 9% B�%����� � ����� C���� � � �� � 6 ���$� 7��� ��� �� � 6����$� 7 ����!������ <��� ����� ��� ������ ��� ��������� ����������� � �� ��� ��� �� �� ��� ���������������� ������������ � �� ���2 ���� �!����������� � ������ � ��������� D�9E �� ���� ������ ���� ������� �������

$�"% :% B����� ����� ��� ����� �� ��� � �� � &��������� � ����� ����������� �& �������� ������ ����!�����"��� � ���� ���� �� �� � � ���� �� !� ������� ����� � �����& ����� ��� ��%� ��� ������� ��������� � !� ������� "� ��� �� ������� ���� �� ��� �� �������� ���� � � �������� ��!����� ��3 ������� � � ��� ������ ��� ������� ����

����� � ����� �� �� !��" !�� �#�� ��9

� ������� ������� ��� �������� ��� ���� ����� ��� �� ������ ��2� � ��� ����������������� �� ��� ��� �� ��� � ������� ���������� 3L������4� ��������� ��� � ������ ��� �� ������� ����� ��� ���������� ������#1�� � '((),� &��������� ���� ������*�������� ��2� ��� �������� ����� � ������ ���� �� K�H���������� �� ����� ������������� 35�� K4� ��� ��2� � ���� ������2� ���

���� ��� � ��� �������� �� ��� ����� ��� ���� ��� ������������ ��������� �������� � �� �� ���� ���� � ��� �� ����� $�������� ��������� ��� ����������������� ������� K�H��������� �� �� ������ ��������� �� ����� � ��� �� ��#$�.��� �� ���� )//C,� ��� ��� ������� ������������� �������� � �� �� ���� �������� ������� ������ �� ������� ��� ����� �������

$�"% �% "�� #��������� � �����$�!���� ������ ����� ����� ���� "�� 4� ���� ����������� ��� !��� ����� ��#����� � ����� 6���7 ��� �����%� 6�����7 #��������� � ����� �� � ������������ ����� ���� �������� �� ��� �$���������� ����������� ��� ���� � �� ���� ���� �� �� �� ��� ������� ������� ��:��� !������ ��������� ��� ��������� �� � � �� ���� ��������� �� � ������� ���� 6897 ������� �� ��� �����%�� ��������#��� �� "��� � �� �� ���� ������ � ��� � �� ������!�����

�� ������ � �� � �����$� ��� ��� 89 ������� �� ������������� � ������� ������� ��#��� � ����!���� � ��� � �� ��� �����%�� 89 �� �#��� � � ������ ���� ��� � �� �����!������� � ��� ��� ������ �������� ���� ��������� ���� ��� !���� ���� 6,F �� ���� �������7� ��� ����� ��� �������� �� �������� ��� �������� �������� �� � 89 �� �������� ��:�����������

��: &�'����()���� � ��%

������� 1� �����2�� ������� ������� ������� ��� ��������� � ��� ����� ���������������� ��� �� ���������

;� �� !#������

��� ���� ��������� �� ������� ���� ������� ���������� �� �������� ������ ����������� ��� �� ��� � ��� ������� ��� �� ����������� ������� ��� ��������� �� ���� ������ ������� ���� ����� ������� ��� ����� ����� ������� ������� ����� ����� ������� ������� ��� �� ��� �� ��������������� ������� 1����� �� ��� ���� ��������� ���� �������� ����� ����� ���������� �� �������� ������ ������ �������� ������� ��� � ��� ����� ��� ����� ���������� ������ ��� ������ �� �����

��� ��� ������� ������� �� ����� ����������� �� ������ ��� �������� ��� ��������� ����� �� ������ ���������� ��� ����� �� � 2� ��� �� ��� ������� ��������� D�� � ������� ������� �� ��� ������� ���� � ��� ��� ������ ��� ��������� ������ ������ ����� 35�� 04�������� � ����������� ������ ������

����� �� ��� �������� ����� ���� �������������� ������� ��� �� �� ����� ���� ������� ���������������� ������ # � �������� )//@,��������� � � �� ��� �������� ����� �������� ���������� ��� ���������� �������� �� �� ����� ��� ������ �������� ����������� ��� � ��� ��������� �� ������ ����� ��� ��� -� ����� ���� ���� ����������2�� ����������� � � ����������� �� �� ���

$�"% <% 8���� �� � ���� ��:��� ������ ����� ��� ' "�� !������ �������� ������� ���� ��� �������������� ��#��� �� ��� �$������������ ������� � �������� ���������� ��:��� !������ ��� ���!������ ���������:������� !� ��� �����$�!���� ����� ��� ���� ���� �������������� ����� �� ��������� �������� �� ���� ��� ��� !�������������� ���� ������ ����� ��� �� ��:��� ������� 6!�� 3 !���7������ ��� � �� ��� ������ ��� ���!������ 6����� !���7 �������� ���� "�� ���� � �� ��:��� ������� ��� ����� �' �� �����$������ �� ������� ���� ���� � ������� ���� ����� ����� ������������ �� ������ ������� ���� �� �� �� �� �� ���������"�� ������� ���!�� ������ ��#��� �� � !� � ������ �

������ ������& ���� ��� ���� ���� �� �� �,/�--- 6���!�� ���� ��#��� �� ��� ����� ����������� � ��� ��:�� ������� ���� � ���� ��������7 � *G ���� ���� �� ��������������� �� �� ����� D-F ��� ������� �� �� �� ������������%�� 6������ !��7� :������� ���� ��� ������ ��#��� ������� ��� ��:��� ������ �����$�!���� �������� "B8�">8B������&�� ,*- ����� ��� �������� " ��� ������ ��#��� ��6!��� !��7� ��� � ��������� � �������!�� ����� ���� ���!��#���� ��!����� �������� "�� �� ��� ������ !��� ����������� ��� �� �������� ��� ���!�� �������� ���������� � ��� ����;������ ��#��� �� �����%���

����� � ����� �� �� !��" !�� �#�� ���

��������� �������� ������ �������� ������� ���� �� -� ������ ����� ����� �������� ���� �������� �� ��� ������������� -� ������ ����� � ���� ���������.� ��� ������� �� ������� � ������� �� �������� ���� �� ������ ������� ���. ���������� �� ������� ��� -� ��������%������ ��������� ���� ���� ��������� ���

-������ ������ ��������� ��H����� ������� �������� ����������� �� ������ ������������� -��$ ��� -��$$� ��� ��� ���������������� ��� ��������� ���� ���� ������ ���� � �������� ���� ��� ��� ������#�����22�� ��� � ��� '(((,� �� �������� -��$$ ������ �������� ���� �A"$�:"A����� ���� �� �������� ���������� ������ #%������� �� ���� )///, 35�� @4� M��������� ����� ������ ���� ������� ���� � ������� ���������� �� ����� �� ���� � �� ��� ������ ����� ���� � ����� ���� �� � ������ ��������� ��� ����������� � �� �������� ��H��� ��� ��������� �������� ��

-� ������� ��������� ��������� � NN����������FF �� -� ����� �� ��� M��������� ��������� �������� ��� ��� ����� ���� ���� ��� ��� �� ��� ��� ��� ��������� � � ����� ���� ��� ���� ����� �������6��������� �������� ���� ���� ����

�������� ��� -��$$ � ������ ��������������� 35�� C�4� 5������ ���� ���� ���� ������������� ������ �� ������ ������ ������ ���� ������� �� ��������� �������� ��� ���� � ��� ���� #!�� �� ���� )//C* �� -���� �� ����)///*6��� �� ���� )///*&������� �� ���� '(((*%���� �� ���� '((),� 1� ������ ��� ��������� ���� ������ ���� ����� ���� � ������������ ��� �� ��� �� ����� �� �� ������ ����� ������� �� � ��������� �� ��� ���� ����� ����� �� ����� ������� ����� � ���� �� ��� �� ������ ������� ��� ������ 35�� C1��� /4�� ���� ��� ��� ��������� ����� ��� ���

��� �������� ��� ��� ���������� ����������� ���� � ��� ���� ������� ������

$�"% �% ������& ���� "� ��� ������� !� �$������� ��&���� �!���� ���� ����� �� � ���������� ' B$������� ��&���� ����� :������$ ����(��� ������ ���� ���� ���$������� ��� �� ��� �������� ��� �� �� ����������� �' "�� ������ � ������ �� ����� �� ������� ����� ��� �� �� �$������ "����: !������ �&������ �������� �� � ������� ����� ���� ��� ������ ��� ������ ��#��� � �������� ��� ����� � ������ �����$�!���� ���������

��< &�'����()���� � ��%

���� ��� ��������� �� ���� ������� ������ � ����� ������ ��� �������� ������ ������ ������ �������� ��� ��������������������� ������� ���� ���� ������� ������� �� ��� ���� ��������� �� ������ ������� �� ���� �������� ��������� ���� ������� �� ������� ��� ���� �� ������� ������������� ��� ����� ���� � ��� ���� �� �������� ������� ����� ������� �� ��� �������� ���� � ��������� ��� ����� ��������� ��� ��������� �������������� ���������� ���� � ����� ��� ���� �������� ��������� ���� � ���������� ���������� ��� ������� �� ������� ��� ���� �������� ����� �� �� ������ ��� ����� �������� ���� ��� ������� �� �������������� �� ������ ��������

&=$=&=>=�

1�� 9-� '(()� ��� ���� �� ����������� �� ����� ��2�� ������� �������� H������� ���� � ��� ����� ����� ������� ����� ������� ��� :������� 08K0O0=�

1���� ":� 1����� ;� )///� A������� ��� ��� ������� ��� ���� � ��� ;?� ��������� ?�� !����')3%���� )48<<O<@�

&������� 1� %����6� &��� :� �����22�� -� � ��9� 6������ $� P����� 6� '(((� $� ���� ��� � ���������� �� � �� ���� ������ ������ ������ �� ��� ����� ��������� ����������� )(( ������ ��������� ��� �A"$�:"A ������ � 9 $ ���� )0K8=@<)O=@=)�

�� -���� &� %������� �� �����22�� -� � �� 9� %��� ��%������ 5� "�����1������� "� )///� &����� ����8$���������� �� ����� � ���� ������ � -�� �K� ���� ��������� ��������� 9 $ ���� )0<8)@'KO)@'/�

A�� 61� %���� �� "�� 1���� ":� 1����� ;� )//C�&����� ����� ��� ����� �� ���� ����� ��������������� "��� ?��� ���� %� E%� /K8)=C0<O)=C0C�

!���� ��� %��� ;>� �� ��� "� ���� &� !�������. 6�6���� 9"� &����� � -��6-� ;����� 9�� &����� 6��1��� ���� &;� -����� A%� )///� 6�������� ����������� ������8 &�� ������� ��� ��� �������� �� ����������� �������� %����� 'C08K<)OK<@�

!��� 6�� 6����� 66� ��������:��� 95� '(((� !���������� ������ ������� ��� ����������������� ��� �;?� ������ 5���� $����� !��� �)8))=O )'0�

!�� ;6� 5�������� �� �����-�� ���6� A���� &� $�� >�?��� P�� 5��� 9�� %����� �&� ���� 1�� )//C� $����������� �� -5��) � � �������� ���������� � ������ ���������� -� � ������� %����� 'C)8@(<O@(0�

� �� 9� %������� �� %������ 5� )//@� -� ��� $$������ ����� ������� ��� ���� ����� ���$ ���� 0080@O)((�

�� &�� %����� 9� -��. >9� D��� "6� )//0� ����� � ���������� "&�� !��� � �� 08/C0O//=�

$����������� � �� !��� � %�������� &������ �'(()� $���� �������� ��� ����� �� ��� �� ������ �� ?����� =(/8C0(O/')�

$�.��� �� %�.���� 5� 5�.�� J� %����� ?� $���.� � )//C� "���� ���������� ������� ��� ������� ������������ ��� ���H����� ��� ��� ���� �� ��� �������������� �� ��������� ��� ������������������ � �� �� � �� �� ������ ���������� &������� KC80CKO0/(�

-��.���� ;9� ;��� � 1���� 6&� 5������� 6�� !���� 6+�&��� 6%� 6�� ��� 6� D��� &� >������ 6� ����� � 1���� A-� )//0� A������ ������� �� �����2����� �� ��������� ������������� ������ ?�� 1��������� )=8)0@KO)0C(�

6��� %� %������� �� $ �� 6�� � �� 9� %������ 5�?����� &� %������ !� 6�22 1� 1������ 6� ;�������� "�"���� 6"� )///� 6����� � ���� ������ � 6�!A�<������ �� &;=3�4 �������� � ���� � ������� �������� ������� ���.����� ������ ;�))� 9 A�� 6��)C/8C@)OC@0�

�����22�� -� � �� 9� '(((� A����� ������ ��������� ��������� ������� � 1��� 1����� ���)8)@/O)C/�

%�% $������� )/CC� %�%G%��� E��F !���� +���� 0�A�� =� &���� ?&8 %�% $�������

%���� 69� �����22�� -� � �� 9� P����� 6� '(()��������� ����������� �� 6 & ��� $$������ �������� ��� ����� ���� ������ ��������� ������ ��!A�)�$ ��������� '(<8@=<O@KK�

%������� �� 1��� A� ;�� 9� �����22�� -� ������ :�%��� E� 1����������� 6� !����22 5� "���� 6"�%������ 5� � �� 9� )///� !�������� �� ��������� ��� ��� ���� -� ����� ������� ���;?� �������� ��� ������ -� ��� $$ ������ ?��1����� )@8KKKOK0)�

E��2 "� !�� -� &�����!�6������ ��� 9���� �%� >����9�� -��.��� ;� ?������ +� %������ 6� "������ "�M�����A � �� - J� !���� 1� &������ ;� >���H����� +������ ���� !� J��� 6� 9������ 6� 5��� %��������� 96� '(((� � �� �������� ����� �� �������O������ ��������� � ����������� ��� � ��?����� =(<80'<O0'@�

+����� 9&� �� ��� '(()� ��� ������� �� ��� �� �� ���� ��%����� '/)8)�

����� � ����� �� �� !��" !�� �#�� ���

Recommended