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Gegenwart und Zukunft der Therapie

von ANCA-assoziierten Vaskulitiden

Fortschritte in der Rheumatologie

Lübeck, 08.07.2015

Peter Lamprecht

Klinik für Rheumatologie

Universität zu Lübeck

Klinische

Forschergruppe

KFO170

ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV)

Granulomatose

mit Polyangiitis

(GPA, Wegener)

Mikroskopische

Polyangiitis

(MPA)

Eosinophile

Granulomatose

mit Polyangiitis

(EGPA, Churg-

Strauss)

Vaskulitis + + +

Granulomatöse

Entzündung

+

(Neutrophilie)

– +

(Eosinophilie)

ANCA (IFT)

ANCA (ELISA)

C-ANCA

PR3-ANCA

(>95%)

P-ANCA

MPO-ANCA

(60-80%)

P-ANCA

MPO-ANCA

(30%)

Mittleres Alter 59

(22-87)

69

(25-81)

54

(26-88)

Inzidenz/106

Prävalenz/106

10

98

2

28

1

23

GPA – Klinische Manifestationen

Blut:

PR3-ANCA

Chronische

granulomatöse

Entzündung

Oberer Respirationstrakt

(Rhino-Sinusitis)

Unterer Respirationstrakt

(Bronchitis, Rundherde,

pulmonale Infiltrate)

Cerebrale Vaskulitis

Pachymeningitis

Episkleritis

Pulmonale Kapillaritis

mit alveolärer

Hämorrhagie und

respiratorischer Insuffizienz

Nekrotisierende

Glomerulonephritis mit

Niereninsuffizienz

Pulmo-renales Syndrom

Autoimmune Vaskulitis

Myalgie

Arthritis

Kutane Vaskulitis

mit Purpura

Mononeuritis multiplex

Polyneuropathie

MPA – Klinische Manifestationen

Blut:

MPO-ANCA

Cerebrale Vaskulitis

Autoimmune Vaskulitis

Mononeuritis multiplex

Polyneuropathie

Pulmonale Kapillaritis

mit alveolärer

Hämorrhagie und

respiratorischer Insuffizienz

Nekrotisierende

Glomerulonephritis mit

Niereninsuffizienz

Pulmo-renales Syndrom

Autoimmune Vaskulitis

Myalgie

Arthritis

Kutane Vaskulitis

mit Purpura

Blut:

MPO-ANCA

Chronische

eosinophile

Entzündung

Oberer Respirationstrakt

(Allergische Rhino-Sinusitis)

Unterer Respirationstrakt

(Asthma, pulmonale Infiltrate)

Mononeuritis multiplex

Polyneuropathie

Gastrointestinale Vaskulitis

Myalgie

Arthritis

Kutane Vaskulitis

mit Purpura

Cerebrale Vaskulitis

Pulmonale Kapillaritis

mit alveolärer

Hämorrhagie und

respiratorischer Insuffizienz

Nekrotisierende

Glomerulonephritis mit

Niereninsuffizienz

Myokarditis

Eosinophile Vaskulitis

EGPA – Klinische Manifestationen

GPA – Klinische Manifestationen

Biopsie Präparat: HE Färbung

Destruierende granulomatöse

Entzündung

MRT

Chronische Sinusitis

MRT

Septum Destruktion

Rhinoskopie

Holl-Ulrich et al. Arthritis Rheum 2008

Sattelnasen-

Deformität

Chronisch granulomatöse und ulzerierende

Rhinitis mit Destruktion des nasalen Septum

CT

Röntgen Thorax

Kavitierende Infiltrate

Kavitierende Infiltrate Infiltrate & Hämorrhagie

Infiltrate & Hämorrhagie

GPA GPA, MPA, EGPA

AAV – Klinische Manifestationen

Lamprecht et al.

In: Ball et al. Vasculitis. 3rd ed. 2014

HE Färbung

Akute fokal nekrotisierende Glomerulonephritis

Halbmond

Chronische fokal nekrotisierende Glomerulonephritis

Halbmond

Periglomeruläre

Infiltration

Sklerose

Tubuläre

Schädigung

Tubuläre

Schädigung

AAV – Klinische Manifestationen

AAV – Klinische Subgruppen

Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009

Jayne et al. Mayo Clin Prac 1997

Kategorie Organbeteiligung ANCA

Status

Lokalisiert Oberer und / oder unterer

Respirationstrakt

+/-

Früh-systemisch Jede, ohne organ- oder lebens-

bedrohliche Erkrankung

+

Generalisiert Renale oder andere organbedrohliche

Erkrankung,

Kreatinin <500 µmol/l

+

Schwer Renales oder anderes vitales

Organversagen,

Kreatinin 500 µmol/l

+

Refraktär Progressive Erkrankung, die nicht auf

die Standardtherapie anspricht

+

AAV – Standardtherapie

Remissionsinduktion

Remissionserhaltung

CYC + GC RTX + GC oder

Generalisierte AAV Schwere AAV

PLEX

Früh systemische AAV

MTX + GC (AZA, MMF)

AZA + GC MTX + GC (LEF, MMF)

oder RTX + GC oder

“On-drug” Remission

“Off-drug” Remission

AZA = Azathioprin

CYC = Cyclophosphamid

GC = Glukokortikoid

MMF = Mycophenolat-Mofetil

PLEX = Plasmaseparation

RTX = Rituximab

Nach: Ntatsaki et al. Rheumatology 2014

Therapie Dosierung Evidenz

Remissionsinduktion bei generalisierter AAV

Prednisolon 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag) p.o.,

Reduktion auf 15 mg/Tag nach

3 Monaten, absetzen nach

1 Jahr

1A

Cyclo-

phosphamid

15 mg/kg (max. 1.2g/Bolus) i.v.

(erste 3 Boli alle 2 Wochen,

nächste 3-6 Boli alle 3 Wochen)

oder

2 mg/kg/Tag p.o.

1A

Rituximab

(Anti-CD20 Ak.)

375 mg/m2/Woche i.v. für 4 Wochen

oder

(1g i.v. Tag 0 und 14)

1B

Plasmapherese 7x/2 Wochen 1B

Ntatsaki et al. Rheumatology 2014

Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009

AAV – Standardtherapie

Therapie Dosierung Evidenz

Remissionserhaltung bei generalisierter AAV

Azathioprin 2 mg/kg/Tag p.o. 1B

Methotrexat

(MTX)

20-25 mg/Woche s.c. oder p.o. 1B

Rituximab

(Anti-CD20 Ak.)

0.5g i.v. alle 6 Monate

oder

(Evidenzbasierte Reinduktion bei

Rezidiv (klinisches oder Biomarker

Rezidiv, d.h. B-Zell- oder ANCA-

Repletion)

1B

Leflunomid 20-30 mg/Tag p.o. 1B

Mycophenolat-

Mofetil (MMF)

2 - 3g/Tag p.o. 3

AAV – Standardtherapie

Ntatsaki et al. Rheumatology 2014

Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009

Tarzi et al. Nat Rev Rheumatol 2014

AAV – Therapieziele

Molekulares

Ziel

Studie Intervention Design,

Phase

Ziel

Autoantikörer

ANCA PEXIVAS Plasmaseparation RCT, 3 Induktion

B-Zellen

Anti-CD20 RITAZAREM Rituximab RCT, 3 Erhaltung

BLyS BREVAS Belimumab RCT, 3 Erhaltung

BLyS BIANCA-SC Blisibimod RCT, 2 Induktion

T-Zellen

B7-CD28 ABROGATE Abatacept RCT, 3 Induktion

Treg TRANSREG Interleukin-2 Offen, 2 Induktion

Komplement

C5aR CLEAR CCX168 RCT, 2 Induktion

Zytokin

IL-5 MIRRA Mepolizumab RCT, 3 Induktion

AAV – Phase 2 und -3 Studien

ClinicalTrials.gov

AAV – Pathophysiologie & Therapie

Genetik Epigenetik

Umwelt

Auslösende Faktoren

PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA

Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)

?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

RTX

CYC, AZA,

LEF, MMF,

GC

Gegenwärtige Therapie

Unspezifische & z.T.

zielgerichtete Inter-

ventionen

AAV – Pathophysiologie & Therapie

Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015

Genetik Epigenetik

Umwelt

Auslösende Faktoren

PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA

Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)

?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

GPA: Alarmin HMGB1

AAV – Pathophysiologie & Therapie

Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015

Genetik Epigenetik

Umwelt

Auslösende Faktoren

PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA

Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)

?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

Nuclei HMGB1 PR3 Overlay

GPA: HMGB1 + PR3

Kolokalisation

AAV – Pathophysiologie & Therapie

Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015

Müller et al. Arthritis Res Ther 2014

Genetik Epigenetik

Umwelt

Auslösende Faktoren

PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA

Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)

?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

Nuclei HMGB1 PR3 Overlay

CD3+ T-cells CD20+ B-cells

CD35+ FDC CD38+

Plasmacells

GPA:

Ektop.

lymphat.

Neoformation

AAV – Pathophysiologie & Therapie

Hao et al. PLOS One 2012

Genetik Epigenetik

Umwelt

Auslösende Faktoren

PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA

Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)

?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

Kinase-Inhibitoren:

p38MAPK

ERK

PI3K

AAV: Kinase-Inhibitoren

PMN-Aktivierung

AAV – Pathophysiologie & Therapie

Zukünftige Therapie

Prävention Genetik Epigenetik

Umwelt

Auslösende Faktoren

PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA

Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)

?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

BE1.jpg www.pflegewiki.de

Genetische Prädisposition &

Erkrankungs- / Rezidivrisiko

Heilung

Kombinierte / sequentielle

Therapie:

• Anti-Alarmin (z.B.

HMGB1)

• Signaltransduktions-

inhibition (PMN u.a.)

• Anti-Zytokin (z.B. IL-17)

• B-Zell-Depletion

• Treg Stimulation

Gegenwart und Zukunft der AAV-Therapie

Standardtherapie (EULAR, BSR und andere Leitlinien)

Entwicklung zielgerichteter Therapien (z.B. Rituximab,

Mepolizumab)

Zukunft: Prävention (Personalisierte Medizin: Evaluation

der genetische Prädisposition und des Erkrankungs-

und Rezidivrisikos) und Heilung (kombinierte & sequen-

tielle Therapien zur Korrektur der Toleranzdurch-

brechung und der nicht abheilenden chronischen

Entzündung)

Zusammenfassung