276 Capitulo 8 Ap rendiza je y memoria

El paciente H. M. tiene una amnesia re­lativamente pura. Su capacidad intelectual y su memoria verbal inmediata al parecer son normales. Puede repetir siete numeros hacia delante y cinco hacia atras, y pue­de mantener una conversacion, repetir frases y hacer calculos aritmeticos. No puede recordar acontecimientos que ocurrie­ron varios a nos antes de que se le realizara Ia intervencion de neurocirugfa, pero recuerda muy bien viejos recuerdos. No ha mostrado cam bios de personalidad despues de Ia opera cion y, en general, parece ser educado y tener buen caracter.

Sin embargo, desde Ia operacion , H. M. no ha podido aprender algo nuevo. No puede identificar por su nombre a personas que conocio despues de Ia operacion (que se reali­zo en 1953, cuando tenia 27 a nos edad). Su familia se mudo a una nueva casa despues de su operacion y el nunca aprendio a orientarse en el nuevo vecindario. (Ahora vive en una resi­dencia, donde le cuidan). Es consciente de su trastorno y con frecuencia dice algo asf:

Las experiencias nos cambian; afrontar nuestro entorno altera nuestra conducta, modificando nuestro sistema nervioso. Como han dicho muchos investigadores, el mayor reto de Ia inves­

tigacion en Neurociencia es comprender Ia fisiologia de Ia memoria. El cerebro es complejo, y tambien lo son el aprendizaje y Ia memoria. Sin embargo, pese a estas difi­cultades, parece ser que los largos aiios de trabajo final­mente estin dando su fruto. Partiendo de los antiguos, se han elaborado nuevas orientaciones y nuevos metodos, lograndose un verdadero progreso en el conocimiento de Ia anatomia y Ia fisiologia del aprendizaje y Ia memoria.

NATURALEZA DEL APRENDIZAJE

El termino aprendizaje se refiere al proceso mediante el cuallas experiencias modifican nuestro sistema nervioso y, por lo tanto, nuestra conducta. A estos cambios los lla­mamos recuerdos. Aunque resulta practico describir los recuerdos como si fueran notas guardadas en archivado­res, en verdad noes asi como el cerebro refleja las expe­riencias. Las experiencias nose «almacenan>>; mas bien, cambian el modo en que percibimos, actuamos, pensa­mos y planificamos. Hac en esto cam biando Ia estructura del sistema nervioso, alterando los circuitos neurales que participan en percibir, actuar, pensar y planificar.

El aprendizaje puede presentar al menos cuatro tipos basicos: aprendizaje perceptivo, aprendizaje estimulo­respuesta, aprendizaje motor y aprend izaje relacional. El ap rendizaje perceptivo es Ia capacidad para aprender a recon ocer estimulos que ya se han percibido antes. La funcion basica de este tipo de aprend izaje es aportar Ia

«Cada dfa es uno en sf mismo, independientemente de lo que me haya divertido o preocupado ... Ahora mismo, me estoy preguntando si he hecho o dicho algo mal. Ya me entiende, en este momento todo me parece claro, pero (que ha sucedido jus­ta antes? Esto es lo que me preocupa. Es como despertar de un suef\o; simplemente, no puedo recordar)) (Milner, 1970, p. 37).

H. M. puede recordar una pequef\a cantidad de informa­cion verbal, siempre que nose distraiga ; un repaso mental constante puede mantener Ia informacion en su memoria in­mediata durante bastante tiempo. Sin embargo, este repaso no parece tener efecto alguno a largo plazo. Si se distrae por un momento, se olvida completamente de cualquier cosa que haya estado repasando. Desempef\a bien las tareas repetiti­vas. De hecho, dado que olvida tan rapidamente lo que ha aprendido antes, nose aburre con facilidad. Puede leer una y otra vez Ia misma revista o refrse de los mismos chistes, en­contrandolos recientes y nuevas cada vez. Por lo general dedi­casu tiempo a resolver crucigramas y ver Ia television.

capacidad de identificar y catalogar objetos (incluyendo a otros miembros de nuestra especie) y situaciones. A menos que hayamos aprendido a reconocer algo, no podemos saber como deberiamos actuar ante ello (no nos benef:iciaremos de nuestra experiencia con ello, y beneficiarse de Ia experiencia es lo que sobre todo carac­teriza al aprendizaje).

En cada uno de nuestros sistemas sensitivos puede darse aprendizaje perceptivo . Podemos aprender a reconocer los objetos por su aspecto visual, por los soni­dos que emiten, por Ia sensacion tactil que producen o por su olor. Podemos reconocer a las personas por Ia forma de su cara, por como se mueven al caminar o por el sonido de su voz. Cuando las ofmos hablar pode­

·mos reconocer las palabras que estan diciendo y, qui­zas, su estado emocional. Como se vera, parece ser que el aprendizaje perceptivo se lleva a cabo fundamen­talmente mediante cambios en Ia corteza sensitiva de asociacion. Es decir, aprender a reconocer estimulos visuales complejos implica cambios en Ia corteza visual de asociacion, aprender a reconocer estfmulos auditivos complejos implica cam bios en Ia corteza auditiva de aso­ciacion, y asi sucesivamente.

El aprendizaje estfmulo-respuesta consiste en Ia capa­cidad de aprender a ejecutar una conducta determinada cuando se presenta un estimu lo determinado; de modo que involucra el establecimiento de conexiones entre

aprendizaje perceptivo Aprender a reconocer un determinado estfmulo.

aprendizaje estimulo-respuesta Aprender a dar automaticamente una determinada respuesta ante un determinado estfmulo. Incluye el condicionamiento clasico y el instrumental.

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los circuitos que participan en Ia percepcion y los que participan en el movimiento. La conducta podrfa ser una respuesta automatica, como un reflejo de defensa, o una compleja secuencia de movimientos previamente aprendidos. El aprendizaje estfmulo-respuesta incluye dos categorias principales de aprendizaje que han sido ampliamente estudiadas por los psicologos: el condiciona­miento clasico y el condicionamiento instrumental.

El condicionamiento clasico es un tipo de aprendizaje en el que un estfmulo sin importancia adquiere las pro­piedades de uno importante: implica una asociaci6n entre dos estimulos. U n estfmulo que previamente tenia escasa repercusion en Ia conducta llega a ser capaz de producir una conducta refleja, tfpica de especie. Por ejemplo, una respuesta defensiva de parpadeo puede condicionarse a un tono. Si administramos un breve soplo de aire en el ojo de un conejo, automaticamente parpadeara. Dicha respuesta se denomina respuesta incondicionada (RI) porque ocurre de modo incondicionado, sin ningun entrenamiento especial. El estfmulo que Ia produce (el soplo de aire) se llama estimulo incondicionado (EI). Ini­ciamos ahora el entrenamiento. Presentamos una serie de tonos breves de 1.000 Hz, cada uno de ellos seguido por un soplo de aire 500 ms mas tarde. Despues de varios ensayos, el conejo empieza a cerrar el parpado antes de que suceda el soplo. Se ha producido un condiciona­miento ci;isico: el estimulo condicionado (EC - el tono de 1.000 Hz-) provoca ahora Ia respuesta condicionada (RC) - el parpadeo-) (vease Ia Figura 8.1).

(Que tipos de cambios se dan en el cerebro cuando tiene Iugar un condicionamiento clasico? En la Figura 8.1 se representa un circuito neural simplificado que podrfa explicar este tipo de aprendizaje. Para simpl ificar, asumiremos que el El (el soplo) es detectado por una

Figura 8.1 ~~ Modelo neural simplificado del condicio­namiento dasico

Cuando se presenta un to no de 1.000 Hz justo antes de un soplo de a ire en el ojo, Ia sinapsis T se refuerza.

Neurona del sistema somatosensitivo

Soplo de aireen-+ el ojo

Tono de 1.000Hz~

Neurona del sistema auditivo

Sinapsis s (fuerte) \

/ Sinapsis T (debil)

Parpadeo

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 277

sola neurona del sistema somatosensitivo y que el EC (el tono de 1.000 Hz) es detectado por una sola neurona del sistema auditivo. Tambien asumiremos que Ia respuesta (el parpadeo) esta controlada por una sola neurona del sistema motor. Por supuesto, el aprendizaje en n~alidad

implica a muchos miles de neuronas -neuronas sensiti­vas, interneuron as y neuronas motoras-, pero los princi­pios basicos del cambio sinaptico se pueden representar mediante este sencillo esquema (vease Ia Figura 8.1).

Consideremos ahora como funciona el circuito. Si presentamos un tono de 1.000 Hz, vemos que el animal no muestra ninguna reaccion debido a que Ia sinapsis que conecta Ia nem-ona sensible a! tono con Ia neurona del sistema motor es debil. Es decir, cuando un poten­cial de accion alcanza el boton terminal de Ia sinapsis T (correspondiente al tono), e l potencial excitatorio post­sinaptico (PEP) que provoca en Ia dendrita de Ia neurona motora es demasiado reducido para h acer que Ia neu­rona emita un potencial de acci6n. Sin embargo, si pre­sentamos un soplo de aire en un ojo, este parpadea. Esta reaccion ocurre porque Ia naturaleza ha dotado a! ani­mal de una sinapsis fuerte entre Ia neurona somatosensi­tiva y Ia motoneurona que ocasiona el parpadeo (sinapsis S, de «soplo»). Para establecer un condicionamiento c!a­sico, primero presentamos el tono de 1.000 Hz y luego, casi inmediatamente despues , un soplo de aire. Despues de repetir varias veces este emparejamiento de estfmu­los, vemos que se puede prescindir del soplo de aire: el tono de 1.000 Hz produce por sf mismo el parpadeo.

- "--- Hace mas de cincuenta al'ios, Hebb propuso una hip6tesis que podrfa explicar como Ia experiencia cam­bia las neuronas de un modo que ocasionarfa cambios en Ia conducta (Hebb, 1949). El principio de Hebb _ defiende que si una sinapsis se activa repetidamente a! mismo tiempo que Ia n eurona postsinaptica emite potenciales de accion, tendra Iugar una serie de cam bios en Ia estructura o en la neuroqufmica de Ia sinapsis que la reforzaran. (C6mo se aplicarfa e l principia de Hebb a nuestro circuito? Si el tono de 1.000 Hz se presenta en primer Iugar, Ia sin apsis debil T (de «tono>>) se activa. Si el soplo se administra inmediatamente despues, enton­ces Ia sinapsis fuerte S se activa y hace que Ia motoneu­rona descargue impulsos nerviosos. La descarga neural

condicionamiento clasico Un procedimienro de ap rend izaje: cuando un estfmulo que inicialmenre no produce una dererminada respuesra se acompafia varias veces de un estimulo incondicionado (EI) que produce una respuesra defensiva o apeririva (Ia respuesta incondicionada-RI-) , el primer estfmulo (desde entonces llamado estimulo condicionado -EC-), provoca por si mismo Ia respuesra (desde entonces Hamada respuesta condicionada -RC-).

principio de Hebb Hip6resis que propuso Donald Hebb segt'm Ia cualla base celular del aprendizaje implica el forralecimienro de una sinapsis que se acriva repetidamenre cuando descarga Ia neu­rona postsinaptica.

278 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

refuerza en este caso cualquiera de las sinapsis con Ia motoneurona que acaban de estar activas. Por supuesto, esto implica a Ia sinapsis T. Despues de varios empare­jamientos de los dos estimulos, y tras varios aumentos de Ia fuerza sinaptica, Ia sinapsis T llega a ser lo sufi­cientemente fuerte como para hacer por sf misma que Ia motoneurona se active. Se ha producido el aprendi­zaje (vease Ia Figura 8.1) .

Cuando Hebb formula su hipotesis, no pudo com pro­bar si era cierta o falsa. En Ia actualidad, por fin, las tecni­cas de laboratorio han avanzado lo suficiente para poder determinar la fuerza de sinapsis individuates, y los investi­gadores estan estudiando las bases fisiologicas del apren­dizaje. Los resultados de algunas de estas aproximaciones se veran en el proximo apartado de este capitulo.

El segundo de los principales tipos de aprendizaje estfmulo-respuesta es el condicionamiento instrumen­tal (tambien llamado condicionamiento operante). Mien­tras que el condicionamiento clasico implica respuestas automaticas, tipicas de especie, el condicionamiento ins­trumental implica conductas que se han aprendido. Y mientras que el condicionamiento clasico supone una asociacion entre dos estimulos, el instrumental supone una asociaci6n entre una respuesta y un estimulo. El condi­cionamiento instrumental es un tipo mas flexible de aprendizaje, permite que un organismo modifique su conducta en funcion de las consecuencias que conlleva. Esto es, cuando una conducta se sigue de consecuen­cias favorables, esta tiende a darse con mayor frecuen­cia; cuando se sigue de consecuencias desfavorables , tiende a realizarse con menos frecuencia. En conjunto, se alude a las <<Consecuencias favorab les>> como estimu­los reforzantes y a las <<consecuencias d esfavorables» como estimulos punitivos. Por ejemplo, una respuesta que permite que un organismo hambriento encuentre alimento sera reforzada, y una respuesta que cause dolor

sera cas tigada. (Los psicologos suelen referirse a e ll os como rejuerzos - o rejorzadores- y castigos).

Analicemos el proceso de l refuerzo. En pocas pala­bras, el refuerzo produce cambios en el sistema ner­vioso de un animal que aumentan la probabilidad de que un determinado estimulo induzca una determinada respuesta. Por ejemplo, cuando se coloca por primera vez a una rata hambrienta en unajaula operante (una <~aula de Skinner»), n o es muy probable que apriete Ia palanca instalada en uno de sus paneles. Sin embargo, si la aprie ta y recibe algo de comida inmediatam ente despues, aumenta la probabilidad de que vuelva a dar esa respuesta. Dicho d e otro modo, el refuerzo h ace que ver la palanca sirve de estimulo que provoca la res­puesta de apretarla. No es exacto decir simplemente que una determinada conducta se hace mas frecuente. Sino hay palanca, una rata que h a aprendido a apretarla no levantara la pata en el aire: se necesita ver una palanca para que produzca Ia respuesta. Asi pues, el proceso del refuerzo refuerza una conexion entre los circuitos neurales implicados e n Ia percepcion (ver la pala11ea) y los implicados en el movimiento (apretar la palanca) . Como se vera mas adelante en este capitulo, el cerebra tiene un mecanismo d e refuerzo que controla tal pro­ceso (vease Ia Figura 8.2) .

condicionamiento instrumental Procedimienta de aprendizaje par el cuallas efectas de una dererminada canducra en una sitlla­cion particular aumentan (par refuerzo) a disminuyen (par casriga) la probabilidad de que se vuelva a repetir dicha canducta. Tam bien Hamada condicionamiento operante.

estimulo reforzante Un estfm ula apetitiva que sigue a una deter­minada canducta, hacienda que dicha ca nducra sea mas fre­cuenre.

estimulo punitivo Un estfmula aversiva que sigue a una derermi­nada canducra, hacienda que dicha canducta sea menas frecuente.

Figura 8.2 ~~ Modelo neural simplificado del condicionamiento instrumental

Circuito neural que detecta un determinado estfmulo

Sistema perceptivo

Estfmulo reforzante (p.ej. , comida)

Cuando Ia rata presiona Ia palanca,-----1 recibe alimento

Sistema 1 El sistema de refuerzo de refuerzo t refuerza esta conexi6n

l Circuito neural que Conducta (p.ej., controla una _____. presionar determinada conducta Ia palanca)

Sistema motor

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La tercera catego rfa principal de aprendizaj e, el aprendizaje motor, es e n realidad un tipo especial de aprendizaje estfmulo-respuesta. Simplificando, se puede considerar el aprendizaje perceptive como e l es ta­blecimiento de cambios en los sistemas sensitives del cerebro, el aprendizaj e estfmulo-respuesta como el esta­blecimiento de conexiones entre sistemas sensitives y sistemas motores y el aprendizaje motor como el esta­blecimiento de cambios en los sistemas motores. Pero, de hecho, el aprendizaje motor no puede suceder sin Ia gufa sensorial d el entorno. Por ejemplo, Ia mayoria de los movimientos d e precision implican Ia interac­ci6n con objetos: bicicle tas, maquinas << del millon••, agu­jas de hacer punto, etce tera. Incluso movimientos que hacemos sin obj etos, como los pasos de baile en solita­rio, suponen re troalimentacion d e las articulaciones, los musculos, el aparato vestibular, los ojos o el contacto entre los pies y el suelo. El aprendizaje motor se dife­rencia de otros tipos d e aprendizaje principalmente en el grado en que se aprenden nuevos tipos de conducta: cuanto mas desconocidos sean , mas circuitos n em·ales de los sistemas motores cerebrales han de modificarse (vease Ia Figura 8.3) .

En una circunstancia concre ta de aprendizaj e pue­den intervenir, en diferente grado, los tres tipos de aprendizaje que se h an descrito aqui hasta ahora: per­ceptive , es timulo-respuesta y motor. Por ejemplo, si se enseiia a un animal a dar una nueva respuesta cada vez que se le presente un estimulo que no ha visto nunca, este hade aprender a reconocer ese estimulo (aprendi­zaje p erceptive) y a ej ecutar Ia respuesta (aprendizaje motor) ; y tiene que establecerse una conexion entre estos dos nuevos recuerdos (aprendizaje estimulo-res­puesta). Si se le enseiia a ejecutar una respuesta que ya ha aprendido cada vez que se le presente un nuevo estf­mulo, solo tendran Iugar un aprendizaje perceptive y un aprendizaje estimulo-respuesta.

Los tres tipos d e aprendizaj e descritos h asta aqui consisten basicamente e n cambios que suceden en un sistema sensitive, entre un sistema sensitive y el sistema

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 279

motor o en el sistema motor. Pero es evidente que el ap re ndizaj e suele ser una cuestion m as compleja. El cuarto tipo de aprendizaje supone aprender las relaciones que existen entre estimulos individuales. Por ejemplo, un tipo de aprendizaje pe rceptive algo mas complej o requiere conexiones entre d iferentes areas de Ia corteza asociativa. Cuando oimos el maullido de un gato en Ia oscuridad podemos imaginar el aspecto del gato y lo que sentirfamos si le tociramos Ia pie!. Asi pues, los circuitos neurales d e Ia corteza auditiva d e asociacion que reco­nocen el maull!do se conectan de algun modo con los circuitos correspondientes de Ia corteza visual de aso­ciacion y Ia corteza somatosensitiva de asociacion. Estas interconexiones se logran asimismo como resultado del aprendiz~e.

La percepcion de Ia localizacion espacial -aprendi­zaje espacial- implica tambien aprender las relaciones existentes entre diversos estimulos. Por ejemplo, pense­mos en lo que tenemos que aprender para familiarizar­nos con lo que hay en una h abitacion. Primero, hemos d e aprender a reconocer cada uno de los obj e tos; ade­m as, tenemos que aprender com o se localizan uno res­pecto a otro. En consecuencia, cuando nos encontramos en un Iugar determinado de Ia habitacion, percibir esos obj e tos y su localizacion con respecto a nosotros n os indica exactamente donde estamos.

Otros tipos de aprendizaje relacional son incluso mas complejos. El aprendizaje epis6dico - recordar secuen­cias de acontecimientos (episodios) que se h an presen­ciado- conlleva seguir Ia pista no solo de es timulos individuales, sino tambien de l orden en que suceden. Como se vera en el ultimo apartado de este capitulo , un sistema especial que incluye a! hipocampo y a estruc­turas asoc iadas parece cumplir las funciones de coordi­nacion que requieren much os tipos de aprendizaje que van mas alia del simple aprendizaje perceptive, aprendi­zaje estimulo-respu esta y aprendizaje motor.

aprendizaje motor Aprender a realiza r una nueva respuesra.

Figura 8.3 ~~ Esquema de Ia relaci6n entre el aprendizaje perceptivo, el aprendizaje estimulo-respuesta y el aprendizaje motor

Aprendizaje Aprendizaje motor

Respuesta 1

perceptive I I

Aprendizaje estfmulo - respuesta

,_C_a_m_b-ios en el I Cambios en el circuito neural circuito neural

~ que detecta un ~ que controla una --+ Estfmulo determinado determinada estfmulo conducta

Sistema perceptivo Sistema motor

280 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

intermedio Naturaleza del aprendizaje

El aprend izaje produce cambios en el modo en que per­cibimos, actuamos, pensamos y sentimos. Lo hace provo­cando cam bios en los circuitos del sistema nervioso que se encargan de Ia percepci6n , en los que controlan los movi­mientos yen las conex iones entre ambos sistemas.

El ap rendizaje perceptivo se com pone basicamente de cambios en los sistemas perceptivos que nos posibilitan reconocer estfmulos, de modo que podamos responder a ell os de manera adecuada. El aprendizaje estfm ulo-res­puesta , de conexiones entre sistemas perceptivos y siste­mas motores. Los principales tipos de condicionamiento son el clasico y el instrumental. El co ndicionam iento cla­sico ocurre cuando un estfmulo neutro se sigue de un estf­mulo incondicionado (EI), el cual, habitua lmente, induce una respuesta i ncond icionada (RI). Tras este em pa reja­miento, el estfmulo neutro se convi erte en un estfm ulo condicionado (EC): ll ega a inducir, por sf mismo, Ia res­puesta cond icionada (RC).

El condicionamiento instrumental sucede cuando una respuesta se sigue de un estfmulo reforzante, tal como lo

PlASTICIDAD SINAPTICA: POTENCIACION A lARGO PlAZO Y DEPRESION A lARGO PlAZO

Basandose solo en consideraciones teoricas pareceria que el aprendizaje ha de implicar plasticidad sinaptica: cambios en Ia estructura o en la bioqufmica de las sinap­sis que alteran sus efectos sobre las neuronas postsinap­ticas. En los ultimos afws se ha observado un marcado aumento de investigaciones sobre este tema, en gran parte estimuladas por la invencion de metodos que per­miten a los investigadores observar cam bios morfologicos y bioquimicos en estruc turas microscopicas: los compo­nentes presinapticos y postsin apticos de las sinapsis.

lnducci6n de Ia potenciaci6n a largo plazo

La estimulacion electrica de circuitos de Ia formacion hipocampica puede desembocar en cambios sinapti­cos a largo plazo que parecen figm-ar entre los respon­sables de l aprendizaje . L0mo (1966) descubrio que la

es el agua para un an imal sed iento. El est fmulo reforzante au menta Ia probabilidad de que otros estfmulos presentes cuando se rea liz6 Ia respuesta evoquen dicha respuesta. Ambos tipos de aprend izaje estfmulo-respuesta pueden ocurrir como resultado del fortalecimiento de las conexio­nes sinapticas, tal como describi6 el principia de Hebb.

El aprendizaje motor, aunque fundamentalmente puede implicar cam bios en los circu itos neurales que co n­trolan el movimiento, esta regido por estfmu los sensiti vos; por lo tanto, en realidad es un tipo de aprendizaje estf­mulo-respuesta. El aprendizaje relacional es el tipo mas comp lejo de aprendizaje, incluye Ia ca pacidad de reco­nocer objetos mediante mas de una modalidad sensitiva, de reconocer Ia local izaci6n relativa de los objetos en el ento rno y de recordar Ia secuencia en que han ocurrido los acontecimientos durante un episodio en particular.

Cuestion a considerar

<_Puede imaginar un ejemplo especffi co de cada una de las categorfas del aprendizaje que se han descrito en este apartado? <_Puede pensar en algunos ejemplos que inclu­yan mas de una catego rfa?

estimulacion electrica de alta intensidad de los axones que conducen informacion desde Ia corteza entorrinal hasta la circunvolucion dentada ocasionaba un aumento a largo plazo en Ia magnitud de los potenciales excitado­res postsinapticos (PEP) de las neuronas postsinapticas; este aumento ha recibido el nombre de potenciacion a largo plazo (PLP). (La palabra potenciaci6n significa <<for­talecer, hacer mas potente>>).

En primer Iugar se revisara Ia anatomia. La formacion hipocampica es una region especializada de Ia corteza limbica, localizada en ellobulo temporal. Debido a que esta plegada en una dimension y luego curvada en otra, tiene una forma tridimensional compleja, por lo que es diffcil representar su aspecto en un diagrama bidimen­sional en una hoja de papel. Por suerte, la estructura de la formacion hipocampica es sistematica: una seccion de cualquier parte perpendicular a su eje longitudinal de curvatura contiene los mismos circuitos.

potenciaci6n a largo plazo (PLP) Au memo a largo plazo de Ia exci­rabilidad de una neurona ante una dererminada aferencia sinaprica debido a Ia repeririva acrividad de ah a frecuencia de dicha aferencia.

formaci6n hipocampica Esrrucrura del prosencefalo siruada en el lobulo remporal que consriruye una pane imporranre del sisrema lfmbico. Incluye al hipocampo en sf (asra de Amon), Ia circunvolu­cion denrada y el subfculo.

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En Ia Figura 8.4 se muestra una secci6n de Ia forma­cion hipocampica en donde se ilustra el procedimiento habitual para producir potenciaci6n a largo plaza. El input basico que recibe Ia formaci6n hipocampica pro­cede de Ia corteza entorrinal. Los axones de las neu­ronas de Ia corteza entorrinal penetran a traves de Ia via perforante y forman sinapsis con las celulas granulo­sas de Ia circunvoluci6n dentada. Se sitl:ia un e lectrodo de estimulaci6n en Ia via perforante y uno de regis­tro en Ia circunvoluci6n dentada, cerca de las celulas granulosas (vease Ia Figura 8.4b). En primer Iugar, se administra un unico pulso de estimulaci6n electrica a Ia via perforante y luego se registra Ia poblaci6n de PEP resultante en Ia circunvoluci6n dentada. La pobla­ci6n de PEP es una medida extracelular de los PEP producidos por las sinapsis de los axones de Ia via per­forante con las neuronas granulosas de Ia circunvolu­ci6n dentada La amplitud de Ia primera poblaci6n de PEP indica Ia fuerza de las conexiones sinapticas antes de que haya ocurrido Ia potenciaci6n a largo plaza. Esta puede inducirse estimulando los axones de Ia via per­forante con una salva de unas cien descargas de esti­mulaci6n electrica, administradas en pocos segundos. La prueba de que ha ocurrido Ia potenciaci6n a largo

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 281

plaza se obtiene administrando peri6dicamente descar­gas sueltas a Ia via perforante y registrando Ia respuesta de Ia circunvoluci6n dentada. Si Ia respuesta es mayor que antes de la administraci6n de estimulaci6n de alta frecuencia, se ha producido potenciaci6n a largo plaza (vease Ia Figura 8.5).

La potenciaci6n a largo plaza puede provocarse en otras regiones de Ia formaci6n hipocampica y, tal como se vera, en otros lugares del cerebra. El fen6meno puede persistir varios meses (Bliss y L0mo, 1973). Puede producirse asimismo en secciones aisladas de Ia forma­cion hipocampica asi como en el cerebra de animales vivos, lo que permite a los investigadores estimular neu­ronas individuales, obtener registros de elias y analizar los cambios bioquimicos. Se extrae el encefalo del cra­neo, se secciona el complejo hipocampico y se colocan las secciones en una cubeta que contiene un lfquido similar allfquido intersticial, a una temperatura contro­lada. En condiciones 6ptimas, Ia secci6n se mantiene viva durante varios dias.

poblaci6n de PEP Potencial evocado que representa los PEP de una poblaci6n de neuronas.

Figura 8.4 ~~ Formaci6n hipocampica y potenciaci6n a largo plazo

Esquema de las conexiones entre los componentes de formaci6n hipocampica y procedimiento de potenciaci6n a largo plaza.

(Fotografia procedente de Swanson, L. W., Kohler, C. y Bjorklund, A., en Handbook of Chemical Neuroanatomy, Vol. 5. Integrated Systems of the CNS, Parte I. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1987. Reproducido con autorizaci6n.)

(a)

AI septum y cuerpos mamilares

Ax6n colateral de Schaffer

Registro de Ia circunvoluci6n dentada

Se estimulan los axones de Ia vfa perforante

Corteza entorrinal

Franja

(b)

Axon com is ural de Schaffer

Campo CA1

Axon de Ia vfa perforante

Complejo subicular

282 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

Figura 8.5 ~~ Potenciaci6n a largo plazo

Registro de una poblaci6n de PEP en Ia circunvoluci6n den­tada antes y despues de Ia estimulaci6n electrica que origi ­n6 Ia potenciaci6n a largo plazo.

(De Berger, T. W. , Science, 1984, 224, 627-630. Copyright 1984 por Ia American Association for Advancement of Science. Reproducido con autorizaci6n.)

Antes de Ia potenciaci6n a largo plazo

Poblaci6n de PEP

48 horas

Despues de Ia poten­ciaci6n a largo lazo

1 hora

72 horas

24 horas

96 horas

Muchos experimentos han demostrado que la poten­ciaci6n a largo plazo en secciones hipocampicas puede seguir el principio de Hebb. Es decir, cuando las sinap­sis de biles y las fuertes de una misma neurona se estimu­lan aproximadamente a! mismo tiempo, Ia sinapsis debil se fortalece. Este fen6meno se denomina potenciaci6n a largo plazo asociativa, puesto que se produce debido a la asociaci6n (en el tiempo) entre la actividad de dos grupos de sinapsis (vease Ia Figura 8.6).

Popel de los receptores NMDA

La potenciaci6n a largo plazo no asociativa requiere algun tipo de efecto aditivo. Esto es, una serie de pulsos administrados con una alta frecuencia en una sola rifaga producira PLP, pero no asi la misma cantidad de pulsos administrados con baja frecuencia. (De h echo, como se vera, la estimulaci6n de baja frecuencia puede desembo­car en el efecto contrario: depresi6n a largo plazo). Ahora se sabe el porque de este fen6meno: un ritmo rapido de esti­mulaci6n hace que los potenciales excitadores postsinapti­cos se sumen porque cada uno de los sucesivos PEP ocurre antes de que se haya extinguido el anterior. Esto significa que la estimulaci6n rapida despola1iza Ia membrana post­sinaptica mucho mas que la lenta (vease Ia Figura 8. 7).

Varios experimentos han demostrado que se d a un fortalecimiento sinaptico cuando las moleculas del neuro­transmisor se unen a receptores postsinapticos localizados en una espina dendrftica que ya esta despolarizada. Kelso, Ganong y Brown (1986) encontraron que si utilizaban

Figura 8.6 ~ Potenciaci6n a largo plazo asociativa

Si se aplican al mismo tiempo un estfmulo debil y un estf­mulo intenso, se refuerzan las sinapsis activadas por el es­tfmulo debil.

Campo CA3 Estimulo debil

Registro de PEP

Estimulo intense

Corteza entorrinal

Figura 8. 7 ~~ Papel de Ia adici6n en Ia potenciaci6n a largo plazo

Si los axones se estimulan rapidamente, los PEP que originan los botones terminales se suma n y Ia membrana postsinap­tica se despolariza lo suficiente para que ocurra Ia potencia­ci6n a largo plazo. Si los axones se estimulan lentamente, los PEP nose suman y nose da potenciaci6n a largo plazo.

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Una frecuencia baja de estimulaci6n no despolariza suficientemente Ia membrana estimulaci6n se suman

y alcanzan el umbral

potenciaci6n a largo plazo asociativa Potenciaci6n a largo plaza en Ia que Ia estimulaci6n concomitante de sinapsis fuertes y debiles que recibe una neurona determinada fonalece las sinapsis mas debiles.

microelectrodos para despolarizar artificialmente las neuronas de CAl y luego estimulaban los axones que for­mahan sinapsis con ellas, las sinapsis se fortalecfan. Sin embargo, si la estimulaci6n de las sinapsis y Ia despolari­zaci6n de la neurona ocurrian en momentos diferentes nose observaba efecto alguno; asi pues, los dos acon teci­mientos tenian que darse juntos (vease la Figura 8.8).

Experimentos como los que se acaban de describir indican que la PLP requiere dos sucesos: activaci6n de las sinapsis y despolarizaci6n de la neurona postsimiptica. La explicaci6n de este fen6meno, al menos en algunas regio­nes del cerebro, reside en las caracterfsticas de un tipo muy especial de receptor del glutamato. El receptor NMDA tiene algunas propiedades poco frecuentes y se encuentra en la formaci6n hipocampica, especialmente en el campo CAl. Recibe su nombre de la sustancia que lo activa espe­cfficamente: N-metil-D-aspartato. El receptor NMDA con­trola un canal i6nico de calcio. Este canal habitualmente esta bloqueado por un ion de magnesio (Mg2+), el cual impide que los iones de calcio penetren en la celula incluso cuando el receptor es estimulado por el glutamato. Pero si Ia membrana postsinaptica esci despolarizada, el M~+ es expulsado del canal i6nico y este deja paso libre a los iones de Ca2+. Asf, estos ultimos penetran en la celula a traves de canales controlados por receptores NMDA solo cuando el glutamato esci presente y la membrana postsinaptica esci despolarizada. Esto significa que el canal i6nico controlado

Animaci6n 8.1 El receptor NMDA

por el receptor NMDA es un canal i6nico controlado por neu­rotransmisor y controlado por voltaje (vease Ia Figura 8.9 y My­PsychKit 8.1: El receptor NMDA) .

Figura 8.9 ~~ El receptor NMDA

Fundamentos de fisiologla de Ia conducta 283

., .

El reforzamiento sinaptico se produce cuando las sinapsis estan activas mientras Ia membrana de Ia celula postsinap­tica esta despolarizada .

Estimulacion del axon que forma sinapsis con Ia neurona

\ Se despolariza Ia celula

~ Axon --

Espina dendrftica

I La sinapsis resulta reforzada

receptor NMDA Recepror glutamatergico ionotropico especiali­zado que controla un canal de calcio habirualmenre bloqueado por iones de Mg2

• . Esta implicado en Ia potenciacion a largo plaza.

El receptor NMDA es un canal ionico dependiente de voltaje y dependiente de neurotransmisor. (a) Cuando Ia membrana postsi­naptica presenta un potencial de reposo, el Mg2+ bloquea el canal ionico impidiendo Ia entrada de Ca2+. (b) Cuando Ia membrana esta despolarizada , el ion de magnesia es desalojado. Asf, Ia adhesion del glutamato a los lugares de union hace que los canales ionicos se abran, permitiendo que los iones de calcio entren en Ia espina dendrftica .

Molecula de glutamate ~~2 ~ Ca

2

~ Si una molecula de glutamate se une con el receptor NMDA, el canal de calcio no puede -.(111liii"lii' abrise porque el ion de magnesia lo bloquea.

C 2.., Receptor a NMDA

Mg2+ I

(a)

La despolarizacion de Ia membrana expulsa al ion de magnesia y desbloquea el canal. Ahara el glutamate puede abrir el canal ionico, lo que permite Ia entrada de iones de calcio.

Despolarizacion • (b)

284 Capitulo 8 Aprendizoje y memoria

Los biologos celulares han descubierto que muchas celulas se sirven de los iones de calcio como segun­dos mensajeros que activan diversas enzimas y desen­cadenan procesos bioqufmicos. La entrada de iones de calcio a traves de canales ionicos controlados por recep­tores NMDA es una etapa esencial de Ia potenciacion a largo plazo (Lynch y cols., 1984). El AP5 (2-amino-5-fosfono pentanoato) , sustancia que bloquea los recepto­res NMDA, impide que los iones de calcio penetren en las espinas dendrfticas y por lo tanto que se establezca la PLP (Brown y cols ., 1989) . Estos resultados indican que la activacion de los receptores NMDA es necesaria como primera etapa del proceso que establece la PLP: Ia entrada de iones de calcio en las espinas dendriticas.

Aunque en general solo los axones pueden produ­cir potenciales de accion, en realidad tambien pueden darse en las dendritas de algunos tipos de neuronas pira­midales, entre elias las del campo CAl de Ia formacion hipocampica. El umbra! de excitacion para las espigas dendriticas (asi se llaman estos potenciales de accion) es bastante elevado: hasta donde se sabe, unicamente ocu­rren cuando se desencadena un potencial de accion en el axon de Ia neurona piramidal. La oleada de reflujo de Ia despolarizacion a traves del soma celular desen­cadena una espiga dendrftica, y esta se propaga hacia arriba hasta el tronco de Ia dendrita. Esto significa que siempre que una neurona piramidal descarga potencia­les de accion , todas sus espinas dendriticas se despolari­zan durante un corto tiempo.

En un estudio realizado por Magee y Johnston (1997) se demostr6 que cuando sedan a! mismo tiempo Ia activacion sinaptica y una espiga dendrftica, se for­talece Ia sinapsis activa. Los investigadores inyectaron a celulas piramidales de CAl individuales de seccio­nes hipocampicas calcium-green 1, un tinte fluorescente que les permiti6 observar Ia entrada de calcio a las celu­las . Encontraron que cuando se activaba cada sinap­sis a! mismo tiempo que se habfa desencadenado una espiga dendritica, se producian «puntos calientes» de calcio cerca de las sinapsis activadas Y, ademas, aumen­taba Ia amplitud del potencial excitador postsinaptico producido por estas sinapsis activadas. En otras palabras, estas sinapsis se habian reforzado. Para conflrmar que se requerian las espigas dendriticas para que ocurriera Ia potenciacion, los investigadores infundieron una pequet1a cantidad de TTX (tetrodotoxina) en Ia base de Ia dendritajusto antes de desencadenar un potencial de accion. (La tetrodotoxina impidi6 Ia formacion de espi­gas dendriticas a! bloquear los canales ionicos contro­lados por voltaje) . En estas condiciones no se produjo potenciacion.

Considerando lo que se ha aprendido basta aqui sobre Ia PLP asociativa, se puede prever el papel que represen­tan los receptores NMDA en este fenomeno. Si se activan

por si mismas las sinapsis de biles no sucede nada, puesto que Ia membrana de Ia espina dendritica no se despola­riza lo suficiente para que se abran los canales de calcio controlados por los receptores NMDA. (Recuerdese que para que se abran estos canales, primero Ia membrana postsinaptica hade despolarizarse y desalojar a los iones Mg2+ que habitualmente los bloquean). Sin embargo, si Ia actividad de las sinapsis fuertes localizadas en alguna otra parte de Ia neuron a postsinaptica ha provocado que esta descargue, entonces una espiga dendritica despola­rizara a Ia membrana postsinaptica lo suficiente como para que se expulsen los iones de magnesia de los cana­les de calcio de los receptores NMDA de las espinas den­driticas. Si algunas sinapsis debiles se activan entonces, el calcio penetrara en las espinas dendrfticas y hara que las sinapsis se refuercen. Asf, las propiedades especia­les de los receptores NMDA explican no solo Ia existen­

Animocion 8.2 PLP asociativa

cia de Ia potenciacion a largo plazo, sino tambien su natura­leza asociativa (vease Ia Figura 8.10 y MyPsychKit 8.2: PLP aso­ciativa) .

Mecanismos de plasticidad sinaptica

2A que se debe el aumento de Ia fuerza sinaptica que ocurre durante Ia potenciacion a largo plazo? Las espi­nas dendriticas de las celulas piramidales CAl contie­nen dos tipos de receptores de glutamato: los receptores NMDA y los receptores AMPA. Las investigaciones indi­can que el refuerzo de una sinapsis individual a! parecer se consigue mediante Ia insercion de receptores AMPA adicionales en Ia m embrana postsinaptica de una espina dendritica. Los receptores AMPA controlan los canales de sodio; asi, cuando estos son activados por el gluta­mato, producen PEP en Ia membrana de Ia espina den­dritica. Por lo tanto, con mayor cantidad de receptores AMPA, Ia liberacion de glutamato por los botones termi­nales causa un potencial excitador postsinaptico mayor. En otras palabras, las sinapsis se hacen mas fuertes.

2De don de proceden estos nuevos receptores AMPA? Shi y cols. (1999) utilizaron un virus inocuo para intro­ducir un gen de una subunidad del receptor AMPA en neuronas de secciones hipocampicas de rata man­tenidas en un cultivo de tejido. Los receptores AMPA

APS 2-amino-5-fosfonopentanoato, farmaco que bloquea los receptores NMDA.

espiga dendrltica Potencial de accion que ocurre en Ia dendrita de algunos tipos de celulas piramidales.

receptor AMPA Receptor glutamatergico ionotropico que con­rrola un canal del sodio. Cuando emi abierro produce PEP.

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Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 285

Figura 8.10 ~~ Potenciaci6n a largo plazo asociativa

Si Ia actividad de las si napsis f uertes es suficiente para d esencadena r un potencial de acci6n en Ia neu rona, Ia espiga dendrftica

despolariza Ia mem brana de las espi nas dendrfticas, sensib il izando asf a los recepto res NM DA de modo que cua lquier sinapsis de­bil activa en ese momento resulta reforzada.

El potencial de acci6n llega al bot6n terminal de Ia sinapsis fuerte; prod uce t un PEP fuerte ~ (despolarizaci6n) ~ de Ia ce lula

piramidal ~ :, Sinapsis fuerte

Dendrita de Ia celu la pi ramidal

'

Ax6n --

Espina dendritica

~

La espiga dendritica se propaga hacia atras a lo largo de Ia dendrita. Sensibiliza a los ---......__· receptores NMDA ----........._ en las espinas dendriticas

producidos por el gen tenian una molecula con tinte fluorescente incorporada, lo que permitio a los inves­tigadores usar un microscopio de barrido laser de dos fotones para ver la localizacion exacta de los receptores AMPA en las espinas dendrfticas de neuronas de CAl. Indt~eron PLP estimulando axones que forman sinapsis con esas dendritas . Antes de que esta se indujera, obser­varon receptores AMPA agrupados en la base de las espi­nas dendrfticas. Quince minutos despues de inducida Ia PLP, los receptores AMPA inundaron las espinas y se desplazaron hasta sus extremos - su sede en la mem­brana postsinaptica- . Este movimiento de los recepto­res AMPA no ocurrio cuando se aiiadio AP5, sustancia que bloquea los receptores NMDA, al media de cultivo (vease Ia Figura 8.11) .

(Como causa la entrada de iones de calcio en las espi­nas dendriticas que los receptores AMPA se desplacen en Ia membrana postsinaptica? AI parecer, este proceso implica a diversas enzimas, incluyendo a la CaM-KII (cal­cio calmodulina cinasa tipo II), enzima que se halla en las espinas dendriticas . La CaM-KII es una enzima contro­

lada par calcio que esta inactiva hasta que union de calcio se une a ella y la activa . Muchos estudios han demos­trado que la CaM-KII desempeiia una funcion esencial

El potencial llega al bot6n terminal; el glutamate es liberado

en la potenciacion a largo plaza. Por ejemplo, Silva y cols. (1992a) produjeron una mutacion dirigida del gen responsable de la produccion de CaM-KII en rato­nes. Estos no tenian anomalias neuroanatomicas eviden­tes, y la respuesta de sus receptores NMDA fue normal. Sin embargo, los investigadores no pudieron inducir potenciacion a largo plaza en el campo CAl de seccio­nes hipocampicas obtenidas de estos animales. Lledo y cols. (1995) encontraron que al inyectar directamente CaM-KII activada en celulas piramidales se reproducian los efectos de la PLP: la transmision sinaptica en dichas celulas se reforzaba.

Cuando se examinan las sinapsis con un microsco­pio electronico, se observa una franja oscura jus to den­tro de la membrana postsinaptica. Esta franja, conocida como densidad postsinaptica, contiene una serie de pro­teinas: receptores, enzimas, proteinas mensajeras y pro­teinas de anclaje - proteinas estructurales que fuan en su lugar a los receptores, enzimas y mens~eros (Allison

CaM-KII Calcio calmodulina cinasa tipo II , una enzima que ha de ser activada por el calcio. Puede jugar un papel en el estableci­miento de Ia potenciaci6n a largo plazo.

286 Capitulo 8 Aprendizoje y memoria

. . I I ..

Microscopfa de barrido con laser de dos fotones de Ia region CA 1 de secciones hipocampicas de tejido vivo que muestra el suministro de los receptores AMPA al interior de las espinas dendrfticas tras potenciaci6n a largo plazo. Los receptores AMPA se marcaron con una molecula de tinte fluorescente . Las dos fotografias de Ia parte inferior son ampliaciones de las de Ia parte superior. Las flechas a y b sefialan las espinas dendrfticas que se colmaron de receptores AMPA despues de que se indujera Ia potenciaci6n a largo plazo.

(De Shi, S.-H., Hayashi, Y., Petralia , R. S., Zaman , S. H., Wenthold, R. j., Svoboda, K. y Malinow, R., Science, 1999,284, 1.811-1.816. Co­pyright 1999 porIa American Association for the Advancement of Science. Reproducido con autorizaci6n.)

Antes de PLP Despues de PLP

y cols., 2000)-. Shen y Meyer (1999) utilizaron un virus inocuo para introducir un gen para una molecula con tinte fluorescente ligada a CaM-KII en cultivos de neu­ronas hipocimpicas. Encontraron que despues de que se indujera PLP, las moleculas de CaM-KII se concentra­ban en las densidades postsinapticas de las espinas den­driticas, donde se localizan los receptores postsinapticos (vease Ia Figura 8.12).

Otros dos cambios que acompaiian a Ia PLP son Ia alteraci6n de Ia estructura sinaptica y Ia producci6n de nuevas sinapsis. Muchos estudios han encontrado que Ia PLP incluye cambios de Ia forma y tamaiio de las espi­nas dendriticas. Por ejemplo, Bourne y Harris (2007) sugieren que Ia PLP causa el aumento de tamaiio de las espinas delgadas, convirtiendose en otras mas gruesas, con forma de hongo. La Figura 8.13 muestra Ia diver­sidad de formas que pueden adquirir las espinas den­driticas y sus densidades postsinapticas (vease Ia Figura 8.13). Nager! y cols. (2007) encontraron que el estableci­miento de PLP origina el crecimiento de nuevas espinas dendriticas: despues de 15 a 19 horas, las nuevas espinas

Las moleculas de CaM-KII migran a las zonas densas postsi­napticas de las espinas dendrfticas despues de potenciaci6n a largo plazo. (a) Una neurona piramidal individual del hipo­campo ten ida para detectar Ia presencia de CaM-KII, antes de que se estimule el receptor NMDA. (b) La misma neurona tras estimulaci6n del receptor NMDA. (c) Ampliaci6n del area de (a) marcada con un rectangulo blanco. La presencia de CaM­KII se indica en verde. (d) Ampliaci6n del area de (b) marcada con un rectangulo blanco. La CaM-KII que se ha trasladado al interior de las espinas dendrfticas se indica en rojo.

(De Shen, K. y Meuyer, T., Science, 1999,282, 162-166.)

(a) (b)

(c) (d)

establecieron conexiones sinapticas con los terminales de los axones cercanos (vease Ia Figura 8.14).

Los investigadores opinan que Ia PLP puede impli­car tambien cambios presinapticos en sinapsis existentes, tales como un aumento de Ia cantidad de glutamato que liberan los botones terminales. Pero ~como puede un proceso que comienza a nivel postsinaptico, en las espi­nas dendriticas, causar cam bios presinapticos? Una posi­ble respuesta Ia aporta e l descubrimiento de que una molecula sencilla, el 6xido nitrico (ON) puede transmi­tir mensajes de una celula a otra. (El 6xido nitrico es un gas soluble que se produce a partir del aminoacido argi­nina gracias a Ia acci6n de una enzima Hamada oxido nitrico sintasa). Una vez producido, el ON dura tan solo un breve tiempo antes de ser eliminado. Asi pues, si fuera producido en las espinas dendriticas de Ia for­maci6n hipocimpica se podria difundir tan solo hasta

6xido nltrico sintasa Enzima responsable de Ia produccion de oxido nitrico

; postsi-1ciaci6n el hipo­ntes de •na tras irea de e CaM­arcada ado al

lies

pli-:es,

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pi­•si-1a 1i­m ~I-

0

n l ,

los botones terminales proxim os, dond e podria produ­cir cam bios relacion ados con Ia induccion de PLP.

Varios experimentos sugieren que, e n efecto, e l O N puede ser un m ensaj e ro re trogrado implicado en Ia PLP. (Retr6grado significa << que se mueve h acia au·as>>; en este contexto se refiere a mensaj es enviados d esde Ia espina dendritica hacia a u·as, a los bo tones terminales). Diver­sos estudios han dem ostrado que las sustan cias que blo­quean Ia e nzima oxido nftr ico sintasa, impiden que se establezca PLP en el campo CAl (Haley, Wilcox y Cha­pman , 1992). Ademas, Endoh , Maiese y Wagn er (1994) encontraron que un a sintasa del O N activada por el cal­cio se en cu en tra e n dive rsas region es d el cerebro, entre las que se incluyen Ia circu nvolucion dentada y los cam­pos CAl y CA3 del hipocampo. Arancio y cols . (1995) obtuvieron pruebas d e que el O N actua estimulando Ia produccion de GMP ciclico, un segundo mensaj ero, en los te rminates presinap ticos. Aunque hay solidas prue­bas de que el ON es una de las seiiales que utilizan las espinas d endriticas para comunicarse con los bo tones terminales, Ia m ayoria de los investigadores opinan que deben existir otras seiiales. AI fi n y al cabo, las m odifi ca­cion es sinapticas requieren que se produzcan cambios coordinados, tanto en los elem e n tos presinapticos como en los postsinap ticos.

Durante varios aiios despues de su descubrimiento, los investigadores creyeron que la PLP implicaba un proceso (mico, pero despues se ha hecho evidente que esta consta de varias fases. La PLP de larga duraci6n --es decir, Ia que dura mas de unas pocas h oras- requie re la sintesis de proteinas. Frey y cols. (1988) hallaron que sustan cias que bloquean Ia sintesis de proteinas bloqueaban el estableci­miento de PLP de larga duracion en el campo CAl . Si se administraba la sustancia antes, durante o inmediatam ente despues de que se suministrara una salva prolongada de estimulacion, ocurria Ia PLP, pero desaparecia unas cuan­tas horas despues. Sin embargo, si se administraba Ia droga

Fundamentos de fisiologla de la conducta 287

Figura 8.13 ~~ Espinas dendriticas de neuronas del campo CA 1

Segun Bourne y Harris (2007), Ia potenciaci6n a largo plaza puede convertir las espinas delgadas en espinas con forma de hongo. (a) Microfotografia coloreada : el tronco de las dendritas, en amarillo; cuello de Ia espina, en azul ; cabeza de Ia espina, en verde, y terminales presinapticos, en naran­ja. (b) Reconstrucci6n tridimensional de parte de una den­drita (en amarillo) que muestra Ia variedad tipo I de tamano y forma de las densidades postsinapticas (en rojo).

(De Bourne, j . y Harris, K. M. , Current Opinion in Neurobiology, 2007, 17, 381-386. Reprodu cido con autorizaci6n.)

(a)

(b)

Figura 8.14 ~~ Crecimiento de espinas dendriticas tras potenciaci6n a largo plazo

lmagenes de microscopia con laser de dos fotones en las que seve un segmento de una dendrita de una neurona piramidal de CA1 antes y despues de Ia estimulaci6n electrica que produjo potenciaci6n a largo plaza. Las cifras de cada recuadro indican el tiempo antes o despues de Ia estimulaci6n.

(De Nager! , U. V., Kbstinger, G., Anderson , J. C. , Martin, K. A. C. y Bonhoeffer, T., j ournal of Neuroscience, 2007, 27, 8149-8156. Reproducido con autorizaci6n.)

288 Capitulo 8 Ap rend izoje y memoria

una hora despues de estimular las sinapsis, la potenciacion persistia. Al parecer, la sfntesis de protefnas necesaria para que se establezca la fase mas tardfa de la PLP de larga dura­cion se efectua en el plazo de una hora de estimulacion.

Segun Raymond (2007), en realidad existen tres tipos de PLP. El primer tipo, la PLP1, implica cambios casi inmediatos en la fuerza sinaptica causados por Ia inser­cion de receptores AMPA. Esta forma de PLP dura una o dos horas. El segundo tipo, la PLP2, implica sfntesis de protefnas local. Las dendritas contienen ARN men­sajeros (ARNm) que se pueden convertir en protefnas. Estos ARN incluyen codigos para varias enzimas, compo­nentes de receptores y protefnas estructurales (Martiny Zukin, 2006). El tipo de PLP mas duradero, la PLP3, par­ticipa en la produccion de ARNm en el nucleo que luego se transporta a las dendritas, don de tiene Iugar la sfntesis de las protefnas. La forma de PLP mas duradera requiere asimismo la presencia de dopamina, la cual estimula los receptores D1 existentes en las dendritas. La importan­cia de la dopamina en el establecimiento de recuerdos a largo plazo se discute mas adelante en este capitulo.

Durante varios aiios los investigadores estaban in tri­gados ante el mecanismo que controla la localizacion de Ia sfntesis de protefnas iniciada por la p roduccion de ARNm en el nucleo. Como hemos vis to, la PLP involucra

a sinapsis individuales: solo se fortalecen las sinapsis que se activan cuando la membrana postsinaptica esta des­polarizada. 2Cual es el mecanismo por el que las protef­nas producidas en el soma celular trasladan el ARNn a las espinas dendrfticas adecuadas?

Los datos sugieren que la PLP da Iugar ados procesos: la produccion de protefnas relacionadas con la plastici­dad, mediante Ia sfntesis normal del ARN mensajero en el nucleo de Ia celula, y Ia produccion de una <<etiqueta>> qui­mica en las espinas dendrfticas donde ha tenido Iugar Ia PLP. Las nuevas protefnas se difunden entonces por todas las dendritas de la celula y son captadas por las etiquetas y utilizadas para estabilizar los cam bios sinapticos tempo­rales y establecer una PLP de larga duracion (U. Frey y Morris, 1997; Frey y Frey, 2008) (vease Ia Figura 8.15).

En Ia Figura 8.16 se resume el proceso bioqufmico dis­cu tido en este subapartado. Puede que el lector se sienta abrumado por la can tidad de nuevos terminos que se han introducido y esperamos que Ia figura ayude a aclarar ideas. Los datos revisados hasta aquf indican que Ia activaci6n de un boton terminal Iibera glutamato, el cual se une con los receptores NMDA en la membrana postsinaptica de las espinas dendrfticas. Si esta membrana es despolarizada por u na espiga dendrftica, los iones de calcio entran a traves de los canales controlados por los receptores NMDA y activan

Figura 8.15 ~~ La hipotesis del «etiquetado» de Frey y Morris (1998)

Esta hip6tesis sugiere como las protefnas, cuya sfntesis desencadenan las sinapsis que estan presentando potenciaci6n a largo pla­za, pueden dirigirse a los luga res donde son necesarias pa ra que se mantenga Ia potenciaci6n a largo plazo.

Se esta estableciendo

PLPenesta Q smaps1s

I

Despues de tener Iugar Ia PLP, se producen «etiquetas» qufmicas

\ c 0

Se envfa un mensaje al nucleo para que produzca protefnas

Las protefnas son captadas por las << etiquetas», lo que desencadena un establecimiento de PLP de larga duraci6n ~

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l . Mo"'"'"' de pmteioa. / · procedentes del nucleo

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·otef­~n a

:sos: ltici­~n el quf­tr Ia >das etas tpo­:y y

dis­nta tan ~as.

de los las tor de m

I

Ia CaM-KII, una proteina cinasa cont.rolada por el calcio. La CaM-KII se desplaza a la densidad post.simiptica de las espinas dendrfticas, donde causa la insercion de receptores AMPA en Ia densidad post.sinaptica. Ademas, la PLP inicia rapidos cambios en la estructura sinaptica y la produc­ci6n de nuevas sinapsis (vease Ia Figura 8.16). La entrada de calcio activa asimismo la ON sintasa dependiente del calcio, y entonces el ON que se acaba de producir presu­miblemente se difunde fuera de la espina dendrftica, de vuelta a los botones terminales. Allf, puede desencadenar reacciones qufmicas desconocidas que aumentan Ia libe­raci6n de glutamato (vease Ia Figura 8.16). Por ultimo, los tipos de PLP de larga duracion (PLP2 y PLP3) requieren la presencia de dopamina y Ia sintesis local y remota de nue­

Animoci6n 8.3 Bioqufmico de Ia PLP

vas proteinas que estabilicen los cambios efectuados en Ia estruc­tura de las sinapsis potenciadas. (Vease MyPsychKit 8.3: Bioqui­mica de la PLP) .

Figura 8.16 ~~ Bioquimica de Ia potenciaci6n a largo plazo

Estos son los procesos bioqu fmi cos que, al parecer, desenca· dena Ia entrada de una cantidad adecuada de ca lcio en Ia espina dendritica.

Receptor NM DA

Espina dendrftica

lnserci6n de receptores AMPA adicionales en Ia membrana

J

NO-sintasa

v Argin ina ~NO

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 289

Depresi6n a largo plazo

Ya se ha mencionado anteriorm ente que Ia es timula­cion de baja frecuencia de las aferencias sinapticas a una celula puede disminuiren Iugar de aumentar la fuerza de sus sinapsis. Este fenomeno, llamado depresion a largo plazo (DLP), tambien tiene una funcion en el aprendi­zaje. Segun parece, los circuitos n eurales que contienen recuerdos se establecen fortaleci end o ciertas sinapsis y debilitando otras . Dudek y Bear ( 1992) estimularon los axiones colaterales de Schaffer aferentes a las n euronas de CAl en secciones hipocampicas con 900 pulsos de corriente electrica, administrada con una frecuencia de 1 a 50 Hz, y hallaron que las frecuencias por encima de 10Hz ocasionaban potenciacion a largo plazo, mientras que las frecuencias por debaj o de 10Hz inducian depre­sion a largo plazo. Ambos efec tos resultaban bloquea­dos cuando se aplicaba AP5, un bloqueante del receptor NMDA; por lo tanto, ambos efectos requieren Ia activa­cion de este tipo de receptores (vease Ia Figura 8.17).

depresi6n a largo plazo (DLP) Disminuci6n a largo plazo de Ia excitabilidad de una neurona a una aferencia sinaptica determinada debido a Ia estimulaci6n del bot6n terminal mientras Ia membrana postsinap tica esta hiperpolarizada o solo ligeramente despolarizada.

Figura 8.17 ~~ Potenciaci6n a largo plazo y depresi6n a largo plazo

El grafico muest ra los cam bios de sensi bilidad de las sinap· sis entre los axones colaterales de Schaffer con las celulas pi ramida les de CA 1 despues de Ia estim ulaci6n elect rica con diversas frecuencias.

(Mod if icado de Dudek, S. M. y Bear, M. F. , Proceedings of the Natio· nal Academy of Sciences, 1992, 89, 4.363-4.367.)

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Potenciaci6n a largo plaza

Depresi6n a largo plaza

3 5 10 Frecuencia de estimulaci6n de los axones

colaterales de Schaffer (Hz)

50

290 Capitulo 8 Aprendizoje y memorio

Dive rsos estudios h an de m os trado la existencia d e depresion asociativaa largo p lazo, que se produce cuando las afe ren cias simipticas se ac tivan al mismo tiempo que Ia m embran a postsinaptica es ta, o b ien debilmente des­po la rizad a, o bien hipe rpolarizad a (Debanne, Gahwile r y Thompson , 1994; Thiels y cols., 1996).

Com o h emos visto , la forma m as h abitualmente estu­diad a de potenciacion a largo p lazo implica un aumento d e Ia cantidad de r ecepto res AMPA e n la membrana postsinaptica de las espinas d endrfti cas. La depresio n a largo plazo, al parecer, implica lo opuesto: una dismi­nuci6n de la cantidad d e recepto res AMPA en esas espi­n as (Caro ll y cols., 1999 ). Y d e l mism o modo que los recepto res AMPA se insertan e n las espinas dendrfticas duran te la PLP, son retirad os de las espinas en vesiculas durante la DLP (Lusche r y cols., 1999).

En el campo CAl, Ia de presion a largo plazo, a! igual que Ia poten ciacion a largo plazo, implica la activacion de receptores NMDA, y el AP5 bloquea su establecimiento. ~Como puede la activacion de un mism o receptor produ­cir efectos opuestos? Lism an (1989) sugirio una respuesta, d efendiendo que la estimulacio n d e baja frecuencia, sostenida, de las sinapsis de las celulas piramidales de esta region que produce DLP p roduciria un aumento , m od es to p ero prolongado , d e l Ca2+ intracelular; mien­tras que Ia estimulacion intensa d e alta frecuencia que p roduce DLP provocarfa un aumen to mucho mayor de Ca+2. Quiza, un aumento m ayor o m enor de iones de cal­cio in tracelular activa dife rentes m ecanismos.

Los datos a favor de esta hipotesis proceden de un estu­dio realizado por Liu y cols. (2004). Los receptores NMDA presen tan , al menos, dos formas. U na de elias contiene un tipo de subunidad y la o tra contiene o tro tipo diferente. Liu y sus colegas encon traron que una sustancia que bloquea un tipo de receptor NMDA impedfa Ia PLP y que una sus­tancia que bloquea el otro tipo de receptor NMDA impe­d fa Ia DLP. Los receptores que producen PLP permiten un

intermedio Plasticidad sinaptica: potenciaci6n a largo plazo y depresi6n a largo plazo

El estudio de Ia potenciaci6n a largo plazo en Ia formaci6n hipoca mpica ha suger ido que existe un mecani smo que pod ria ser responsa ble de, al menos, algunos de los cam bios sinapticos que ocurren dura nte el aprendizaje. Un circui to de neuronas se extiende desde Ia corteza entorrinal a traves de Ia fo rmaci6n hipocampica. La est imulaci6n de alta fre­cuencia de los axones de este circuito fortalece las sinapsis: induce un aumento del tamaFio de los PEP de las esp inas dendrfticas de las neu ronas postsinapticas. Tambien puede darse potenciaci6n a largo plazo asociativa, proceso por el

fluj o h acia el interior de Ia celula de grandes cantidades de Ca+2 si se Jes estimula repe tidamente durante un corto periodo de tiempo . Por e l contrario , los receptores q ue producen DLP permiten que entre en la celula m enos can­tidad de calcio, pero si se les estimula lentamente durante largo tiempo permiten que se produzca un aumen to, m odesto pero prolongado, del calcio inu-acelula r.

Otras formes de potenciaci6n a largo plazo

La po te nciacion a largo plazo se descubrio en Ia form a­cion hipocampica y se h a estudiado mas en esta regio n que en otras, pero tambien ocurre en otras p artes del cer ebro. Mas adelante en este capitulo revisa remos el pap el d e Ia PLP en tipos parti cula res de aprendizaj e. En algunas de estas region es, n o en todas, la PLP es ini ciada p or Ia estimulacion d e los receptores NMDA. Por ej em­pl o , e n la formacio n hipocampica, la con centracion m as alta de receptores NMDA se en cuentra en e l campo CAl y en la circunvolucio n d e ntad a. Sin embargo, se en cu e ntran muy pocos recepto res NMDA en la region d el campo CA3 que r ecibe input de fibras musgosas de la circunvolucion d entad a (Mon aghan y Cotman , 1985). La estimulacion de a lta frecuencia d e las fibras musgosas p roduce una PLP que decae gradualmente a lo largo de un periodo de varias h oras (Lyn ch y cols ., 1991 ). El AP5, sustan cia que bloquea los receptores NMDA e impide el establecimiento d e PLP en las n euronas d el campo CAl , no tiene efectos sobre Ia PLP en el campo CA3. Tod avfa no se sabe cual es e l mecanism o responsable de la po ten­ciacio n a largo plazo en e l campo CA3. Ademas, la p oten­ciacion a largo p lazo en el campo CA3 al parecer implica solo cambios sinapticos: no se observan alteracio n es de la estructura de las espinas de ndriticas despues d e que haya tenido Iugar Ia PLP (Reid y cols ., 2004) .

cua llas sinapsis debiles son fo rtalecidas porIa accion de las fuertes. De hecho, lo un ico que se necesita para que ocu­rra Ia PLP es que Ia membrana postsinaptica este despolari­zada al mismo tiempo que las sinapsis estan activas.

En el cam po CA1, en Ia circunvoluci6n denta da yen otras va ri as regiones del cerebra, los receptores NMDA jue­ga n un papel especial en Ia PLP. Estos receptores, sensibles al glu tamato, contro lan los cana les de ca lcio pero so lo pue­den ab rirl os si Ia membrana ya esta despo larizada . Asf, Ia acci6n conjunta de Ia despolarizaci6n de Ia membrana (por ejemplo, por una espiga dendrft ica producida por Ia acti­vidad de las sina psis fuertes) y Ia acti vaci6n de un receptor NMDA produce Ia entrada de iones de ca lcio. El aumento de

es to ne n­te D,

I­

n :I

calcio activa diversas enzimas controladas por calcio, entre elias Ia CaM-KII. Esta hace que se inserten receptores AMPA en Ia membrana de Ia espina dendrftica, aumentando asf su sensibilidad al glutamato liberado por los botones terminales. Este cambio se acompana de modificaciones estructurales de Ia forma de Ia espina dendrftica y del cre­cimiento de nuevas espinas, que establecen nuevas sinap­sis. La PLP puede implicar asimismo cam bios presinapticos, mediante Ia activaci6n de Ia ON-sintasa , una enzima que se encarga de Ia producci6n de 6xido nftrico. Este gas solub le puede difundirse a los terminales cercanos, donde facilita Ia liberaci6n de glutamato. La potenciaci6n a largo plazo duradera requiere Ia sfntesis de protefnas. Las moleculas «etiquetada s» existentes en las espinas dendrfticas poten­ciadas pueden captar las protefnas que se han producido en el soma ce lular e incorporarlas a Ia sinapsis.

La depresi6n a largo plazo ocurre cuando una si nap­sis es activada en el momento en que Ia membrana

APRENDIZAJE PERCEPTIVO

El aprendizaj e nos permite adaptarnos a nues tro entorno y responder a los cambios que se dan en el. En parti­cular, nos dota de la capacidad d e realizar !a conducta apropiad a en Ia situacion apropiada. Las situaciones pueden ser tan sencillas como ofr una sirena o tan com­plejas como la interaccion social de un grupo de perso­nas. La primera parte del aprendizaje implica aprender a percibir estimulos dete rminados.

El aprendizaje perceptivo entraiia aprender acerca de las cosas , no que hacer cuando se p resentan. (Aprender que hacer es un tema que se examinara en los apartados siguientes de este capitulo). El aprendizaj e perceptivo puede implicar aprender a reconocer estimulos absolu­tamente nuevos o a reconocer cambios o variaciones en estimulos conocidos. Por ejemplo, si un amigo se cam­bia de peinado o cambia sus gafas por lentes d e con­tacto, nuestra m emoria visual d e esa persona cambia. Tambien aprendemos que determinados estimulos se hallan en determinados lugares o contextos o cuando se dan otros es timulos. lncluso podemos aprender y recor­dar episodios concretos: secuencias de acontecimientos que ocurren e n un momento y Iugar determinados. Los tipos m as complej os de aprendizaj e perceptivo se estu­dim-an en el ultimo apartado de este capitulo, que se dedica al apre ndizaje relacional.

Aprender a reconocer estfmulos

En los mamiferos con un encefalo grande y complejo el reconocimiento visual de los objetos se efectua mediante

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 291

postsinaptica esta hiperpolarizada o solo ligeramente des­polarizada. En el campo CA1, Ia PLP y Ia DLP se estab lecen mediante formas algo diferentes de receptores NMDA. Si Ia PLP y Ia DLP unicamente ocu rrieran en Ia formaci on hipo­campica, su descubrimiento seguirfa siendo un hallazgo interesante, pero el hecho de que tambien se produzcan en muchas otras regiones del cerebra sugiere que juegan un importante papel en muchos tipos de aprendizaje.

Cuestion a considerar

El cerebra es el 6rgano mas complejo del cuerpo y tam­bien es el mas maleable. Cada experiencia deja al menos una pequena huella, en forma de sinapsis modificadas. Cuando decimos algo a alguien o nos relacionamos con alguien de modo que Ia otra persona recordara , estamos (I iteral mente) modifica ndo conexiones neu ronales en el cerebro de esa persona. ,;Cuantas si napsis cambian cada dfa7, c:que evita que memorias particulares sean confusas?

circuitos n e uronales de la corteza visual asociativa. El aprendizaje visu a l puede darse muy ripidamente y la cantidad de e lem entos que pueden recordarse es enorme. De hecho, Standing (1973) mostro 10.000 dia­positivas e n color a un grupo de personas, encontrando que los suje tos eran capaces de reconocer la mayoria de ellas transcurridas varias sem anas. Otros primates pue­den recordar elementos que solo han visto durante unos cuantos segundos, y tal experiencia cambia la respuesta de neuronas de la corteza visual d e asociacion (Rolls, 1995b).

Com o se vio e n el Capitulo 3, Ia corteza visual pri­m aria recibe informacion del nucleo geniculado lateral d el talamo y, tras el primer nivel de analisis, la informa­cion se envia a Ia corteza extraestriada, que rodea a Ia corteza visual primaria (corteza estriada). Despues de analizar las caracterfsticas particulares de una escena visual, tales como fo rma, color y movimiento, las regio­nes especificas de la corteza extraestriada envian el resultado d e su an alisis a! siguiente nivel d e Ia corteza visual d e asociac ion , que se divide en dos vias. La via ventral, implicada en el reconocimiento de los objetos, continua su recorrido por Ia zona ven tral d e !a corteza temporal inferior, mientras que Ia via dorsal, impli­cada en la percepcion de Ia localizacion de los objetos, continua su recorrido por la zona dorsal d e !a corteza parie tal p osterior. Como han propuesto algunos inves­tigadores , Ia via ventral se enca rga d e reconocer que es el objeto percibido visualmente, mientras que Ia via dorsal se encarga de reconocer d6nde aparece di cho objeto (vease Ia Figura 8.18) .

Muchos estudios h an demostrado que las lesiones que daiian Ia corteza temporal inferior - parte de la via ventral- alteran la capacidad de discriminar entre

292 Capitulo 8 Aprendizoje y memoria

Figura 8.18 ~~ Principales divisiones de Ia corteza visual del macaco de Ia India

Las flechas rojas indican Ia direcci6n principal del flujo de informacion en Ia via dorsal y Ia via ventral.

primaria

x

vra ventral

vra dorsal

Corteza parietal posterior

~ Corteza extraestriada

dife rentes estimulos visuales Estas lesiones deterioran la capacidad de percibir (y, por lo tanto, de aprender a recon ocer) tipos particulares de informacion visual. Como vimos en el Capitulo 3, las personas con lesiones en Ia corteza temporal inferior pued en tener una vision excelente, p e ro no pueden reconocer objetos familiares y cotidianos , tales como tijeras, alfileres o bombillas, ni los rostros de familiares y amigos.

El aprendizaje p e rceptivo implica claramente cam­bios en las conexiones simipticas de Ia corteza de aso­ciacion visual que establecen nuevos circuitos neurales - cambios tales como los descritos en el apartado ante­rior de este capitulo- . Mas tarde, cuando seve otra vez el mismo estimulo y se transmite a Ia corteza la misma pauta de actividad, dichos circuitos se vuelven a activar. Esa actividad es Ia base d el reconocimiento del estfmulo - Ia «lectura>> de Ia memoria visual , por as] decirlo- Por ej emplo, Yang y Maunsell (2004) entrenaron a monos en la deteccion de pequeiias diferencias en estimulos visua­les cuyas imagenes se proyectaban en una region especi­fica de Ia retina. Despues de terminar el entrenamiento, los m on os pudieron de tectar diferencias mucho meno­res que las que podian detectar cuando lo comenzaron. Sin embargo, no pudieron d etec tar dichas diferencias cuando los patrones se proyectaban a otras regiones d e la retina. Los registros d e neuronas individuales d e la corteza visual de asociacion mostraron que las propieda­des de respuesta de las neuronas que recibieron informa­cion de Ia region <<entrenada>> de Ia retina - pero no de otras regiones- se habian h echo sensibles a pequeiias

diferencias de los estimulos. Es ta claro que los circuitos neurales de dicha region habian sido modificados por el entrenamiento.

Revisemos algunos datos procedentes d e estudios con seres humanos a favor de la hipotesis d e que la acti­vacion de circuitos neurales de Ia corteza sen sitiva de asociacion establece la «lectura >> de la memoria percep­tiva. H ace muchos aiios, Penfield y Perot (1963) des­cubrieron que al estimular Ia corteza visual y auditiva de asociacion cuando se estaba realizando a los pacien­tes cirugia de Ia epilepsia, estos relataban recuerdos de imagenes o sonidos -por ej emplo, imagen es de un a calle conocida o el sonido de Ia voz d e su madre- . (La cirugia de la epilepsia se realiza bajo anestesia local, de m odo que los cirujanos pueden comprobar el efecto de Ia estimulacion cerebral e n las funciones cognitivas de los pacien tes).

Las lesiones de las regiones del cerebra que partici­pan en la percepcion visual no solo perjudican la capa­cidad de reconocer estimulos visuales, sino que tambien alte ran las memorias de Ia persona de las caracterfsti­cas visuales de estimulos conocidos. Por ejemplo, Van­denbulcke y cols. (2006) encontraron que el paciente ]. A., que habia sufrido una lesion en Ia circunvolucion fusiforme derecha, tenia un bajo rendimiento en tareas que requerian dibuj ar o describir las caracterfsticas visuales de diversos animales, frutas, hortalizas, herra­mientas, vehiculos o muebles. Sus otras capacidades cog­nitivas, incluida lade describir caracteristicas n o visuales d e los objetos, eran n ormales. Ademas, en un estudio con RMf se encontro que, cuando se pidio a st~e tos nor­males de control que realizaran las tareas visuales que ]. A. h abia reali zado mal, se observaba activacion de Ia region cerebral correspondiente a Ia zona lesionada del cerebra de]. A.

Kourtzi y Kanwisher (2000) encontraron que tipos esp ecfficos de informacion visu al pueden activar regiones muy especfficas de Ia corteza visual de asocia­cion. Tal como se vio en e l Capitulo 3, una region de Ia corteza visual asociativa, TM/ TSM, d esemp e iia un papel fundamental en Ia percepcion del movimiento. Los investigadores e nseiiaron a sujetos fotografias que impli caban movimiento - por ejemplo, un atleta pre­parado para lanzar un disco- y observaron que ima­genes como esas , pero no imagenes d e p e rson as en reposo, activaban e l area TM/ TSM. Obviam ente, las fotografias no se movieron , pero es de suponer que los recuerdos de los suj etos contenian informac ion sobre movimientos que h abian visto antes (vease Ia Figura 8.19) .

En un estudio d e n euro imagen funcion a l, reali ­zad o por Goldberg, Perfetti y Schneider (2006), se les plantearon a los St~etos cu es tiones que impli ca­ban informacion visual, audi tiva, tactil y gustativa. Los

los circuitos ificados por

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Figura 8.19 ~~ Prueba de recuperacion de memoria visual del movimiento

Las barras representan el nivel de activaci6n , determinado con RMf, de TM/TSM, region de Ia corteza visual que res­ponde al movimiento. Los sujetos miraron fotografias de escenas estaticas o escenas que implicaban movimiento, similares a las que aquf se muestran.

(Modificado de Kourtzi, S. A. y Kanwisher, N., journal of Cognitive Neuroscience, 2000, 12, 48-55.)

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~ 2.5 QJ (/)

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lmplica movimiento

No implica movimiento

En reposo

investigadores encontraron que el h ech o d e respon­der a las preguntas activaba las regiones de Ia corteza de asociacion implicadas en Ia percepcion de Ia infor­macion sensitiva pertinente. Por ejemplo, preguntas relativas al sabor activaban Ia corteza gustativa , pre­gun tas relativas a informacion t:ictil activaban Ia cor­teza somatosensitiva y preguntas sobre informacion visual y auditiva ac tivaban Ia corteza visual y auditiva de asociacion.

Memoria perceptive a corto plazo

Hasta ahora, todos los estudios aquf m encionados impli­can reconocimiento d e es tfmulos, ya sea de un objeto determinado o de su locali zacion . A menudo, todo lo que se necesita es reconocer: seve un estfmulo e inme­diatamente se da Ia respuesta apropiada. Pero a veces Ia situacion requiere aplazar es ta respuesta, incluso hasta que el estfm ulo ya n o puede verse. Por ejem­plo, supongamos que h emos conducido hasta un gran aparcamiento y, dado que deberemos cargar muchos

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 293

paquetes, nos gustarfa aparcar lo mas ce rca posible de Ia entrada de Ia tienda que est:ijusto enfrente de noso­tros. Miramos a Ia izquierda y vem os una plaza a unos 30 m etros. Despues miramos a Ia derecha y vemos otra plaza libre a unos 15 metros. Comparamos mental­mente las distancias y giramos a Ia derecha. Ya que no podemos mirar al mismo ti empo a ambos !ados, tene­mos que comparar Ia distancia a Ia segunda pl aza con nuestro recuerdo de Ia distancia a Ia primera. Dicho de otro modo, hemos tenido que comparar una per­cepcion con un reClterd o a corto plazo de algo que acabamos de p e rcibir. U n a memoria a corto plazo es un recu erdo que dura poco tiempo - por lo general, unos cuantos segundos- de un estfmulo o un aconte­cimiento.

Como se acaba d e explicar, ap-render a reconocer un estfmulo conlleva que se den cambios sin:ipticos en las regiones correspondientes d e Ia corteza sensitiva aso­ciativa, las cuales establecen nuevos circui tos neurona­les . El -reconocirniento d e un estfmulo tiene Iugar cuando las aferencias sensitivas activan esta serie de circu itos neurales . La memoria a corto plazo de un estfmulo implica Ia actividad de estos circui tos -o de otros cir­cuitos que son activados por ellos- , actividad que con­tinua incluso despues de que el estfmulo desaparezca. Por ejemplo, ap-rende-r a reconocer Ia cara de un amigo produce cambios en Ia fuerza sin:iptica de los circui­tos n eurales de Ia region facial fusiforme de Ia corteza visual de asociacion , -reconoce-rque est:i presente implica Ia activacion de los circuitos que se han establecido debido a dichos cam bios y -reco-rda-r que est:i todavfa en Ia habitac ion aun cuando miremos a otra parte implica Ia actividad mantenida de estos circuitos (o de circuitos relacionados).

Estudios d e neuro imagen funcional han compro­bado que retener tipos especfficos de memorias visuales a corto plazo implica Ia activacion de regiones especffi­cas de Ia corteza visual de asociacion. Una region de Ia vfa ventral, e l a-rea facial fusifo-rrne, interviene en el reco­nocimiento de rostros; y otra region, el a-rea de Luga-r pamhipocarnpica, p artic ipa e n el reconocimiento de lugares. En un estudio de neuroimagen funcional , rea­lizado por Ranganath , DeGutis y D ' Esposito (2004) , se encontraron pruebas de que la memoria a corto plaza de rostros y lugares especificos se asociaba con activi­dad neural en dos regiones diferentes de Ia via ventral de Ia corteza visu al de asociacion. Los investigadores entre n aron a los sujetos e n una tarea de empareja­miento demorado con Ia muestra , la cual requerfa que recordaran lugares y rostros duran te un corto periodo

memoria a corto plazo Recuerdo de un esdmulo o un aconteci­miento que perdura un corro periodo de riempo.

294 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

de tiempo. En una tarea de emparejamiento demo­rado con la muestra, se le presenta a un sujeto un estf­mulo (la muestra) y despues de un intervalo temporal (demora) el sujeto ha de indicar cmtl de las diversas alternativas es igual que Ia d e Ia muestra. Ranganath y sus colaboradores encontraron que los recuerdos a corto plazo de los rostros activaban el area facial fusi­form e, mientras que los recuerdos a corto plazo de los lugares activaban e l area de Iugar parahipocampica (vease la Figura 8.20).

Como se menciono en el Capitulo 3, Ia estimulacion magnetica transcraneal (EMT) de la corteza visual de asociacion interfiere en Ia percepcion visual. La EMT induce una debil corriente e lectrica en el cerebra que altera la actividad n eural, interfiriendo asf las funciones normales de Ia region estimulada. Oliveri y cols. (2001) ense!'1aron a unos SL~etos una tarea de emparejamiento demorado con la muestra, Ia cual requerfa que recorda­ran , o bien fi guras abstractas, o bien Ia locali zacion d e un cuadrado blanco en una pantalla de vfdeo. En algu­nos e nsayos los investigadores aplicaron EMT en la cor­teza asociativa correspondiente a Ia vfa ventral o a la vfa dorsal durante el periodo de demora, despues de que el es tfmulo de muestra se hubiera retirado. Hallaron que, tal como se esperaba, Ia estimulacion de la vfa ventral interferfa la memoria a corto plazo de configuraciones visuales, mientras que Ia es timulacion de la vfa dorsal alteraba la memoria a corto plazo de la localizacion.

Aunque los circuitos neurales que permite n apren­der a reconocer estfmulos especificos al parecer residen en la corteza visual de asoc iacion, Ia memoria percep­tiva a corto plazo implica tambien a otras regiones cere­brales, especialmente Ia corteza prefrontal. Miyashita (2004) sugiere que Ia fun cion de Ia corteza prefrontal en Ia memoria a corto plazo es «manej ar y organizar la informacion que h a-de-ser-recordada, elaborar es trate­gias para recuperarla y tam bien supervisar el resultado >> de esos procesos.

Un ejemplo d e este pape l se observo e n el estudi o de n euroimagen funcional realizado por Blumenfeld y Ranganarh (2006). Los investigadores mostraron a los sujetos grupos d e tres palabras dispuestas vertical­mente . Las palabras eran nombres d e animales o d e objetos tangibles , tales como buho, almohada o mofeta. Encima de cada conjunto de tres palabras h abfa un rotulo que d ecfa << Repasar o Reordenar». En Ia condi­cion de << Repasar» los suj e tos debfan intentar recordar las palabras simplemente repasandolas sin pronunciar­las - repitiendose a sf mismos en silen cio las palabras-. En la condicion de << Reordenar», se les dijo a los SL~etos que colocaran las tres palabras conforme al peso rel a­tivo de los elementos que significaban. Por ejemplo, si las tres palabras eran <<ara!'1a, tanque, jarra» las debfan recordar como << ara!'1a, j an-a, tanque». Despues de un

periodo de demora, una de las palabras que acababan d e verse presentabajunto con un n{unero y los SL~etos tenfan que d ecir si el numero indicaba 0 nola posicion d e la palabra e n la secuencia. Por ejemplo, << tanque» deberfa estar en la posicion 2 despues de que las pala­bras <<arana, tanque, jarra» se hubie ran reordenado de acuerdo al peso.

Blumenfeld y Ranganarh encontraron que Ia region dorsolateral d e la corteza prefrontal se activaba durante los ensayos de << Reordenar». De h echo, cuando se exa­mino a los sujetos mas tarde, despues d el escaner cere­bral, e ra mas probable que recordasen las palabras de los ensayos de << Reordenar» que se acompa~1aron de Ia mayor cantidad de activaci on en esta region cerebral.

tarea de emparejamiento demorado con Ia muestra Tarea que requiere que el suj eto indique cual de varios estfmulos es el que acaba de percibir.

Memoria perceptiva

El area facial fusiforme y el area de Iugar parahipocampica son activadas por informacion sobre caras o lugares alma­cenada en Ia memoria a corto plazo durante los periodos de presentaci6n de Ia senal y de demora de una tarea de emparejamiento demorado con la muestra .

(Mod ificado de Ranganath , C. , DeGutis, j. y D'Exposito, M., Cogniti­ve Brain Research, 2004, 20, 37-45.)

~ r • Area facial fusiforme

• Area de Iugar • parahipocampica en Q)

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Periodo de Ia tarea

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intermedio Aprendizaje perceptivo

El aprendizaje percept ivo ocurre como resultado de cam­bios en las conexi on es sinapticas en el interior de Ia corteza sensitiva de asociacion. Las lesiones de Ia corteza temporal inferior - el nive l superior de Ia vfa ventral de Ia corteza visual de asociacion- alteran el aprendizaje perceptivo visual. Estudios de neuroimagen funcional realizados con seres humanos han demostrado que Ia recuperacion de recuerdos de imagenes, sonidos, movimientos o loca li za ­ciones espaciales activan las regiones correspondientes de Ia corteza de asoci acion sensitiva.

La memoria perce ptiva a corto plaza implica Ia acti­vidad mantenida de neuronas de Ia corteza sensitiva de asociacion . En estudi os de neuroimagen funcional se ha comprobado que Ia retencion de tipos especfficos de memoria visual a co rto plaza implica Ia actividad de regio­nes especfficas de Ia co rteza visual de asociacion. La esti­mulacion magneti ca t ranscraneal de diversas region es

CONDICIONAMIENTO CLASICO

Los neurocientificos han estudiado las bases anato­micas y fisio logicas del condicionamiento clasico sir­viendose de muchos modelos, tales como el reflejo de retirada de l manto en Aplysia (un invertebrado marino), o e l reflejo palpebral de l conejo (Carew, 1989; Lavond, Kim y Thompson, 1993). Se ha escogido un modelo sencillo del condicionamiento clasico en mamiferos -Ia respuesta emocional condicionada­para ilustrar los resu ltados de tales investigaciones.

La am igdala forma parte de un importante sistema implicado en un tipo particular de aprendizaje estimu­lo-respuesta: las respuestas emocionales condicionadas clasicamente. Un estimulo aversivo, como puede ser una descarga electrica dolorosa en Ia pata, produce una serie de respuestas com portamentales, neurovegetati­vas y hormonales: paralizacion, aum ento de Ia tension arterial, secrecion de hormonas del estres suprarrena­les, etcetera. Una respuesta emocional condicionada cla­sicamente se establece emparejando un estimulo neutro (como puede ser un tono de una frecuencia especffica) con un estimulo aversivo (tal como una breve descarga en Ia pata). Como vimos en el Capitulo 6, despues de que estos estimulos se emparejen, el tono se convierte en un EC: cuando se presenta solo provoca el mismo tipo de respuestas que el El.

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 295

de Ia corteza sensitiva de asociacion humana altera los recuerdos percept ivos a corto plaza. La corteza prefron ­tal tambien parti cipa en el procesamiento de Ia memoria a corto plaza. Esta region codifica Ia informaci on relacio­nada con los estfmulos que han de recordarse y esta impli­cada en el manejo y orga nizacion de Ia informacion en Ia memoria a corto plaza.

Cuestiones a considerar

1. c:Cuantas memorias perceptivas se mantienen en nu es­tro cerebra? c:Cuantas imagenes, sonidos y olores pode­mos reconocer y cuantos objetos y superfi cies podemos identificar por el tacto7 c:Existe algun modo de que podamos estimar estas cantidades?

2. c:Puede pensa r en las ocas ion es en las que vio alga que necesitaba recordar y lo hizo considerando Ia respuesta que tendrfa que dar, mas que Ia imagen del est fmulo que aca baba de percibir?

Una respuesta emocional condicionada puede ocu­rrir sin que participe Ia corteza au d itiva (LeDoux y cols. , 1984); asi pues, limitaremos Ia exposicion a los compo­nentes subcorticales de este proceso . La informacion sobre el EC (el tono) llega al nucleo lateral de Ia amig­dala. Este nudeo tambien recibe informacion del EI (Ia descatga en Ia pata), procedente de l sistema somato­sensitivo. Por lo tanto, estas dos fuentes de informacion convergen en el mkleo lateral, lo cual significa que los cam bios sinapticos responsables del aprendizaje pueden tener Iugar en esta zona.

En Ia Figura 8.21 se representa un circuito neu­ral h ipotetico. En el micleo lateral de Ia amigdala hay celulas piramidales cuyos axones proyectan a! nucleo central. Los botones terminates de neuronas que trans­miten informacion auditiva y somatosensitiva a! nucleo lateral establecen sinapsis con espinas dendriticas de estas celulas piramidales. Cuando una rata se enfrenta a un estimulo doloroso, se activan las sinapsis fuertes del nucleo lateral; como resultado, las neuronas pira­midales de d icho nucleo comienzan a descargar, lo que activa a neuronas del nucleo central, evocando una respuesta emocional no aprendida (incondicio­nada). Si el estimulo doloroso se empareja con un tono, las sinapsis debiles de Ia amigdala lateral resul­tan reforzadas gracias al principio de Hebb (vease Ia Figura 8.21).

Esta hipotesis ha recibido un apoyo considerable. Las lesiones del nucleo lateral o central de Ia amigdala alteran las respuestas emocionales condicionadas en las que in tervienen un estfmulo auditivo sencillo como EC y

296 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

Figura 8.21 ~~ Respuestas emocionales condicionadas

La figura muestra d6nde ocurren probablemente los cam­bios de fuerza sinaptica producidos por Ia respuesta emo­cional condicionada clasica mente deri vada de emparejar un tono con una desca rga electri ca en Ia pata.

Tono Sinapsis (EC) ---- reforzada al

-......,.. emparejar el Estimulo ~ EC con el El avers1vo . (EI ) Sinaps1s

fuerte ------=w. . Nucleo

I Nucleo lateral central_y -'/

t . --- -1- ---Respuestas emocion~ l es X Nucleo cond1c1onadas: h1potalamo, basal mesencefalo , protuberancia y bulbo raquideo

una descarga electrica en Ia pata como EI (Kapp y cols., 1979; Nader y cols., 2001). De modo que los cambios simipticos responsables de este aprendizaje a! parecer tienen Iugar en este circuito.

Quirk, Repay LeDoux (1995) encontraron pruebas de cam bios sinapticos en el nucleo lateral de Ia amlgdala. Registraron Ia actividad de las neuronas de este nucleo en ratas con libertad de movimiento antes, durante y despues de emparejar un to no con una descarga en una pata. Despues de unos cuantos ensayos, las neuronas se hicieron mas sensibles al tono y muchas neuronas que previamente no hablan respondido a eJ comenzaron a hacerlo. Cuando presentaron repetidamente el tono sin descarga en Ia pata, Ia respuesta se extingui6 y Ia fre­cuencia de descarga de las neuronas del nucleo lateral volvi6 a los niveles iniciales (vease la Figura 8.22). Maren (2000) confirm6 estos resultados y tambien encontr6 que existla una relaci6n entre la magnitud del aumento de la frecuencia de descarga de las neuronas del nucleo lateral y la magnitud de Ia respuesta emocional condi­cionada.

Datos de varios estudios apoyan Ia hip6tesis de que los cambios en la amlgdala lateral responsables de Ia adquisici6n de una respu esta emocional con­dicionada implican PLP. La PLP en muchas partes de l cerebro - incluida la amlgdala- se lleva a cabo mediante la activaci6n de receptores NMDA. Rodri­gues, Schafe y LeDoux (2001) utilizaron una sus­tan cia que b loquea Ia subunidad NR2B del receptor NMDA y encontraron que Ia infusion de esta sustan­cia en la amfgdala lateral impedfa Ia adquisic ion de

Figura 8.22 ~~ Condicionamiento clasico en Ia amigdala lateral

El grafi co representa el ca mbio en Ia f recuencia de descarga de neuronas de Ia amfgdala lateral en respuesta al tono, en comparaci6n con los va lores iniciales.

(Modif icado de Quirk, G. j ., Repa, j . C. y LeDoux, j. E., Neuron, 1995, 15, 1.029-1.039.)

600 Condicionamiento Extinci6n

0 :.0 E co (.) 400 (!)

"lJ (!) "(if c (!)

~ 200 0

0...

0 L_ __ ~L_--~L_--~----~----_L ____ _L __

2 3 4 5 6

Bloques de 10 ensayos

una respuesta emocional condicionada. Por tanto , las inyecciones de sustancias que bloquean Ia PLP en Ia amigdala impiden Ia adquisicion de respuestas emo­cionales condicionadas.

Rumpel y cols. (2005) utilizaron un virus inocuo para insertar un gen para un tinte fluorescente aco­plado a una subunidad del receptor AMPA en Ia amfg­dala lateral de ratas . Emparejaron un tono con una descarga, estableciendo asi una respuesta emocional condicionada, y encontraron que Ia experiencia de este aprendizaje hacia que los receptores AMPA se diri­gieran a las espinas dendriticas de las sinapsis entre las neuronas de Ia amlgdala lateral y los axones que proporcionan input auditivo. Los investigadores tam­bien insertaron un gen para un tinte fluorescente aco­plado a una subunidad anomala del receptor AMPA en Ia amigdala lateral , y esta subunidad impidio que los receptores AMPA fueran impulsados a las espinas den­drfticas. En consecuencia, nose produjo el condiciona­miento. De hecho, Ia infusion en Ia amfgdala lateral de una amplia serie de sustancias que impiden la potencia­cion a largo plazo en este nucleo altera la adquisicion de una respuesta emocional condicionada (Rodrigues, Schafe y LeDoux, 2004; Schafe y cols., 2005; Schafe, Doyere y LeDoux, 2005). Los resultados de estos estu­dios apoyan Ia conclusion de que la PLP e n Ia amfgdala lateral, mediada por receptores NMDA,juega un papel decisivo en el establecimiento de respuestas emociona­les condicionadas.

intermedio Condicionarniento clasico

Ya se ha estudiado Ia respuesta emocional condicio­nada en el Capitulo 6 yen el apartado anterior de este capitulo, en el que se expuso el aprendizaje percep­tivo. Cu ando se empareja un estfmulo auditivo (EC) con una descarga electrica en Ia pata (EI ), los dos tipos de informacion convergen en el nucleo lateral de Ia amig­dala. Este nucleo se conecta , directamente y a traves del nucleo basal y del nucleo basal accesorio, con el nucleo central , el cual se conecta con regiones del cerebra que

CONDICIONAMIENTO INSTRUMENTAL

El condicionamiento instrumental (u operante) es e l medio a traves del cual los seres humanos (y otros ani­males) nos beneficiamos de Ia experiencia. Si en una situaci6n concreta nuestra respuesta tiene con secuen­cias favorables, tenderemos a dar esa respuesta otra vez. En este apartado primero se describen las vias neurales implicadas en el condicionamiento instrumental y luego se analiza Ia base neural del refuerzo.

Nucleos basales Conforme se vio anteriormente en este capitulo, e l con­dicionam ien to instrumental conlleva el fo r talecim ien to de conexiones entre los circuitos neurales que detectan un determinado estimulo con otros circuitos que produ­cen una determinada respuesta. Esta claro que los circui­tos subyacentes a! condicionamiento instrumen tal surgen de diversas regiones de Ia corteza sensitiva de asociaci6n, don de tiene Iugar Ia percepci6n, y terminan en Ia corteza motora de asociaci6n del l6bulo frontal, Ia cual controla los movimientos. Pero 2cuales son las vias responsables de estas conexion es y d6n de ocurren los cam bios sinapti­cos responsables de que suceda el aprendizaje?

Existen dos vias principales entre Ia corteza sen sitiva de asociaci6n y Ia corteza motora de asociaci6n: conexio­nes transcorticales d irec tas (conexiones de un area de Ia corteza cerebral con o tra) y conexion es a traves de los micleos basales y el talamo. (Tambien h ay una tercera via, que implica a! cerebelo y a! talamo, pero hasta hace poco los neurocientificos apenas han prestado atenci6n a su papel en el condicionamiento instrumental). Parece ser que am bas vias participan en el condicionamien to instrumental, aunque desempeiian papeles diferentes .

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 297

controlan diversos compon entes de Ia respuesta emocio­nal. Las lesiones de cualquier parte de este circuito alte­ran Ia respuesta.

Los registros de neuronas individuales del nucleo late­ral de Ia amigdala indican que el condicionamiento cia­sica cambia Ia respuesta de las neuronas al EC. Parece ser que el mecanismo de plasticidad sinaptica que opera en este sistema es Ia potenciacion a largo plaza mediada por receptores NMDA. La infusion de sustancias quimicas que bloquean Ia PLP en el nucleo lateral bloquea el estableci­miento de respuestas emocionales condicionadas.

J un to con Ia formaci6n h ipocampica, las conexiones transcorticales participan en Ia adquisici6n de memorias epis6dicas - memorias percep tivas complejas de secuen­cias de acontecimientos de los qu e fuimos testigos o que nos contaron- . (La adquisici6n de este tipo de memo­rias se estudia en el ultimo ap artado de este capitulo). Las conexiones tran scorticales tam bien intervienen en Ia adquisici6n de condu ctas complejas que implican deli­beraci6n o conocimiento. Por ejemplo, una persona que esta aprendiendo a conducir un coche con cam­bio manual de marchas podria decir: «Veamos, piso el embrague, muevo Ia palan ca de cambio de marchas a Ia izquierda y luego hacia delante - asi, ya esta, Ia mar­cha- y ahora dejo de apretar el embrague - joh! se ha calado- , tendria que haber dado mas gas. Veamos, aprieto el embrague y Ia llave .. . >> . Memorizar una serie de reglas (o tener alguien que nos instruya sentado a nues­tro !ado) nos ofrece un guion a seguir. Por descontado, este proceso no tiene que poder oirse, ni siquiera impli­car movimientos reales de los musculos del habla: una persona puede pensar con palabras, dandose una activi­dad neural que no produce ninguna conducta manifiesta. (Los animales que no pueden comunicarse mediante el lenguaje pueden adquirir respuestas complejas obser­vando e imitando Ia conducta de otros ani males).

Al principia, ejecutar una conducta basandose en Ia observaci6n o siguiendo un conj unto de reglas resulta Iento y laborioso. Y debido a que gran parte de los recur­sos cerebrales se ded ican a recordar las reglas y aplicar­las a nuestra conducta, no podemos responder a otros estimulos del entorno: tenemos qu e hacer caso omiso de lo que pueda distraernos. Pero lu ego, con Ia practica, Ia conducta· se hace mucho mas flu ida. Finalmente, aca­barem os por realizarla sin pensar y podrem os hacer con facilidad al mismo tiempo otras cosas, como mantener una conversaci6n con los otros ocupantes del coche.

La evidencia sugiere que cuando las conductas apren­didas sevuelven au tomaticas y rutin arias, se «transfieren>> a los n ucleos basales. El proceso parece operar como sigue:

298 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

cuando llevamos a cabo deliberadamente una conducta compleja, los nucleos basales reciben informacion acerca de los estimulos presentes y de las respuestas que estamos dando. AJ principia, los nucleos basales SOn <<Observado­reS >> pasivos de la situacion, pero a medida que Ia con­ducta se repite una y otra vez empiezan a aprender que es lo que tienen que hacer. Al final , acaban por encar­garse de casi todos los detalles del proceso, dejando libres a los circuitos transcorticales para hacer otras cosas. Ya no necesitamos pensar en lo que estamos haciendo.

El neoestriado - el nucleo caudado y el putamen­recibe informacion sensitiva de todas las regiones de la corteza cerebral. Tambien recibe informacion proce­dente de los lobulos frontales respecto a los movimien­tos que se han planificado o estan en curso. (Asi, como puede verse, los nucleos basales cuentan con toda la infor­macion que necesitan para controlar los progresos de alguien que esta aprendiendo a conducir). Las eferencias del nucleo caudado y el putamen se envian a otro compo­nente de los nucleos basales: el globo palido. Las eferen­cias de esta estructura se transmiten ala corteza frontal: a las areas premotora y motora suplementaria, donde se planifican los movimientos, y a Ia corteza motora prima­ria, desde donde se ejecutan (vease Ia Figura 8.23).

En estudios con animales de laboratorio se ha encon­trado que las lesiones de los nucleos basales afectan al condicionamiento instrumental, pero no a otros tipos de aprendizaje. Por ejemplo, Fernandez Ruiz y cols. (2001) destruyeron las zonas del nucleo caudado y del putamen que reciben informacion visual de la via ven­tral y encontraron que a pesar de que las lesiones no alteraron el aprendizaje perceptivo visual, disminuyeron

Figura 8.23 ~~ Nucleos basales y sus conexiones

Area motora Corteza motora Corteza suplementaria ~a\ somatosensitiva

Ia capacidad de los monos para aprender a dar una res­puesta operante guiada visualmente.

Williams y Eskandar (2006) entrenaron a monos para mover una palanca de control en una direcci6n especifica (izquierda, derecha, adelante o atras) al ver un estfmulo visual especffico. Las respuestas correctas se reforzaron con un sorbo de zumo de frutas. A medida que los monos aprendfan Ia tarea, aumentaba Ia frecuen­cia de descarga de neuronas individuales del nucleo cau­dado. De hecho, Ia actividad de las neuronas delmkleo caudado estaba relacionada con la tasa de aprendizaje de los animales. Cuando los investigadores aumenta­ron la activacion de las neuronas del nucleo caudado mediante estimulacion electrica de alta frecuencia y baja intensidad durante el periodo de refuerzo, los monos aprendieron mas rapidamente una asociacion estfmulo­respuesta determinada. Estos resultados proporcionan mas pruebas a favor de que los nucleos basales intervie­nen en el condicionamiento instrumental.

Como vimos en el apartado previo, la potenciacion a largo plazo parece jugar un papel crucial en el condicio­namiento clasico. Esta forma de plasticidad sinaptica al parecer participa asimismo en el condicionamiento ins­trumental. Packard y Theater ( 1997) encontraron que si se bloquean los receptores NMDA de los nucleos basa­les inyectando AP5, el aprendizaje guiado por una clave visual simple resulta afectado.

Refuerzo

En aprendizaje nos proporciona un medio para bene­ficiarnos de nuestra propia experiencia -de dar res­puestas que tengan consecuencias favorables-. Cuando suceden cosas buenas ( es decir, cuando ocurren estf­mulos reforzantes), se activan los mecanismos cerebra­les del refuerzo y se facilita que se establezcan cambios sinapticos. El descubrimiento de la existencia de tales mecanismos del refuerzo se dio por casualidad.

Circuitos neurales implicados en el refuerzo

El1954,James Olds, unjoven profesor ayudante, y Peter Milner, un estudiante universitario, intentaron averiguar si Ia estimulacion electrica de la formaci on reticular faci­litarfa en ratas el aprendizaje de un laberinto. Tenfan pensado activar brevemente el dispositivo de estimula­cion cada vez que el animalllegara a una encrucijada en el laberinto. Sin embargo, en primer Iugar, tenian que asegurarse de que la estimulacion no fuera aversiva, ya que sin duda alguna un estfmulo aversivo interferiria en el aprendizaje. Segun informo Olds:

<<Aplique una breve descarga de corriente elec­trica sinusoidal de 60 Hz cada vez que el animal

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entraba en una esquina de l recinto. El animal no se aparto de dicha esquina, sino que volvio nipi­damente a ella despues de una breve salida tras Ia primera estimulacion, y volvio aun mas rapida­mente despues de una salida todavfa mas breve tras Ia segunda estimulacion . Cuando se le aplico la tercera estimulacion electrica, parecfa claro que el animal volvfa a por maS>>. (Olds, 1973, p. 81).

Al darse cuenta de que habfan encontrado algo importante, Olds y Milner decidieron dejar a un lado su experimento original y estudiar el fenomeno que habfan descubierto. En investigaciones posteriores se descubrio que, aunque existen varios mecanismos de refuerzo diferentes, Ia actividad de las neuronas dopami­nergicas juega un papel particularmente importante en el refuerzo. El sistema mesolfmbico de neuronas dopa­minergicas se origina en el area tegmental ventral (ATV) del mesencefalo y proyecta en direccion rostral a varias regiones del prosencefalo, entre las que se incluyen Ia amfgdala, el hipocampo y el nucleo accumbens (NAC). Este nucleo se localiza en el prosencefalo basal, en posi­cion rostral respecto al area preoptica e inmediatamente adyacente alseptum. (De hecho, el nombre completo de esta region es nucleo accumbens septi, o << nucleo inclinado hacia el area septal»). (Vease la Figura 8.24). Las neuro­nas del NAC proyectan a la parte ventral de los nucleos basales, los cuales, como acabamos de ver, estan implica­dos en el aprendizaje. El sistema mesocortical tambien

Fundamentos de fisiologla de Ia conducta 299

interviene en el refuerzo. Este sistema se ongma asi­mismo en el area tegmental ventral, pero proyecta ala corteza prefrontal, Ia corteza lfmbica y el hipocampo.

En el Capitulo 2 se describio una tecnica de investi­gacion, denominada microdiiilisis, que permite al inves­tigador analizar el contenido del lfquido intersticial en una region especffica del cerebro. Los investigadores que han utilizado esta tecnica han demostrado que la estimulacion electrica reforzante del haz prosencefalico medial o del area tegmental ventral, asf como la adminis­tracion de cocafna o de anfetamina, ocasionan Ia libera­cion de dopamina en el nucleo accumbens (Moghaddam y Bunney, 1989; Nakahara y cols., 1989; Phillips y cols., 1992). (El haz prosencefalico medial conecta el area teg­mental ventral con el nticleo accumbens. Vease la Figura 8.24). En estudios de microdialisis tam bien se ha obser­vado que refuerzos naturales, como el agua, la comida o una pareja sexual, estimulan la liberacion de dopamina en el nttcleo accumbens. Por lo tanto, parece ser que los efectos de Ia estimulacion cerebral reforzante son simila­res en muchos aspectos a los de los refuerzos naturales.

area tegmental ventral (ATV) Grupo de neuronas dopaminergi­cas del mesencefalo ventral cuyos axones forman el sistema meso­lfmbico y el mesocorrical. Juega un papel decisivo en el refuerzo.

micleo accumbens N ucleo del prosencefalo basal cercano a! sep­tum. Recibe botones terminales que segregan dopamina perrene­cientes a neuronas del area tegmental venrral y se piensa que esd implicado en el refuerzo y Ia arenci6n.

Esquemas de secciones del encetalo de rata en los que se indica Ia localizaci6n de estas regiones.

(Modificado de Swanson, L. W.: Brain Maps: Structure of the Rat Brain. New York: Elsevier, 1992.)

Comisura ante rior

Nucleos basales

accumbens

Formaci6n hipocampica

Sustancia negra

Cuerpo callosa

300 Capitulo 8 Aprendizoje y memoria

Aunque no se instalan sondas d e microdialisis e n e l cerebra humano con fines expe rimentales , los estu­dios de n euroimagen fun cional han demostrado que los sucesos reforzantes activan e l nucleo accumbens e n los seres humanos. Por ejemplo, Knutson y cols. (2001) des­cubrieron que este nucleo se h ace mas activo (y, posi­blemente , libere dopam in a) cu ando a un grupo d e personas se les presentaron estfmulos indicativos d e que recibirian dinero. Aharon y cols. (2001) encontra­ron que varones j6ven es heterosexuales apretaban un a palanca m ediante Ia cual se m ostraban fotografias d e hermosas mujeres (pero no de h ombres atractivos) y que al ver estas fotograffas aumentaba la actividad del nucleo accumbens.

Hay que se1'1alar que en los estudios con microdiali­sis se ha h allado que los estimulos aversivos, asi como los reforzantes, pueden provocar que se libere dopamina en varias partes del cerebra, incluyendo el nucleo accumbens (Salam on e , 1992). Asf pues, es evidente que el refuerzo no es Ia Cmica funci6n d e las ne uronas dopaminergicas: parece ser que estas neuronas juegan un papel tam bien en el estres. Ademas, dado que Ia estimulaci6n de tantas regiones cerebrales resulta reforzante, el sistema m eso­lfmbico es solo uno de los muchos sistemas de refuerzo. Poco se sabe acerca de otros posibles mecanismos.

Figura 8.25 ~~ Dopamina y refuerzo

La liberaci6n de dopamina en el nucleo accumbens, deter­minada mediante microdia lisis, se produce cuando una rata presiona una palanca , lo que estimula electricamente el area tegmental ventral.

(Modificado de Phillips, A. G., Coury, A., Fiorino, D. , LePiane, F. G. , Brown, E. y Fibiger, H. C. , Annals of the New York Academy of Scien­ces, 1992, 654, 199-206.)

450 Estimulaci6n co

' (3 reforzante ·c: 400

---------------0 co 350 > Q) "0 <ll 300 '(ij'

c <ll ~ 250 0 s ctl 200 c .E ctl Q_

150 0 "0 <ll "0 Q) 100 > z

0 30 60 90 120 Tiempo (min)

Funciones del sistema de refuerzo

Un sistema de refuerzo h a de realizar dos funciones: detectar Ia presencia de un estfmulo reforzan te (esto es, reconocer que acaba de suceder algo bueno) y fortale­cer las conexiones entre las n euronas que d etectan el estimulo discriminativo (por ejemplo, ver una pala11ea) y las neuronas que producen Ia respuesta instrumental (presionar Ia palanca) . (Vease la Figura 8.25).

Asumiendo que este supuesto m ecanismo es correcto, sigue habiendo varias preguntas: (que activa las n eu­ronas dopaminergicas del mesencefalo y hace que sus botones terminales libe re n dopamina?, (que papeljuega la liberaci6n de dopamina en el fortalecimiento de las con exiones sinapticas?, (d6nde tienen Iugar estos cam­bios sinapticos? En el resto de este apartado se an alizan las investigaciones que sugieren algunas respuestas pre­liminares a estas cuestiones.

Detecci6n de estfmulos reforzantes El refuerzo se produce cuando los circuitos n eurales d e tectan un es timulo reforzante y provocan la activaci6n de ne u­ronas dopaminergicas del area tegmental ventral. La detecci6n de un es tfmul o reforzante no es algo senci­llo: un estimulo que sirve de refuerzo en una ocasi6n puede no hacerlo en otra. Por ejemplo, la presencia de com ida reforzara la conducta de un animal hambriento, pero no la de uno que acaba de comer. Asi pues, el sis­tema de refuerzo n o se activa automaticamente cuando estan presentes determinados estimulos, su activaci6n depende del estado del animal.

Los estudios de Schultz y su equipo, en los que regis­traron la actividad d e neuronas dopamine rgicas del nucleo accumbens, indicaron que el sistema d e refuerzo al parecer es activado por estimulos reforzantes inespe­rados. Por ejemplo, Mirenowicz y Schultz (1994, 1996) enseiiaron a monos una tarea operante que requeria que dieran una respuesta al escuch ar un estimulo auditivo. Durante el entrenamiento, las neuronas dopaminergi­cas del ATV respondian rap idamente cuando se adm i­nistraba el estimulo reforzante (un lfquido sabroso). Sin embargo, una vez que los animales habfan aprendido Ia tarea, las neuronas del ATV se ac tivaban cuando se pre­sentaba el estimulo audi tivo , pero no cuando se adm i­nistraba el estimulo reforzante. Ademas, si un estfmulo reforzante no ocurria cuando se esperaba, Ia actividad de las neuronas dopaminergicas disminufa de repente (Day y cols., 2007). En un estudio de neuroimagen fun­cional, realizado por Berns y cols. (2001), se obtuvieron resultados similares e n se res humanos. La Figura 8.26 mues tra que cuando se vertia inesperada m en te una pequeiia cantidad d e zumo de fruta en la boca de per­sonas, el nucleo accumbens se activaba; pero cuando Ia administraci6n d e zumo era previsible , no se daba tal actividad (vease la Figura 8.26).

302 Capitulo 8 Aprendizoje y memoria

particula r que sucedio induciendo al animal a presio­narla- activa sinapsis fuertes, hacienda que las n euro­nas descarguen. El tercer e lem ento entra en juego solo si la respuesta se sigue d e un es timulo reforzante . Si esto sucede, el m ecanisme de refuerzo desencadena Ia secrecion de un neurotransmisor o un neuromodulador e n toda Ia region donde estan ocurriendo los cambios sinapticos. Esta sustancia qufmica es el tercer elemento: solo si es ta presen te pued e n fortalecerse las sinapsis debiles. Parece ser que la dopamina d esempe iia esta funcion: varios estudios sugieren que Ia potenciacion a largo plaza es imprescindible para que se de el condi­cionamiento instrumental y que Ia dopamina refuerza Ia pote nciacion a largo plaza duradera.

Smith-Roe y Kelley (2000) encontraron que Ia presen­cia de dopamina y Ia activacion de los receptores NMDA e n e l nticleo accumbens parecen ambos ser necesarios para que tenga Iugar el condicionamiento instrumental. Asi, observaron que un a dosis baja de un an tagonista de los receptores dopaminergicos D1 o una dosis baj a d e AP5 en el mkleo accumbens no repercutian en Ia capaci­dad de las ratas para aprender a apre tar Ia pa lanca; sin embargo, Ia infusion simultinea de las mismas dosis d e las dos sustan cias alteraba gravemente Ia capacidad de los a nim ales para aprender dicha tarea. Knecht y cols . (2004) enseiiaron a los sujetos d e su estudio un vocabu­lario de palabras artificiales. El aprendizaje tuvo Iugar de forma gradual, durante cinco sesion es diarias. Siguiendo un procedimiento de doble anonimato, a unos sujetos se les administro L-dopa 90 minute s antes de cada sesion y a otros se les dio placebo. (Como se sabe, Ia L-dopa es un precursor de Ia dopamina; Ia adminis tracion de esta sustancia aumenta Ia liberacion de dopamina en el cere­bra) . Los suj etos que recibieron L-dopa aprendieron e l vocabulario artificial m as rap idamente, y lo recordaron mejor, que los que recibieron placebo.

intermedio Condicionamiento instrumental

El condicionamiento instrumenta l co mporta el fortaleci­miento de con exion es entre circuitos neu ral es que detec­tan estfmulos y circuitos neurales que producen respuestas. Parece ser que uno de los lugares en donde se producen estos cam bios son los nucleos basales, especial mente los cam bios responsables del aprendizaje de conductas automatizadas y rutinarias. Los nucleos basales reciben informacion sensitiva e informacion sobre Ia planificacion del movimiento desde Ia neocorteza. El condicionamiento instrumental activa los nucleos basales; las lesiones de estos nucl eos, o Ia infusion de una sustancia que bloquee los receptores NMDA allf exis­tentes, alteran el condicionamiento instrumental.

Ya se m enciono antes qu e Ia corteza prefrontal puede activar el sistema de refuerzo cuando detecta que Ia conducta del animal le es ta llevando a alcanzar una meta. Pero Ia corteza prehontal es el objetivo de las neu­ron as dopaminergicas asi com o una fuente de su con­trol. Por ejemplo , Ste in y Belluzzi (1989) observaron que las ratas presionaran una palanca si esto produce Ia inyecc ion de un agonista d opaminergico en dicha region. Duvauchelle y Ettenberg (1991) hallaron que si se estimula electricam ente Ia corteza prefrontal de una rata mientras el animal se h all a e n un Iugar preciso, esta aprendera a preferir d ich o Iugar a otros en los que no recibio Ia estimulacion . Parece ser que este aprend izaje implica Ia liberacion de dopamina, ya que Ia inyecci6n de una sustancia que b loquee los receptores dopami­nergicos lo impide . Asimismo, en un estudio de micro­dialisis, ll evado a cabo por Hernandez y Hoebel (1990) , se descubrio que los n iveles d e dopamin a en Ia corteza prefronta l aumentaban cuando las ratas estaban ejecu­tando una tarea de presionar una pal a t1Ca , reforzada por com ida.

La d opamina modula Ia PLP en Ia corteza prefron­tal asf como e n el nticleo accumbens. Gurden, Tassin y Jay (1999) descubrieron que Ia estimulacion del ATV refor­zaba Ia PLP, producida por estimulacion electrica del hipocampo, en Ia corteza prefro n tal. Gurden, Takita y Jay (2000) hallaron que Ia infusion de agonistas de los receptores D1 en Ia corteza prefrontal tambien lo bacia, pero que los antagonistas Dl afectaban a Ia PLP. En un estudio de Bissiere, H umeau y Luthi (2003) se hallo que Ia dopamina tambien facili ta Ia PLP en Ia amfgdala late­ral. Estos experimentos aportaron mas pruebas de que Ia dopamina juega un papel de modulaci6n de Ia plas­ticidad sinaptica en las regiones del cerebra que estan implicadas en el aprendizaje .

Old s y Milner obse rvaron que las ratas ejecutaban una respuesta que ocasionaba Ia administracion de corriente electrica al cerebro a traves de un electrodo implantado en su interior; por lo tanto, Ia est imulacion era reforzante. Estudios posteriores encontraron que Ia estimu lacion elec­tri ca de muchas regiones cerebral es ten fa efectos reforza n­tes, pero que Ia del haz prosencef;llico medial producfa los efectos mas intensos y fiabl es.

Aunque en el control neura l del refuerzo pueden inter­venir varios neurotransm isores, uno de ellos juega un papel particularmente importante: Ia dopamina. Los cuerpos celu­lares del principal sistema de neuronas dopaminergicas se loca lizan en el area tegmental ventra l, y sus axones proyectan al nucleo accumbens, Ia corteza prefrontal y Ia amfgda la.

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Los estudios de microdialisis han demostrado asimismo que los refuerzos natura les y los art ificiales est imulan Ia liberaci6n de dopam ina en el nucleo accumbens. A su vez, los estud ios de neu roimagen funcional han comprobado que los estfmul os reforza ntes act ivan el nucleo accumbens en se res humanos. El sistema de refuerzo dopami nergico al parecer es activado por refuerzos inesperados o po r estf­mulos que predicen que va a ocurrir un refuerzo. Situacio­nes ta les como Ia novedad o Ia expectat iva de un estfmulo reforza nte fac ili ta n el ap rendizaje. Pu ede que Ia co rteza prefronta l juegue un papel en el refuerzo que prod uce el hecho de que nuestra co nducta nos acerque a un objetivo.

APRENDIZAJE RELACIONAL

Hasta aqui, en este capitulo se han examinado tipos rela­tivamente se ncillos de aprendizaje, que pueden enten­derse como cambios d e los circuitos neuronales que detectan Ia presencia de determinados estimulos o como un fortalecimiento de las con exiones n euronales entre las neuronas que analizan informacion sensitiva y las que producen una respuesta. Pero Ia mayoria de los tipos de aprendizaje son m as complejos: Ia mayo r parte d e los recuerdos de obje tos y acontecimientos reales se relacio­nan con otras memorias. Ver una fotograffa de un anti­guo amigo puede hacer que se recuerde el sonido del nombre de la p ersona y los movimientos que se hacen al pronunciarlo. Tambie n puede recordar lo que se ha hecho con el amigo: lugares que se han visitado, conver­saciones que se han mantenido, experiencias que se han compartido. Cada uno de estos recuerdos puede incluir una serie d e acontecimientos, con imagen es visua­les y sensaciones auditivas , que se podran recordar en Ia secuencia adecuada. Obviamente, los circuitos neu­ronales de Ia corteza visual de asociacion que recono­cen Ia cara del amigo estan conectados con circuitos de muchas regiones cerebrales, y estos circuitos se conectan con muchos otros. En este apartado se analizan las inves­tigaciones sobre aprendizaje relacional, que incluyen el establecimiento y recuperacion de recuerdos d e aconte­cimientos, episodios y lugares.

Amnesia anter6grada en seres humanos

Uno de los fenomenos mas espectaculares e intrigantes que causan las lesiones cerebrales es la amnesia anter6-grada. Esta, a prime ra vista, parece ser una incapacidad de aprender nueva informacion. No obstante, cuando se examina el fenomeno mas de tenidamente se observa

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 303

La dopam ina estimula Ia plast icida d sinaptica faci li­tando Ia potenciaci6n a largo plazo asociat iva. Los datos ex istentes indica n que Ia dopam ina puede faci li ta r Ia potenciaci6n a largo plazo en el nuc leo accumbens, Ia am fgda la y Ia corteza prefrontal.

Cuestion a considerar

,;Le ha ocu rri do encontrarse ref lex iona ndo intensa mente sobre un probl ema y que de pronto se le ocurriera una posi­bl e soluci6n7 (Hizo esa idea que se sinti ese emocionado y co ntento7 (Que se ha brfa observado si hu biera ten ido una sonda de microdialisis en el nucleo accumbens?

que las capacidades basicas de aprendizaje - aprendizaje perceptivo, aprendizaje estimulo-respuesta y aprendizaje motor- se conservan . Pe ro Ia capacidad d e aprendizaje relacional complejo, del tipo que se acaba de describir, ha desaparecido. En el presente apartado se estudia Ia naturaleza de Ia amnesia anterograda e n seres humanos y su base anatomica. En el apartado siguiente se analizan las investigaciones refe ren tes a este tema realizadas con animales de labora torio.

El termino amnesia anterograda se refiere a difi culta­des para aprender informacion nueva. Una persona con amnesia anterograda pura puede recordar sucesos ocu­rridos en el pasado, en la epoca previa a que ocurriera el dai1o cerebral, pero no pued e reten er Ia informacion que ha recibido despues del dano cerebral. En contrapo­sicion, el termino amnesia retrograda alude a Ia incapa­cidad de recordar acontecimientos que ocurrieron antes de que tuviera lugar Ia lesion cerebral (vease la Figura 8.27). Como se vera, la amnesia anterograda pura es poco frecuente, ya que habitualmente se da tambien un cierto grado de amnesia retrograda respecto a los suce­sos ocurridos durante un p eriodo de tiempo previo al dano ce rebral.

En 1889, Sergei Korsakoff, un medico ruso, descri­bio por prime ra vez un grave d e terioro de la m emoria provocado por dano cere bral , trastorno que ha recibido su nombre. El sintoma mas acentuado del sindrome de Korsakoff es una grave amnesia anterograda: los pacien­tes parecen incapaces d e fijar nuevos recuerdos, aun­que todavia consiguen recordar los an tiguos. Puede n

amnesia anterograda Amnesia de los acontecimientos que ocu­rrieron despues de una alteraci6n cerebral, tal como traumatismo craneal o ciertas enfermedades cerebrales degenerativas.

amnesia retrograda Amnesia de los acontecimientos que prece­d ieron a una a!teraci6n cerebral, tal como traumatismo craneal o electrochoque.

sindrome de Korsakoff Amnesia anter6grada permanente causada por dafio cerebral debido a alcoholismo cr6nico o malnutrici6n.

304 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

Figura 8.27 ~~ Definicion esquematica de amnesia retr6grada y amnesia anter6grada

Amnesia retr6grada

No se pueden recordar acontecimientos

anteriores al dafio cerebral

~

Momenta en que ocurre el dafio cerebral

+ •

Amnesia anter6grada

No se pueden recordar acontecimientos

que ocurren despues del dafio cerebral

~ Tiempo -------+

conversar con normalidad y recordar acontecimientos que sucedieron mucho antes de que ocurriera el da!'1o cerebral, pero no son capaces de recordar acontecimien­tos sucedidos despues. Como se vera en el Capitulo 10, e l slndrome de Korsakoff por lo general (pero no siem­pre) es consecuencia del alcoholismo cronico.

La amnesia anterograda tambien puede deberse a lesiones del lobulo temporal. Scoville y Milner (1957) refirieron que la extirpacion bilateral de la region medial dellobulo temporal producfa en seres humanos un dete­rioro mnesico que, aparentemente, era identico al obser­vado en el sfndrome de Korsakoff. AI paciente H. M., cuyo caso se describio al comienzo de este capitulo, se le reali zo una intervencion de neurocirugfa en un intento de tratar su grave epilepsia, que no podia controlarse ni siquiera con altas dosis de medicacion anticonvulsiva. Parece ser que la epilepsia se debia a un traumatismo craneoencefalico que sufrio cuando, a la edad de nueve alios, le atropello una bicicleta (Corkin y cols., 1997).

La intervencion quinirgica soluciono satisfactoria­mente las crisis epilepticas de H. M., pero se hizo evi­dente que Ia operacion le habla producido un grave deterioro de memoria. Investigaciones posteriores con­cluyeron que el hipocampo era Ia estructura fundamen­tal destruida por Ia cirugfa. Desde que se descubrio que Ia lobulectomia bilateral temporal medial provoca amne­sia anterograda, los neurocirujanos dejaron de hacerla y actualmente tienen Ia precaucion de intervenir solo en uno de los lobulos temporales.

La historia de H. M. y sus dificultades de memoria se han descrito en la introduccion de este capitulo (Mil­ner, Cm·kin y Teuber, 1968; Milner, 1970; Cm·kin y cols., 1981). Debido a que es un caso de amnesia relativa­mente pura, se ha estudiado exhaustivamente. Milner y sus colaboradores basaron las siguientes conclusiones en el conjunto de alteraciones de este paciente:

1. El hipocampo no es la sede de la memoria a largo plaza, ni es necesario para la recuperaci6n de recuerdos a largo plaza. Si lo fuera, H. M. no hubiera podido recor­dar acontecimientos de etapas tempranas de su vida, no hubiera sabido como hablar ni como ves­tirse, etcetera.

2. El hipocampo no es la sede de la memoria inmediata (a corto plaza). Si lo fuera, H. M. no hubiera sido capaz de mantener una conversacion porque no recordarla el tiempo suficiente lo que el otro le habla dicho como para pensar en una respuesta.

3. El hipocampo intn·viene en la transformaci6n de la memoria inmediata (a corto plaza) en memoria a largo plaza. Esta conclusion se basa en una determi­nada hipotesis sobre las funciones de Ia memoria: Ia memoria inmediata de un acontecimiento se retiene mediante Ia actividad neural, y Ia memo­ria a largo plazo se asienta en cambios bioqulmi­cos o estructurales relativamente permanentes de las neuronas. Esta conclusion parece expli­car razonablemente el hecho de que, cuando se le presentaba informacion nueva, H. M. parecla comprenderla y recordarla mientras estaba pen­sando en ella, pero nunca consiguio registrar Ia informacion de modo permanente.

Como se vera, estas tres conclusiones son demasiado simples. Estudios posteriores de pacientes con amnesia anterograda indican que los hechos son mas complejos (y mas interesantes) de lo que parecfan en un principia. Pero para apreciar el significado de los hallazgos de inves­tigaciones mas recientes, se han de comprender estas tres conclusiones y recordar los datos que condujeron a ellas.

Como se menciono anteriormente en este capitulo, muchos psicologos opinan que e l aprendizaje consta, al menos, de dos fases: memoria a corto plazo y memo­ria a largo plazo. Entienden la memoria a corto plazo como un modo de almacenar temporalmente una canti­dad limitada de informacion, y Ia memoria a largo plazo como un medio de almacenar una cantidad ilimitada (o, por lo menos, una cantidad considerablemente ele­vada) de informacion de manera permanente. Se puede recordar un nuevo elemento de informacion (como un numero de telefono) durante tanto tiempo como se quiera practicando un tipo particular de conducta: la repeticion . Sin embargo, una vez que se deja de repe­tir la informacion , se podra o no ser capaz de recordarla mas tarde; es decir, la informacion podra ser almace­nada, o no, como memoria a largo plazo.

El modelo mas sencillo del proceso de memoria sos­tiene que la informacion sensitiva ingresa en Ia memoria a corto plazo, la repeticion Ia mantiene allf y, por tiltimo, la informacion sigue su camino hasta la memoria a largo plazo, donde se almacena de modo permanente. La trans­formacion de la memoria a corto plazo en memmia a largo plazo se ha denominado consolidaci6n, ya que los recuer­dos, por asi decirlo, se <<solidifican >> (vease la Figura 8.28).

consolidaci6n Proceso mediante el cual las memorias a corto plazo se convierren en memorias a largo plazo.

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Figura 8.28 •• Modelo simplificado del proceso de aprendizaje

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v-- Repetici6n

Ahora se pueden entender las conclusiones ongi­nales de Milner y colaboradores: si Ia memoria a corto plazo de H. M. esta intacta y puede recordar aconteci­mientos previos a Ia intervencion, el problema hade ser que Ia consolidacion no ocurre. Asf pues, el papel de Ia formacion hipocampica en Ia memoria consiste en con­solidar (convertir Ia memoria a corto plazo en memoria a largo plazo) .

Capacidades de aprendizaje indemnes

El deterioro de Ia capacidad de memoria de H. M. resulta sorprendente y espectacular. Sin embargo, cuando se estudia mas detenidamente a H. M. y a otros pacientes con amnesia anterograda se hace evidente que Ia amnesia no representa una incapacidad total de aprendizaje. Cuando se instruye y se exam ina adecuada­mente a los pacientes, se observa que tienen capacidad de llevar a cabo tres de los cuatro tipos principales de aprendizaje descritos en este capitulo: aprendizaje per­ceptivo, aprendizaje estfmulo-respuesta y aprendizaje motor. En un trabajo de revision de Ia literatura, reali­zado por Spiers, Maguire y Burgess (2001), se resumie­ron 147 casos de amnesia anterograda acordes con Ia siguiente descripcion.

En primer Iugar se analizara el aprendizaje percep­tivo. En Ia Figura 8.29 se muestran dos de los elementos de una prueba para apreciar Ia capacidad de reconocer dibujos incompletos; observese que los dibt~os se van haciendo cada vez mas completos (vease Ia Figura 8.29). Primero se muestra a los sujetos Ia version menos com­pleta (serie I) de cada uno de los veinte dibujos dife­rentes. Si no reconocen una de las figuras (Ia mayorfa de las personas no reconocen Ia serie I), se Jes presenta una version mas completa hasta que Ia identifican. Una hora mas tarde, se vuelve a examinar a los sujetos para evaluar su grado de retencion, empezando por Ia serie L AI paciente H. M. se le aplico esta prueba, y, cuando se le volvio a pasar una hora despues, mostro una mejo­rfa considerable (Milner, 1970). AI aplicarsela cuatro meses mas tarde, aun segufa mostrando esta mejorfa.

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 305

Su rendimiento no era tan bueno como el de los suje­tos normales del grupo de referencia, pero daba seii.a­

Animacion 8.4 Tareas de memoria implicita

les inequfvocas de retencion a largo plazo. (Puede intentarse hacer esta tarea en MyPsychKit 8.4: Tareas de memoria impli­cita).

Johnson, Kim y Risse (1985) hallaron que pacientes con amnesia anterograda podfan aprender a recono­cer rostros y melodfas. Interpretaron melodfas desco­nocidas de canciones coreanas a pacientes amnesicos y observaron que a! examinarles mas tarde preferfan estas melodfas a las que no habfan ofdo nunca. Los investigadores tambien les presentaron fotograffas de dos hombres, junto con Ia historia de sus vidas. Uno de e llos era deshonesto, mezquino y depravado y el otro era lo suficientemente amable como para invi­tar a otra persona a cenar a su casa. (La mitad de los pacientes oyeron que uno de los hombres era el malo y Ia otra mitad escucho que lo era el otro) . Veinte dfas despues, los pacientes con amnesia dijeron que les gustaba mas Ia fotograffa del hombre <<amable •• que Ia del <<deshonesto>>.

Figura 8.29 •• Ejemplos de dibujos incompletos

(Reproducido con autorizaci6n del autor y editor de Gollin, E. S.: << Developmental studies of visual recognition of incomplete ob­jects>>. Perceptual and Motor Skills, 1960, 11, 289-298.)

\

Serie I

Serie II

Serie Ill

Serie IV

Serie V

306 Capitulo 8 Aprendizoje y memoria

Los cientificos han logrado demostrar asimismo que H. M. y otros sujetos con amnesia conservan la capaci­dad de aprendizaje estlmulo-respuesta. Por ejemplo, Woodruff-Pak (1993) advirti6 que H. M. y otro paciente con amnesia anter6grada podfan aprender una res­puesta de parpadeo adquirida mediante condiciona­miento cl;isico. H. M. incluso demostraba recordar la tarea dos aii.os mas tarde: volvi6 a adquirir Ia respuesta tras una decima parte del numero de ensayos que se habian necesitado Ia vez anterior. Sidman, Stoddard y Mohr (1968) lograron ensei1ar a] paciente H. M. una tarea de condicionamiento instrumental-una tarea de discriminaci6n visual en la que se le daba dinero cuando la respuesta era correcta- .

Por ultimo, varios estudios han comprobado que pacientes con amnesia anter6grada tienen capacidad de aprendizaje motor. Por ejemplo, Reber y Squire ( 1998) averiguaron que sujetos con amnesia an ter6-grada podfan aprender una secuencia de pulsaci6n de teclas en una tarea de tiempo de reaccion en serie. Sentados frente a una pantalla de ordenador, veian que aparecia un asterisco - aparentemente al azar- en uno de cua­tro posibles emplazamientos. Su tarea consistfa en pulsar aquella de las cuatro teclas que correspondfa al emplaza­miento del asterisco. En cuanto lo hacian, este cambiaba a una nueva posicion y ellos pulsaban la tecla correspon­diente (vease la Figura 8.30).

Aunque los experimentadores no se lo decian a los stuetos, la secuencia de pulsaciones de la tecla especifi­cada por el asterisco m6vil no era aleatoria. Por ejemplo, esta podia ser DBCACBDCBA, una serie de 10 elemen­tos que se repetia continuamente. Con la practica, los stuetos llegaron a hacer la tarea cada vez mas deprisa. Es obvio que su ritmo aumentaba porque habfan aprendido

Figura 8.30 ~~ Tarea de tiempo de reacci6n en serie

En el procedimiento seguido en el estudio de Reber y Squi­re (1998), los sujetos presionaban el bot6n siguiendo Ia se­cuencia indicada por el movimiento de un asterisco en Ia pantalla de un ordenador.

DBCACBDCBA

*

DODD A B c D

la secuencia, ya que siesta cambiaba su rendimiento dis­minuia. Los stuetos con amnesia aprendieron Ia tarea exactamente igual que los sujetos normales.

En un estudio de Cavaco y cols. (2004) se aplic6 a pacientes amnesicos una serie de tareas que reprodu­cian actividades del mundo real, tales como tejer, dibujar figuras, utilizar una palanca que controlaba una presen­taci6n en video o verter agua en peg uet1as jarras. Tan to los pacientes amnesicos como los sujetos normales tuvie­ron bajo rendimiento en estas tareas en Ia primera oca­si6n, pero este mejor6 con Ia practica. Asf pues, como se puede apreciar, los pacientes con amnesia anter6-grada pueden realizar una serie de tareas que requieren aprendizaje perceptivo, aprendizaje estfmulo-respuesta y aprendizaje motor.

Memoria declarative y memoria no declarative

Si los pacientes con amnesia pueden aprender semejan­tes tareas, cabrfa preguntarse por que se les llama amne­sicos. La respuesta es la siguiente: aunque los pacientes pueden aprender a realizarlas, no recuerdan nada res­pecto a haberlas aprendido. No recuerdan a los expe­rimentadores, ni la habitaci6n en la que tuvo Iugar el entrenamiento, ni los instrumentos que se utiliza­ron, ni algun suceso que ocurriera durante el entrena­miento. Aunque H. M. aprendi6 a reconocer los dibujos incompletos, decfa no haberlos visto nunca. Aunque los pacientes amnesicos del estudio de Johnson, Kim y Risse aprendieron a preferir algunas de las melodias corea­nas, no reconocian haberlas oido antes; ni tampoco recordaban haber visto las fotografias de los dos hom­bresj6venes. Aunque H. M. adquiri6 satisfactoriamente mediante condicionamiento clasico una respuesta de parpadeo, no recordaba al experimentador, ni el apa­rato ni la cinta que llevaba en Ia cabeza para sujetar el dispositivo que soplaba aire en su ojo.

En el experimento de Sidman, Stoddard y Mohr, pese a que H. M. aprendi6 a ejecutar la respuesta correcta (apretarun panel con el dibt0o de un circulo), no podia recordar haberlo hecho. Asi, cuando H. M. ya habia aprendido Ia tarea, los investigadores le interrumpieron, hicieron que con tara su dinero (para distraerle un rato) y le pidieron que dijera lo que se suponia tenia que h acer. H. M. pareci6 sorprenderse con la pregunta: no tenia la mas remota idea. Pero cuando volvieron a presentarle los estimulos dio inmedia tamente la respuesta cm-recta. Por ultimo, aunque los sujetos con amnesia del estudio de Reber y Squire obviamente aprendieron Ia secuencia de movimientos de los dedos, eran por completo incons­cientes de que en realidad se trataba de una secuencia: creian que el movimiento del asterisco era aleatorio.

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La distincion entre lo que las personas con amnesia anterograda puede n o no pueden aprender es impor­tante, ya que reflej a Ia organizacion basica del proceso de aprendizaje . Es evidente que hay a! menos dos catego­rfas principales d e m emoria, a las que los psicologos h an dado varios nombres difere ntes. Por ejemplo, algunos investigadores (Eichenbaum, Otto y Cohen, 1992; Squire, 1992) han sugerido que los pacientes con amnesia ante­r6grada no pued e n establecer memorias declarativas, las cuales se han definido como <<explfcitamente dispo­nibles para Ia evocacion consciente de hechos , aconte­cim ien tos o estimulos especffi cos>> (Squire, Shimamura y Amaral, 1989, p. 218) . El te rmino declarativa procede obviamente de declarar, que significa <<proclamar, anun­ciar». Dicho termino reflej a e l hecho de que los pacien­tes con amnesia anterograda no pueden hablar de las experiencias vividas a partir del momento de Ia lesion cerebral. Por lo tanto, segun Squire y sus colaboradores, Ia memoria d eclarativa es m emoria de acontecimientos y hechos sobre los que se puede pensar y hablar.

Las memorias declarativas no son simplemente memo­rias ve rbales. Por eje mplo, pensemos en algun acon­tecimie nto de nuestra vida, tal como nuestro ultimo cumpleanos. Pensemos e n donde nos encontrabamos cuando ocurrio el acontec imiento y si se encontraban presentes otras personas, lo que paso, etcetera. Aunque podamos describir ( << d eclarar») este episodio con pal a­bras, su recuerdo, en si mismo, podrfa no ser verbal. De hecho, probablemente se parecerfa mas a un videoclip pro­yectado en nuestra cabeza, en el que se pueda controlar e l comienzo y el final - y e l a vance rapido y rebobinado-.

La otra categoria de m e moria, a menudo d e nomi­nada memoria no declarativa, incluye tipos de aprendi­zaj e perceptivo, estimulo-respu es ta y motor de los que nose es necesariamente consciente. (Algunos psi colo­gos se refieren a estas dos categorias como memorias explicita e implicita, resp ec tivam ente ). Las memorias no declarativas parecen operar de manera automatica: no req uieren un intento deliberado d e memorizar algo por parte d e quien aprende. Y no parecen incluir h echos o acontecimientos, aunque controlan comportamientos. Por ejemplo, recordemos cuando aprendimos a montar e n bicicleta. Lo hicimos de modo bastante consciente y establecimos una m emori a declarativa de nuestros intentos: quien nos ayudo a aprender, por donde fui­mos, como nos sentimos, cuantas veces nos caimos, e tce­tera. Pero tambien fonnamos memorias no declarativas d el tipo es timulo-respues ta y motor: aprendimos a man­tar en bicicleta, aprendimos a hacer ajustes automati cos con las manos y el cuerpo que mantienen nuestro cen­tro de gravedad encima de las ruedas.

La adquisicion de conductas y de capacidades esp ecf­fi cas es probableme nte e l tipo m as importante de m emo­ri a implicita. Conducir un cach e, pasar las paginas de

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 307

un libro, tocar un instrumento, bailar, tirar y coger una pelota, empujar b acia au-as una silla cuando nos levan­tamos de la mesa, e tcetera, son todas capacidades que implican com-dina r los movimientos con Ia informacion sensitiva que se esta recibiendo del entorno y d e las par­tes d el cuerpo que estan en movimiento. No tenemos que ser capaces d e describir esas actividades para poder realizarlas. lncluso, podemos no ser conscientes d e todos los movimientos que realizamos para llevarlas a cabo.

El pacien te E. P. padecfa una grave amnesia antero­grada a raiz de una encefalitis virica que le lesiono gran parte dellobulo temporal m edial. Bayley, Frascino y Squire (2005) le ensenaron a se1'ialar un elem ento particular de cada una de ocho series de pares de obj e tos. Finalmente aprendio a hacerlo, pero no tenia memoria explfcita de cuales eran los objetos correctos. Cuando se le pregunto por que elegia un objeto en concreto, respondio: <<s im ple­mente me parece que es el e lem ento correcto. Esta aquf ( dijo se1'ialandose la cabeza), de una m an era u otra, y Ia m ano va a por el. . . No puedo decir que sea un recuerdo. Sencillamente, siento que es el correcto ... ll ama mi aten­cion: << soy yo, soy yo». (Bayley, Frascino y Squire, 2005, p. 551) . Evidentem ente, aprendio una tarea estfmulo-res­puesta no declarativa sin adquirir al mismo tiempo una memoria declarativa sobre lo que habia aprendido.

2Cuales son las regio nes del cerebro que m edian la adquisicion de memorias no declarativas? Como vimos anteriormente en este capitulo, la memoria percep­tiva implica a regiones sensitivas de la corteza cerebral. Parece ser que los nucleos basales juegan un papel esen­cial en el aprendizaje motor y el aprendizaje estfmulo­respuesta. Varios exp erimentos han demostrado que las personas con enfermedades que afectan a los nucleos basales tienen alteraciones que pueden atribuirse a la difi­cultad para aprender respuestas automaticas. Por ej em­plo, Owen y cols . (1992) encontraron que a paci en tes con enfermedad de Parkinson les costaba aprender una tarea de condicionamiento instrumental (u operante) guiada por senales visuales, mientras que Willingham y Koroshetz (1993) observaron que los pacientes con enfermedad de Huntington no lograban aprender una secuencia d e pulsaciones de tecla. (La enfermedad d e Parkinson y la de Huntington son ambas enfermedades degenerativas que d aiian los nucleos basales) .

En la Tabla 8.1 se presen ta un listado d e las tare as de memoria declarativa y memoria no declarativa h asta aqui descritas (vease Ia Tabla 8.1).

memoria declarativa Memoria que se puede expresar ve rbal­menre, tal como los recuerdos de aconrecimientos del pasado de una persona.

memoria no declarativa Memoria cuya formaci on no depende de Ia formacion hipodmpica. T ermino generico para referirse a Ia memo­ria perceptiva, memoria de estfmulo-respuesta y memoria motora.

308 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

MEMORIA DECLARATIVA

Encontrar una direcci6n en un nuevo entorno

Aprender a reconocer dibujos incompletos

Aprender a reconocer dibujos y objetos

Aprender a reconocer caras

Aprender a reconocer melodfas

Condicionamiento clasico (parpadeo)

Condicionamiento instrumental (e legir cfrculo)

Aprender una secuencia de presionar un bot6n

Anatomic de Ia amnesia anterograde

El fenomeno de la amnesia anterograda (y su conse­cuencia en la naturaleza del aprendizaje relacional) ha llevado a los investigadores a estudiarlo en animales de laboratorio. Pero antes de revisar aqui dichas investiga­ciones (que han aportado algunos resultados muy inte­resantes), deberiamos exam inar el daiio cerebral que causa la amnesia anterograda. Hay algo que se sabe a ciencia cierta: la lesion del hipocampo, o de regiones cerebrales que le aportan aferencias y que reciben sus eferencias, produce amnesia anterograda.

Como se vio anteriormente en este capitulo, la forma­cion hipocampica incluye a la circunvolucion dentada, los campos CA del propio hipocampo y el subicula (con sus subregiones). El input mas importante que recibe Ia formacion hipocampica proviene de Ia corteza entorri­nal: las neuronas de esta ultima tienen axones que termi­nan en la circunvolucion dentada, en el campo CA3 yen el campo CAl. A su vez, Ia corteza entorrinal recibe sus aferencias de Ia amigdala, de varias regiones de la corteza limbica y de todas las regiones de neocorteza asociativa, ya sea directamente o a traves de dos regiones adyacentes de corteza limbica: la corteza perirrinal y Ia corteza parahi­pocampica. En con junto, estas regiones constituyen Ia cor­teza lirnbica dell6bulo temporal rnedial (vease la Figura 8.31).

Las eferencias del sistema hipocampico proceden basicamente del campo CAl y del subicula. La mayo­ria de estas efe rencias son enviadas de vue lta, a traves de Ia corteza entorrinal, perirrinal y parahipocampica a las

Perceptivo

Perceptivo

Perceptivo (;_y estfmulo-respuesta?)

Perceptivo

Estfmu lo-respuesta

Estfm ulo-respuesta

Motor

mismas regiones de la corteza asociativa que le aportan las aferencias.

La formacion hipocampica recibe asimismo aferen­cias de las regiones subcorticales a traves del trigona cerebral, y estas aferencias seleccionan y mod ulan las fun­ciones de Ia formacion hipocampica. El trigona cerebral conduce axones dopaminergicos desde el area tegmen­tal ventral , axones noradrenergicos desde el locus coeru­leus, axones serotoninergicos desde los nucleos del rafe y axones colinergicos desde el septurn medial. El trigono cerebral tam bien conecta Ia formaci on hipocampica con los cuerpos mamilares, localizados en el hipotalamo pos­terior. El daiio cerebral mas importante que se observa en el sindrome de Korsakoff - y posiblemente la causa de la amnesia anterograda- es la degeneracion de los cuerpos mamilares ( vease Ia Figura 8.32).

La prueba mas clara de que la lesion d e la formacion hipocampica produce amnesia anterograda la aporta un caso estudiado por Zola-Morgan, Squire y Amaral (1986). El paciente R. B., un hombre de 52 anos de edad con un historial de problemas cardiacos, sufrio un paro cardiaco . Aunque fue posible reanimarle, el periodo

corteza perirrinal Region de Ia correza lfmbica adyacente a Ia for­macion hipocimpica que, junro con Ia correza parahipocimpica, strve de relevo de Ia informacion entre Ia correza entorrinal y otras regiones del cerebro.

corteza parahipocampica Region de Ia correza lfmbica adyacenre a_ Ia formacion hipocimpica que, junro co n Ia corteza perirrinal, strve de relevo de Ia informacion entre Ia correza entorrinal y on·as regiones del cerebro.

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Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 309

Figura 8.31 ~~ Conexiones corticales de Ia formaci6n hipocampica

En Ia figura se representan (a) vista basal del encefalo de mono y (b) conexiones con Ia corteza cerebral.

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(a)

Corteza lfmbica dell6bulo temporal medial

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(b)

Figura 8.32 ~~ Principales conexiones subcorticales de Ia formaci6n hipocampica

Vista sagital medial de un encefa lo de rata en Ia que se muestran dichas conexiones.

Aferencias Aferencias dopaminergicas

serotoninergicas noradenergicas

de anoxia causado por Ia interrupci6n temporal del flujo sanguineo le produjo danos cerebrales. El princi­pal sintoma de este dano fue una amnesia anter6grada permanente , que Zola-Morgan y sus colaboradores documentaron minuciosamente. Cinco aiios despues de Ia manifestaci6n de Ia amnesia, R. B. falleci6 a causa de una insuficiencia cardiaca. Su familia dio permiso para que se hiciera un examen histol6gico de su cerebra.

Aferencias colinergicas

Los investigadores descubrieron que el campo CAl de Ia formaci6n hipocampica habia desaparecido: sus neuronas habian degenerado por completo. Estudios posteriores refirieron casos de otros pacientes con amne­sia anter6grada provocada por lesiones de CAl (Victory Agamonolis, 1990; Kartsounis, Rudge y Stevens, 1995; Rempel-Clower y cols ., 1996) (vease Ia Figura 8.33) . Igualmente, varios estudios han demostrado que un

310 Capitulo 8 Aprendizoje y memoria

lmagenes que muestran (a) secci6n a traves de un hipocampo norma l y (b) secci6n a traves del hipocampo del paciente G. D. Las celulas piramidales del campo A 1 (entre las dos flechas) han degenerado. (CD = circunvo luci6n dentada ; cg, em, cp = capas de Ia circunvoluci6n dentada ; PaS= parasubfculo; PrS = presubicula; S = subfculo) .

(De Rempel-Cl ower, N. L. , Zola, S.M. , Squire, L. R. y Amaral , D. G., journal of Neuroscience, 1996, 16, 5233-5255. Reproducido con autorizaci6n .)

(a)

cierto periodo de anoxia produce daiio del campo CAl en monos y en ra tas, y que es te daiio causa asimismo am nesia an terograda e n dichas esp ecies (Auer,J ensen y Whish aw, 1989; Zola-Morgan y cols., 1992).

2Por que el campo CAl de Ia formacion hipocampica es tan sensible a Ia an oxia? La respuesta parece basarse en el hecho d e que esa region es especialmente ri ca en receptores NMDA. Por alguna razon, varios tipos de alte­rac ion es m e tabolicas, tales como convulsiones , anoxia o hipoglucemia, provocan que los terminales glutama­tergicos liberen una cantidad excesiva de glutamato. El efec to de esta liberacion de glutamato es que se estimu­lan los recepto res NMDA, lo que permite Ia entrada de calcio . En pocos minutos, el exceso d e calcio intracelu­lar empieza a d estruir las neuron as. Si se trata previa­m e n te a los animales con susta n cias que bloqueen los receptores NMDA, Ia probabilidad de que un periodo de anoxia cause daiio cerebral es mucho m en or (Rothman y Olney, 1987) . Las n euro nas de CAl contienen muchos recepto res NMDA, de modo que en esta region puede establecerse rapidamente poten ciacion a largo plazo . Sin duda, esta flexibilidad contribuye a nuestra capa­cidad de aprender tan deprisa como lo hacemos. Pero tambie n vuelve a estas n euronas esp ecialmente vulnera­bles a daiios producidos por alteraciones metabolicas.

Funci6n de Ia formaci6n hipocampica en Ia consolidaci6n de Ia memoria declarative

Como se explico anteriormente en este capitulo, el hipo­campo no es Ia sede de Ia memoria a corto plazo ni de Ia

(b)

memoria a largo plazo; despues de todo, los pacientes con daiio de Ia formacion hipocampica pueden recordar acon­tecimientos que ocurrie ron antes de que el cerebro que­clara daiiado y su memoria a corto plazo es relativamente normal. Sin embargo, esta claro que Ia formacion inter­viene en el proceso mediante el cual se forman las m em o­rias declarativas. La mayorfa de los investigadores opinan que el p roceso opera mas o menos as!: el hipocampo recibe informacion sobre lo que esta ocurriendo procedente de Ia corteza sensitiva y Ia corteza motora de asociacion y de algunas regiones subcorticales, tales como los nucleos basa­les y Ia amigdala. Procesa esta informacion y despues, a tra­ves de sus conexiones eferentescon dichas regiones, modifica las mem orias que alii se estan consolidando, relacionando­las de m odo que nos permi ta recordar Ia relacion entre los componentes de las memorias - po r ejemplo, el orden en el que ocurrieron los acontecimientos, el con texto en el que percibimos un elemento concreto, e tcetera- . Sin Ia fo rmacion hipocampica n os quedariamos con recuerdos individuates, aislados, sin el nexo que hace posible recor­dar - y pensar en- episodios y con textos.

Si el hipocampo modifica los recu erdos segun se van formando, ento nces las expe rie n cias que conducen a las memorias declarativas deberlan activar Ia fo rmacion hipocampica . De hecho , varios estudios han en contrado que este supuesto es acertado. En gen eral, la informa­cion grafica o espacial activa Ia fo rmacion hipocam­pica derecha, mientras que Ia informacion ve rbal activa la form acion hipo campica izquie rda . Po r ejemplo, Brewer y co ls. ( 1998) pidie ron a suj e tos n o rmales que miraran una serie de complejas fotografias en color y mas tarde evaluaron su capacidad d e decir si las recor­daban . (Como hemos visto, las p e rsonas con amnesia

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ante r6grada tienen capacidad de aprendizaje percep­tive, pero no pueden decir si han vis to un determinado elemento) . Mi entras los stuetos estaban examinando por primera vez las fotograffas , los investigadores registraron su actividad ce rebral regional utilizando RMf. Brewery su equipo encontraron que las fotograffas que e ra m as probable que los stuetos recordaran m as tarde eran las que causaban m ayor ac tivaci6n de Ia r egion hipocam­pica derecha, lo cual sugiere que dicha region esta implicada en Ia fase d e codificaci6n de Ia formaci6n de Ia memoria. En un estudio, realizado por Alkire y cols. (1998), se hallo que Ia activacion de Ia formacion hipo­campica izquierda se relacionaba con Ia capacidad de Ia persona de recordar una lista d e p alabras: los sujetos con el mayor grado d e activacion fu eron los que recor­daron m ejor las palabras (vease Ia Figura 8.34).

Com o se mencion o, Ia amnesia an ter6grad a sue le acompatiarse de amnesia retrograda -incapacidad de recordar aco ntecimientos que tuvie ron Iugar e n una epoca anterior al dati.o cerebral- . La extension tempo­ral de Ia amnesia retrograda parece relacionarse con Ia extension de Ia lesion dellobulo tempo ral medial (Squire y Bayley, 2007; Ki rwan y cols ., 2008). Las lesiones que se limitan a! hipocampo (incluyendo a Ia circunvoluci6n den tada y e l subiculo) producen una amnesia retrograda que abarca unos cuantos a ti.os; si ademas esta dati.ada Ia corteza entorrinal, Ia amnesia retrograda comprende una o dos decadas. El datio que implica al hipocampo y a gran parte del lobulo temporal medial produce una amnesia retrograda que solo salvaguarda los recuerdos de una etapa tempran a de Ia vida. Los recuerdos prese r­vados en todos estos casos incluyen m em orias seman ticas adqui ridas en una etapa temprana de Ia vida , m emorias de episodios p ersonales de cuando el paciente era mas joven y Ia cap acidad d e desplazarse m entalmente o de describir el vecindario del primer hogar.

Los siguientes ejemplos ilustran los recue rdos tem­pranos recup erados por un paciente con una g rave amnesia anter6grada .

El paciente E. P. dio Ia sigu iente respuesta cuando se le pidi6 que describiera un episod io de Ia epoca en que iba a! colegio:

«Cuando ten fa cinco a nos, nos mudamos [ ... ]a! campo. Yo estaba muy emocionado y esperaba con ilusi6n el traslado. Recuerdo el ca mi6n que alqu il6 papa. No estaba muy lleno porque no tenfamos muchos muebles. Cuando lleg6 el mo­mento de irse, mama subi6 al coche y sigui6 a! cam i6n. Yo fui en el cam i6n con papa )). (Reedy Squ ire, 1998, p. 3.951).

El paciente E. P. es tambien capaz de desenvolverse en el vecindario en el que creci6, pero se encuentra total mente per­dido en el que se mud6 despues de vo lverse amnesico (Teng y Squ ire, 1999).

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 311

El h echo de que Ia amnesia re trograda se extienda h ac ia el pasado d urante un p eriodo de tiempo limi­tado sugiere que un proceso gradual, controlado por Ia fonnacion hipocampica, transforma los recuerdos Iocali zados e n otra parte. Antes de que finalice esta

Figura 8.34 ~~ Formaci6n hipocampica y codificaci6n de Ia memoria declarativa

(a) La imagen muestra las regiones cuya actividad metab6-li ca durante el aprendizaje se relacion6 con Ia probabilidad de recuerdo posterior. Los co /ores «ca/idos» indican una re­laci6n positiva; los «frfos», una relaci6n negativa. Las flechas sefialan Ia formaci6n hipocampica . (b) Grafica del porcenta­je correcto de respuestas durante recuerdo libre en funci6n del fndice metab6/ico re/ativo de Ia formaci6n hipocampica de los nueve sujetos del estudio.

(Modificado de Alk ire, M. T., Haier, R. j . y Cahi ll , L., Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 1998, 95, 14506-1451 0.)

(a)

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indice metab61ico relative de Ia formaci6n hipocampica izquierda

(b)

312 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

transformacion, se requiere ala formacion hipocampica que recupere dichos recuerdos. Mas adelante , Ia recu­peracion de los recuerdos se puede realizar incluso si Ia formacion hipocampica ha resultado daii.ada. Un estu­dio de neuroimagen funcional, realizado por Takashima y cols. (2006) , apoya esta hipotesis . Los investigadores pidieron a sujetos nOI-males que mirasen 320 fotograffas diferentes de paisajes durante 5 ,5 segundos cada una, y se les recomendo que intentaran memorizar las foto­grafias. Por ejemplo, los investigadores les dieron ejem­plos concretos de estrategias de aprendizaje, tales como: «(en que Iugar de Ia fotograffa preferirfa estar? >> , <<(que Iugar cree que es? » o << busque objetos distintivos y muy especiales en la fotograffa , (p. 759). Luego, ese mismo dfa, a! dfa siguiente, un mes mas tarde y tres meses mas tarde los investigadores presentaron a los sujetos un con­junto de fotograffas que incluian nuevos fotogramas y una muestra de las que se habfan presentado anterior­mente, pidiendoles que identificasen las que les resulta­ran familiares. En cada sesion se presento una muestra diferente del conjunto de fotograffas que se habian mos­trado en Ia primera ocasion, lo que significaba que los recuerdos del conjunto inicial de 320 fotograffas se iban haciendo cada vez mas preteritos. Durante cada sesion

de evaluacion de Ia memoria se les realizo a los sujetos un escaner cerebral.

Takashima y sus colaboradores encontraron que ini­cialmente el grado de activacion hipocampica se relacio­naba con el recuerdo de los sujetos de las fotograffas que habfan vis to antes. Sin embargo, a medida que pasaba el tiempo, la activacion hipocampica disminuia y Ia acti­vacion de la corteza prefrontal se relacionaba con la identificacion c01-recta (vease la Figura 8.35). Los investi­gadores concluyeron que el hipocampo interviene en la recuperacion de los recuerdos tempranos, pero que esta tarea se transfiere a Ia corteza prefrontal segun pasa el tiempo. Asi pues, sugirieron que es poco probable que los recuerdos de las fotograffas estuvieran almacenados en Ia corteza prefrontal, planteando Ia hipotesis de que esta region, que tiene numerosas conexiones con otras regiones de Ia corteza cerebral, podria intervenir orga­nizando y enlazando informacion almacenada en otro Iugar del cerebro.

Cabria preguntarse por que el hipocampo esta­ria implicado, en primer Iugar, en Ia memoria percep­tiva. Despues de todo, acabamos de ver que personas con lesiones hipocampicas pueden aprender a recono­cer estfm ulos visuales. La respuesta es que cuando se

Ia memoria

La act ivaci6n de Ia corteza prefrontal ventromedial (arriba) aument6 con el tiempo; Ia del hipocampo (abajo), disminuy6.

(De Takashima, A. M., Petersson, K. M., Rutters, F., Tendolkar, 1., jensen, 0., Zwarts, M. ] .. McNaughton. B. L. y Fernandez, G. F. , Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 2006, 103, 756-761. Reproducido con autorizaci6n.)

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muestran a personas con amnesia anterograda imagenes que han vis ta previamente (pero despues del comienzo de su amn esia) , estas negaran haberlas vista antes. No obstante, si se les obliga a e legir en tre un a imagen anti­gua y una nueva, se!'ialaran Ia que han vista antes, sin mostrar signos de reconocimiento real. Se recordara que el paciente E. P. dijo: <<no puedo decir que recuerde, sim­plemente siento que es ese ... me salta a los ojos>> (Bailey, Frascino y Squire, 2005, p. 551). Esta memoria percep­tiva no declarativa es d iferente de !a memoria declarativa de los sujetos de l estudio de Takashima y cols ., quienes deliberadamente motivaron a sus S'-~etos a fijarse en las fotografias e intentar recordarlas .

Nos podrfamos preguntar asimismo por que el papel del hipocam po en el mantenimiento del acceso a Ia memoria a! parecer finali za a! cabo de unos tres meses, mientras que Ia amnesia retrograda causada por lesio­nes hipocampicas dura al menos varios aii.os . La expli­cacion mas probab le es que cuando los investigadores comprueban !a extension de la amnesia re trograda de un paciente, le plantean preguntas sobre memorias mas complejas; por ejemplo, episodios autobiograficos que implican secuencias de muchas memorias individuales. La recuperacion de tales conjuntos complejos de mem o­rias puede requerir Ia participacion de l h ipocampo durante un periodo de tiempo mas largo.

Memories epis6dices y memories semantices

Los datos sugieren que Ia memoria seman tica y Ia memo­ria episodica son tipos d istintos de memoria declarativa. Las mem orias episodicas implican u n contexto: incluyen informacion sabre cuando y en que condiciones sucedio un episodio concreto y el arden en que tuvieron Iugar los sucesos del mismo. Las memorias episodicas son espedfi­cas en cuanto a un tiempo y a un Iugar concreto, ya que un episodio - por definicion- ocurre tan solo una vez. Las memorias semanticas involucran hechos, pero no inclu­yen informacion sabre el contexto en que estos se apren­dieron. En otras palabras, las memorias semanticas son menos especfficas que las m emorias episodicas. Por ejem­plo, saber que el sol es una estrella implica una memoria me nos especffica que ser capaz de recordar cuando, don de y de quien se aprendio este hech o. Las m emorias seman­ticas pueden adquirirse gradualmente, con el tiempo. Las memorias episod icas han de aprenderse de un a vez.

La adquisicion de ambas categorfas principales de memoria declarativa - episodica y semantica- al pare­cer requiere la participacion del h ipocampo. Manns, Hopkins y Squire (2003) encon traron qu e cin co p acien­tes con una lesion lim itada a Ia form acion hipocampica presentaban amnesia anterograda tanto de informacion sem antica como de inform acion episodica.

Fundamentos de fisiologla de Ia conducta 313

Como se expuso anteriormente en este capitulo, Ia memoria perceptiva podrfa localizarse en la corteza sensitiva de asociacion, regiones donde se producen las percepciones. Posiblemente, Ia memoria episodica, que consiste en una secuencia integrada de memorias perceptivas, tam bien se localice allf. 2Que ocurre con la memoria semantica - memoria de informacion sabre hechos- ? Sin duda, saber que el Sol es una estrella implica recuerdos diferentes que saber que apariencia tiene. Asf pues, !a memoria semantica no consiste solo e n memoria perceptiva. Una enfermedad neurodege­nerativa, Hamada demencia semantica, sugiere que el lobulo temporal d esempe1'1a una importante funci6n en el almacenamiento de la informacion semantica. La demencia semantica se debe a !a degeneracion de la neocorteza de la region anterolateral del lobulo tem­poral lateral (Lam bon Ralph y Patterso n , 2008). Al menos en las fases iniciales de l proceso degenerativo, Ia formacion hipocampica y el resto del lobulo tempo­ral medial no estan afectados. Murre, Graham y Hod­ges (2001) han descrito el caso del paciente A. M. , nacido en 1930 y estudiado por los investigadores entre los aii.os 1994 y 1997.

A. M. era un hombre activo, inteligente, que habfa rea lizado el primer ciclo universitario de ingenierfa y una licenciatura en Cien­cias. Trabajaba en una acreditada com pafifa, donde era responsa­ble de dirigir a mas de 450 empleados. Sus sfntomas neurol6gicos empeza ron por una dificultad progresiva para entender lo que decfan los demas y encontrar las palabras apropiadas para expre­sa rse. Cuando Murrey sus colegas conocieron a A. M., su habla era flu ida y gramatica lmente correcta, pero con escaso significado.

Examinador: ,;_Puede hablarme de Ia epoca en que estuvo en el hospital?

A. M.: Bueno, uno de los mejores luga res fu e en abril del ano pasad o aquf (jja ja!) y luego abril , mayo, juni o, julio, agosto, septi embre y luego octubre, y luego abril hoy.

Exa minador: ,;_Puede recordar el mes de abril del ano pasad o?

A. M. : Abril del ano pasado, aquell a fu e Ia primera vez, y eh, el lunes, por ejemplo, esta ban exa minando tod o mi quea si ento, y aquella fu e Ia primera vez, cuando mi

memoria epis6dica Memoria de una serie de percepcio nes o aconrecimientos organizados temporalmen te e idenri ficados por un contexro particular.

memoria semantica Memoria de los hechos y de in formacion general.

demencia semantica Perdida de memoria semanrica deb ida a una degeneracion progresiva de Ia neocorreza de Ia region lateral del lobulo temporal.

314 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

ce rebro fu e, eh ... , ensenado; ya me ent iende, ya me enti ende que barra del cerebro (sena la Ia izqu ierd a), no Ia, Ia ot ra estaba bien, pero esa estaba hecha un asco, asi que hicieron eso y luego haciendo tod o co mo eso, como asi y quiza un poco mejor de co mo hago ahora (indica Ia expl o­racion co n esca ner moviendo las manos sobre Ia ca beza) (M urre, Graham y Hodges, 2001 , p. 651).

La perd ida de in fo rmacion semanti ca del pa ciente A. M. repercutio nota bl emente en sus actividades cotidianas. Pare­cia no comprender Ia fun cion de los objetos corri entes. Por ejemplo, sostenia un paraguas cerrado horizontal mente sobre Ia ca beza dura nte una tormenta y le ll eva ba a su mujer un co rtacesped cuando le ped ia una esca lera. Ponia azuca r en una copa de vino y yogur en una loncha de sa lmon descon­gelado crudo, y se lo co mia. Sin embargo, tenia algun os co m­po rtamientos so rprendentemente complejos. Puesto que no podia con fiarse en el pa ra que condujera un coche, su mujer quito a hu rtadi llas las ll aves de l coche de su llavero. Se per­cato de que faltaban yen vez de protesta r (posiblemente, se dio cuenta de que no serviria de nada), a su vez quito a hu r­tadillas las I laves del coche delllavero de ella, fu e a un cerra ­jero y mando hacer una copia.

Aunqu e su memoria sema ntica estaba gravemente afec­tada, su memoria episodica era sorprendentemente bu ena . Los investi gadores refiri eron que aunque su demencia habia avanzado hasta el punto de aproximarse al limite crit ico en pruebas de informacion semantica, co ntesto a una ll amada telefoni ca di rigida a su mujer, que estaba fu era de casa. Cuando ella regreso, reco rdo decirle que le habian telefoneado.

Como puede verse, los sfn tomas d e Ia d emencia semantica son bastante diferentes de los de la amnesia anterograda. La informacion sem antica se pierde, pero la memoria episodica de los acon tecimientos recientes se conserva. La formacion h ipocam pica y la corteza lfm­bica del lobulo temporal medial parecen estar implica­das en la consolidacion y recuperacion de memorias declarativas, tanto episodicas como semanticas; pero las memorias semanticas, en sf m ismas, parece que se alma­cenan en Ia neocorteza - en particular, en la neocor­teza de Ia region anterolateral del lobulo temporal-. Pobric , J effe ries y Lambon Ralph (2007) encontraron que la estimulacion magnetica transcraneal del lobulo temporal anterior izquierdo, que altera la actividad neu­ral normal d e dicha region, produda los sfn tomas de Ia demencia semantica. Los sujetos tenfan dificultades para denominar dibujos de obje tos y para comprender el significado de las palabras, pero n o para realizar otras tare as, no semantic as, tales como deci r cifras de seis dfgitos y emparejar nume ros grandes segun su tama1i.o aproximado. Asimismo, en un estudio de neuroimagen

funcional , llevado a cabo por Rogers y cols . (2006) , se observo que la region anterolateral d ellobulo temporal se activaba cuando los Sl~etos realizaban una tarea de denominacion d e dibujos.

Memoria especial

Antes se comento en este capitulo que el p aciente H. M. no podfa orienta rse en su nuevo entorno. Aunque la informacion espacial no necesita relatarse (podemos demostrar nuestra memoria topografica yendo correcta­men te de un sitio a otro) , las personas con amnesia ante­rograda no pueden consolidar la informacion relativa a la localizacion de habitaciones, pasillos, edificios, cane­teras y otros eleme ntos importantes de su entorno.

Las lesiones bilaterales del lobulo temporal medial producen e l dete rioro mas acentuado de Ia memoria espacial , pero tambien las lesiones limitadas al hemisfe­rio derecho pueden causar problemas significativos. Por ejemplo, Luzzi y cols. (2000) informaron del caso de un hombre con una lesion en Ia circunvolucion parahipo­campica derecha que perdio Ia capacidad de orientarse en un nuevo entorno. La unica manera en la que podia encontrar su habitacion era contando las puertas desde el extremo del hall o viendo un lienzo rojo que estaba colocado encima de su mesilla de noche .

En estudios de neuroimagen funcional se h a compro­bado que Ia form acion hipocampica derecha se activa cuando se esta recordando o realizando una tarea de orientacion espacial. Por ejemplo, Maguire, Frackowiak y Frith (1997) pidieron a conductores de taxis d e Lon­dres que describ ieran las rutas que habrian tornado para conducir de un Iugar a otro. Las pruebas de neu­roimagen funcional realizadas mientras describfan Ia ruta mostraron activacion de Ia formacion hipocampica derecha. Los conductores de taxi de Londres realizan un adiestramiento intensivo para aprender como pilotar eficazmente por dicha ciudad; d e hecho, este entrena­miento dura aproximadamente dos aiios y los conduc­tores reciben su licencia solo d espues de supe rar una serie d e rigurosos examenes. Serfa de esperar que este aprendizaje topografico produjera ciertos cambios en varias zonas de su cerebro, incluida la formac ion hipo­campica. De hecho, Maguire y cols. (2000) encontraron que e l volumen de Ia region posterior del hipocampo de los taxistas londinenses era mayor que el de los sujetos de control. Mas aun, cuanto mas tiempo habfa desem­peii.ado un taxista su oficio, mayor era el volume n de su hipocampo posterior derech o. Como veremos mas ade­lante en este capitulo, Ia region dorsal del hipocampo de Ia rata (que corresponde a Ia region posterior del h ipocampo de los seres humanos) con tiene celulas de

lugar - neuron as que estan directamente implicadas en orientarse en el espacio- .

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Otros experimentos han aportado mas pruebas del papel que desempeii.a el hipocampo en Ia memoria espa­cial. Hartley y cols. (2003) enseii.aron a sujetos a orien­tarse en una ciudad de realidad virtual en un ordenador. Algunos sL~etos se familiarizaron con Ia ciudad exploran­dola, lo que les dio Ia oportunidad de aprender d6nde se locali zaban varios puntos de referencia (tiendas, cafes, etc.) un os respecto a ou-os. A otros SL0etos se les enseii.6 a seguir un cam ino especifico d esde un punta de refe­rencia al siguiente, realizando una secuencia de giros para ir desde un punta de partida de terminado a otro punta. La hip6tesis d e los investigadores e ra que Ia pri­mera tarea, que implica aprendizaje espacial, requerirfa Ia participaci6n de l hipocampo; mientras que Ia segunda tarea, que implica aprendizaje de una serie de respuestas especfficas a una se rie de estfmulos especfficos , requeri­rfa Ia participaci6n de los nttcleos basales. Los resultados confirmaron Ia hip6tesis: las imagenes de RMf revelaron que Ia tarea espac ial ac tivaba e l hipocampo, mientras que Ia tarea de respues tas activaba e l nucleo caudado (un compone nte de los nucleos basales).

Iaria y cols. (2003) em p learon una tarea similar que permitfa a los sL~etos aprender un laberin to ya fuera mediante pistas espacia les a distancia o m ediante una serie de giros. Aproximadamente Ia mitad de los sujetos se sirvie ron espontaneam ente de las pistas espaciales y Ia otra mitad aprendi6 espontaneamente a realizar una

Figura 8.36 ~~ Estrategia espacial y estrategia de respuesta

Fundamentos de fisiologla de la conducta 315

secuen cia de respuestas ante ubicaciones especificas. De nuevo, los estudios de RMf indicaron que el hipocampo se activaba en los sujetos que siguieron Ia estrategia espa­cial, mientras que el nucleo caudado se activaba en los sujetos que siguieron Ia estrategia de respuestas. Ademas, en un estudio d e n euroimagen estructural, realizado por Bohbot y cols. (2007) , se encontr6 que las pe rsonas que tendfan a seguir Ia estrategia espacial en un labe­rinto virtual tenfan un hipocampo de tamaii.o mayor que Ia media, mie ntras que las que tendian a seguir estrate­gias de respuesta tenfan un nucleo caudado mayor que Ia media. (Recuerdese que e l nucleo caudado, parte de los nucleos basales, interviene en el aprendizaje estfmulo-res­puesta). La Figura 8.36 muestra Ia relaci6n entre e l ren­dimiento en los e nsayos d e Ia prueba que solo pudieron realizarse utilizando una estrategia de respuesta. Como puede verse, cuanto mayor es e l nucleo caudado de una persona (y men or es el hipocampo) , menor numero de errores com e te dicha persona (vease Ia Figura 8.36).

Aprendizaje relacional en animales de laboratorio

El descubrimiento de que las lesiones hipocampicas produ­cen amnesia an ter6grada en seres humanos suscit6 el in te­res por determinar cual es exactamente el papel quejuega

Relaci6n entre Ia cantidad de sustancia gris del hipocampo (abajo) y del nucleo caudado (a rriba) y los errores cometidos en los en­sayos de Ia prueba en un laberinto virtual que pudieron realizarse utilizando solo una respuesta de estrategia. Se observ6 que a mayor densidad del nucleo caudado, mejor rendimiento; mientras que a mayor densidad del hipocampo, peor rendimiento.

(De Bohbot, V. D. , Lerch, j. , Thorndycrah , B., laria, G. y Zijdenbos, A., journal of Neuroscience, 2007,27, 10078-10083. Reproducido con autorizaci6n.)

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____________________ .................. ....... 316 Capitulo 8 Aprendizoje y memoria

esta estructura en el proceso de aprendizaje. Para impul­sar ese in teres, los investigadores han ideado tareas que requieren aprendizaje relacional, y los animales de labo­ratorio con lesiones hipocimpicas presentan dificultades para realizar dichas tareas, al igual que los seres humanos.

Percepci6n especial y aprendizaje Hemos visto que las lesion es hipocampicas alte ran Ia capacidad de seguir Ia pista de Ia localizacion espacial y recordarla. Por ejemplo, H. M. nunca aprendio a encon­trar el camino a su casa cuando sus padres se mudaron de domicilio despues de que le operaran. Los animales de laboratorio presentan problemas de orientacion simi­lares. Morris y cols. (1982) idearon una tarea que otros investigadores han adoptado com o prueba habitual para evaluar Ia capacidad espacial de los roedores. La tarea requiere que Ia rata encuentre una ubicacion espacial determinada basindose solo en claves visuales localiza­das fue ra del dispositivo experim ental. Este << laberinto>> esti formado por una piscina circular de 1,3 m etros de diim e tro , que contiene una m ezcla de agua y una sus­tancia que aumenta Ia opacidad del agu a, com o puede ser leche en polvo. Este tipo de agua n o deja ver Ia locali­zacion de una pequeiia plataforma, situadajusto debajo de Ia superficie delllquido. Los experimen tadores in tro­dujeron a las ratas en el agu a lechosa y las dejaron nadar hasta que en con traron Ia platafo rma oculta y se subie­ron a ella. En cada ensayo se dejo partir a las ratas d esde un punto de salida diferente. Despues d e unos p ocos ensayos las ratas normales aprendieron a nadar direc­tam ente hasta Ia plataforma oculta desde dondequiera que hubieran partido.

El labe rinto d e agua de Morris requiere aprendi­zaje relacional: para << navegar >> por el laberinto, los ani­males consiguen orientarse por Ia localizacion relativa de estfmulos que estin fuera del laberinto -muebles, ventanas, puertas, etcetera-. Pero el laberinto puede utilizarse tambien para estudiar el aprendizaje estfmu­lo-respuesta, que no es un aprendizaje relacional. Si se suelta siempre a los animales en el mismo punto d e par­tida, aprenden a dirigirse hacia una determinada direc­cion , por ejemplo, hacia una determinada pista o seiial que pueden ver por e n cima d e l panel del laberinto (Eichenbaum, Stewart y Morris, 1990).

Si a una rata con lesion del hipocampo se Ia deja partir siempre del mismo punto de salida, aprende esta tarea estfmulo-respu esta, de tipo no relacional, casi tan bien com o una rata normal. Pero si en cada ensayo se Ia deja partir desde un nuevo pun to, nada de un m odo que parece erritico hasta que finalmente encuentra Ia plata­forma (vease Ia Figura 8.37).

Muchos tipos diferentes de estudios han confirmado Ia importancia del hipocampo en el aprendizaje espacial.

Por ejemplo, Gaglia rdo, Ioale y Bingman ( 1999) encon­traron que las lesiones hipocampicas alteraban el sen­tido de Ia orientacion en palomas m ensaj eras. Las lesiones no alteraron Ia capacidad de estas aves para ser­virse de Ia posicion del sol en un momento concreto del d fa , como bn1jula que indica donde esti su palomar. En Iugar de ello , las lesiones afectaron su capacidad para seguir Ia pista de donde se hallaban cuando estaban cerca del final de su vuelo -momento en que las aves empiezan a servirse de seiiales que les resultan familia­res para determinar donde estan-. Tras una revision bibliograffca, Sherry, J acobs y Gaulin ( 1992) indicaron que las especies de aves y de roedores que normalmente almacen an semillas en escondrijos y mas tarde las buscan (cuya m emoria de localizacion espacial es excelente) tie­nen una formacion hipocampica m as desarrollada que los an imales sin tal capacidad.

Celulas de Iugar de Ia formaci6n hipocampica U n o de los descubrimientos m as intrigantes sobre Ia formacion hipocampica fue el realizado por O'Keefe y Dostrovsky ( 1971) , quienes registraron Ia actividad de ce!ulas piramidales individuates del hipocampo cuando un anim al se desplazaba en su entorno. Los experimen­tadores encontraron que algunas neuron as descargaban con alta frecuencia unicam ente cuando Ia rata se hallaba en un Iugar de terminado. Diferentes neuronas tenfan diferentes campos receptmes espaciales; es decir, respond fan cuando los animales estaban en ubicaciones diferentes. U na n eurona determinada podfa descargar 20 veces por segundo cuando el animal se hallaba en un Iugar deter­minado, pero solo unas pocas veces por hora cuando se hallaba en otra parte . Por razones obvias, a estas n euro­nas se las denomino celulas de lugar.

Cuando se sittia a una rata en una camara simetrica, donde hay p ocas claves que ayuden a distinguir una parte del aparato instrumental de otra, el animal ti en e que mantenerse al tanto de donde esta basandose en los obj etos que ve (o en lo que oye) en el en torno externo a! laberinto . Los cambios en estos elemen tos afectan a Ia frecuencia de descarga de las celulas de Iugar d e las ratas, asf como a su capacidad de n avegacion. Cuando los experimentadores mueven los objetos por grupos, man­te niend o su posicion relativa entre ellos , los animates sen ci llamente vuelven a orientar su respuesta conforme a ello . Sin embargo, cuando los experimentadores cam­bian los estfmulos de m anera que quedan dispuestos en un orden diferente, el comportamiento de los animales

celula de Iugar Neurona que se acriva cuando el animal se hall a en un Iugar particular del enrorno. Lo mas frecuenre es que se local ice en Ia formaci6n hipocampica.

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Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 317

(a) Las claves ambientales presentes en Ia habitacion aportan informacion que permite a los animales orientarse en el espacio. (b) Dependiendo de Ia tarea, Ia posicion de salida era variable o fija . Normal mente, se liberaba a las ratas en un punta de salida dife­rente en cada ensayo. Si se las dejaba partir del mismo punta cada vez, las ratas pod fan aprender a encontrar Ia plataforma oculta mediante aprendizaje estfmulo-repuesta. (c) Ejecucion de las ratas normales y de las ratas con lesiones en el hipocampo, utilizan­do puntas de part ida variables y fijos. Las lesiones del hipocampo dificultan el aprendizaje de Ia tarea relacional. (d) Muestras re­presentativas de las rutas que siguieron las ratas normales y las ratas con lesiones hipocampicas en Ia tarea relacional.

(Mod ificado de Eichenbaum, H., Nature Reviews: Neuroscience, 2000, 1, 41-50. Datos de Eichenba um y cols., 1990.)

Posiciones de ~ ..._,_ salida variables Posicion de ~.., • (tarea relacional) sal ida constante

(!area estfmulo-respueta)

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(a) (b)

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2 4 6 8 10 12

Ensayos Lesion

(c)

(y el disparo de sus ce lulas de Iugar) se altera. (Imagine­mos lo desorientados que estariamos si entraramos en una habitacion familiar y encontraramos que las venta­nas , las puertas y los muebles estan en un Iugar distinto del acostum brado) .

El h echo de que las neuronas de Ia formacion hipo­campica tengan campos receptores espaciales n o sig­nifica que cada neurona codifique una localizacion particular. En vez d e ello, esta info rmacion, sin duda, se represen ta mediante determinadas pautas de actividad en circuitos formados por una gran cantidad de neuro­nas de Ia formacion hipocampica. En roedores, Ia mayo­ria de las celulas de Iugar hipocampicas se encuentran en la region dorsal del hipocampo, Ia cual cmTesponde a la region posterior del hipocampo en seres humanos (Best, Whitey Minai, 2001).

Los datos existentes indican que la descarga de celulas de Iugar hipocampicas parece reflejar la ubicacion en que

(d)

un animal <<Cree» que esta. Skaggs y McNaughton (1998) construyeron un aparato con dos camaras casi identicas, comunicadas por un pasaje. Cada dfa se colocaba a las ratas en una de las camaras y se registraba Ia actividad de las celulas de Iugar hipocampicas mediante una serie de electrodos colocados en su cerebro. Cada dfa se ponfa a cada rata en Ia misma camara. Algunas de las celulas de Iugar presentaron pautas de actividad similares en cada una de las camaras y otras mostraron pautas distintas. Esto sugiere que el hipocampo <<Se daba cuenta>> de que habfa dos compartime ntos diferentes, pero tambien <<recono­cfa>> Ia semejanza entre ellos. Luego, el (iltimo dfa del experimento, los investigadores colocaron a las ratas en Ia otra camara del aparato - por ejemplo, si a una rata se Ia ponia habitualmente en la camara norte, se Ia cam­biaba a la camara sur- . La pauta de descarga de las celu­las de Iugar en, al menos, la mitad de las ratas indico que el hipocampo <<Crefa>> que era Ia camara habitual - la del

318 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

norte-. Sin embargo, una vez que la rata dejaba la camara y sal fa al pasi llo , vefa que para entrar en la otra tenfa que girara Ia izquierda y no a Ia derecha. Al parecer, el animal se daba cuenta de su error, ya que durante el resto de esa sesion las neuronas descargaban del modo adecuado. Pre­sentaban Ia pauta << norte >> en Ia cimara norte, y Ia pauta <<Sur>> en Ia camara sur (vease Ia Figura 8.38).

SegCm parece, el hipocampo recibe su informacion espacial dellobulo parietal a traves de Ia corteza entorri­nal. Sato y cols. (2006) encontraron que las neuronas de Ia region medial de Ia corteza parietal del mono mostra­ban actividad asociada con movimientos especfficos en localizaciones especfficas a medida que los animales nave­gaban con una palanca de control en un entorno virtual. (Sf, tambien los monos pueden aprender ajugar enjue­gos de ordenador). Cuando los investigadores suprimie­ron Ia actividad de la corteza parietal con una infusion de muscimol, los animates se perdfan. Quirky cols. (1992) h allaron que neuronas de la corteza entorrin al tienen campos receptores espaciales, aunque estos campos no estan tan bien definidos como los d e las celulas pirami­dales del hipocampo. El daiio de la corteza entorrinal

Figura 8.38 ~~ Camaras empleadas en el estudio de Skaggs y McNaughton (1998)

Las celulas de Iugar reflejan ellugar donde el animal «cree>> que esta ubicado. Puesto que habitualmente se situaba a Ia rata en Ia camara norte, sus celulas de Iugar hipocampi­cas respondieron como si estuviera alii cuando un dfa se Ia coloc6 en Ia camara sur. Sin embargo, en cuanto asom6 Ia cabeza al pasillo vio que Ia otra camara se situaba a su iz­quierda , de modo que «se dio cuenta >> de que habfa estado en Ia camara sur. Desde entonces, Ia pauta de descarga de las celulas de Iugar hipocampicas reflej6 con precision en que camara se encontraba el animal.

altera los campos receptores espaciales de las celulas de Iugar del hipocampo y afecta a Ia capacidad del animal de orien tarse en tareas espaciales (Miller y Best, 1980).

La actividad de los circuitos de las celulas de Iugar hipocampicas proporciona informac ion sobre algo m as que el espacio. Wood y cols . (2000) adiestraron a ratas en una tarea de alternancia espacial en un labe­rinto en T. La tarea requeria que la rata entrara en el brazo izquierdo yen el derech o en ensayos alternativos; cuando asf lo bacia se le daba una racion de alimento en unajaula <<meta>>, si tuada en los extrem os de los bra­zos de Ia T. Unos pasillos conectados a las jaulas meta llevaban de vuelta al brazo principal del laberinto en T, donde comenzaba e l e nsayo siguiente (vease la Figura 8.39). Wood y sus cole gas registraron la ac tividad de celulas piramidales del campo CAl y, como se esperaba, en contraron que diferentes cetulas descargaban cuando Ia rata se encontraba en diferentes partes dellaberinto. No obstante, dos tercios de las neuronas disparaban dife­rencialmente en el brazo principal de la T en los ensa­yos a la izquierda y en los ensayos a Ia derecha. En otras palabras, las ce lulas no solo codificaban Ia localizacion de la rata en ellaberinto, sino que tambien indicaban si Ia ra ta iba a girar a Ia derecha o a la izquierda despues de alcanzar el pun to elegido. Asi pues, las celulas piramida­les de CAl codifican tanto Ia localizacion actual como el destino al que se pretend e llegar.

Figura 8.39 ~~ Laberinto utilizado en el estudio de Wood y cols. {2000)

Se entren6 a las ratas para que giraran a Ia derecha y a Ia izquierda, en ensayos alternativos, en el extremo del brazo principal dellaberinto en T. La pauta de descarga de las celu­las de Iugar hipocampicas con campos receptores espaciales en el brazo principal dellaberinto fue diferente en los ensayos en que los ani males giraban a Ia izquierda o a Ia derecha.

{Modificado de Wood, E. R., Dudchenko, P. A., Robitsek, R. j . y Eich­embaum, H., Neuron, 2000, 27, 623-633.)

Ensayo giro a Ia izquierda

Ensayo giro a Ia derecha

Brazo central del laberinto en T

El animal parte de aqui

>de mal ) . gar I go o a I oe-el

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l ,

0

I .

Papel de Ia formaci6n hipocampica en Ia consolidaci6n de Ia memoria

Ya hemos revisado los datos aportados por los estudios de neuroimagen funcional y los d el efec to d e lesiones cerebrales en seres humanos, datos que indican que Ia formac ion hipocampica participa en Ia consolidacion de Ia memoria re lacional. Los es tudios con animales d e laboratorio apoyan es ta conclusion. Por ejemplo, Bon­tempi y cols. (1999) adiestraron a ratas en una tarea de aprendizaje esp acial. Cinco dfas mas tarde utilizaron un procedimiento de neuroimagen con 2-DG para estimar el grado de activacion cerebral regional mientras exa­minaban Ia m emoria d e Ia tarea que conservaban los animates. La actividad del hipocampo era elevada y se relacionaba positivamente con el rendimiento del ani­mal - a m ayor actividad, mejor rendimiento- . A los 25 dfas, Ia actividad hipocampica h abfa descendido un 15-20 por ciento y Ia relacion entre Ia actividad y el ren­dimiento habia desaparecido; sin embargo, Ia ac tivi­dad de varias regiones de la corteza cerebral era elevada mientras se examinaba a los animales. Los investigado­res concluyeron que estos h allazgos apoyan Ia hipotesis de que el hipocampo esta implicado en Ia consolidacion de Ia memoria espacial durante un tiempo limitado, y que el resultado de esta actividad es contribuir a que se establezcan memorias en Ia corteza cerebral.

Maviel y cols. (2004) entrenaron a ratones en ellabe­rinto de agua d e Morris y luego comprobaron su memo­ria sobre Ia locali zacion de Ia plataforma. Justo antes de exam inar el rendimiento d el animal, los investiga­dores desactivaron temporalmente regiones especificas del cerebro de ague] mediante infusiones intracerebra­les de lidocafna, un anestesico local. Si el hipocampo se desac tivaba un dia despues del entrenamiento, el raton no recordaba Ia tarea. Sin embargo, si el hipocampo se desactivaba 30 dias despues del entrenamiento, el ren­dimiento era normal. Por el contrario, Ia inactivacion de varias regiones de Ia corteza cerebral deterioraba Ia capacidad de recuperacion de recuerdos a los 30 dias despues del tratamien to, pero noun dia despues de este. Estos h allazgos indican que el hipocampo es necesario para Ia informacion espacial aprendida recientemente, pero n o para Ia que se aprendio 30 dias antes. Los datos sugieren asimismo que en algun momenta durante esos 30 dias Ia corteza ce rebral intervino en Ia retencion de es ta informacion (vease Ia Figura 8.40).

Como se expuso en el Capitulo 4, el sueiio de ondas lentas facilita Ia consolidacion de Ia memoria declarativa e n suj etos humanos, mientras que el sueiio REM facilita Ia consolidacion de las m em orias n o declarativas. Una de las ventajas de registrar Ia actividad de las celulas de Iugar del hipocampo mientras los animales realizan una tarea espacial es que los investigadores pueden de tectar

Fundafllentos de fisiologia de Ia conducta 319

Figura 8.40 ~~ Descripci6n esquematica del experimento de Maviel y cols. (2004)

Se inyecta lidocafna en el hipocampo; luego se examina: no memoria

+

Se inyecta lidocafna en el hipocampo; luego se examina: buena memoria

+ t1 dfa - ---- o

Entrenamiento

I -----30 dfas

Se inyecta lidocafna en Ia corteza; luego se examina: buena memoria

+

Se inyecta lidocafna en Ia corteza; luego se examina: no memoria

+ t1 dfa - - - -- o

Entrenamiento

I ---- - 30 dfas

diferentes pautas de actividad de esas ce lulas que cam­bian cuando los animales se desplazan a traves d e dis­tintos entornos. Lee y Wilson (2002) implantaron una matriz de microelectrodos en el campo CAl de ratas y pudieron registrar entre 24 y 57 neuronas diferentes simultaneamente en cada animal. Las ratas corrlan por corredores rectos o con forma de U, al final de los cuales se encontraban un pedazo de chocolate. Los investiga­dores registraron las secuencias de actividad de las celu­las de Iugar del campo CAl cuando los ani males con-ian y tambien Ia actividad d e dichas celulas mi entras los ani­males dormian. Encon traron que cada celula especifica tenia un campo receptor espacial especifico, de m anera que cuando los animales con-ian por los corredores se observaba un a secuencia especifica de descarga de las celulas. Los registros que se hicieron despues del e n tre­namiento mostraron las mism as pautas de actividad mientras los animales estaban en sueii o de ondas len­tas . Posiblemente, estas pautas de actividad indican que el an imal estaba repasando su conducta cuando se des­plazaba en su entorno y obtenia alimento, y dichas pau­tas faci litan Ia consolidacion de los recuerdos de estos episodios.

Reconsolidaci6n de las memories

(Que ocurre con las memorias de los acontecimientos segun pasa e l tiempo? Resulta evidente que si ap re n­d emos a lgo nuevo sobre una cu es tion en particular, nuestros recuerdos referentes a esa cuestion h an de modificarse de alguna manera. Por ej emplo, como se menciono antes en este capitulo, si un amigo cambia d e peinado o si cambia las gafas por lentillas, nuestra m emoria visual de dicha perso na cambianl en conse­cuencia. Si aprendemos m as sobre algo -por ejemplo, Ia distribucion de un vecindari o desconocido h asta el momento- adquiriremos una cantidad cada vez mayor

\

320 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

de memorias intercon ectadas. Estos ejemplos indican que las memorias pueden a lterarse o conectarse con memorias mas recientes . En los ultimos aii.os, los inves­tigadores han estado investigando un fenomeno cono­cido como reconsolidacion, que al parecer participa en Ia modificacion de las memorias a largo plazo.

Como se vera en el Capitulo 11, uno de los efec­tos colaterales del procedimiento llamado terapia elec­troconvulsiva es un periodo de amnesia retrograda. El procedimiento, que se utiliza para tratar casos de depre­sion grave, consiste en aplicar una corriente electrica mediante electrodos situados sobre el cuero cabelludo de una persona. La corriente activa tantas neuronas cere­brales que produce convulsiones. Posiblemente, las con­vulsiones borren las m emorias a corto plazo existentes en ese momento y, por lo tanto, impiden que se consoliden.

Misanin, Miller y Lewis (1968) encontraron que las memorias a largo plazo, que n o rmalmente resul­tan afec tadas por las convulsiones, e ran vulnerables a Ia alteracion provocada por el electrochoque (terapia electroconvulsiva o TEC) si no se presentaba primero un recordatorio de Ia experi en cia del aprendizaje ori­ginal. Los investigadores encontraron que si Ia TEC se aplicaba jus to despues de una experiencia de aprendi­zaje impedia Ia consolidacion, pero no si se aplicaba un dfa despues. Al parecer, las convulsiones que ocurrieron inmediatamente despues del entrenamiento alteraron Ia actividad cerebral que se inicio e n Ia sesion d e entre­namiento y consecuentemente interfirieron Ia consoli­dacion. Las convulsiones que ocurrieron el dia siguiente no tuvieron efecto, dado que Ia m emoria ya se habfa consolidado. Sin embargo, si al animal se le presentaba un estimulo <<recordatorio >> un dia despues del entrena­miento, lo que presumiblemente reactivaba Ia memoria, el tratamiento con TEC aplicado inmediatamente des­pues provocaba amnesia de dicha tarea cuando se exa­minaba al animal al dia siguiente. La reactivacion de Ia memoria Ia hace susceptible d e ser alterada. (Vease Ia Figura 8.41 ) .

Un estudio , realizado por Ben Mamou, Gamach e y Nader (2006), encontro que el proceso de reconsoli­dacion requie re potenciac ion a largo p lazo. Los inves­tigadores descubrieron que Ia inyeccion de anisomicina, sustancia que impide Ia sfntesis d e las proteinas y que consecuentemente interfiere en Ia consolidacion de Ia memoria, alterarfa Ia memoria d e una tarea de evitacion aprendida previamente solo e n e l caso de que se presen­tara un es timulo recordatorio. Sin embargo, si se infun­dfa primero en Ia amigdala (Ia region involucrada en el aprendizaje de esa tarea) un a inyeccion de un anta­gonista del receptor NMDA, Ia anisomicina no ejercfa efecto alguno sobre Ia m emoria, incluso si se presen­taba un estimulo recordatorio. Estos resultados indican que cuando se impide Ia plasticidad sinaptica, no puede

darse Ia reconsolidacion . Asf pues, Ia reconsolidaci6n requiere potenciacion a largo plazo.

El estudio de Misanin, Mamon y sus colegas implicaba un aprendizaj e estimulo-respuesta. Estudios mas recien­tes han encontrado que memorias de tipo relacional a largo plazo, bien consolidadas, son tambien susceptibles de ser alteradas. Posiblemente, el proceso de reconsoli­dacion, que implica fenomenos nem-ales similares a los responsables de Ia consolidacion original, hace posible que me morias establecidas se alteren o se unan a nueva informacion (Nader, 2003). (2Recuerda que se coment6 que ver a un amigo con un nuevo peinado podrfa alte­rar Ia memoria visual que se tiene de dicha persona?). Los acontecimientos que interfieren en Ia consolidaci6n tam bien interfieren en Ia reconsolidacion, e incluso pue­den borrar memorias o al menos hacerlas inaccesibles. Por ejemplo, Debiec, LeDoux y Nader (2002) adiestra­ron a ratas en una tarea de miedo condicionado relacio­n al que requeria Ia participacion del hipocampo. Si se infundfa anisomicina en el hipocampo inmediatamente despues del entrenamiento, no tenia Iugar Ia consolida­cion . Si se inyectaba Ia sustan cia 45 dlas mas tarde, no se observaba efecto alguno: Ia memoria ya se habfa con­solidado. Sin embargo, si Ia memoria se reactivaba 45 dias m as tarde presentando el EC que habia formado parte de Ia sesion de aprendizaj e original, y se inyectaba Ia su stancia en el hipocampo en ese momento, el ani­mal presentaba amnesia de l entrenamiento cuando se le examinaba posteriormente (Vease Figura 8.42).

reconsolidacion Proceso de consolidacion de Ia memoria que ocu­rre posteriormente ala consolidacion original y que puede ser desen­cadenado por algo que recuerde a! estimulo original. Se piensa que proporciona los medias para modificar los recuerdos existentes.

Figura 8.41 ~~ Descripci6n esquematica del experimento de Misanin, Miller y Lewis (1968)

Electrochoque (no demora) Prueba: no memoria

t t t 1 dfa

Entrenamiento Prueba: buena

Electrochoque memoria

t 1 dfa -1dfa~

Entrenamiento Electrochoque Prueba: no (no demora) memoria

t t t 1 dfa t~ 1 dfa

Entrenamiento EC presente

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•

Figura 8.42 ~~ Descripci6n esquematica del experimento de Debiec y cols. (2002)

Prueba: buena Se inyecta Ia sustancia memoria

t t- 45 dfas ----+-------1 dfa ~

Entrenamiento Se inyecta Ia sustancia

1 Prueba: no memoria

t t- 45 dfas ---~t- 90s +-1 dfa ~

Entrenamiento EC

Popel de Ia potenciaci6n a largo plazo en Ia memoria

Antes se expuso en este capitulo como podian modifi­carse rapidamente conexiones sinapticas en Ia forma­cion hipocampica, desembocando en potenciacion o en depresion a largo plazo. (Como se relacionan estos cam­bios de fuerza sinaptica con el papel que desempeiia el hipocampo en el aprendizaje?

Segl'm se acaba de explicar, las celulas de lugar de Ia formacion hipocampica se activan cuando el animal se halla en una ubicacion determinada. La informacion sensitiva llega a la circunvolucion dentada desde Ia cor­teza entorrinal. (Este aumento de actividad ocasiona cambios en la excitabilidad de las neuronas de Ia for­macion hipocampica? Claramente, la respuesta es que sf. Por ejemplo, Mitsuno y cols. (1994) hallaron que cuando las ratas aprendfan un laberin to la fuerza de Ia poblacion de PEP en el campo CA3 aumentaba. Asf pues, cuando los animales aprenden tareas que impli­can a Ia formacion hipocampica, la experiencia parece inducir el mismo tipo de cambios que los que produce Ia potenciacion a largo plazo.

Mas recientemente, los investigadores han elaborado mutaciones dirigidas del gen responsable de la produc­cion de receptores NMDA, los cuales, como se vio ante­riormente, median la potenciacion a largo plazo en varias regiones de la formacion hipocampica. Dos estudios del mismo laboratorio (McHugh y cols., 1996; Tsien, Huerta y Tonegawa, 1996) produjeron una mutacion dirigida del gen receptor NMDA que afecto unicamente a las ce lulas piramidales de CAl. Los receptores NMDA de esas neuronas no llegaron a desarrollarse, mientras que en todas las demas partes del cerebro estos receptores eran normales. En la Figura 8.43 se presentan microfo­tografias de secciones del hipocampo de un raton nor­mal y de un raton knockout (al que se le ha suprimido un gen), mostrando Ia presencia del ARN mensajero para el receptor NMDA, revelada por la hibridacion in

Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 321

situ. Se puede observar que esta sustancia qufmica esta ausente en el campo CAl del raton con Ia mutacion diri­gida (vease la Figura 8.43).

Como cabria esperar, los investigadores encontraron que la carencia de recepto res NMDA impedfa el esta­blecimiento de potenciacion a largo plazo en el campo CAl del raton con la mutacion dirigida. Y aunque las celulas piramidales de CAl tenian campos receptores espaciales, estos campos eran mas grandes y menos enfocados que los de las celulas de los animales norma­les. Ademas, los ratones knockout aprendieron e l labe­rinto de agua de Morris mucho mas lentamente que los ratones cuyas neuronas de CAl contenian recepto­res NMDA.

En resumen, los datos experimentales indican que la participacion de Ia formacion hipocampica en el apren­dizaje implica la potenciacion a largo plazo .

Popel de Ia neurogenesis hipocampica en Ia consolidaci6n

En el hipocampo de un cerebro adulto se pueden produ­cir nuevas neuronas. Las celulas madre (hemocitoblas­tos) localizadas en Ia zona subgranular del hipocampo se dividen y dan lugar a celulas granulares que migran a la circunvolucion dentada y proyectan sus axones a lo largo del tracto de fibras musgosas. Las nuevas neu­ronas establecen conexiones con otras neuronas de la

Figura 8.43 ~~ Falta de receptores NMDA en el campo CA1

Microfotografias de secciones a traves del hipocampo que muestran hibridacion in situ del ARN mensajero responsa­ble de Ia produccion de receptores NMDA. (a) Raton normal. (b) Raton con una mutacion dirigida (knockout CA1). Esta mi­crofotografia muestra los efectos de una mutacion dirigida (knockout) del gen del receptor NMDA que se expresa solo en el campo CA1 del hipocampo. Nctz = neocorteza ; CA1 =campo CA1 del hipocampo ; CD= circunvolucion dentada.

(De Tsien, j. Z., Huerta, P. T. y Tonegawa, S., Cell, 1996, 87, 1.327-1.338. Reproducido con autorizaci6n.)

(a) (b)

322 Capitulo 8 Aprendizoje y memoria

circunvoluci6n dentada y con neuronas del campo CA3 (Kempermann, Wiskott y Gage, 2004) .

Gould y cols . ( 1999) e n trenaron a ra tas en dos ve r­siones d el labe rinto de agua de Mo rri s: uno reque rfa aprendizaj e relacional y e l o tro tan so lo aprendizaj e estf­mulo-respuesta. El entre namiento e n Ia tarea relacional, que implica al hipocam po, duplic6 Ia cantidad de ne u­ro nas recie ntemente o ri ginadas e n Ia circunvoluci6n dentada, mie ntras que el entrenamie n to en Ia tarea estf­mulo-respuesta, que n o implica a! hipocampo, n o tuvo efecto en Ia n e m·oge n esis. Los datos tambien sugie ren que las nuevas neuronas d e Ia circunvoluci6n d entada participan en el aprendizaj e. J essbe rge r y Kemperm ann (2003) e ns61aron a raton es una tarea de aprendizaj e relaciona l e n el laberinto d e agua d e Morris, en con­trando un aumento de Ia proteina Fos en las n euro nas recien fo rm adas de Ia circunvoluci 6 n dentada, lo que indica que Ia experien cia h abia activad o las neuronas.

Schmidt-Hieber,J onas y Bischofberger (2004) obser­varon que era mas facil es tablecer p o tenciaci6n a largo

intermedio Aprendizaje relacional

El daPio ce reb ral puede producir amnesia anterograda, que consiste en Ia incapacidad de recordar acontecimien­tos que ocurrieron despues de que tuviera Iugar el daPio, aunque Ia memoria a corto plaza (como Ia que se nece­sita para mantener una conversacion) este en gran parte intacta. Los pacientes tienen asimismo una amnesia retro­grada que abarca varios aPios, pero pueden recordar infor­macion del pasado lejano. La amnesia anterograda puede deberse a alco holismo cronico (sfnd rom e de Korsakoff ), que principalmente dana los cuerpos mamilares, o a un daPio bi lateral de Ia region medial dellobulo tempora l.

La primera exp li cacion de Ia amnesia anterograda fue que Ia capacidad del cerebra para consolidar Ia memoria a corto plaza en memoria a largo plaza estaba deteriorada. Sin emba rgo, el aprend iza je perceptivo, el aprendizaje estfmu lo-respu esta y el aprendizaje motor comunes no parecen estar afectados: las personas pueden aprender a reconocer estfmulos nuevas, tienen capacidad de co ndi­cionamiento instrumental y cond icionamiento clasico y pueden adquirir memorias motoras. Pero no ti enen capa­cidad de lleva r a cabo un aprendizaje declarativo - descri­bir acontec imientos que les han sucedido-. La amnesia tambien se ha calificado como una deficiencia de memo­ria exp lfcita. Un termino au n mas descriptivo -que se apl ica tanto en el caso de animales de laboratorio como en el de se res humanos- es aprendiza je relacional.

Aunque puede que esten implicadas otras estructu­ras, los investigadores estan convencidos de que Ia causa fundamental de Ia am nesia anterograda es el daPio de

plazo asociativa en n euronas recientemen te fo rmadas que en neuronas mas antiguas. Los autores sugieren que Ia n eurogenesis pudo ser un m ecanismo que fac ilitara Ia plas ti cidad sinaptica a! proporcion ar un grup o de n eu­ro nas continuamente disponibl e para participar e n Ia fo rmaci6n d e las nuevas m em orias.

Kempermann , Wiskott y Gage (2004) seiia la n que, aunque las exp e ri e n cias d e apre ndizaj e aume n tan Ia cantidad de nuevas ne uronas en e l hipocampo, Ia madu­raci6n d e dichas n e uronas y el es tablecimien to d e sus conexi ones con o tras neuronas ll evan una cantidad con­siderable de ti empo. Asi pues, el a umento de Ia n euro­gen esis resulta ben eficioso para el animal solo a largo plazo. Aun no se sabe con exac titud cu al es Ia funci6n de Ia neurogen esis en el apre ndizaj e y Ia adaptaci6n a! ento rn o, ni tampoco se pued e explicar por q ue Ia n eu­rogenesis tien e Iugar tan solo en d os region es ce rebra­les: el bulbo olfativo y el hipocampo. Si Ia n eurogenesis es u ti! en esas estructuras ce rebrales, 2p or que n o ocurre en ou·as partes d el cerebro?

Ia formacion hipocampica ode su s aferencias y eferen­cias. La anoxia temporal afecta al campo CA1 debido a su alta concentracion de receptores NMDA, y produce amne­sia anterograda . La corteza entorrina l recibe informacion de todas las regiones de Ia corteza asociat iva , tanto direc­tam ente como a traves de sus conexiones con Ia corteza perirrina l y Ia parahipocampica que Ia rodean. Las eferen­cias de Ia formacion hipocampica se transmiten a traves de esas mismas regiones.

La formacion hipocampica recibe informacion de otras regiones del cereb ra, procesa dicha informacion y luego, mediante sus co nexion es eferentes con esas reg io­nes, modifica las memorias que allf se esta n consolidando, relacionandolas de modo que nos perm ita recordar Ia rela­cion entre los elementos de las memorias.

Si el daPio se li mita al hipocampo, Ia amnesia antero­grada que causa esta destru ccion se acompa Piara de una amnesia ret rograda que abarca unos cuantos aPios. Las lesiones que afectan a Ia co rteza lfmbica del lobulo tem­poral media l asf como a Ia formacion hipocampica pro­ducen una amnesia retrograda mucho mas amplia, pero los pacientes pueden reco rdar informacion episodica de su infancia.

La lesion de Ia neocorteza dellobulo temporal antero­latera l provoca demencia semantica: perdida de memorias de informacion de hechos. Estos sfntomas los reproduce Ia est imulacion magnetica transcraneal de dicha region . Si el daPio se limita a esta region, las personas no padecen amnesia anterograda y conservan Ia capacidad de recor­dar informacion ep isod ica.

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La formacion hipocamp ica - especialmente Ia zona posterior del hi poca m po derecho- i nterviene en Ia memoria espacial. Estudios de neuroi magen fu ncional han observado que Ia ejecucion de tareas espaciales aumenta Ia actividad de esta region .

Los estudios con anima les de laboratorio indican que Ia lesion de Ia formacion hipoca mpica altera Ia capacidad de aprender relaciones espacial es. Por ejemplo, las ratas con lesiones hipocampicas no pueden aprender el labe­ri nto de agua de Morris a no ser que se las I i bere siem ­pre desde el mismo Iugar del laberinto, lo que convierte Ia tarea en una de aprendizaje de estfmulo-respuesta. En Ia formacion hipocampica hay celulas de Iugar - neuro­nas que responden cuando el animal se encuentra en una determinada posicion-, lo que implica que en el hipo­campo hay redes neurales que rastrean Ia relacion entre estfmu los ambientales que precisan Ia localizacion del ani­mal. Las neuronas de Ia formacion hipocampica reflejan donde un animal «cree» que esta. La informacion topo­grafica llega al campo CA1 del hipocampo desde ellobulo parietal, a traves de Ia corteza entorrinal . Las celulas de Iugar codifican algo mas que el espacio: pueden incluir informacion relativa a Ia respuesta que el animal realizara a continuacion.

Las investigaciones han demostrado que Ia formacion hipocampica interviene en Ia consolidacion de Ia memoria. En un estudio de neuroimagen que utilizo 2-DG se encontro que Ia actividad hipocampica se relaciona con Ia capacidad del animal para recordar una tarea de aprendizaje espa ­cial unos cuantos dfas despues del aprendizaje original, pero que Ia relacion desaparece en pocas semanas. lgual­mente, Ia desactivacion de Ia region dorsal del hipocampo impide Ia consolidacion si tiene Iugar un dfa despues de que el animal haya aprendido una tarea dellaberinto de agua de Morris, pero no surte efecto si ocurre 30 dfas mas tarde. Por el contrario, Ia desactivacion de regiones de Ia corteza cerebral 30 dfas despues del entrenamiento altera el rendimiento si ti ene Iugar 30 dfas despues del entrena­miento, pero no tiene efecto si ocurre un dfa despues del

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Fundamentos de fisiologia de Ia conducta 323

entrenamiento. El suefio de ondas lentas facilita Ia consoli­dacion de las memorias declarativas, mientras que el suefio REM facilita Ia consolidacion de las memorias no declarati­vas. En Ia rata, durante el suefio de ondas lentas las celulas de Iugar del campo CA1 reproducen Ia secuencia de act i­vidad que habfan mostrado mientras Ia rata navegaba en un entorno en el laboratorio. Las memorias pueden modi­ficarse o conectarse con nuevas memorias -proceso cono­cido como reconsolidacion-. Cuando una memoria a largo plazo es reactivada por un estfmu lo que proporciona un «recordatorio» de Ia experiencia original , las memorias pueden ser influidas por acontecimientos que interfieren Ia consolidacion; por ejemp lo, Ia terapia electroconvulsiva, Ia interferencia con Ia potenciacion a largo plazo o Ia admi­nistracion de una sustancia que inhiba Ia sfntesis de pro­tefnas.

El aprendizaje implica potenciacion a largo plazo. Cuando se entrena a ratas en un laberinto, se refuerzan las conexiones sinapt icas en el hipocampo. Una mutacion dirigida contra el gen del receptor NMDA que afecta so lo al campo CA1 altera Ia potenciacion a largo plazo y Ia capaci­dad de aprender ellaberinto de agua de Morris.

La circunvolucion dentada es uno de los dos luga­res del cerebro donde las celulas madre adultas se pue­den dividir y dar Iugar a nuevas neuronas. Estas neuronas establecen conexiones con las celulas del campo CA3 y al parecer participan en el ap rendizaje. Su capacidad para experimentar potenciacion a largo plazo mas facilmente que las neuronas mas anti guas sugiere que facilitan Ia for­macion de nuevas memorias.

Cuesti6n a considerar

Aunque vivimos tan so lo en el presente, nuestros recuer­dos son un importante aspecto de nuestra ident idad . .;Como serfa padecer un deterioro de memoria parecido al de H. M.? Imagine lo que serfa no tener recu erdos de unos 30 afios de experiencias. Imagine lo que serfa sor­prenderse cada vez que uno se mirara en el espejo y viera a alguien con mas de 30 afios de los que cree tener.

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324 Capitulo 8 Aprendizaje y memoria

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