Fisiopatologia

FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES

DRA. MIRIAM BERENICE GONZÁLEZ IBARRAMédico Cirujano Especialista en Diabetes

Biomedicina Molecular, Genética de la DT2Educador en Diabetes

Mayo 2014

DEFINICIÓN

American Diabetes Association. Diabetes Care 2010;33:Supplement 1

Desorden metabólico de etiología múltiple, caracterizado por hiperglicemia crónica con alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas, que resulta de trastornos en la secreción y/o en la acción de la insulina.

EPIDEMIOLOGÍA

Distinta prevalencia según etnia: ejemplo EEUU

-15% estadounidenses nativos (indios y nativos de Alaska)

-8.7% blancos no hispanos

Islas del Pacífico

India y EEUU

Rusia

México

DIABETES TIPO 2

Escandinavia (incid. anual: 35/100000)

Europa y EEUU (8-17/100000/año)

Cuenca del Pacífico (China, Japón)

DIABETES TIPO 1

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diabetes Care 27:1047-1053, 2004

DM tipo 1DM tipo 1

DM tipo 2DM tipo 2

Atlas IDF 2014

PREVALENCIA TOTAL POR RAZA / GRUPO ÉTNICO

CAUCÁSICOS NO HISPANOS

NEGROS NO HISPANOSNEGROS NO HISPANOS

ESTADOUNIDENSES LATINOSESTADOUNIDENSES LATINOS

NATIVOS NORTEAMERICANOS / NATIVOS ALASKANATIVOS NORTEAMERICANOS / NATIVOS ALASKA

13.1 millones u 8.7%

3.2 millones o 13.3% 1.8 veces mas propensos

MEXICANO-AMERICANOS: Son 1.7 veces propensos

18,000 (15.1%) veinte años o más tienen diabetes

Caballero E, Himes JH, Lohman T, Davis S, Stevens J, Evans M, et al. Body composition ,overweight and diabetes in American communities. Am J Clin Nutr 2003;78:308-312.

PIMAS*

6.3% hombres10.3 Mujeres

Distribución de etnias con datos de DT2Distribución de etnias con datos de DT2

Mazatecos1.6% Hombres2.2% MujeresZapotecos8.1%Castro S, Escobedo P

*www.facmed.unam.mx/pinst/abp/problemas/problema_02.pdf

Tepehua3.3%Embriz A

Tepehuana13%Guerrero-Romero

Maya11%García Escalante

7.6 millones4º lugar mundial

EPIDEMIOLOGÍA EN MÉXICOEPIDEMIOLOGÍA EN MÉXICO

Pocaprevalencia

ETIOLOGÍA

HÁBITOS HIGIÉNICO-DIETETICOS

SEDENTARISMO

Defectos en:-Receptor de la insulina- Síntesis de glucógeno-Oxidación de la glucosa

DIABETES

URBANIZACIÓN

Programación Metabólica

Existe un concepto adicional y es el de prevenir enfermedades a futuro mediante la llamada Programación Metabólica Temprana.

Existe un concepto adicional y es el de prevenir enfermedades a futuro mediante la llamada Programación Metabólica Temprana.

En la década de los setenta determinaba que las madres debían alimentar adecuadamente a sus hijos para evitarles la desnutrición y que

ganaran peso y talla.

Programación…

• La inducción, detección o alteración del desarrollo de una estructura.

• El establecimiento de un sistema fisiológico por medio de la estimulación o la agresión precoz actuando en un periodo sensible.

En 1991 Alan Lucas En 1991 Alan Lucas “Programación”“Programación”

Periodos sensibles en el ser humano…

• Se considera a la etapa intrauterina neonatal, lactancia y periodos críticos del desarrollo.

Metabolismo

• Las adaptaciones mas importantes ocurren ante la restricción de nutrientes• Las adaptaciones mas importantes ocurren ante la restricción de nutrientes

R= CATABOLISMOR= CATABOLISMO

Ocurre optimizando los nutrientes en órganos vitales

Ocurre optimizando los nutrientes en órganos vitales

Gluckman et al

Los cambios en el crecimiento y en el metabolismo que se originan en la vida fetal

• una información en función del ambiente materno que le preparará para la vida postnatal

Si la situación contraria ocurre y frente a una información de escasez se encuentra un ambiente de abundancia se generan las condiciones para la aparición de enfermedades

Crónicas

Si la situación contraria ocurre y frente a una información de escasez se encuentra un ambiente de abundancia se generan las condiciones para la aparición de enfermedades

Crónicas

Si el ambiente con el que se encuentre coincide con la información recibida nos encontramos adaptación.

Barker DPJ. Fetal programming: influences on development and disease in later life. NIH Monograph Series. NewYork. Marcel Dekker, 2000.

Interacción génica

INDIVIDUOS CON GENOTIPO AHORRADOR

INDIVIDUOS CON GENOTIPO AHORRADOR

SOCIEDADTRADICIONAL

SOCIEDADMODERNA

http://mono_obeso.typepad.com/photos/sedentarismo_evolucin_y_p/imagen18.png

-Pocas grasas saturadas-Actividad física elevada

- Alta ingesta de HC-Sedentarismo

ALTERACIONES METABÓLICASMÁXIMA EFICACIA METABOLICAMÁXIMA EFICACIA METABOLICA

-Reducción de tamaño y fuerza muscular-Menor capacidad muscular de oxidar glucosa y ácidos grasos-Insulinoresistencia-Disbalance energético

ENFERMEDAD

EXPRESIÓN GENETICA ANORMALEXPRESIÓN GENETICA ANORMALEXPRESIÓN GENETICA CORRECTAEXPRESIÓN GENETICA CORRECTA

-Aumento de tamaño y fuerza muscular-Mayor capacidad muscular de oxidar glucosa y ácidos grasos-Mejor sensibilidad a la insulina-Balance energético

FENOTIPO QUE PERMITE LA SUPERVIVENCIA Y LA ENFERMEDAD

FENOTIPO QUE PERMITE LA SUPERVIVENCIA Y LA ENFERMEDAD

SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA

A lo largo de la evolución…

RecombinaciónRecombinación

Crecimiento de la poblaciónCrecimiento de la poblaciónFlujo de genes

Selección naturalSelección natural

MutacionesMutaciones

VARIABILIDAD GENETICA

ESTRUCTURA GÉNICA POBLACIONAL EN MÉXICO

Programación y epigenética

• Mecanismos:

1) alteración en las proteínas de la cromatina que intervienen en el plegamiento del DNA durante la transcripción.

2 )modificación en el grado de metilación de las bases nucleótidicas del DNA.

• el estudio de los cambios heredables en la función de los genes

Malnutrición + Medioambiente + carga genética

-Alteraciones cardiovasculares- Obesidad- Diabetes- Dislipidemias

Enfermedades cardiovasculares

• Disminuye la cantidad de elastina en los vasos sanguíneos

• Menor producción de miocitos

• Alteraciones genéticas: • KCNJ1

Whincup PH, Kaye SJ, Owen CG, et al. Birth weight and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA 2008; 300:2886-97.

DIABETES

• Menor cantidad de células beta• La asociación con el bajo peso es independiente de las

influencias del estilo de vida posterior

insuficiencia uteroplacentaria :- Cambios adaptativos encaminados a garantizar la supervivenciainsuficiencia uteroplacentaria :- Cambios adaptativos encaminados a garantizar la supervivencia

producir alteraciones permanentes en la estructura y la función de determinados órganos y sistemas y condicionar un riesgo aumentado de

padecer enfermedad metabólica o cardiovascular años más tarde.

producir alteraciones permanentes en la estructura y la función de determinados órganos y sistemas y condicionar un riesgo aumentado de

padecer enfermedad metabólica o cardiovascular años más tarde.

• 1962 James Neel Gene ahorrativo

“thrifty gene”

INDIOS PIMA

Prevalence of type 2 diabetes among Pima Indian adults, Arizona, aged 20 to 24, by diabetes status of the mother

during pregnancy. A prediabetic mother is one who develops diabetes after delivery. Data from Pettitt et al, 1988

Porc

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de 2

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4 a

ños

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD A DT2

Estrategias para la identificación de genes relacionadosEstrategias para la identificación de genes relacionados

Análisis deLigamiento(linkage)

Genescandidatos

(vías metabólicas/modelos animales)

GWAS(Estudios de asociación al

genoma completo)

2000 PPARG2003 KCNJ112006 HNF1 WFS12006 TCF7L2 *2007 FTO HHEX SLC30A8 CDKAL1 CDKN2A/2B IGF2BP2 JAZF1 CDC123 TSPN8 THADA ADAMTS9 NOTCH2 KCNQ1

Asociación caso-control

Prokopenko, Cell, 2008.Salonen et al, AJHG, 2007Prokopenko, Cell, 2008.Salonen et al, AJHG, 2007

GWAS- eQTLModelaje de redes biológicas

OR

Interacciones génicas

La variación de la CAPN-10 en el intrón 3 (SNP43, G/A) se asocia con tres veces mayor

riesgo a padecer diabetes en México-Americanos y un incremento en el riesgo a padecer diabetes

en poblaciones del norte de Europa.(1)

La variación de la CAPN-10 en el intrón 3 (SNP43, G/A) se asocia con tres veces mayor

riesgo a padecer diabetes en México-Americanos y un incremento en el riesgo a padecer diabetes

en poblaciones del norte de Europa.(1)

(1)Evans et al, . Am J Hum Genet. 2001 Sep;69(3):544-52, Fullerton et al, Am J Hum Genet. 2002 May;70(5):1096-106, Garant et al, 2002, Fingerlin et al, Diabetes 2002, 51:1644-1648, Cassell et al, Diabetes 2002, 51:1622-1628, Horikawa et al,. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:244-247 ).

CAPN-10 y Diabetes Tipo 2CAPN-10 y Diabetes Tipo 2

Los polimorfismos más relevantes son las variantes en los sitios 43, 19 y 63.

Los polimorfismos más relevantes son las variantes en los sitios 43, 19 y 63.

Asociación de CALP10 como un marcador de asociación para DT2 en pacientes

mexico americanos (NATURE GENETICS 2000;26(2):135-137)

Asociación de CALP10 como un marcador de asociación para DT2 en pacientes

mexico americanos (NATURE GENETICS 2000;26(2):135-137) ANALISIS DE LIGAMIENTO: DT2

14% MEXICO- AMERICANOS6% OTROS GRUPOS ÉTNICOS

Clasificación de Diabetes

I- Diabetes tipo 1 - Autoinmune

- Idiopática II-Diabetes tipo 2 III-Otros tipos específicos de diabetes

- Defectos genéticos de la función de la célula β (MODY)- Defectos genéticos de la acción de la insulina- Enfermedades del páncreas exócrino- Endocrinopatías- Inducida por tóxicos o agentes químicos- Infecciones- Formas poco comunes de diabetes inmunomediada- Otros sindromes genéticos asociados ocasionalmente con

DM

IV- Diabetes GestacionalDiagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012

Criterios Actuales para el diagnóstico de Diabetes




• A1C >= a 6,5% • Glucosa en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl • Glucosa en plasma a las 2 horas mayor o igual a 200

mg/dl durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa

• En un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica: glucemia mayor o igual a 200 mg/dl.

BIOSÍNTESIS, SECRECIÓN Y ACCIÓN DE LA INSULINA

LAS CELULAS BETA Y LA INSULINASíntesis de Insulina

GEN RESPONSIBLE: cromosoma 11, brazo corto

http://www.biotech.bioetica.org/images/cromosoma11.jpg

http://www.porquebiotecnologia.com.ar/educacion/cuaderno/img_c49/cuadro1.gif

PREPROINSULINAPREPROINSULINA

PROINSULINAPROINSULINA

INSULINAINSULINA

PÉPTIDO CPÉPTIDO C

http://articulosdemedicina.com/wp-content/uploads/2008/07/paste22.jpg

SECRECION SECRECION

FASE TEMPRANAFASE TEMPRANA

FASE TARDIAFASE TARDIA

PM: 3-5 mnsDM: 10 mns

Duración: 4 hrsProducción Continua

Secreción

La secreción de insulina está regulada por la interacción deInteraccion de

sustratos Interaccion de

sustratos

Hormonas Hormonas

Sistema nervioso autónomo

Sistema nervioso autónomo

La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos grasos

El parasimpático la estimula y el simpático la inhibe.

Inhibidores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina *Ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activación de las proteinkinasas.

Enterohormonas “incretinas” entre las que destaca el GLP-1 y el GIPSecretados en las células L del ileon y K del yeyuno. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial.

SECRECION FISIOLÓGICA

BASAL

PULSÁTILPULSÁTIL

Cantidad de Insulina: 0.75 y1.5 UI/h (18 a 36 UI/24 horas), representa el 50% del total de la insulina en 24 horas, el 50% restante corresponde a la insulina secretada en respuesta a los alimentos.

Ocurre en ausencia de cualquier estímulo exógeno

Sucede cada 5 a 8 minutos y cada 90 a 150 minutos

principal función la utilización y almacenamiento de los nutrientes producidos por los alimentos: glucógeno en el hígado y músculo; triglicéridos en el tejido graso; síntesis de proteínas y producción de energía (ATP).

BASAL

DELTA

SOMATOSTATINASOMATOSTATINA

Su principal efecto es modular la absorción intestinal de sustratos, ya que inhibe las funciones endocrinas, exocrinas y motoras del tracto gastrointestinal.

* Efecto inhibidor sobre el glucagón e insulina* Efecto inhibidor sobre el glucagón e insulina

Diabetes Tipo 1

Diabetes tipo 1: EtiopatogeniaDiabetes tipo 1: Etiopatogenia

Diabetes tipo 1Diabetes tipo 1

Factoresgenéticos

Factoresinmunológicos

Factores ambientales

Destrucción de célula beta déficit de insulina

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

Diabetes Tipo 1: EtiopatogeniaDiabetes Tipo 1: Etiopatogenia

* Concordancia en gemelos idénticos: 30-70%

* Principalmente: región HLA de cromosoma 6 (polimorfismos HLA: 50% del riesgo genético de DM tipo 1)

- HLA DR3 y/o HLA DR4

- HLA DQA1*0301, DQB1*0302, DQB1*0201 (40% niños Dt 1)

- Protectores: HLA DQA1*0102, DQB1*0602

* Otros loci genéticos (ej. polimorfismos promotor gen de insulina)

* Riesgo x 10 en parientes:

- 3-4% si progenitor tiene DT1

- 5-15% si hermano tiene DT1


Factoresgenéticos



Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010

* DT1 idiopática: sin marcadores inmunes. -Déficit de insulina con tendencia a cetosis. -Ascendencia afroamericana o asiática.

* DT1 inmunomediada:

- I. celular: “insulitis” por linfocitos T CD8+ activados y macrófagos

Mayor riesgo de otros trastornos autoinmunes

Factoresgenéticos







* Ninguno demostrado

* Hipótesis

- Virus (Coxsackie, rubéola)

- Exposición precoz a proteínas de leche de vaca

- Exposición a organofosforados, bencenos

Factoresgenéticos







Pérdida del 1er pico de secreción de insulina

TIEMPO

Historia Natural en el Desarrollo de Dt1M

AS

A D

E C

ÉL

. B

ET

A

DIABETES

“PRE”-DIABETES

PREDISPOSICION GENETICA

INSULITISDAÑO BETA CELULAR

DIAGNÓSTICO DE DIABETES

Anticuerpos positivos

Predisposición genética

G. Eisenbarth, NEJM, 1986

Diabetes tipo 1 FisiopatologíaDiabetes tipo 1 Fisiopatología

Infecciones, pubertad…

““LUNA DE MIEL”LUNA DE MIEL”



LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult)

• No aparece en la clasifición de la ADA• Pacientes adultos• No insulinorrequirientes en el comienzo

de su enfermedad• Marcadores autoinmunes presentes• Con progresión a la dependencia de

insulina

Diferenciar de Diabetes tipo 2 con fracaso secundarioDiferenciar de Diabetes tipo 2 con fracaso secundario

BÚSQUEDA DE LADA

Genotipificación del HLA DQEstudio genético

ICA 512AAGAD 65 IAAZn T8

Marcadores inmunológicos Marcadores inmunológicos

Evaluación de la reserva pancreática de insulina Evaluación de la reserva pancreática de insulina

Péptido C basal y prueba de glucagon

Detección Precoz ?????

Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2



Factoresgenéticos


Resistencia a la insulina Secreción anormal de insulina



* Gran componente genético

* Concordancia en gemelos idénticos: 70-90%

* Ambos progenitores afectos riesgo hasta 40% en descendencia

* Muchos familiares de 1º grado de D tipo 2: resistencia a la insulina

* Enfermedad poligénica, aún no identificado por completo los genes implicados

D tipo 2D tipo 2

Factoresgenéticos





* Obesidad: 80-90% de diabéticos tipo 2

* Envejecimiento

* Inactividad física

* Dietas hipercalóricas

De la comida proviene la glucosa

Al comer el páncreas produce la Insulina

Páncreas

Insulina

La Insulina disminuye la producción del glucosa por el hígado

Hígado

Glucosa

La insulina permite que la Glucosa sea utilizada por el músculo

Músculo

Así se obtiene energía

La insulina permite que la Glucosa sea utilizada en las células grasas

Las células grasas almacenan Glucosa

Si no hay insulina, o hay resistencia a la acción de la insulina,

la glucosa no se puede meter al músculo y a otras células

NO HAY ENERGIA y hay desgaste metabólico

Se acumula glucosa en sangre

Hiperglucemia

Historia Natural de diabetes tipo 2 : una enfermedad progresiva

Glucosa Post-prandial Tolerancia a la

glucosa anormal

Resistencia Insulina

Aumento de resistencia a insulina

Glucosa en ayunas Hiperglucemia

Secreción de Insulina

Hiperinsulinemia,Falla célula beta

Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

Normal IGT Diabetes tipo 2

10–15 años

Progresión de diabetes tipo 2

Enfermedad Micro y macrovascular

Diabetes tipo 2 Hiperglucemia

Hiperinsulinemia

Resistencia Insulina

Resistencia a insulina CompensadaTolerancia de glucosa Normal

Alteración Tolerancia Glucosada (IGT)

Edelman S. Type II Diabetes Mellitus. Advances in Internal Medicine vol 43: Mosby Year Book 1998: 449-500

Disfunción célula

Genética Ambiental

Ambiental Genética

Diabetes Tipo MODY

MODY

• Aparece antes de los 25 años de edad.• Se presenta en tres o más generaciones de la

misma familia.• Diabetes monogénica con herencia autosómica

dominante (50% de probabilidades de tener un hijo con diabetes tipo MODY).

• Buena respuesta al tratamiento con dieta o medicación oral por lo menos durante dos años.

MODY = Maturity Onset Diabetes of Young

MODY

• Alteración en la secreción de insulina.• Enfermedad de tipo monogénica

– MODY 1: gen del Factor Nuclear Hepático 4 cromosoma 20q (HNF 4-MODY 1).– MODY 2: gen de la enzima Glucoquinasa cromosoma 7p (GCK-MODY 2).– MODY 3: gen del Factor Nuclear Hepático 1 cromosoma 12q (HNF 1 - MODY 3).– MODY 4: Gen del Factor Hepático 1 (cromosoma 17)– MODY 5: gen del Factor Promotor de la Insulina-1 en el cromosoma 13q (IPF-1). – MODY 6: factor de transcripción NeuroD1 cromosoma 2

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes AssociationDiabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012

Diabetes gestacional (DG)

• La DG ha sido definida como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que se inicia durante el embarazo.

• Prevalencia 7% varía entre 1 y

14% dependiendo de la población estudiada y el criterio diagnóstico utilizado.

Diagnóstico de Diabetes Gestacional American Diabetes Association (ADA)

• El diagnóstico de diabetes gestacional se realiza cuando se excede alguno de los siguientes valores de glucosa en plasma

• Ayunas: 92 mg/dl • 1 h: 180 mg/dl • 2 h: 153 mg/dl

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes AssociationDiabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012

Se realiza la determinación entre la semana 24 y 28 de embarazo, en caso de ser negativa y de presentar factores de riesgo se repite entre las semana 31 y 33.

Se realiza con 75 gr de glucosa anhidra disuelta en 375 cc de agua, a ser ingerida en 5 minutos.

CONCLUSIONES

El crecimiento fetal de la propia madre y su dieta y composición corporal antes y durante el embarazo juegan un papel clave en la programación de la salud futura de sus hijos. Pero todavía carecemos de suficientes datos clínicos para recomendarcambios en las recomendaciones alimentarias a las embarazadas.

Estudios epigenéticos en poblaciones indígenas y mestizas mexicanas

Alimentación balanceada .- CALIDAD Y CANTIDAD .- PILAR para los procesos regulatorios del metabolismo.

FISOPATOLOGIA NUEVOS DESCUBRIMIENTOS……

GRACIASDRA. MIRIAM BERENICE GONZALEZ IBARRAFB: Dra Zucaritas IbarraMail: [email protected]

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