05. Investigação Laboratorial das Anemias

Anemias

Investigação Laboratorial

Cristiano Valério Ribeiro

Universidade Vale do Rio Verde

Disciplina: Apoio Clínico – Medicina Laboratorial

Aspectos epidemiológicos

Estimativa mundial: 1,2 bilhão (1/3 da população)

(Mason et al, 2001)

• África: 35 a 56%

• Ásia: 37 a 75%

• América Latina e Caribe: 37% a 52%

Brasil (MS, 2000): • Gestantes anêmicas - 3 em 10

• Crianças: >50%

Dados mais recentes: • OMS – 30% população mundial é anêmica, em < 2 anos

pode chegar a 50% (FERROPRIVA).

Anemia – do grego, an = privação, haima = sangue

Redução na concentração de hemoglobina ou das

células vermelhas no sangue.

Considera-se que qualquer uma das medidas,

hemoglobina, hematócrito ou concentração de hemácias

por unidade de volume pode ser utilizada para

estabelecer o diagnóstico.

A hemoglobina é a preferida em virtude da maior

acurácia e reprodutibilidade comparada com os outros

parâmetros.

Definição

Estado de deficiência de hemoglobina no

sangue circulante para o transporte do

oxigênio requerido para a atividade normal

de um indivíduo, causando uma inadequada

oxigenação tecidual resultante de uma

deficiência na captação, transporte,

distribuição e/ou liberação de oxigênio.

(Souza & Batista Filho)

Definição

Síndrome clínica e quadro laboratorial caracterizado por:

• ↓ Hematócrito

• ↓ Hemoglobina

• ↓ Hemácias

O hematócrito e níveis de hemoglobina variam:

• Tensão de O₂ no ambiente

• Sexo

• Idade:

Na criança, uso de tabelas - variação fisiológica da eritropoese.

Em relação à massa total de hemácias, as

anemias podem ser classificadas:

Relativa: massa total de hemácias normais. Distúrbios

da regulação do volume plasmático e não desordens

hematológicas - aumento do volume plasmático.

Ex: gravidez.

Absoluta ou verdadeira: queda da concentração de

hemoglobina total com consequente diminuição da massa

eritrocitária.

Ex: ↓ produção / ↑ destruição ou perda

Definição

De acordo com a resposta medular, as

anemias absolutas podem ser:

Regenerativas: respondem ao estimulo da eritropoetina,

cursam com hiperplasia eritróide medular e reticulocitose

em sangue periférico.

Ex: perda sanguínea aguda, hemolíticas.

Hiporregenerativas e Arregenerativas: não levam a

eritropoese a termo, seja por falta de nutrientes,

deficiência ou ausência de resposta a eritropoetina.

Reticulócitos normais, reticulopenia ou ausência de

reticulócitos na circulação.

Ex: IRC / carenciais / aplasia MO.

Definição

Classificação

VALORES HEMATIMETRICOS

(indivíduos adultos ao nível do mar)

Classificação Fisiopatogênica das Anemias

•Diminuição ou deficiência de produção das hemácias

•Destruição aumentada

•Perdas hemorrágicas agudas

• Perda aumentada de hemácias (trauma, cirurgias);

• Diminuição da produção normal de hemácias (deficiência nutricional, infecção por HIV, enfermidade crônica);

• Hemólise aumentada (malária, infecções bacterianas, drogas, enfermidades auto-imune);

Anemia – Causas

Perdas hemorrágicas

Agudas:

• Traumas

• Cirurgias

• Hemorragias nos tratos gastrintestinal e genital

Crônicas:

• Úlceras

• Tumores intestinais

• Parasitas intestinais

• Menstruações abundantes

Deficiência de produção de eritrócitos

Falta de tecido eritropoiético:

• Destruição

• Congênita

Invasão da medula óssea por elementos malignos.

↓ Elementos essenciais à eritropoese:

• Ferro

• Folato

• Vitaminas B 12, B 6 e C.

Excesso de destruição de eritrócitos (Hemólise)

Agressão ao eritrócito:

• Toxinas

• Parasitas

• Imunológica

Defeito do eritrócito:

• Arquitetura da membrana

• Enzimático

• Hemoglobina anormal

Hiperesplenismo.

Classificação Morfológica

Uso de índices hematimétricos é de grande valor.

Devem ser tomados como primeiro passo.

FUNÇÃO DO GLÓBULO VERMELHO

CARREGAR OXIGÊNIO ( OXIHEMOGLOBINA)

PARA OS TECIDOS.

Manifestações Clínicas

Dependem de fatores como:

Redução da capacidade do sangue carrear oxigênio,

Grau de alteração do volume sanguíneo,

Capacidade compensatória do sistema pulmonar e

cardiovascular,

Manifestações associadas a doença de base.

Diagnóstico Clínico

As manifestações clínicas são decorrentes da

redução da capacidade transporte de O₂ no sangue

e menor oxigenação dos tecidos (hipóxia):

Palidez

Tontura

Astenia

Falta de interesse e atenção

Perversão do apetite e anorexia

Irritabilidade

Cefaléia

Debilidade física

Dispnéia aos esforços

Taquicardia

CASO CLÍNICO

Paciente sexo masculina, 34 anos, previamente hígido.

Acidente moto, amputação MID.

Admitido PA.

Hematócrito inicial

Hemoglobina / Hematócrito – 24 horas após.

5 dias após evento

HEMORRAGIA AGUDA

Perda simultânea de plasma e hemácias – sinais clínicos

para avaliar gravidade - Htc inicial

Retenção de líquidos/eletrólitos (ren-ang; ADH) =>

hemodiluição (Hb e Ht ↓)

Hipóxia renal => EPO => aumento produção pela MO =>

reticulocitose em torno do 3o-5o dia

Mobilização das reservas para a síntese de Hb

do paciente com

Anemia Microcítica

Produção de hemácias com VCM normal depende:

Síntese de hemoglobina (requer mecanismos intactos de

formação das moléculas heme e de globina),

Suprimento adequado de Ferro,

Qualquer interferência na hemoglobinização das hemácias

causa ▼ de CHCM e está associada a células microcíticas.

Três causa mais frequentes:

Deficiência de ferro,

Talassemias (redução produção de globina)

Anemias Sideroblásticas (redução síntese de molécula heme)

Anemia Ferropriva

do paciente com

Anemia Microcítica

Ferro:

Deficiência nutricional mais observada em seres humanos,

Anemia – manifestação tardia da carência,

microcitose/ hipocromia => processo avançado

Micromineral encontrado em todas as células,

Transporte de oxigênio

Energia – mitocôndria

Catalizar reações envolvidas na transferência de elétrons;

fixação de Nitrogênio e síntese de DNA.

Anemia Ferropriva

Ferro:

principal causa de anemia no planeta,

efeitos na atividade de inúmeras enzimas, nas crianças -

alterações do crescimento,

altamente reativo com O2, podendo causar toxicidade,

normal: 40 a 50 mg/kg (3 – 5 gramas)

80% no compartimentos metabolicamente ativos

(hemoglobina, mioglobina, transferrina, citocromooxidades,

catalases)

20% nos compartimentos de armazenamento (ferritina,

hemossiderina – que se localizam no fígado 30%, medula

óssea 30%, baço.

Anemia Ferropriva

Ferro:

principal causa de anemia na criança, especialmente até 2 anos:

o expansão acelerada da massa eritrocítica

o alimentação pode não suprir a demanda

o perdas sanguíneas gastrointestinais

prematuros, gêmeos e RN baixo peso

lactentes com alimentação fundamental baseada no leite não

materno

lactentes alimentados com leite materno exclusivo após 6 meses

perda intestinal crônica

adolescentes com alimentação inadequada - sexo feminino,

Anemia Ferropriva

Ferro - Compartimentos:

Hemoglobina – transporte de oxigênio

65 % ferro corporal

Mioglobina (armazenamento de oxigênio para contração)

10 % ferro corporal

Transferrina

transporte do ferro liberado do catabolismo da Hgb ou

absorvido pela mucosa intestinal até a medula para

síntese de Hgb

1 % ferro corporal

Anemia Ferropriva

Ferro - Compartimentos:

Estoque

Macrófagos (MO, fígado, baço), sob duas formas

ferritina

hemossiderina

Para manter a quantidade no limites adequados, a absorção

diária de ferro exógeno deve ocorrer em quantidades proximas

daquelas que foram perdidas. Não existe mecanismo de

excreção fisiológica.

Anemia Ferropriva

Ferro - Perdas:

0,9 mg/dia – adultos

Trato gastrointestinal – esfoliação das células da mucosa

Descamação da pele, epitélio urinário

Lactação, menstruação.

Anemia Ferropriva

Ferro - absorção:

dieta normal: 15 a 30 mg/dia,

absorção: 10% da quantidade ingerida; pode aumentar até 20

a 30% na deficiência,

local: duodeno e porção superior do jejuno,

Anemia Ferropriva

Ferro - absorção:

“Ferro Ferroso” / Ferro-heme (Fe2+)

de maior predominância na dieta;

encontrado nos alimentos de origem animal;

absorção mais fácil.

“Ferro Férrico” / Ferro não-heme (Fe3+)

encontrados em outras fontes alimentares,

reduzido a forma ferrosa para absorção.

Anemia Ferropriva

Ferro - absorção:

“Ferro Ferroso” / Ferro-heme (Fe2+)

elevada absorção na forma intacta,

não sofre influência de associações dietéticas

ou fatores endógenos.

Anemia Ferropriva

Ferro - absorção:

“Ferro Férrico” / Ferro não-heme (Fe3+)

Conversão para forma ferrosa é facilitada por

fatores endógenos como o ácido clorídrico

(secreção gástrica), e por outros fatores ligados a

dieta como o ácido ascórbico.

Em gastrectomizados, este ferro não é convertido,

resultando em má absorção intestinal ► anemia carencial

Fármacos

Anemia Ferropriva

Absorção do Ferro

Ferro - Depósitos:

O ferro se deposita ligado a duas proteínas:

ferritina / hemossiderina

A ferritina libera mais facilmente o ferro quando há

necessidade de fornecimento aos eritroblastos. A maior parte do

ferro em forma de depósito está ligado a ferritina. Armazena:

4.500 átomos de ferro.

A hemossiderina corresponde a agregados grosseiros de

ferritina, uma forma mais estável e menos acessível desse ferro

de depósito. Formada pela degradação de ferritina nos

lisossomos.

Anemia Ferropriva

Ferro - Depósitos:

O ferro se deposita ligado a duas proteínas:

ferritina / hemossiderina

Ambas presentes: sistema fagocítico mononuclear

Monócitos, macrófagos (medula óssea, fígado e baço)

Anemia Ferropriva

Ciclo do

Carência

Dietética

demanda

fisiológica

Maior Prevalência

Carência de Ferro - causas:

Fatores associados

Anemia Ferropriva

Crianças

Gestantes

Carência de Ferro

causas:

Anemia Ferropriva

Carência de Ferro

causas:

Anemia Ferropriva

Quadro Clínico:

A instalação é lenta e progressiva, desde que as perdas não

sejam agudas e abundantes.

Os sintomas são mais ou menos intensos de acordo com a

velocidade de instalação da anemia:

Palidez – sinal clínico mais comum

Cansaço

Adinamia

Sonolência

Cefaléia

Tonturas

Dispnéia

Anemia Ferropriva

Quadro Clínico:

Ferropenia pode dar sintomas mais típicos como: glossite

atrófica, perversão de apetite (geofagia).

Queilite angular, coiloníquias, unhas e cabelos quebradiços.

Pode ser acompanhado de disfagia, amenorréia, diminuição da

libido.

Alterações circulatórias + tardias

Sopros / taquicardia / B3

Anemia Ferropriva

Estágios / Alterações Laboratoriais

Os exames variam de acordo com o grau de carência do ferro.

Entre o estado eutrófico e a anemia, existem situações

intermediárias.

Ferritina Sérica

Ferro Medular

Ferro Sérico

Capacidade Total de Ligação do Ferro (CTLF)

Índice de Saturação de Transferrina (IST)

Volume Corpuscular Médio (VCM)

Índice de anisocitose (RDW)

Hemoglobina

Anemia Ferropriva

Ferritina Sérica

o Apesar de não ser uma proteina verdadeiramente

extracelular, o nível sérico reflete os estoques de ferro

teciduais

o métodos (ELISA, quimioluminescência)

o VR: 12 a 200 μg/L (sexo, idade e método)

o Apoferritina – forma circulante - proteína de fase aguda

▲ processos inflamatórios, infecciosos ou

neoplásicos

Visão crítica – contexto clínico epidemiológico

Anemia Ferropriva

Ferro Medular

o Estudo do depósito de ferro medular por técnicas

específicas de coloração com azul da Prússia.

o Esfregaço de MO bastante fidedigno na semiquantificação

do estoque de ferro.

o ▼ ou Ø – anemia ferropriva

o Uso clínico: DD anemias microcíticas superpostas, em

que a ferritina não é fidedigna para retratar os estoques

(associação de anemia ferropriva + anemia doenças

crônicas).

Anemia Ferropriva

Ferro da medula óssea avaliado pela coloração de Perl

Depósitos normais de ferro

indicados pela coloração azul

nos macrófagos

Ausência de coloração azul

na deficiência de ferro.

Ferro Medular

Anemia Ferropriva

Ferro da medula óssea avaliado pela coloração de Perl

Depósitos normais de ferro

indicados pela coloração azul

nos macrófagos

Ausência de coloração azul

na deficiência de ferro.

Ferro Medular

Ferro Sérico

o Separação das proteínas de ligação e determinação de

sua concentração;

o VR: 50 a 160 μg/dL (de acordo com método),

o variação circadiana (30%); valores mais altos pela manhã

o Fatores que podem influenciar:

o ▼ infecção, inflamação, neoplasia, def. ác. ascórbico,

o ▲ dieta, doença hepática, contaminação (vidraria,

reagentes, água)

o Sempre realizar e interpretar em conjunto com CTLF, IST

e ferritina sérica.

Anemia Ferropriva

Capacidade Total de Ligação do Ferro (CTLF)

o Medida indireta (funcional) da transferrina, é inversamente

proporcional aos estoques de ferro;

o Normalmente 1/3 dos sítios ocupados

o Método (satura-se a transferrina com ferro, depois remove-se o excesso de

ferro não ligado – com um absorvente, que mantem intacto o ferro ligado a

transferrina. Determina-se o teor de ferro no filtrado)

o VR: 250 a 400 μg/dL (de acordo com método)

o Fatores interferentes ~ Fe sérico

o ▲ anemia ferropriva

Anemia Ferropriva

Índice de Saturação de Transferrina (IST)

o Relação: Fe sérico/CTLF x 100

o VR: 20% a 55%

o Índice um pouco mais confiável, reflete melhor o

conteúde de Fe no organismo

o ▼ anemia ferropriva

Anemia Ferropriva

Hemograma / Reticulócitos

o Inicialmente: anemia normocítica e normocrômica;

o RDW ↑ (alteração precoce)

o > 20% fortemente sugestivo de ferropriva

o Estágios finais: microcitose, anisocitose, poiquilocitose e

hipocromia

o Reticulócitos N ou ▼

o VCM ▼

o Global leucócitos: N ou ▼ (inversão na relação G:E)

o Plaquetas ▲ (frequentemente) ou ▼

Anemia Ferropriva

Medula Óssea

o Início: hiperplasia eritróide;

o Eritropoiese restrita aos níveis basais

o Ausência de depósitos de Fe (exame que confirma

especificamente a deficiência de ferro)

Anemia Ferropriva

Estágios

I. Depleção de Ferro

o perda sangue > absorção => balanço negativo =>

mobilização das reservas => ▼ reservas => ▲

absorção de Fe e CTLF

II. Anemia ferropriva inicial

o => Fe começa a ▼ => saturação transferrina ▼ (<

15%) => pode ainda não haver anemia

III. Anemia ferropriva avançada

o anemia, inicialmente normocítica e normocrômica

=> ▲ RDW => gradualmente microcítica e

finalmente hipocrômica

Anemia Microcítica - Ferropriva

Estágios

I. Depleção de Ferro

o perda sangue > absorção => balanço negativo =>

mobilização das reservas => ▼ reservas => ▲

absorção de Fe e CTLF

II. Anemia ferropriva inicial

o => Fe começa a ▼ => saturação transferrina ▼ (<

15%) => pode ainda não haver anemia

III. Anemia ferropriva avançada

o anemia, inicialmente normocítica e normocrômica

=> ▲ RDW => gradualmente microcítica e

finalmente hipocrômica

Anemia Microcítica - Ferropriva

Tratamento

o Identificação e correção da causa

o Fe ferroso para reposição

o avaliação laboratorial:

o reticulócitos - pico máx. 5 a 10 dias; ↓ gradual até

normal

o Hb - ↑ 0,1 a 0,2 mg / dia após 5º dia e pelo menos 2

g/sem nas 3 semanas subsequentes (melhor

parâmetro)

Anemia Ferropriva

Talassemias

do paciente com

Anemia Microcítica

Anemia Microcítica - Talassemias

Introdução

Grupo heterogêneo de anemias hereditárias,

defeitos na síntese de uma ou mais subunidades das

cadeias de globina que formam o tetrâmero da Hb adulta

grupos étnicos: Mediterrâneo, Sudeste Asiático, africanos

e descendentes

Divisão:

β - talassemia: ↓ da produção das cadeias β

α - talassemia: ↓ da produção das cadeias α

Maior importância

clínica

Introdução

Produção inadequada da hemoglobina:

microcitose e hipocromia

Acúmulo de subunidades de globina,

eritropoiese inefetiva ► hemólise

refletem a gravidade variável do defeito primário.

Equilíbrio fisiológico entre produção de α e β.

Introdução

Grande heterogeneidade de possíveis alterações

genéticas

α 04 genes

β 02 genes

Talassemias

Fisiopatologia

Excesso das cadeias globínicas normais

► precipitar no citoplasma da célula

Eritropoese Ineficaz

Alterações estruturais na hemácias

Destruição precoce das hemácias (hemólise)

Em alguns casos, antes do estágio final de maturação,

ainda na medula óssea.

Talassemias

Quadro Cínico

Extremamente variável, de anemia assintomática a anemia

profunda que pode levar a morte intra-útero;

depende do número de genes funcionantes na α –

talassemia;

depende do efeito quantitativo das mutações individuais

sobre a síntese da globina;

Traço - assintomático

Talassemias

Fisiopatologia // β - talassemia

excesso de cadeias α (extremamente insolúveis);

Danos aos precursores e eritrócitos => maturação

defeituosa => anemia profunda => ▲ Eritropoetina =>

expansão da MO inefetiva => graves efeitos no

desenvolvimento, formação óssea e crescimento

principal causa de morbi-mortalidade: efeitos da

deposição de Fe nos tecidos (▲ absorção intestinal e

transfusões repetidas)

Talassemias

Fisiopatologia // β - talassemia

Talassemia maior

► + grave / dois genes β afetados

Transfusões precoces

Talassemia intermediária

Talassemia menor (traço)

► assintomático

Talassemias

Fisiopatologia // α - talassemia

▲ da produção das cadeias β

acúmulo de moléculas β4 (HbH) => solúveis e não se

precipitam na medula, mas instáveis e precipitam no

eritrócito mais velho => anemia é mais hemolítica do que

diseritropoiética

Talassemias

Quadro laboratorial

DD: anemia ferropriva X talassemia menor

Anemia microcítica e hipocrômica

Alterações estruturais dos eritrócitos ocasionam

destruição precoce com consequente estimo medular

(hiperplasia eritróide).

Pacientes com níveis variados de Hgb e reticulócitos

Eritropoese ineficaz

Talassemias

Quadro laboratorial

Depósito de Ferro aumentado

(ferritina / ferro medular / biopsia hepática)

Defeito de hemoglobinização – déficit formação da cadeia

SEM déficit Ferro

CTLF + IST - NORMAL

Normalmente SEM▲ RDW

Talassemias

Quadro laboratorial

Eletroforese de Hemoglobina

Avaliação quantitativa das Hgb (A, A2, F)

As hemoglobinas, por possuírem carga

elétrica, movem-se quando submetidas a uma

corrente elétrica. Cada tipo de hemoglobina

move-se de maneira diferente.

Portador silencioso ou traço alfa-talassêmico

Estudo molecular - DNA

Talassemias

Tratamento

Transfusões

Terapia de quelação do Fe

Esplenectomia

Anemias Sideroblásticas

do paciente com

Anemia Microcítica

Anemia Microcítica – Anemias Sideroblásticas

Introdução

São causadas por alterações no transporte e

metabolismo do ferro corporal e constituem um grupo

heretogêneo de doenças que têm em comum a presença,

na medula óssea, de sideroblastos em anel (eritroblastos

contendo numerosos grânulos de ferro arranjados em

torno do núcleo).

São caracterizadas por defeito na síntese da molécula

heme, essencial à hemoglobinização das hemácias,

levando à formação de células microcíticas e

hipocrômicas.

Introdução

Causa pouco frequente de anemia microcítica e

hipocrômica,

Defeitos na produção da protoporfirina (oito enzimas

envolvidas - varias possibilidades de “defeitos”) =>

desequilíbrio entre suprimento de Fe e sua incorporação

ao heme => sobrecarga de Fe nas mitocôndrias,

Achados sugestivos: hiperferremia + saturação quase

total da transferrina e anemia microcítica e hipocrômica,

Ferritina aumentada.

Síntese do Heme

Síntese defeituosa - causas:

deficiência enzimática

anormalidade na estrutura das mitocôndrias – local importante para uma das etapas de sintese do heme

hereditárias (mutações genéticas

mitocondriais ou nucleares) ou adquiridas

(deficiência de piridoxina - B6.)

Independente de serem genéticas ou adquiridas, todas as

formas levam ao acumulo de ferro nos precursores

eritroides ► Sideroblastos em anel

Confirmação diagnóstica

Sideroblastos em Anel

Inclusões Eritrocitárias

Corpusculo de Pappenheimer (ou siderossoma):

composto de agregados de ferritina. São grânulos

de ferro dispersos de modo irregular na periferia do

eritrócito, vistos nas anemias sideroblásticas.

Coloração do azul da Prússia.

Siderócitos

Caso Clínico

Valores de Referência - Adulto

do paciente com

Anemia Normocítica

Produção de hemácias com VCM normal

Fisiopatologia:

▲ destruição das hemácias

Sangramentos Agudos

Diminuição eritropoese – fase inicial de outros tipos de anemia

Classificação:

Anemias hemolíticas por defeitos intrínsecos do eritrócito.

Anemias por déficit de eritropoese associadas às doenças

crônicas e à insuficiência renal

Classificação

do paciente com

Anemia Normocítica

Anemias hemolíticas por Defeitos

Intrínsecos do Eritrócito

Anemia Normocítica

Anemias Hemolíticas por Defeitos Intrínsecos do

Eritrócito

Eritrócitos: 90 a 120 dias até remoção (macrófagos – MO,

baço e fígado)

A sobrevivência depende tanto da garantia de sua atividade

metabólica, quanto da sua capacidade de deformabilidade e

resistência ao passar por capilares menores ou por

microambientes com diferentes osmolaridades.

Integridade da membrana e a solubilidade do conteúdo

citoplasmático constituem os principais determinantes da

maleabilidade.

Anemia Normocítica

Eritrócito

Assim, qualquer alterações na atividade enzimática dos

eritrócitos ou na sua maleabilidade, especialmente devido a

defeitos na estrutura da membrana ou na solubilidade de

seu conteúdo citoplasmático, culmina com sua morte

precoce.

A membrana do eritrócito normal possui capacidade de

manter constante o volume eritrocitário, mesmo em ambientes

osmoticamente inóspitos, por meio de troca de anions e água

através de canais específicos.

força,

deformabilidade

controle eletrólitos

e volume

troca de ânions

do paciente com

Anemia Normocítica

Esferocitose Hereditária

Anemias Hemolíticas por Defeitos de Membrana

Celular

+ Prevalente do grupo

1 / 1.000 a 2.500 nascidos vivos entre os

descendentes do norte europeu

Caracteriza-se por hemácias morfologicamente

esféricas e osmoticamente frágeis.

Anemia Normocítica

Eritrócito

grupo heterogêneo de doenças caracterizadas pelo

formato esférico dos eritrócitos

principal causa de hemólise por defeito de membrana

herança autossômica dominante (2/3 dos casos),

autossômica recessiva ou mutação.

principal defeito - perda de área da superfície da

membrana => forma esférica e ↓ deformabilidade

Anemia Normocítica

Eritrócito

Causa básica - defeitos em proteínas estruturais que

acoplam o esqueleto protéico à dupla camada lipídica da

membrana (principalmente espectrina e anquirina),

Grande heterogeneidade clínica, laboratorial, bioquímica e

genética

Esferócitos: meia vida reduzida (20-30 dias) -

permeabilidade aumentada ao sódio. A menor

deformabilidade resulta em seqüestro nos capilares

esplênicos ►► HEMÓLISE

Anemia Normocítica

Diagnóstico laboratorial

Esferócitos no esfregaço de sangue periférico;

anemia leve a moderada (maioria)

▲ CHCM (50% dos pacientes)

Outros achados indicativos de hemólise

reticulocitose,

▲ Bb indireta,

▲ LDH,

▲ urobilinogênio urinário,

↓ haptoglobina

Anemia Normocítica

Quadro Clínico

Leve (o mais usual) a incompatibilidade com a vida.

Evidências de hemólise (anemia, icterícia, reticulocitose,

esplenomegalia), história familiar positiva

Complicações: litíase biliar (mais freqüente), crises

hemolíticas, aplásicas (infecções virais – parvovírus B19) e

megaloblásticas (deficiência de folato secundário ao

aumento da demanda – hiperplasia eritróide medular)

Anemia Normocítica

Ciclo das Hemáceas

Quadro Clínico

RDW ▲ (aumento de hemácias jovens circulantes) porém

em níveis inferiores a anemia falciforme.

Curva de fragilidade osmótica (muito útil p/ diagnóstico):

esferócitos - ▲ fragilidade em relação aos

eritrócitos normais quando incubados em soluções

salinas hipotônicas.

Anemia Normocítica

Curva de Fragilidade Osmótica

do paciente com

Anemia Normocítica

Enzimopatias Eritrocitárias

Eritrócito

Hemácia madura possui um metabolismo peculiar

Ausência de núcleo e de organelas

citoplasmáticas essenciais para síntese

lipídica, protéica e fosforilação oxidativa

Energia necessária para exercer suas funções provem

exclusivamente do metabolismo da glicose citoplasmática

Assim, qualquer deficiência (qualitativa ou quantitativa) nas

enzimas envolvidas no ciclo metabólico da glicose eritrocitária

pode levar a morte precoce (hemólise) com espectro clínico muito

variado.

Anemia Normocítica

Eritrócito

Deficiência da glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) é a

mais comum seguida pela deficiência de piruvatoquinase

Anemia Normocítica

Enzimopatias

Eritrocitárias

Quadro clínico

Muitas variantes

Grande maioria assintomáticos

Crises - hemólise episódica (infecções, uso de drogas

oxidativas). Na maioria dos casos, crises autolimitadas e de

resolução espontânea em 3 a 6 semanas, dependendo da

proporção de hemácias destruídas.

Palidez, icterícia, hepatoesplenomegalia

Anemia Normocítica

Quadro clínico

Hemograma – anemia normocítica, normocrômica /

anisocitose / poiquilocitose.

Reticulócitos - ▲

Medida da atividade enzimática

Testes moleculares

Anemia Normocítica

do paciente com

Anemia Normocítica

Anemia Falciforme

Introdução

Grupo de alterações genéticas caracterizadas pelo

predomínio da HbS.

mutação no cromossomo 11 que resulta na substituição do ácido

glutâmico pela valina na cadeia ß da globina, dando origem à

hemoglobina S, em substituição a hemoglobina A.

Doença hereditária mais prevalente no Brasil;

Estima-se 3 a 8%

Mais frequente na população negra;

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

Introdução

Doença autossômica recessiva, caracterizada por:

presença da HbS em homozigose (HbSS)

HbS em dupla heterozigose com outras hemoglobinas

anormais (HbSC)

HbS em interação com as talassemias (alfa ou beta);

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

Introdução

HbS e a HbA oxigenadas são igualmente solúveis, mas a

solubilidade da HbS desoxigenada é acentuadamente

reduzida.

Rigidez e distorção das hemácias (forma de foice ou meia-lua)

Destruição prematura das hemácias ◄ anemia

HbF protege contra a polimerização, por não interagir com a

HbS quando esta se precipita ⇒ ausência de sintomas no recém

nascido (até 5º-6º mês).

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

A polimerização é proporcional ao período de tempo de

desoxigenação.

Assim, nas regiões onde a circulação é mais lenta, como nos

sinusóides esplênicos, existe maior probabilidade de acontecer.

A polimerização é proporcional ao período de tempo de

desoxigenação.

Assim, nas regiões onde a circulação é mais lenta, como nos

sinusóides esplênicos, existe maior probabilidade de acontecer.

Pode ser revertido se

houver restauração do

aporte de oxigênio.

Na presença de acidose, a afinidade da

hemoglobina pelo oxigênio é

diminuída, causando desoxigenação

intracelular.

A desidratação celular

favorece o processo pois

aumenta o contato

intermolecular da HbS

A recorrência de episódios de falcização,

independente dos fatores que a causam,

leva a alterações definitivas na membrana

do eritrócito

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

Fisiopatologia

Vasoclusão

Dactilite Falcêmica – Síndrome Mão-Pé

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

Característica da Anemia

Falciforme – múltiplos

infartos no órgão.

Após os 5 meses e pouco

comuns após 2 anos

Característica da Anemia

Falciforme – múltiplos

infartos no órgão.

Após os 5 meses e pouco

comuns após 2 anos

Diagnóstico Laboratorial

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

Teste do pezinho

Hemograma com hematoscopia cuidadosa

Hemácias falciformes, em alvo

Poiquilocitose

Corpúsculo de Howell-Jolly

Contagem de reticulócitos ▲

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

Leptócitos ou target cells – são eritrócitos delgados com excesso de membrana. Ao distender-se na lâmina coram-se mais no centro e na periferia, por este motivo são chamadas target cells (hemáceas em alvo). O excesso de membrana pode ocorrer nas hemoglobinopatias C e S , na ß-talassemia.

Poiquilócitos

Corpúsculo de Howell-Jolly – fragmentos de material nucleares

remanescentes, vistos principalmente quando há hipofunção

esplênica, uma vez que é o órgão responsável pela remoção. Ex.

anemia falciforme.

Inclusões Eritrocitárias

Eletroforese de hemoglobina

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

IMPORTANTE Interferência de

transfusão prévia

Eletroforese de Hemoglobina

Normal Anemia

Falciforme Traço

Falcêmico

HbA (22) 97% - 57%

HbS (2s2) - 93% 40%

HbA2 (22) 2% 2% 2%

HbF (22) 1% 5% 1%

Anemia Falciforme

Anemia Normocítica

Caso clínico

ID: MVS, 40 anos, sexo masculino, negro, cozinheiro, casado, natural

do Rio de Janeiro.

QP: “Dor na perna esquerda” há dois dias.

HDA: Relata dor intensa na perna esquerda, com início há dois dias.

Tentou alívio com dipirona gotas, sem melhora. Observou desde

ontem um abaulamento na região pré-tibial esquerda, muito doloroso,

acompanhado de febre alta (39ºC). Hoje, apresenta dor torácica à

esquerda, que piora com a inspiração. Sabe ser portador de doença

falciforme.

AD: Dispnéia aos esforços. Em uma escala de intensidade de 0 a 10,

considera a dor = 7. Nega tosse, expectoração, alterações urinárias

ou digestivas.

HPP: Submetido a esplenectomia aos 5 anos, e a colecistectomia aos

20 anos. Múltiplas internações ao longo da vida devido a crises

dolorosas, sendo quatro no último ano. Já recebeu várias transfusões

sangüíneas. Nega outras co-morbidades.

Caso clínico

ID: MVS, 40 anos, sexo masculino, negro, cozinheiro, casado, natural

do Rio de Janeiro.

QP: “Dor na perna esquerda” há dois dias.

HDA: Relata dor intensa na perna esquerda, com início há dois dias.

Tentou alívio com dipirona gotas, sem melhora. Observou desde

ontem um abaulamento na região pré-tibial esquerda, muito doloroso,

acompanhado de febre alta (39ºC). Hoje, apresenta dor torácica à

esquerda, que piora com a inspiração. Sabe ser portador de doença

falciforme.

AD: Dispnéia aos esforços. Em uma escala de intensidade de 0 a 10,

considera a dor = 7. Nega tosse, expectoração, alterações urinárias

ou digestivas.

HPP: Submetido a esplenectomia aos 5 anos, e a colecistectomia aos

20 anos. Múltiplas internações ao longo da vida devido a crises

dolorosas, sendo quatro no último ano. Já recebeu várias transfusões

sangüíneas. Nega outras co-morbidades.

Exame físico

Ectoscopia: LOTE, fácies de dor, taquipnéico, acianótico, hipocorado

2+/4+, ictérico 3+/4+, hidratado.

Sinais vitais: FR=25 irpm; PA=110x70 mmHg; FC= 110 bpm;

Tax=38ºC.

CP: Tireóide impalpável, ausência de linfadenomegalia.

AR: tórax atípico, som claro e atimpânico à percussão. FTV presente e

sem alterações. MVUA, presença de estertores grosseiros em bases.

ACV: Ictus visível e palpável no sexto EICE, na LHCE. RCR em 3T,

com B4, sopro sistólico 3+/6+, pancardíaco, turgência jugular

patológica.

Abdome: plano e flácido. Fígado palpável a 3cm do RCD, doloroso,

borda romba, hepatimetria = 18cm. Baço impalpável.

MMII: Edema 1+/4+, mole, frio e indolor. Presença de úlcera

perimaleolar à direita, com tecido de granulação, sem secreção.

Abaulamento doloroso na região pré-tibial esquerda.

Exame físico

Ectoscopia: LOTE, fácies de dor, taquipnéico, acianótico, hipocorado

2+/4+, ictérico 3+/4+, hidratado.

Sinais vitais: FR=25 irpm; PA=110x70 mmHg; FC= 110 bpm;

Tax=38ºC.

CP: Tireóide impalpável, ausência de linfadenomegalia.

AR: tórax atípico, som claro e atimpânico à percussão. FTV presente e

sem alterações. MVUA, presença de estertores grosseiros em bases.

ACV: Ictus visível e palpável no sexto EICE, na LHCE. RCR em 3T,

com B4, sopro sistólico 3+/6+, pancardíaco, turgência jugular

patológica.

Abdome: plano e flácido. Fígado palpável a 3cm do RCD, doloroso,

borda romba, hepatimetria = 18cm. Baço impalpável.

MMII: Edema 1+/4+, mole, frio e indolor. Presença de úlcera

perimaleolar à direita, com tecido de granulação, sem secreção.

Abaulamento doloroso na região pré-tibial esquerda.

Exames complementares

Hemácias: 2.531.000/mm3

Hemoglobina: 5,5 g/dL

Hematócrito: 22%

VGM: 87 fL

CHCM: 30,6 g/dL

Plaquetas: 663.000/mm3

Leucócitos totais: 20.000/mm3 (1-2-0-0-8-69-15-5)

Contagem de reticulócitos: 13%

Hematoscopia: anisopoiquilocitose intensa, hemácias em foice, eritroblastos

G: 98g/dL LDH: 550

U: 40 Cr: 0,9

TGO: 60 TGP: 70

Radiografia de tórax: infiltrado homogêneo em base esquerda

Radiografia simples de região pré-tibial não evidenciou alteração

Exames complementares

Hemácias: 2.531.000/mm3

Hemoglobina: 5,5 g/dL

Hematócrito: 22%

VGM: 87 fL

CHCM: 30,6 g/dL

Plaquetas: 663.000/mm3

Leucócitos totais: 20.000/mm3 (1-2-0-0-8-69-15-5)

Contagem de reticulócitos: 13%

Hematoscopia: anisopoiquilocitose intensa, hemácias em foice, eritroblastos

G: 98g/dL LDH: 550

U: 40 Cr: 0,9

TGO: 60 TGP: 70

Radiografia de tórax: infiltrado homogêneo em base esquerda

Radiografia simples de região pré-tibial não evidenciou alteração

Diagnósticos sindrômicos

Síndrome febril

Síndrome álgica

Síndrome anêmica

Síndrome respiratória

Síndrome torácica aguda

Febre, taquipnéia, dor torácica, leucocitose, infiltrado pulmonar

Classificação da anemia

Anemia normocítica e hipocrômica

Valores normais Paciente

Hemácias

(x1000000/mm3)

4,7 – 6,0 2,5

Hemoglobina (g/dL) 13,5 – 16,0 5,5

Hematócrito (%) 42 – 52 22

VCM (fL) 81 – 95 87

CHCM (g/dL) 32 –36 30,6

Complicações apresentadas

Anemia

Úlcera perimaleolar

Crise álgica em perna esquerda

Cardiopatia falcêmica – descompensação

Congestão hepática? Hepatite?

No passado...

Colelitíase?

Seqüestro esplênico?

Diagnóstico diferencial da dor

torácica

Pneumonia

Infarto pulmonar

Embolia gordurosa

Infarto ósseo

Isquemia miocárdica

Pericardite

Esofagite/DRGE

Febre, taquipnéia, dor torácica, leucocitose, infiltrado

pulmonar;

O aparecimento de alterações radiológicas pode ser tardio;

É uma forma de doença pulmonar potencialmente muito

grave;

Na anemia falciforme, a incidência correlaciona-se com

baixos níveis de HbF e altos níveis de leucócitos.

• Nos adultos há comumente crise dolorosa 2-3 dias

antes do aparecimento da STA.

• Fatores preciptantes mais comuns: infecção

(Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae),

infarto pulmonar e embolia gordurosa por infarto de

medula óssea.

• Tem um bom prognóstico, se devidamente tratada.

Investigação da dor torácica

RX de tórax

Hemograma completo

Hemocultura

Lavado brônquico

Cintilografia ventilação-perfusão

Investigação da febre

Hemograma completo

RX tórax

Hemocultura

Urocultura

Punção lombar

Tratamento

Medidas gerais:

- Visitas clínicas de rotina;

- Aconselhamento genético;

- Ingestão hídrica adequada;

- Evitar frio excessivos;

- Evitar traumas e estresse;

- Ingestão diária de ácido fólico 1mg VO;

- Penicilina VO diária ou IM mensal até 6 anos;

- Vacinação contra pneumococo, meningococo, H. influenzae;

Tratamento

Hemotransfusão;

Tratamento das crises e complicações;

Hidroxiuréia;

Tratamento

Crise álgica: hidratação vigorosa, AINE, morfina

em casos graves, transfusão em casos

extremos;

Síndrome torácica aguda: hidratação, oxigenoterapia, hemotransfusão para manter hematócrito > 30 %;

Antibioticoterapia;

Úlcera: repouso, cuidados locais,

antibioticoterapia sistêmica (se infectada).

Indicações para hemotransfusão

Evento neurológico agudo

Seqüestro esplênico

Pneumonia grave ou infarto pulmonar

Anemia grave com descompensação

cardíaca

Anemia aplásica

Pré-operatório

Hidroxiuréia

É uma droga utilizada na terapia do

câncer (mielossupresor);

Age aumento da concentração de HbF,

diminuindo a polimerização da HBS e,

conseqüentemente, o afoiçamento.

Indicações do uso da

Hidroxiuréia

Episódios álgicos freqüentes;

História de síndrome torácica aguda;

Eventos vaso-oclusivos diversos,

principalmente SNC;

Anemia severa.

do paciente com

Anemia Normocítica

Anemia de Doença Crônica

Introdução

É a segunda mais prevalente após ferropriva, exceto em

recém-nascidos.

Ocorre em pacientes com ativação imune aguda ou

crônica, secundário a processo inflamatório e/ou

infecciosos crônicos e neoplásicos.

Anemia Normocítica

Fisiopatologia

Mecanismos multifatoriais

Doença de base

Infiltração da MO por células neoplásicas ou

microorganismos

Sangramentos

Deficiência de vitaminas

Radioterapia / Quimioterapia

Anemia Normocítica

Fisiopatologia

Desregulação da

homeostase do Ferro

Desregulação da

homeostase do Ferro

Fisiopatologia

Desregulação da

homeostase do Ferro

Fisiopatologia

Proliferação diminuída

das células

progenitoras eritróides

Fisiopatologia

Proliferação diminuída

das células

progenitoras eritróides

Fisiopatologia

Resposta diminuída à

eritropoetina

Fisiopatologia

Resposta diminuída à

eritropoetina

Fisiopatologia

Bastante heterogêneo – Doença de Base

Anemia Normocítica

Tratamento

Diagnóstico

Diferencial

do paciente com

Anemia Normocítica

Anemia da Insuficiência Renal

Importante complicação da doença renal, está associada

a piora da qualidade de vida e a maior morbidade e

mortalidade nesses pacientes.

Normocítica e normocrômica - consequente a várias

causas, sendo a deficiência de eritropoetina o fator mais

comum.

Células justaglomerulares

Anemia da Insuficiência Renal

Anemia Normocítica

do paciente com

Anemia Macrocítica

Introdução

Álcool – cauda mais comum de macrocitose.

Mesmo em pequenas quantidades pode elevar o VCM,

sem anemia ou qualquer alteração hepática;

Mecanismo desconhecido.

Anemia Macrocítica

Anemia

Macrocítica

Reticulocitose – células precusoras com tamanho maior – pode elevar o VCM. Assim

qualquer situaçao, com reticulocitose pode estar associada a aumento VCM

Dificuldade da célula em concluir o

processo mitótico, podendo atingir

quase o dobro do tamanho habitual

do paciente com

Anemia Macrocítica

Anemias Megaloblásticas

Introdução

Subgrupo das anemias macrocíticas nas quais a medula

óssea exibe eritropoese megaloblástica (presença de

eritroblastos maiores que o normal com núcleo mais

imaturo que o citoplasma);

Causadas por vários defeitos na síntese do DNA;

Linhagens eritrocítica, granulocítica e mega podem ser

afetadas; pancitopenia

Reconhecimento da causa é fundamental

Anemia Macrocítica

Etiologia

Deficiência de cobalamina

Deficiência de folato – causa mais comum

Fármacos (inibição de enzimas envolvidas na síntese do

Outras causas (leucemias agudas)

Anemia Macrocítica

Vitamina B12 e ácido fólico que são substâncias

essenciais para a síntese do DNA , pois participam

da formação da timina uma das 4 bases do DNA.

Inter-relação no metabolismo dos folatos e da

vitamina B12.

Na ausência de cobalamina, o tetraidrofolato não

pode ser liberado, havendo assim acúmulo de sua

forma metilada (metiltetraidrofolato)

METABOLISMO DA VITAMINA B12

E DO ÁCIDO FÓLICO

A vitamina B12 ou cobalamina está presente em alimentos de origem animal, especialmente leite, carne e ovos.

A necessidade diária é de 1-2µg/dia, quase sempre inferior a quantidade presente em uma dieta normal.

Existe uma reserva de vitamina B12 de cerca de 3000 µg, suficiente para manter os níveis plasmáticos por muito tempo.

Absorção da Vitamina B12

As células parietais do estômago secretam o fator intrínseco.

A vitamina B12 necessita deste para ser absorvida, formando um complexo F.I. - vit. B12 que será absorvido na mucosa ileal ► possui receptores para este complexo.

A cobalamina liberada do complexo penetra na mucosa unida a uma proteína celular que permite sua interiorização.

Associa-se ao Fator Intrínseco após sofrer

a ação das proteases pancreáticas

Causas de deficiência de Vitamina B12

Vegetarianos

estritos

Anemia Perniciosa

É uma doença auto-imune que ocorre por

ausência do fator intrínseco secretado pelas células

da mucosa gástrica.

Anticorpos contra as células parietais do estômago

levando a atrofia.

Ácido Fólico

São amplamente distribuídos nos alimentos animais e vegetais, mas podem ser destruídos pelo calor durante a preparação dos mesmos.

A dieta normal deve conter 200-400µg/dia , sendo a necessidade diária de 200-300µg/dia (quantidades maiores são necessárias na gravidez e lactação) Os depósitos no adulto são de 10-20 mg.

Absorção na metade superior do delgado.

Função dos Folatos

Atuam como coenzimas em eventos importantes das

células como:

- Doador de radical metila para a formação da

metilcobalamina

- O tetraidrofolato (resultante da perda do radical

metila) serve como substrato para a síntese de

purina e pirimidina, importantes na síntese dos

ácidos nucléicos

Ácido Fólico

Causas de Deficiência

Diminuição da ingestão - causa mais comum

alcoólatras, idosos, baixo nível socioeconômico

Distúrbios da absorção - doenças que afetam a mucosa

jejunal (doença celíaca)

Demanda aumentada - hipermetabolismo e rápido

crescimento celular (hipertireoidismo, gravidez, hemólise

crônica)

Perda aumentada - hemodiálise

Vitamina B12 e Ácido Fólico

Quadro Clínico

Quadro comum a outras anemias: cansaço, palidez,

atrofia de papilas da língua – glossite.

Neuropatia periférica (desmielinização – ▼ vitamina B12):

Parestesias, hiperreflexia ou hiporreflexia

Dificuldade de locomoção, fraqueza, memória

deficiente, demência.

Alterações hematológicas:

anemia, reticulocitopenia, ▲ VCM, neutropenia,

plaquetopenia

hiperssegmentação de neutrófilos, eritrócitos

(variação tamanho e forma, pontilhado basófilo, Corp.

Howell-Jolly)

MO hipercelular, maturação megaloblástica

Anemia Macrocítica

Triagem inicial

Exames adicionais

se reduzidos

Exames adicionais:

Ácido metil malônico (▲ na def. vit B12)

Homocisteína (▲ em ambas)

Folato eritrocitário

Anticorpos anti-FI

Teste de Schilling

Prova Terapêutica

Anemia Macrocítica

Tratamento

Identificar causa

Vitamina B12

Ácido Fólico

Anemia Macrocítica

do paciente com

Anemia Macrocítica

Anemias hemolíticas por Defeito

Extrínseco do Eritrócito

Introdução

mediada por anticorpos

auto-imune

microangiopática – deposição de fibrina na microcirculação

vasculites (raro)

macroangiopática

próteses valvares

enxertos arteriais

outras (infecções, venenos)

Podem ser classificada

como normocítica ou

macrocítica

dependendo da

intensidade da

reticulocitose

do paciente com

Anemia Macrocítica

Anemias Hemolíticas Imunes

Introdução

Condição clínica na qual anticorpos IgG ou IgM se ligam a

antígenos de superficie da hemacia e promovem assim a

sua destruição via sistema do complemento ou sistema

mononuclear fagocitário.

50% dos pacientes não têm doenças associadas -

idiopática

doenças auto-imunes, malignidades, infecções,

anemia, reticulocitose.

Anemia Hemolítica Auto-imune

Bilirrubina, hemograma, reticulócitos.

Teste de Coombs

Direto: detecção de anticorpos fixados aos eritrócitos

in vivo;

Indireto: detecção de anticorpos no soro;

Diagnóstico Laboratorial - Coombs direto:

Diagnóstico Laboratorial - Coombs indireto:

Anemia hemolítica induzida por drogas (ex: penicilina em altas doses)

Anemia hemolítica aloimune (reação transfusional aguda por sangue incompatível)

Anemia Hemolítica Imune

do paciente com

Anemia Macrocítica

Anemia Aplástica

Introdução

Transtorno quantitativo de células precursoras

caracterizada por comprometimento freqüentemente de

todas as linhagens celulares: anemia, leucopenia e

trombocitopenia.

Classificação

Anemia Aplástica ou Aplásica

50 a 75% dos casos

05. Investigação Laboratorial das Anemias

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MACROCYTIC ANEMIAS Anemias where the cells are BIG

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ANEMIAS CARENCIALES

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