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Gegenwart und Zukunft der Therapie

von ANCA-assoziierten Vaskulitiden

Fortschritte in der Rheumatologie

Lübeck, 08.07.2015

Peter Lamprecht

Klinik für Rheumatologie

Universität zu Lübeck

Klinische

Forschergruppe

KFO170

ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV)

Granulomatose

mit Polyangiitis

(GPA, Wegener)

Mikroskopische

Polyangiitis

(MPA)

Eosinophile

Granulomatose

mit Polyangiitis

(EGPA, Churg-

Strauss)

Vaskulitis + + +

Granulomatöse

Entzündung

+

(Neutrophilie)

– +

(Eosinophilie)

ANCA (IFT)

ANCA (ELISA)

C-ANCA

PR3-ANCA

(>95%)

P-ANCA

MPO-ANCA

(60-80%)

P-ANCA

MPO-ANCA

(30%)

Mittleres Alter 59

(22-87)

69

(25-81)

54

(26-88)

Inzidenz/106

Prävalenz/106

10

98

2

28

1

23

GPA – Klinische Manifestationen

Blut:

PR3-ANCA

Chronische

granulomatöse

Entzündung

Oberer Respirationstrakt

(Rhino-Sinusitis)

Unterer Respirationstrakt

(Bronchitis, Rundherde,

pulmonale Infiltrate)

Cerebrale Vaskulitis

Pachymeningitis

Episkleritis

Pulmonale Kapillaritis

mit alveolärer

Hämorrhagie und

respiratorischer Insuffizienz

Nekrotisierende

Glomerulonephritis mit

Niereninsuffizienz

Pulmo-renales Syndrom

Autoimmune Vaskulitis

Myalgie

Arthritis

Kutane Vaskulitis

mit Purpura

Mononeuritis multiplex

Polyneuropathie

MPA – Klinische Manifestationen

Blut:

MPO-ANCA




Polyneuropathie


mit alveolärer

Hämorrhagie und


Nekrotisierende


Niereninsuffizienz

Pulmo-renales Syndrom


Myalgie

Arthritis

Kutane Vaskulitis

mit Purpura

Blut:

MPO-ANCA

Chronische

eosinophile

Entzündung

Oberer Respirationstrakt

(Allergische Rhino-Sinusitis)

Unterer Respirationstrakt

(Asthma, pulmonale Infiltrate)


Polyneuropathie

Gastrointestinale Vaskulitis

Myalgie

Arthritis

Kutane Vaskulitis

mit Purpura



mit alveolärer

Hämorrhagie und


Nekrotisierende


Niereninsuffizienz

Myokarditis

Eosinophile Vaskulitis

EGPA – Klinische Manifestationen

GPA – Klinische Manifestationen

Biopsie Präparat: HE Färbung

Destruierende granulomatöse

Entzündung

MRT

Chronische Sinusitis

MRT

Septum Destruktion

Rhinoskopie

Holl-Ulrich et al. Arthritis Rheum 2008

Sattelnasen-

Deformität

Chronisch granulomatöse und ulzerierende

Rhinitis mit Destruktion des nasalen Septum

CT

Röntgen Thorax

Kavitierende Infiltrate

Kavitierende Infiltrate Infiltrate & Hämorrhagie

Infiltrate & Hämorrhagie

GPA GPA, MPA, EGPA

AAV – Klinische Manifestationen

Lamprecht et al.

In: Ball et al. Vasculitis. 3rd ed. 2014

HE Färbung

Akute fokal nekrotisierende Glomerulonephritis

Halbmond

Chronische fokal nekrotisierende Glomerulonephritis

Halbmond

Periglomeruläre

Infiltration

Sklerose

Tubuläre

Schädigung

Tubuläre

Schädigung

AAV – Klinische Manifestationen

AAV – Klinische Subgruppen

Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009

Jayne et al. Mayo Clin Prac 1997

Kategorie Organbeteiligung ANCA

Status

Lokalisiert Oberer und / oder unterer

Respirationstrakt

+/-

Früh-systemisch Jede, ohne organ- oder lebens-

bedrohliche Erkrankung

+

Generalisiert Renale oder andere organbedrohliche

Erkrankung,

Kreatinin <500 µmol/l

+

Schwer Renales oder anderes vitales

Organversagen,

Kreatinin 500 µmol/l

+

Refraktär Progressive Erkrankung, die nicht auf

die Standardtherapie anspricht

+

AAV – Standardtherapie

Remissionsinduktion

Remissionserhaltung

CYC + GC RTX + GC oder

Generalisierte AAV Schwere AAV

PLEX

Früh systemische AAV

MTX + GC (AZA, MMF)

AZA + GC MTX + GC (LEF, MMF)

oder RTX + GC oder

“On-drug” Remission

“Off-drug” Remission

AZA = Azathioprin

CYC = Cyclophosphamid

GC = Glukokortikoid

MMF = Mycophenolat-Mofetil

PLEX = Plasmaseparation

RTX = Rituximab

Nach: Ntatsaki et al. Rheumatology 2014

Therapie Dosierung Evidenz

Remissionsinduktion bei generalisierter AAV

Prednisolon 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag) p.o.,

Reduktion auf 15 mg/Tag nach

3 Monaten, absetzen nach

1 Jahr

1A

Cyclo-

phosphamid

15 mg/kg (max. 1.2g/Bolus) i.v.

(erste 3 Boli alle 2 Wochen,

nächste 3-6 Boli alle 3 Wochen)

oder

2 mg/kg/Tag p.o.

1A

Rituximab

(Anti-CD20 Ak.)

375 mg/m2/Woche i.v. für 4 Wochen

oder

(1g i.v. Tag 0 und 14)

1B

Plasmapherese 7x/2 Wochen 1B

Ntatsaki et al. Rheumatology 2014



Therapie Dosierung Evidenz

Remissionserhaltung bei generalisierter AAV

Azathioprin 2 mg/kg/Tag p.o. 1B

Methotrexat

(MTX)

20-25 mg/Woche s.c. oder p.o. 1B

Rituximab

(Anti-CD20 Ak.)

0.5g i.v. alle 6 Monate

oder

(Evidenzbasierte Reinduktion bei

Rezidiv (klinisches oder Biomarker

Rezidiv, d.h. B-Zell- oder ANCA-

Repletion)

1B

Leflunomid 20-30 mg/Tag p.o. 1B

Mycophenolat-

Mofetil (MMF)

2 - 3g/Tag p.o. 3


Ntatsaki et al. Rheumatology 2014


Tarzi et al. Nat Rev Rheumatol 2014

AAV – Therapieziele

Molekulares

Ziel

Studie Intervention Design,

Phase

Ziel

Autoantikörer

ANCA PEXIVAS Plasmaseparation RCT, 3 Induktion

B-Zellen

Anti-CD20 RITAZAREM Rituximab RCT, 3 Erhaltung

BLyS BREVAS Belimumab RCT, 3 Erhaltung

BLyS BIANCA-SC Blisibimod RCT, 2 Induktion

T-Zellen

B7-CD28 ABROGATE Abatacept RCT, 3 Induktion

Treg TRANSREG Interleukin-2 Offen, 2 Induktion

Komplement

C5aR CLEAR CCX168 RCT, 2 Induktion

Zytokin

IL-5 MIRRA Mepolizumab RCT, 3 Induktion

AAV – Phase 2 und -3 Studien

ClinicalTrials.gov

AAV – Pathophysiologie & Therapie

Genetik Epigenetik

Umwelt

Auslösende Faktoren

PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA

Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)

?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

RTX

CYC, AZA,

LEF, MMF,

GC

Gegenwärtige Therapie

Unspezifische & z.T.

zielgerichtete Inter-

ventionen


Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015

Genetik Epigenetik

Umwelt


PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA


?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

GPA: Alarmin HMGB1



Genetik Epigenetik

Umwelt


PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA


?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

Nuclei HMGB1 PR3 Overlay

GPA: HMGB1 + PR3

Kolokalisation



Müller et al. Arthritis Res Ther 2014

Genetik Epigenetik

Umwelt


PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA


?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

Nuclei HMGB1 PR3 Overlay

CD3+ T-cells CD20+ B-cells

CD35+ FDC CD38+

Plasmacells

GPA:

Ektop.

lymphat.

Neoformation


Hao et al. PLOS One 2012

Genetik Epigenetik

Umwelt


PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA


?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

Kinase-Inhibitoren:

p38MAPK

ERK

PI3K

AAV: Kinase-Inhibitoren

PMN-Aktivierung


Zukünftige Therapie

Prävention Genetik Epigenetik

Umwelt


PR3

MPO T-Zellen

B-Zellen

Plasmazellen

ANCA


?

PMN

APZ

“A

ltere

d A

nti

gen

”

Zytokine

BE1.jpg www.pflegewiki.de

Genetische Prädisposition &

Erkrankungs- / Rezidivrisiko

Heilung

Kombinierte / sequentielle

Therapie:

• Anti-Alarmin (z.B.

HMGB1)

• Signaltransduktions-

inhibition (PMN u.a.)

• Anti-Zytokin (z.B. IL-17)

• B-Zell-Depletion

• Treg Stimulation

http://www.pflegewiki.de/images/d/d2/BE1.jpg

Gegenwart und Zukunft der AAV-Therapie

Standardtherapie (EULAR, BSR und andere Leitlinien)

Entwicklung zielgerichteter Therapien (z.B. Rituximab,

Mepolizumab)

Zukunft: Prävention (Personalisierte Medizin: Evaluation

der genetische Prädisposition und des Erkrankungs-

und Rezidivrisikos) und Heilung (kombinierte & sequen-

tielle Therapien zur Korrektur der Toleranzdurch-

brechung und der nicht abheilenden chronischen

Entzündung)

Zusammenfassung

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