9.- AMINOGLUCOSIDOS (1)

FACULTAD MEDICINAFACULTAD MEDICINA

DOCENTE:Dr. Godofredo Torres Vásquez

AMINOGLUCOSIDOS

AMINOGLUCOSIDOSHISTORIA:La historia de los aminoglucósidos comienza en 1944 con la

estreptomicina.

1949 aparece la Neomicina.

La aparición posterior de kanamicina en 1957 y más tarde, de

gentamicina y tobramicina (Tto.infecc. causadas por bacilos

gramnegativos)

En la década de 1970, los aminoglucósidos semisintéticos,

dibekacina, amikacina y netilmicina (Fueron activadas contra

bacterias resistentes a los aminoglucosidos iniciales).

AMINOGLUCÓSIDOS Compuestos policatiónicos. Contienen dos o más aminoazúcares unidos por enlaces

glucosidicos a un anillo de hexosa. Policationes muy polares. No se absorben vía oral. No atraviesan la barrera hematoencefálica. Distribución extracelular. Su ingreso a la bacteria puede ser bloqueado

por hiperosmolaridad, reducción de ph y anaerobiosis.

Mecanismo de Acción Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas y ejercen su

acción penetrando en la célula e interfiriendo con el proceso de síntesis proteica.

Aminoglicosidos Inhiben la síntesis de proteínas con distintos efectos.

Penetran en la célula por transporte dependiente de oxigeno (membrana citoplasmática).

Se une a una porción (30S) del ribosoma estreptomicina impide el comienzo de la lectura Otros aminoglucósidos inducen errores de lectura.

Además actúan directamente sobre membrana para ser rápidamente bactericidas.

clasificación Estreptomicina (Estreptomicina) Kanamicina (Cristalomicina) Neomicina (uso local; Graneodín, neo-ftiazol) Gentamicina (Gentamina), prototipo del grupo sisomicina (Sisomina) Metilmicina (Netromicina) Tobramicina (Tobra) Amikacina (Bicklín) Isepamicina Arbecacina Dactimicina Paromomicina (Antiprotozoario)

Agentes útiles para el tratamiento de TBC Más potentes y de mayor espectro

Espectro Antimicrobiano

“Bacilos aeróbios gram negativos”:Enterobacterias. E Coli, Enterobacter. Klebsiella, proteus. Pseudomonas auruginosa. Serratia y acinetobacter spp.

Poca actividad contra anaerobios y bacterias facultativas en condiciones anaróbicas.

Gram positivos: acción limitada sensible algunos (estafilococo aureus y

epidermidis)

Espectro Antimicrobiano

Estreptomicina: Myocobacterium tuberculosis Estreptomicina y gentamicina: activos contra

enterococos( se combinan con penicilinas) Amikacina: Miocobacterias atípicas Paromomicina: Entamoeba histolítica, Taenia saginata,

taenia solium, Diphyllobothrium e Hymenolepsis nana.

Resistencia microbiana

Disminución de la afinidad por el sitio de acción– Poca relevancia clínica

Disminución de la penetración del antibiótico– Membrana externa: Clínicamente poco importante– Membrana interna: anaerobias

Inactivación con enzimas microbianas– No atraviesan la pared bacteriana– No se unen al ribosoma

Transferencia de las resistencias– Transmitida por plásmidos: bacterias de igual y distinta especie– Frecuente en enterococos– Enzimas son: fosfotransferasas, adeniltransferasas y acetiltransferasas

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA • SENSIBLES • RESISTENTES – bacilos aerobios – Anaerobios gram-negativos (Pseudomonas, Proteus, Serratia...)

– Enterococos– Estreptococos– Staph. aureus– Staph. Epidermidis + penicilina

Farmacocinética AbsorciónVía oral únicamente el 1%.– Son básicas pKa=7,5-8, en el pH del estomago están ionizadas.– No se inactivan en intestino.– Aumenta en presencia de patología (úlceras).– Puede llegar a acumularse si hay deterioro renal.

Intramuscular. – Dosis máx en: 30 iv 90 IM min. – Reducida en estado crítico (shock-hipoperfusión

Distribución

• Excluidos de la mayoría de las células, SNC y globo ocular.• Unión despreciable a proteínas• 25% del peso corporal =᷈᷈ espacio extracelular• Bajas concentraciones en tejidos y secreciones excepto en corteza renal y oído interno.

Eliminación

• Mayoría por Filtración Glomerular.• t1/2 = 2-3 horas• Correlación lineal entre Creatinina plasmática y t1/2.• Casi totalmente por filtrado glomerular, se reduce con IR. •Gran parte de un dosis parenteral se excreta sin cambios en 24 horas.

Aplicaciones Terapéuticas

Netilmicina No sufre la acción de las enzimas bacterianas, útil en cepas resistentes a gentamicina.

Dactimicina Resistente a la activación por acetiltransferasa que inactivan la gentamicina, amicacina y netilmicina.

IsepamicinaDerivado de la gentamicina, es más resistente que los anteriores y tiene menor nefrotóxicidad.

ArbecacinaActivo contra estafilococo meticilino resistente

Reacciones Adversos Nefrotoxicidad Ototoxicidad

– Vestibular– Coclear

Bloqueo neuromuscular

NEFROTOXICIDAD Casi siempre reversible 10-27% en pacientes con mas de 7 días de tto. Manifestaciones

– Excreción de enzimas– capacidad de concentración– Proteinuria, cilindruria– Filtración glomerular– creatinina plasmática, K, Ca, P

NEFROTOXICIDAD Se correlaciona con:

– Cantidad total administrada– Tiempo por encima del nivel crítico–hipotensión, duración de tratamiento, insuficiencia renal preexistente

Neomicina el más tóxico.Estreptomicina el menos tóxicoPotenciada por vancomicina, cisplatino, ciclosporina, furosemida eliminación AG OTOTOXICIDAD

Factores de riesgo para tenernefrotoxicidad por aminoglucosidos

Factores Individuales– Edad– Disfunción hepática

Fármacos concomitantes– Vancomicina, amfotericina B– Foscarnet, radiocontrastes

Factores dependientes de los aminoglucosidos– Fármaco particular– Dosis y duración del tratamiento– Frecuencia de dosis

OTOTOXICIDAD

Puede ser coclear (4%) o vestibular (10%) > edad > susceptibilidad Los diuréticos potencian la ototoxicidad Estreptomicina-Gentamicina: Toxicidad

Vestibular Amicacina-Kanamicina-Neomicina: Toxicidad

coclear Tobramicina: Toxicidad Vestibular = Tox.

Coclear

OTOTOXICIDAD• IRREVERSIBLE• La acumulación progresiva en perilinfa y endolinfa destrucción progresiva de células sensoriales cocleares y vestibulares.

• Más susceptibles los ancianos

BLOQUEO NEUROMUSCULAR

Disminuye la liberación presináptica de Acetilcolina y bloqueo del receptor colinérgico postsináptico.

Uso vía E.V. - Intraperitoneal

Interacciones

• Sinergismo antibacteriano con betalactámicos.

• Potencian el bloqueo neuromuscular de anestésicos o bloqueadores neuromusculares.

• Potencian nefrotoxicidad: diuréticos de asa, vancomicina, anfotericina B,cisplatino o ciclosporina.

Interacciones Farmacológicas

INDICACIONES DE LA MONITORIZACIÓN

Infecciones graves

Alteración de la función renal. Diálisis

Pobre respuesta clínica

Más de 5 días de tratamiento

Síntomas de oto o nefrotoxicidad

Quemados, ancianos, prematuros, neonatos

GRACIAS