1. Goodman & Gilman Manual de Farmacologa y teraputica
Segunda edicin
2. Editores Randa Hilal-Dandan, PhD Lecturer in Pharmacology
University of California, San Diego La Jolla, California Laurence
L. Brunton, PhD Professor of Pharmacology and Medicine University
of California, San Diego La Jolla, California Traduccin: Jos Rafael
Blengio Pinto Martha Elena Araiza Martnez Jos Luis Gonzlez Hernndez
Anah Hurtado Chong Goodman & Gilman Manual de Farmacologa y
teraputica Segunda edicin MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS
GUATEMALA LISBOA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SO PAULO
AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR
ST. LOUIS SIDNEY TORONTO
3. NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo.
Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la
teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para
que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y
acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo,
ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los
editores ni cualquier otra persona que haya participado en la
preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en
ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u
omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se
obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo,
y de manera particular, habr que consultar la hoja informa- tiva
que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la
informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios
en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su
administracin. Esto es de particular importancia con respecto a
frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a
los laboratorios para recabar informacin sobre los valores
normales. Director editorial: Javier de Len Fraga Editor de
desarrollo: Norma Garca Carbajal Supervisor de produccin: Juan Jos
Manjarrez de la Vega MANUAL DE FARMACOLOGA Y TERAPUTICA Segunda
edicin Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por
cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor. DERECHOS
RESERVADOS 2015, 2008, respecto a la segunda edicin en espaol por,
McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V. Prolongacin
Paseo de la Reforma 1015, Torre A Piso 17, Col. Desarrollo Santa
Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la
Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736
ISBN: 978-607-15-1215-4 MAC 06/14 Translated from the second
English edition of: Goodman & Gilmans Manual of Pharmacology
and Therapeutics Copyright 2014, 2008 by McGraw-Hill Companies,
Inc. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-176917-4 1234567890
2356789014 Impreso en China Printed in China
4. Contenido Prefacio
............................................................................................
ix Seccin I Principios generales
............................................................................
1 1.Invencin de frmacos y la industria
farmacutica............................................... 1
2.Farmacocintica: la dinmica de la absorcin, distribucin,
metabolismo y eliminacin de los
frmacos.....................................................13
3.Farmacodinmica: mecanismos moleculares de accin de
frmacos.............................29 4.Toxicidad e intoxicacin
por frmacos.
.........................................................53
5.Transportadores de membrana y respuestas a los
frmacos......................................66 6.Metabolismo de
frmacos......................................................................85
7.Farmacogentica.............................................................................
103 Seccin II
Neurofarmacologa............................................................................
117 8.Neurotransmisin: los sistemas nervioso autnomo y somtico
motor......................... 117 9.Agonistas y antagonistas de
receptores muscarnicos..........................................
145 10.Frmacos
anticolinestersicos................................................................
156 11.Frmacos que actan en la unin neuromuscular y en los ganglios
del sistema
autnomo....................................................... 166
12.Agonistas y antagonistas
adrenrgicos........................................................
180 13.5-hidroxitriptamina (serotonina) y
dopamina.................................................. 210
14.Neurotransmisin y sistema nervioso
central.................................................. 229
15.Farmacoterapia de la depresin y los trastornos de
ansiedad................................... 248 16.Farmacoterapia
de las psicosis y las
manas................................................... 262
17.Hipnticos y
sedantes........................................................................
280 18.Opioides, analgesia y tratamiento del
dolor................................................... 295
19.Anestsicos generales y gases
teraputicos.................................................... 326
20.Anestsicos
locales...........................................................................
352 21.Farmacoterapia de las
epilepsias..............................................................
363 22.Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema
nervioso central...................... 382 23.Etanol y
metanol.............................................................................
397 24.Drogadiccin.....
............................................................................
408 Seccin III Modulacin de la funcin
cardiovascular...................................................
421 25.Regulacin de la funcin renal y del volumen
vascular........................................ 421 26.Renina y
angiotensina.
.......................................................................
458 27.Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la
hipertensin................................ 474 28.Farmacoterapia
de la insuficiencia cardiaca
congestiva........................................ 503
29.Antiarrtmicos....
............................................................................
521
5. 30.Coagulacin sangunea y frmacos anticoagulantes,
fibrinolticos y antiagregantes
plaquetarios....................................................
552 31.Farmacoterapia en hipercolesterolemia y
dislipidemia......................................... 575 Seccion
IV Inflamacin, inmunomodulacin y
hematopoyesis........................................ 595
32.Histamina, bradicinina y sus antagonistas.
.................................................... 595
33.Autacoides derivados de los lpidos: eicosanoides y factores
activadores de las
plaquetas..................................................................
610 34.Farmacoterapia de la inflamacin, fiebre, dolor y
gota......................................... 622
35.Inmunosupresores, tolergenos e
inmunoestimulantes......................................... 650
36.Farmacologa
pulmonar......................................................................
668 37.Frmacos hematopoyticos: factores de crecimiento, minerales y
vitaminas................... 688 Seccin V Hormonas y antagonistas
hormonales......................................................
709 38.Introduccin a la endocrinologa: eje
hipotlamo-hipfisis.................................... 709
39.Tiroides y frmacos
antitiroideos.............................................................
725 40.Estrgenos y
progestinas.....................................................................
741
41.Andrgenos..................................................................................
760 42.Farmacologa de la corteza
suprarrenal.......................................................
769 43.Pncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus e
hipoglucemia.................. 787 44.Frmacos que afectan la
homeostasis de los minerales y el recambio seo.....................
816 Seccin VI Frmacos que afectan la funcin
gastrointestinal........................................ 837
45.Farmacoterapia de la acidez gstrica, lceras ppticas y enfermedad
por reflujo
gastroesofgico.....................................................
837 46.Motilidad gastrointestinal y flujo de agua; vmito;
enfermedad biliar y pancretica............ 848 47.Farmacoterapia de
las enfermedades inflamatorias del
intestino............................... 869 Seccin VII
Farmacoterapia de enfermedades
microbianas............................................ 879
48.Principios generales del tratamiento
antibitico............................................... 879
49.Quimioterapia del
paludismo.................................................................
891 50.Quimioterapia de infecciones por protozoarios: amebosis,
giardiosis, tricomoniosis, tripanosomiosis, leishmaniosis y otras
enfermedades por protozoarios......................... 911
51.Quimioterapia de las infecciones por
helmintos............................................... 924
52.Sulfonamidas, trimetoprima-sulfametoxazol, quinolonas y frmacos
para tratar las infecciones de vas
urinarias.................................................... 936
53. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos
-lactmicos.................................. 948
54.Aminoglucsidos.............................................................................
968 55.Inhibidores de la sntesis de protena y antibacterianos
diversos............................... 979 56.Quimioterapia de la
tuberculosis, enfermedad por el complejo Mycobacterium Avium y
lepra................................................................
999 57.Antimicticos.
..............................................................................
1016 58.Frmacos antivirales (no
retrovirales)........................................................
1032 59.Frmacos antirretrovirales y tratamiento de la infeccin por
VIH............................. 1053 vi
6. Seccin VIII Quimioterapia de enfermedades
neoplsicas............................................. 1077
60.Principios generales de la quimioterapia
antineoplsica...................................... 1077 61.Frmacos
citotxicos........................................................................
1085 62.Tratamientos dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa,
anticuerpos monoclonales y
citosinas........................................................
1127 63.Productos naturales y quimioterapia antineoplsica: hormonas
y agentes similares............ 1145 Seccin IX Farmacologa de
sistemas especiales.
..................................................... 1157
64.Farmacologa
ocular.........................................................................
1157 65.Farmacologa
dermatolgica.................................................................
1180 66.Mtodos anticonceptivos y farmacoterapia de trastornos
obsttricos y ginecolgicos......... 1203 67.Toxicologa ambiental:
carcingenos y metales pesados......................................
1216 Apndice I Principios de la redaccin de las prescripciones
mdicas y cumplimiento del paciente.
....................................................................
1237
ndice...........................................................................................
1245 vii
7. Prefacio a la segunda edicin Este manual se desprende de la
12a. edicin del Goodman & Gilman, Las bases farmacolgicas de la
teraputica. El texto original abarca no slo los principios y
mecanismos de accin, sino tambin los detalles del uso clnico e
investigacin bsica reciente que respaldan las aplicaciones
teraputicas y sealan la direccin hacia nuevos tratamientos; como
consecuencia de este riguroso proceso, el libro es grande y no es
un texto corto, que es el formato preferido por los estudiantes de
esta poca. Para hacer ms accesible el material principal de
G&G, se ha resumido la 12a. edicin de la obra original, y se ha
tratado de presentar lo esencial sobre los mecanismos y usos
clnicos, por lo que se han omitido datos referentes a investigacin,
referencias e informacin farmacocintica en el apndice II, todo lo
cual se puede encontrar en el sitio web de G&G en la direccin
de Internet AccessMedicine.com y AccessPharmacy.com (en ingls y con
suscripcin), junto con actualizaciones teraputicas regulares y
animaciones mecnicas. Tambin se han omitido las estructuras qumicas
de los frmacos. Este Ma nual de farmacologa y teraputica est
organizado de manera idntica al texto original y se usan muchas de
las mismas figuras y cuadros; una serie de las figuras se
mejoraron, mientras que otras se aadieron para esta edicin. Se ha
alcanzado cierta comprensin al editar la 12a. edicin, y este
volumen resalta: La invencin de nuevas clases de frmacos se ha
reducido al mnimo. Los regmenes teraputicos apenas ha comenzado a
sacar provecho de la informacin del proyecto del genoma humano. El
desarrollo de resistencia a frmacos antimicrobianos, principalmente
por su uso excesivo e incorrecto en la agricultura y medicina,
amenaza con el retorno de una etapa preantibitica. Tenemos el
ingenio para corregir todas estas deficiencias, slo se necesita
reunir la voluntad y el apoyo a la investigacin para hacerlo.
Agradecemos a los colaboradores y editores de la duodcima edicin de
G&G, Saloni Narang de Thom- son Digital, Christie Naglieri y
James Shanahan de McGraw-Hill, y a la extensa lista de
colaboradores y editores que han trabajado en el desarrollo del
Goodman & Gilman a lo largo de las 12 ediciones. Es un homenaje
para Louis Goodman y Alfred Gilman que su libro contine vigente y
vigoroso despus de 72 aos de haberse publicado la primera edicin.
Randa Hilal-Dandan Laurence Brunton San Diego, California St.
Patricks Day, 2013
8. En memoria Desmond R.H. Gourley (1922-2012) Steven E. Mayer
(1929-2010)
9. Principios generales Seccin 1captulo Invencin de frmacos y
la industria farmacutica I La primera edicin de las bases
farmacolgicas de la teraputica de Goodman & Gilman ayud a orga-
nizar el campo de la farmacologa, le concedi validez intelectual y
le confiri identidad acadmica. El texto de esa edicin rezaba: El
campo de la farmacologa es amplio y abarca los conocimientos de las
fuentes, propiedades fsicas y qumicas, combinaciones, acciones
fisiolgicas, absorcin, biotransfor- macin y excrecin, as como los
usos teraputicos de los frmacos. En trminos generales se puede
definir a un frmaco o medicamento como cualquier agente qumico que
modifique el protoplasma vivo y con arreglo a tal definicin son
pocas las sustancias que no estaran dentro de ella. Esta seccin de
Principios generales aporta la informacin bsica de tales
definiciones al explorar los procesos de in- vencin farmacolgica,
seguida de las propiedades bsicas de las interacciones entre los
medicamentos y los sistemas biolgicos: farmacodinmica,
farmacocintica (que incluye el transporte y metabolismo de los
frmacos) y farmacogenmica. Secciones ulteriores se ocuparn del uso
de frmacos como agen- tes teraputicos en seres humanos. Es
intencional el empleo del trmino invencin para describir los
procesos gracias a los cuales se identifica y lleva a la prctica
mdica un frmaco nuevo y no el uso del trmino ms convencional
descubrimiento. El trmino inven- cin destaca el proceso por medio
del cual los frmacos son modelados y llevados a su estado
definitivo, con base en la experimentacin y la optimizacin de
muchas propiedades independientes; en todo lo anterior es muy poca
la intervencin de la casualidad. recorrido desde las primeras
experiencias con plantas hasta la quMICA ACTUAL Data de muchos
siglos la fascinacin (y a veces obsesin) de los seres humanos por
sustancias qumicas que modifican las funciones biolgicas y ha sido
consecuencia de la larga experiencia con plantas y la dependencia
que se ha tenido de ellas. Muchas plantas producen compuestos
nocivos para su defensa, al grado de que los animales han aprendido
a evitar su contacto y los seres humanos, a aprovecharlos. En
ediciones anteriores de este libro incluimos ejemplos: la
observacin de un prior de un convento rabe del com- portamiento de
cabras que jugueteaban y cabriolaban durante toda la noche despus
de comer los frutos del cafeto; el uso de setas venenosas y la
planta belladona por parte de envenenadores profesionales y de esta
ltima para dilatar las pupilas; de la hierba china ma huang (que
contiene efedrina) como estimulante circulatorio; del curare por
parte de indios sudamericanos para paralizar y matar animales que
eran cazados para ser comidos y del jugo de la ador- midera (opio)
que contiene morfina (trmino tomado del dios griego de los sueos,
Morfeo) para aliviar el dolor y controlar la disentera. Por
supuesto, la morfina tiene propiedades adictivas bien conocidas,
que comparte con otros productos naturales problemticos
(recreativos) como la nicotina, la cocana y el etanol. Los
organismos terrestres y marinos siguen siendo fuentes tiles de
compuestos con actividades farmacolgicas, pero la invencin
medicamentosa est relacionada ms bien con la qumica de productos
orgnicos sintticos, en cuanto a que tal disciplina floreci en los
ltimos 150 aos desde la industria de las anilinas. Estas ltimas son
colorantes con afinidad selectiva por tejidos biolgicos. El estudio
de las interacciones observadas con ellas esti- mul a Paul Ehrlich
a plantear la existencia de receptores qumicos en tejidos que
interactuaban con los colorantes y los fijaban. En forma similar,
Ehrlich pens que los receptores propios presentes en
microorganismos o parsi- tos podran reaccionar especficamente con
algunos colorantes, selectividad que podra dejar sin teir el tejido
normal. Las investigaciones de Ehrlich culminaron en 1907 con la
invencin de la arsfenamina, patentada como
10. 2 principiosgeneralessecCini salvarsn con la esperanza de
que pudiera ser la salvacin del gnero humano. Dicho arsenical
orgnico y otros ms fueron de enorme utilidad para la farmacoterapia
de la sfilis hasta que se descubri la penicilina. Gracias a las
investigaciones de Gerhard Domagk, el prontosil, otro colorante (la
primera sulfonamida clnicamente til), mostr ser dramticamente
eficaz para tratar infecciones por estreptococos, inicindose as la
era de la farmacoterapia con antimicrobianos. Por una parte, la
colaboracin de la farmacologa con la qumica y por otra con la
medicina clnica, han sido elementos que han contribuido enormemente
al tratamiento eficaz de enfermedades, en particular desde la mitad
del siglo xx. ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS LAS MOLCULAS PEQUEAS SON
LOS ELEMENTOS TRADICIONALES Con la excepcin de algunas hormonas
naturales como la insulina, casi todos los frmacos han sido mol-
culas orgnicas pequeas (< 500 Da), hasta que la tecnologa del
DNA recombinante obtenido por bioin- geniera permiti sintetizar
protenas por varios organismos (bacterias y levaduras) y por clulas
de mamferos. La estrategia usual para la invencin de un frmaco de
molcula pequea es un proceso de seleccin de un conjunto de
sustancias qumicas (biblioteca) en busca de compuestos con las
carac- tersticas deseadas. Otra posibilidad es sintetizar y
centrarse en parientes qumicos relacionados con alguna sustancia de
conocida participacin en una reaccin biolgica de inters (como seran
los cong- neres de un sustrato enzimtico especfico escogidos como
posibles inhibidores de la reaccin enzim- tica), estrategia
particularmente importante en la identificacin de frmacos
antineoplsicos. En el pasado, la identificacin de algn frmaco sola
ser consecuencia de las observaciones aleatorias de los efectos de
extractos vegetales o sustancias qumicas individuales, en animales
o en seres humanos; las estrategias actuales depen- den de la
seleccin exhaustiva y amplsima de las bibliotecas que contienen
cientos de miles o incluso millones de compuestos, para valorar su
capacidad de interactuar con una molcula especfica blanco
(efectora) o desencadenar una respuesta biolgica especfica. En
circunstancias ptimas, las molculas blanco o preescogidas son de
origen humano y se obtienen por transcripcin y traduccin de un gen
humano clonado. Los posibles frmacos identificados en este proceso
de seleccin (aciertos) se sabe que reaccionan con la protena humana
y no simplemente con su con- gnere (ortlogo) obtenido del ratn u
otras especies. Entre las variables que se incluyen en el proceso
de seleccin estn la farmacomodificabilidad de la molcula blanco y
el rigor del proceso de seleccin, en trminos de las concentraciones
de los compuestos que se valoren. El trmino farmacomodificabilidad
seala la facilidad con la cual se puede alterar en la forma deseada
la funcin de una molcula blanco por parte de otra molcula orgnica
pequea. Si la protena blanco preescogida tiene un sitio
perfectamente definido de unin para una molcula pequea (como seran
un sitio cataltico o alostrico) las posibi- lidades de que se
obtendrn aciertos son excelentes. Si el objetivo es utilizar una
molcula pequea para imitar o romper la interaccin entre dos
protenas, la dificultad ser mucho mayor. DE LOS ACIERTOS A LAS
MOLCULAS INICIALES Los primeros aciertos en un proceso de seleccin
rara vez pueden colocarse en el mercado, a menudo tie- nen mnima
afinidad por la molcula blanco y no poseen la especificidad y las
propiedades farmacolgicas buscadas. Los farmacoqumicos sintetizan
derivados de los aciertos, definen la relacin de estructura-
actividad y optimizan parmetros como la afinidad por la molcula
preescogida, la actividad agonista- antagonista, la permeabilidad a
travs de membranas celulares, la absorcin y distribucin en el
cuerpo, el metabolismo y los efectos adversos. La estrategia
anterior se sustentaba predominantemente en el instinto y en el
tanteo; la obtencin de frmacos actuales aprovecha la identificacin
de una estructura de alta resolucin del supuesto frmaco unido a su
molcula blanco. Por medio de la cristalografa radiogrfica se
obtiene la informacin estructural ms detallada si es posible
cristalizar la protena blanco con el frmaco de inicio unido a ella.
Por tcnicas como la modelacin molecular y la qumica por computadora
(ordenador), la estructura permite al qumico contar con informacin
de sustituciones que posiblemente mejoren el reconocimiento del
frmaco con la molcula blanco y as intensificar la afinidad entre
uno y otro. Los estudios de resonancia magntica nuclear (NMR;
nuclear magnetic resonance) del complejo de frmaco- receptor tambin
aportan informacin til, con la ventaja de que no es necesario
cristalizar dicho complejo. El logro mximo de esta estrategia para
la invencin de medicamentos es obtener xito mediante la computacin.
Convendra que el lector se imagine una base de datos que contiene
informacin qumica detallada de millones de sustancias y otra base
que contenga informacin estructural detallada de todas las protenas
humanas. La estrategia por computacin sera cotejar todas las
sustancias con las protenas de inters para detectar las que tienen
interacciones de alta afinidad. La suposicin se torna ms atrevida
si tuviramos la posibilidad de cotejar las sustancias que se unen a
la molcula blanco de inters, de modo que abarcaran todas las
protenas humanas y as desechar compuestos que tengan interacciones
no deseadas. Por ltimo, los cientficos tambin desearan predecir las
consecuencias estructurales y funcionales de la unin del frmaco con
su molcula blanco (tarea formidable), as como todas las
propiedades
11. 3 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica
farmacocinticas importantes de las molculas de inters. Por todo lo
expresado, las estrategias computacionales han sugerido usos nuevos
de frmacos antiguos y brindado explicaciones de la ineficacia de
frmacos recientes en las etapas finales del desarrollo galnico
(como el caso del torcetrapib, como veremos adelante). LAS MOLCULAS
GRANDES SON CADA VEZ MS IMPORTANTES La teraputica a base de
protenas era poco comn antes de que se contara con la tecnologa de
DNA recombinante. En 1921 la insulina se introdujo en la medicina
clnica para tratar la diabetes despus de los experimentos de
Banting y Best. Las insulinas purificadas del pncreas porcino o
bovino son activas en seres humanos, aunque a veces generan
problemas los anticuerpos contra protenas heterlogas. La hormona
del crecimiento que se usa para tratar el enanismo hipofisiario
muestra una especificidad de especie ms estricta: solamente se
puede usar la hormona humana despus de purificar las hipfisis obte-
nidas durante necropsias y el uso en cuestin conlleva peligros.
Algunos pacientes que recibieron la hormona humana desarrollaron la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (el equivalente humano de la enfer-
medad de vacas locas), una neuropata degenerativa mortal causada
por priones protenicos que contami- naron la preparacin
medicamentosa. Gracias al clonado gnico y la produccin de grandes
cantidades de protenas al expresar el gen clonado en bacterias o
clulas eucariticas, en la actualidad la teraputica a base de
protenas utiliza preparados altamente purificados de protenas
humanas (o humanizadas). Es posible producir gran cantidad de
protenas raras, y las reacciones inmunitarias disminuyen. Es
factible disear, hacer ajustes individuales y optimizar protenas
por medio de tcnicas de bioingeniera gentica. Tambin se pueden usar
en teraputica otros tipos de macromolculas. Por ejemplo, los
oligonucletidos sin sentido se utilizan para bloquear la
transcripcin o la traduccin gnica, tal como se hace con los pe-
queos RNA de interferencia (siRNA). Las protenas utilizadas para
tratamientos incluyen hormonas, factores de crecimiento (como
eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos),
citocinas, y diversos anticuerpos monoclonales utilizados para
tratar el cncer y enfermedades autoinmunes. Es posible humanizar
anticuerpos monoclonales murinos (al sustituir las secuencias de
aminocidos de los ratones por secuencias humanas). Como otra
posibilidad, se han manipulado a los ratones, al sustituir algunos
de sus genes de mxima importancia, por equivalentes humanos, de tal
forma que elabo- ren anticuerpos totalmente humanos. La teraputica
a base de protenas se hace por va parenteral y sus receptores o
molculas blanco deben ser accesibles a nivel extracelular. SITIOS
DE POSIBLE ACCIN FARMACOLGICA Los primeros frmacos se obtuvieron de
la observacin de los efectos de plantas despus de ser ingeridas por
animales, sin conocer su mecanismo ni su sitio de accin. Esta
estrategia sigue siendo til (p. ej., en la valoracin de la
capacidad de los productos naturales para destruir microorganismos
o clulas cance- rosas), pero la invencin actual de frmacos sigue la
estrategia contraria, es decir, comienza con un plan- teamiento (o
hiptesis) de que alguna protena o va tienen intervencin crtica en
la patogenia de alguna enfermedad y que al alterar la actividad de
la protena, en consecuencia, se obtendr eficacia contra dicho
trastorno. Surgen algunas preguntas cruciales: Es posible descubrir
un frmaco que tenga el efecto buscado contra su molcula
preescogida? La modulacin de la protena blanco afectar la evolucin
de la enfermedad? El proyecto ser rentable econmicamente? Los
intentos desarrollados para identificar el frmaco buscado dependern
del grado de confianza en la solucin de las dos ltimas preguntas
anteriores. ES POSIBLE TRANSFORMAR CON UN FRMACO EL SITIO BLANCO O
EFECTOR? La frmacomodificabilidad de un sitio blanco con una
molcula orgnica de bajo peso molecular depende de la presencia de
un sitio de unin para el frmaco, que presente importante afinidad y
selectividad. Si el sitio efector es una enzima o un receptor
destinado a un pequeo ligando, se tiene una posibilidad alentadora.
Si el sitio blanco est en otra protena que, por ejemplo, tiene un
sitio de unin para un ligando regulador, se tiene una posibilidad
grande de hallarlo. Sin embargo, si los ligandos identificados son
grandes pptidos y protenas con un conjunto extenso de contactos con
su receptor, el desafo es mucho mayor. Si el objetivo es romper las
interacciones entre dos protenas, podr ser necesario identificar un
punto muy activo que sea crucial para la interaccin
protena-protena, y es posible que no se detecte esa regin. En este
sentido, es de mxima importancia el acceso fcil del frmaco a su
punto blanco. Intrnsecamente es ms fcil abordar blancos
extracelulares y, generalmente, stos son accesibles a medicamentos
macromoleculares.
12. 4 principiosgeneralessecCini SE HA VALIDADO EL PUNTO
EFECTOR O BLANCO? El planteamiento anterior es de mxima
importancia. Una causa frecuente del fracaso en la invencin de
frmacos es la respuesta negativa, que se conoce a menudo slo de
manera retrospectiva. Los sistemas biolgicos suelen contener
elementos redundantes o pueden alterar la expresin de elementos
farma- corregulados para compensar el efecto del medicamento. En
trminos generales, cuanta mayor importancia tenga la funcin, mayor
ser la complejidad del sistema. Por ejemplo, muchos mecanismos
controlan la alimentacin y el apetito y por ello es
extraordinariamente difcil identificar frmacos que controlen la
obesidad. El descubrimiento de la hormona leptina que suprime el
apetito se bas en mutaciones en ratones, que causan la prdida de la
leptina o de su receptor; uno u otro tipo de mutaciones ocasionaron
obesidad extraordinaria en ratones y personas. Por tal razn, la
leptina pareca ser una oportunidad maravillosa para tratar la
obesidad. Sin embargo, los obesos tienen grandes concentraciones
circulantes de leptina y al parecer son muy insensibles a su accin.
Las tcnicas actuales de biologa molecular constituyen instrumentos
potentes para validar posibles blancos medica- mentosos, al grado
de que las caractersticas biolgicas de los sistemas modelo se
asemejan a las de los seres huma- nos. Es posible insertar, romper
y alterar genes en ratones. Por tal razn, se pueden crear modelos
de enfermedad en animales o remedar los efectos de la
desorganizacin o activacin a largo plazo de un proceso biolgico
particular. Por ejemplo, si la desorganizacin del gen que codifica
una enzima o un receptor especficos genera un efecto ben- fico en
un modelo murino vlido de una enfermedad humana, se puede pensar
que se ha validado un posible blanco medicamentoso. Las mutaciones
en seres humanos tambin aportan informacin extraordinariamente til.
Por ejem- plo, las mutaciones con prdida de funcin del gen PCSK9
(que codifica la proprotena subtilisina/kexina tipo 9 convertasa)
disminuyen enormemente las concentraciones de colesterol en la
lipoprotena de baja densidad (LDL) en plasma y aminora el riesgo de
infarto del miocardio. Con base en los hallazgos anteriores, muchas
compaas farma- cuticas estn en fase de investigar activamente
inhibidores de la funcin de PCSK9. LA INVENCIn DE UN FRMACO ES UN
ESFUERZO ECONMICAMENTE VIABLE? La invencin y el desarrollo de un
frmaco son procesos caros (vase ms adelante) y la direccin de la
investigacin farmacutica responde a realidades econmicas. Por
ejemplo, las compaas integradas por inversionistas, por lo comn no
tienen la capacidad econmica para desa- rrollar productos contra
enfermedades raras o contra otras que son comunes slo en zonas del
mundo econmica- mente subdesarrolladas. Los fondos para la invencin
de medicamentos para combatir trastornos raros o enfermedades que
afectan predominantemente a pases en desarrollo (en particular
parasitosis), por lo regular se obtienen de con- tribuyentes o de
filntropos muy adinerados. INVESTIGACIn PRECLNICA ADICIONAL Seguir
la ruta crtica que hemos descrito puede culminar en la obtencin de
una posible molcula medi- camentosa que interacte con molculas
efectoras validadas y modifique sus funciones en la forma deseada.
Como siguiente paso, habra que considerar todos los aspectos de la
molcula en cuestin, su afinidad y selectividad para interactuar con
la molcula blanco, sus propiedades farmacocinticas (ADME: absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin), aspectos de su sntesis o
purificacin a gran escala, sus propiedades farmacuticas
(estabilidad, solubilidad, dudas en cuanto a presentacin) y su
seguridad (inocuidad). Los encargados de las tareas anteriores
intentan corregir, en la medida de lo posi- ble, cualquier
deficiencia neta, al modificar la propia molcula o cambiar la forma
en que ella es presen- tada para su uso. Antes de administrarlos a
pacientes, los frmacos potenciales son investigados en lo que se
refiere a su toxicidad general, al vigilar en forma seriada la
actividad de diversos sistemas en dos especies de animales por
lapsos largos. Los compuestos tambin son valorados en aspectos como
carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad en las funcio- nes
reproductoras. Para gran parte de los estudios anteriores se
utilizan animales. En tal tarea se usan por lo comn una especie de
roedores (ratones por lo regular) y otra que no sean roedores (a
menudo conejos). Se recurre, en la medida de lo posible, a estudios
in vitro y ex vivo para disminuir tanto el nmero de animales como
los costos. Si se observa un efecto adverso, un planteamiento neto
sera si depende del mecanismo (es decir, es causado por la inte-
raccin del medicamento con su molcula efectora preescogida), o es
causado por un efecto del medicamento fuera de la molcula efectora
que podra llevarse al mnimo por la optimizacin de la molcula. Antes
de administrar a seres humanos el medicamento con posible accin
teraputica en una investigacin clnica, la compaa que auspicia la
investigacin debe llenar una solicitud de Frmaco Nuevo en
Investigacin (IND; Inves- tigational New Drug), que es una
solicitud dirigida a la Administracin de Alimentos y Frmacos de
Estados Unidos (FDA, Food and drug administration; consltese la
seccin siguiente) para obtener el permiso de administrarlo en
pruebas a seres humanos. En el IND se describen las bases tericas y
las pruebas preliminares de eficacia de los sis- temas
experimentales, as como la farmacologa, toxicologa, qumica, de
elaboracin, etc. Tambin describir el
13. 5 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica plan
para investigar el medicamento en seres humanos. La FDA cuenta con
30 das para revisar la solicitud y para esa fecha puede rechazarla,
solicitar ms datos o permitir que siga adelante y se realice el
estudio clnico inicial. ESTUDIOS CLNICOS (en seres humanos)
INTERVENCIn DE LA FDA La FDA es un organismo regulador dentro del
Departamento de Servicios de Salud y de Servicios Huma- nos en
Estados Unidos. La FDA es la encargada de proteger la salud pblica
al asegurar la inocuidad, eficacia y seguridad de frmacos para
seres humanos y de uso en veterinaria, productos biolgicos,
dispositivos mdicos, el abasto alimenticio a nivel nacional,
cosmticos y productos que emiten radiacin. Dicho organismo tambin
es el encargado de mejorar la salud pblica al acelerar las
innovaciones que hacen que los medicamentos y los alimentos sean ms
eficaces, seguros y ase- quibles y a facilitar que el pblico reciba
la informacin precisa y cientfica que necesita para utilizar
medicamentos y alimentos que mejoren su salud. Otras de las
responsabilidades de la FDA es proteger a la poblacin de medica-
mentos dainos. En Estados Unidos, las Enmiendas de Kefauver-Harris
hechas en 1962 al Acta sobre Alimentos, Frmacos y Cosmticos,
definieron las exigencias para aprobar la eficacia, as como la
documentacin de la inocui- dad relativa, en trminos de la razn
riesgo/beneficio, respecto a alguna enfermedad por tratar (cuanto
ms grave la enfermedad, mayor el riesgo aceptable). La FDA afronta
una tarea extraordinaria, en particular ante las ideas
generalizadas de que es imposible llevar a cabo su misin con los
recursos disponibles. Ms an, los efectos secundarios dainos no
previstos, causados por los medicamentos, no son el nico riesgo de
un sistema imperfecto; dichos daos tambin acaecen cuando el proceso
de aprobacin retrasa la distribucin en el mercado de un medicamento
nuevo, con importantes efectos benficos. ESTUDIOS CLNICOS Los
estudios clnicos de frmacos estn diseados para obtener informacin
sobre las propiedades farma- cocinticas y farmacodinmicas de un
posible producto con capacidad teraputica en seres humanos. Para
que la venta del frmaco sea aprobada en Estados Unidos, es
indispensable corroborar su eficacia y establecer un margen
adecuado de inocuidad. En Estados Unidos los Institutos
Norteamericanos de Salud plantean siete exigencias ticas que hay
que cumplir para comenzar un estudio clnico: valor social, validez
cientfica, seleccin justa y objetiva de sujetos, consentimiento
informado, razn favorable de riesgos/beneficios, aprobacin y
revisin por una junta independiente (IRB; Indepen- dent Review
Board) y respeto por los sujetos humanos. Comnmente, los estudios
clnicos normados por la FDA se realizan en cuatro fases. Las
primeras tres estn plantea- das para definir la seguridad
(inocuidad) y la eficacia, en tanto que la fase IV despus de
estudios de mercado, define informacin adicional sobre nuevas
indicaciones, riesgos y dosis, y posologa ptima. El cuadro 1-1 y la
figura 1-1 resumen las caractersticas importantes de cada fase de
los estudios en personas; es destacable la merma en cada etapa
sucesiva de un proceso relativamente largo y caro. Una vez
terminados los estudios iniciales de fase III, el patrocinador (por
lo comn una compaa farmacutica) solicita de la FDA la aprobacin
para distribuir el medica- mento en el mercado; tal solicitud
recibe el nombre de Solicitud de un Frmaco Nuevo (NDA; New Drug
Applica- tion) o una Solicitud de Licencia para Productos Biolgicos
(BLA; Biologics License Application). Las solicitudes contienen
informacin integral que incluyen los resultados individuales de
cientos o miles de personas que recibieron el frmaco durante la
fase III. Las solicitudes son revisadas por grupos de especialistas
y la FDA puede solicitar, en casos complejos, el auxilio de
comisiones de expertos externos. Con arreglo a las normas del Acta
de Derechos de Matrcula de un Usuario de Frmacos de Prescripcin
(PDUFA; Prescription Drug User Fee Act, que entr en vigor por
primera vez en 1992 y que se renov en 2007), las compaas
farmacuticas costean una fraccin importante del presupuesto de la
FDA por medio de derechos de matrcula del usuario, que es un
intento legislativo para acelerar el proceso de revisin para la
aprobacin de medicamentos. PDUFA tambin ha ampliado el programa de
inocuidad de frmacos de la FDA incrementando los recursos para
revisin de la propaganda del medicamento en la televisin. Se
considera un ao como tiempo de revisin normal y seis meses sera el
objetivo si se concede un estado de prioridad a un posible
medicamento (valioso) por su impor- tancia para llenar una
necesidad urgente. Por desgracia, tales objetivos no siempre se
alcanzan. Antes de aprobar la distribucin de un frmaco en el
mercado, la compaa y la FDA deben concordar en el contenido de la
informacin para el usuario, informacin en el envase, es decir, la
informacin oficial para recetar. Esta informacin incluye las
indicaciones aprobadas para usar el medicamento y los datos de
farmacologa clnica que in- cluyan dosis, reacciones adversas y
recomendaciones especiales y precauciones (a veces indicadas en un
cuadro negro). Los materiales promocionales utilizados por las
compaas farmacuticas no deben discrepar de la informa- cin
contenida en la etiqueta de datos. Como dato importante el mdico no
est obligado a cumplir con las instruc- ciones de la compaa; en
Estados Unidos un mdico puede recetar legamente un frmaco para
cualquier finalidad
14. 6 principiosgeneralessecCini Figura 1-1 Fases, evolucin
cronolgica y disminucin cuantitativa de entidades qumicas que
caracterizan a la invencin de nuevos frmacos. Consltese tambin el
cuadro 1-1. 12 Introduccin Registro Aos Nmero de entidades qumicas
Desarrollo 1 2-5 5-10 10-20 10 000-25 000 2 Investigacin bsica
Vigilancia despus de mercadotecnia Estudios clnicos (en seres
humanos) Fase IV Fase III Fase II Fase I Estudios preclnicos (en
animales) Sntesis, exploracin y deteccin 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Cuadro 1-1 Caractersticas tpicas de las fases de las
investigaciones clnicas exigidas para la mercadotecnia de nuevos
frmacos. FASE I FASE II FASE III FASE IV Primer estudio en seres
humanos Primer estudio en pacientes Estudios multicntricos
Vigilancia despus de mercadotecnia 10 a 100 participantes. 50 a 500
participantes. Algunos cientos o miles de participantes. Miles de
participantes. Por lo comn voluntarios sanos; a veces pacientes con
un trastorno raro o en fase avanzada de su enfermedad.
Pacientes-sujetos que reciben el frmaco en experimentacin.
Pacientes-sujetos que reciben el frmaco en experimentacin.
Pacientes sometidos a tratamiento con el frmaco aprobado. Estudio
sin anonimato. Investigacin con distribucin al azar y testigos (los
testigos pueden recibir placebo); puede ser annima (ciega).
Investigacin con distribucin al azar y testigos (los testigos
pueden recibir placebo) o sin testigos; puede ser annima. Estudios
sin anonimato. Seguridad y tolerabilidad. Eficacia y lmites de
dosis. Confirmar la eficacia en poblaciones de mayor tamao.
Reacciones adversas, colaboracin del paciente, interacciones
medicamentosas. De meses a un ao 1 a 2 aos 3 a 5 aos Sin duracin
fija. 10 millones de dlares 20 millones de dlares 50 a 100 millones
de dlares ndice de buenos resultados: 50% ndice de buenos
resultados: 30% ndice de buenos resultados: 25 a 50%
15. 7 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica que a su
parecer sea razonable. Sin embargo, los terceros sufragantes
(compaas de seguros, programa MEDI- CARE y otros organismos ms) por
lo comn no reembolsan al paciente el costo de un frmaco si se
utiliz para un propsito fuera de los oficiales, salvo que su uso
nuevo sea apoyado por alguno de los compendios como la Farma- copea
de Estados Unidos. Adems, el mdico puede quedar expuesto a demandas
si surgen efectos adversos por el uso no aprobado de un
medicamento. DeFINICIn DE LO SEGURO Y LO EfICAZ Demostrar la
eficacia de un producto a la FDA exige realizar investigaciones
adecuadas y perfectamente comparativas que suelen interpretarse
como la realizacin de dos estudios en seres humanos, que por lo
regular, pero no siempre, incluyen un esquema de distribucin al
azar (aleatorio), doblemente annimos (ciegos) y con placebo como
elemento comparativo. Cabra preguntarnos si el placebo constituye
un elemento comparativo adecuado de control. La Declaracin de Hel-
sinki (2000) de la Asociacin Mdica Mundial (WMA; World Medical
Association) se pronuncia en contra del uso del placebo como
elemento comparativo cuando se cuenta, para fines de comparacin,
con otro tratamiento. Es importante saber lo que se medir en las
investigaciones. En un estudio directo se mide un parmetro de
cuantifica- cin fcil (un punto final secundario o indirecto) que se
considera puede conducir a obtener resultados clnicos importantes,
en grupos de iguales caractersticas (comparables) que reciben el
frmaco o el placebo. Ejemplos de puntos finales indirectos son la
medicin del colesterol de LDL como elemento pronstico o predictivo
de infarto del miocardio; la densidad de minerales seos como
elemento anticipatorio de fracturas o el nivel de hemoglobina A1c
como elemento pronstico de las complicaciones de la diabetes
mellitus. En los estudios ms rigurosos se exigir demostrar la
disminucin de la incidencia de infarto del miocardio en pacientes
que reciben un frmaco con potencial teraputico, en comparacin con
quienes reciben estatina, un inhibidor de la reductasa de la
hidroximetilglutaril- Coenzima A (HMG-CoA) u otro agente
hipocolesterolemiante de LDL, o disminucin de la incidencia de
fracturas en comparacin con lo observado en personas que reciben un
bisfosfonato. El empleo de puntos finales indirectos aminora
significativamente el costo y el tiempo necesarios para completar
las investigaciones, pero hay muchos fac- tores atenuantes, en los
que se incluye la importancia que tiene un punto final indirecto
con la enfermedad que se pretende tratar con el frmaco de potencial
teraputico. Algunas de las dificultades mencionadas son ilustradas
en forma precisa por las experiencias recientes con el ezeti- mibe,
frmaco que inhibe la absorcin de colesterol desde el tubo digestivo
y disminuye las concentraciones de colesterol de LDL en plasma, en
particular cuando se usa en combinacin con un estatnico. Se supuso
que la dismi- nucin de la concentracin del colesterol de LDL
constitua un punto final indirecto apropiado para valorar la
eficacia del ezetimibe, en cuanto a disminuir la frecuencia de
infarto del miocardio y el accidente cerebrovascular. Como dato
sorprendente la investigacin ENHANCE demostr que la combinacin del
ezetimibe y el estatnico no disminuy el grosor de las capas ntima y
media de las arterias cartidas (ndice ms directo de la acumulacin
subendotelial de colesterol), en comparacin con el estatnico solo,
a pesar de que la combinacin medicamentosa disminuy sustan-
cialmente las concentraciones del colesterol de LDL en grado mayor
de cualquiera de los dos frmacos solos. Las crticas de ENHANCE
plantean que los pacientes del estudio mostraron
hipercolesterolemia de tipo familiar, que haban recibido estatnicos
durante aos y que no tenan engrosamiento de las capas de la arteria
cartida al comenzar el estudio. En esta situacin cabra plantearnos
algunos dilemas: habra que aprobar el uso del ezetimibe? Habra que
volver a la medicin de los verdaderos puntos finales clnicos (como
el infarto del miocardio), antes de aprobar el empleo de frmacos
que tienen accin hipocolesterolemiante por mecanismos nuevos? Los
costos que imponen las investigaciones extensas y caras de ese tipo
deben ser de alguna manera tomados en consideracin (vase adelante).
Est en marcha un estudio con tales caractersticas (IMPROVE-IT). El
caso del frmaco torcetrapib constituye un ejemplo similar en la
misma rea teraputica. Dicho producto aumenta las concentraciones de
colesterol de HLD (lipoprotena de alta densidad, el colesterol
calificado como bueno) y los mayores niveles de esta sustancia
guardan un vnculo estadstico (constituyen un punto final indirecto)
con una menor incidencia de infarto del miocardio. Como dato
sorprendente, la administracin de torcetrapib a pacientes origin un
incremento significativo en la mortalidad por problemas
cardiovasculares, y as termin una ruta de desarrollo que dur 15 aos
y en la que se invirtieron 800 millones de dlares. En ese caso
aprobar el frmaco basado en el punto final secundario habra sido un
error. Ningn frmaco es totalmente innocuo y todos generan efectos
adversos cuando menos en algunas per- sonas, con alguna dosis.
Muchos efectos adversos y graves de medicamentos aparecen muy pocas
veces, quiz slo un caso en miles de pacientes, que pasara
inadvertido en poblaciones relativamente pequeas (de unos cuantos
miles) en la fase III de un estudio clnico corriente (consltese el
cuadro 1-1). Para identificar y corroborar que los fenmenos en
cuestin son realmente producidos por el frmaco, se necesitara
administrarlo en decenas o centenas de miles de personas durante
estudios clnicos, lo cual constituira un gasto enorme de dinero y
tiempo para la obtencin del producto y retrasara el acceso de
tratamientos potencialmente benficos. En trminos generales, slo
despus de que un frmaco se distribuye en un mercado ms amplio y lo
usa un gran nmero de personas (fase IV, vigilancia despus de
comercializacin), se conoceran el espectro y la inciden- cia
verdaderos de los efectos adversos. Los costos de obtencin de un
frmaco y los precios del mismo po-
16. 8 principiosgeneralessecCini dran disminuir sustancialmente
si el pblico tuviera la voluntad de aceptar ms riesgos. Ello
obligara a cambiar los criterios que todos nos planteamos respecto
a la responsabilidad de una compaa farmacutica en referencia a daos
del efecto adverso de un producto, que no fueron detectados en los
estudios en seres humanos, que a juzgar por las normas de FDA eran
adecuados. El concepto anterior es obvio, pero muchos pierden de
vista el hecho de que podran parecer aceptables algunos efectos
adversos extraordinariamente graves de un producto, incluida la
muerte, si su efecto teraputico fuera sufi- cientemente singular y
valioso. Los dilemas en cuestin no son sencillos y pueden ser
objeto de grandes debates. Existen varias estrategias para detectar
las reacciones adversas despus de la comercializacin de un
medicamento. Entre las estrategias formales para estimar la
magnitud de una respuesta adversa a un medicamento estn los
estudios de vigilancia o de cohortes de pacientes que reciben un
frmaco particular; el estudio de casos-testigos en los cuales se
compara la frecuencia de uso del medicamento en casos de respuestas
adversas con los testigos, y las inves- tigaciones llamadas
metaanlisis y precomercializacin y poscomercializacin. Tambin se
utilizarn estrategias adicionales. El sealamiento espontneo de
reacciones adversas ha constituido una forma eficaz para generar
una seal temprana de que un frmaco puede ocasionar un fenmeno
adverso. En fecha reciente se ha hecho un esfuerzo importante para
mejorar el sistema de notificacin en Estados Unidos, con un
programa llamado MedWatch (consl- tese el apndice I). Los informes
primarios provienen de mdicos responsables y alertas; otros
informantes valiosos incluyen enfermeras, farmacuticos y
estudiantes de esas disciplinas. Adicionalmente, las comisiones
encargadas de la farmacia nosocomial y de la teraputica
hospitalaria, as como los encargados de garantizar la calidad del
servicio, frecuentemente tienen la encomienda de vigilar e
identificar reacciones adversas a medicamentos en pacientes hos-
pitalizados. Las formas sencillas de notificacin estn vigentes
todas las horas del da y todos los das de la semana al comunicarse
en Estados Unidos con el nmero 800-FDA-1088; como otra posibilidad,
es posible notificar direc- tamente las reacciones adversas por
medio del internet (www.fda.gov/medwatch). Los profesionales de la
salud tambin pueden comunicarse con el fabricante farmacutico, que
est obligado legalmente a conservar notificaciones y enviarlas a la
FDA. CONSIDERACIONES DE NORMAS PBLICAS Y CRTICAS A LA INDUSTRIA
FARMACUTICA Los frmacos salvan vidas, las prolongan y mejoran la
calidad de la existencia de las personas. Sin embargo, en una
economa de libre mercado no es equitativo el acceso a ellos. No
sorprende que exista tensin entre quienes conside- ran a los
frmacos como un derecho y otros que los consideran como productos
de alta tecnologa de una sociedad capitalista. Los partidarios de
la primera corriente plantean que el derecho constitucional a la
vida debe garantizar el acceso a frmacos y otros servicios de
salud, y critican a compaas farmacuticas y a otras ms que se
benefician de los negocios de la elaboracin y venta de
medicamentos. Los partidarios del mercado libre argumentan que, sin
un motivo lucrativo, sera difcil generar los recursos y las
innovaciones necesarias para el desarrollo de un nuevo medi-
camento. Ante el inters pblico en la industria farmacutica, la
obtencin de frmacos encierra un proceso cientfico y otro poltico, y
las actitudes respecto a stos cambian muy rpidamente. Hace un poco
ms de un decenio la revista Fortune, calific a Merck como la compaa
ms admirada en Estados Unidos, ttulo que conserv por siete aos
seguidos, rcord que an prevalece. En la encuesta hecha en 2011
ninguna compaa farmacutica estuvo presente entre las diez compaas
ms admiradas en dicho pas. Los crticos de la industria farmacutica
a menudo parten de la posicin de que es necesario proteger a las
personas (y a los animales) de compaas y cientficos avariciosos e
inescrupulosos. Al no haber una iniciativa de desarrollo galnico
controlada por el gobierno, el sistema actual depende
predominantemente de compaas farmacuticas que funcionan por medio
de inversionistas y que, a semejanza de otras, tienen una intencin
lucrativa y una obligacin para los accionistas. El precio de
frmacos que se obtienen con receta ocasiona enorme consternacin
entre los con- sumidores, ya que muchas compaas de seguros mdicos
buscan controlar costos al inclinarse por no cubrir algunos frmacos
de marcas comerciales. An ms, en aos recientes se han introducido
en el mercado algunos medica- mentos (en particular los
antineoplsicos) a precios que rebasaron enormemente sus costos de
obtencin, fabricacin y comercializacin. Muchos de los medicamentos
fueron producto de la investigacin de laboratorios federales o de
universidades que reciban subvenciones federales. Estados Unidos es
el nico pas importante que no impone res- tricciones a los precios
de medicamentos y en los que estos ltimos no son considerados en el
proceso de aprobacin del frmaco. Muchos de los frmacos originados
en Estados Unidos cuestan mucho ms en ese pas que en otros; de este
modo, los consumidores estadounidenses subsidian costos de
medicamentos para el resto del mundo, situacin que les causa
descontento. El proceso de desarrollo galnico es largo, caro y
arriesgado (figura 1-1 y cuadro 1-1). En consecuencia, los costos
de cada producto se fijarn para que se recuperen las costosas
inversiones de la invencin y el desarrollo mencionado y para
financiar los intentos de comercializacin necesarios para la
introduccin de nuevos productos a mdicos y pacientes. A pesar de lo
comentado, como los gastos en servicios asistenciales en Estados
Unidos siguen aumentando con un ritmo alarmante, los frmacos que se
obtienen con receta constituyen en promedio slo 10% del desembolso
total en servicios asistenciales, y una fraccin significativa de
tales costos de medicamentos corresponde a productos de denominacin
comn de bajo precio. El incremento de precios es importante en
algunas clases de frmacos (como
17. 9 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica los
antineoplsicos), pero el precio total de frmacos que se obtienen
con receta crece con un ritmo ms lento que el caso de otros costos
de la asistencia mdica. Incluso las disminuciones drsticas en los
precios de medicamentos que limitaran seriamente la invencin de
nuevos productos, no aminorara el presupuesto global asistencial,
salvo en unos cuantos puntos porcentuales. Cabra preguntar si los
mrgenes de utilidad son excesivos en las grandes compaas
farmacuticas. No existe una respuesta objetiva a tal
cuestionamiento. Las respuestas pragmticas provienen de los
mercados y de las estadsticas de supervivencia de las compaas. Los
costos de introducir productos al mercado son enormes y el ndice de
xitos (que explica gran parte de los costos) es pequeo; la
proteccin eficaz de patentes abarca casi slo un decenio (con-
sltese el apartado de Propiedad intelectual y patentes), lo que
exige a todas las compaas reinventarse total- mente a s mismas en
un ciclo aproximado de 10 aos; las normas son rigurosas; es grande
la responsabilidad civil respecto al producto; la competencia es
feroz y entre fusiones y adquisiciones est disminuyendo el nmero de
compaas del mundo farmacutico. QUIN PAGA? El costo de los frmacos
que se obtienen con receta es sufragado por los consumidores
(gastos de su bolsillo), aseguradoras privadas y programas de
seguridad pblica como Medicare, Medicaid y en Esta- dos Unidos el
Programa de Seguros de Salud de Nios a Nivel Estatal (SCHIP; State
Childrens Health Insurance Program). Iniciativas recientes de
importantes minoristas y farmacias que surten por correo,
auspiciadas por compaas aseguradoras privadas para brindar
incentivos al consumidor en cuanto a la adquisicin de frmacos
genricos, han permitido frenar el segmento de gastos caseros para
adquirir frmacos; sin embargo, ms de la tercera parte del total de
costos al menudeo de frmacos en Estados Unidos se paga con fondos
pblicos, es decir, dlares de impuestos. La asistencia de salud en
Estados Unidos es ms cara que en cualquier otro sitio del planeta,
pero, en promedio, no es demostrable que sea mejor en comparacin
con otras naciones. Se sabe que 45 millones de estadounidenses no
tienen seguro y solicitan la atencin mdica sistemtica en sala de
urgencias. Las soluciones a estos problemas reales deben reconocer
tanto la necesidad de formas eficaces para incentivar innovaciones,
como permitir, identificar y recompensar la atencin mdica
humanitaria. PROPIEDAD INTELECTUAL Y PATENTES La invencin de
medicamentos genera propiedad intelectual que cumple los requisitos
para obtener una proteccin por patente, situacin que es importante
para las innovaciones. El sistema de proteccin por patentes en
Estados Unidos abarca slo 20 aos a partir de la fecha en que se
solicita la patente. En ese lapso, el poseedor de ella tiene
derechos exclusivos para comercializar y vender el frmaco. Una vez
que expira la patente, pueden penetrar en el mercado los productos
equivalentes (genricos); estos ltimos deben ser equivalentes
teraputicamente al original, contener cantidades iguales del mismo
ingrediente qumico activo y alcanzar concentraciones iguales en la
sangre cuando se administran por las mismas vas. Dichos productos
genricos tienen precios mucho menores que el frmaco original y no
desembol- san los enormes costos de obtencin que afrontaron los
propietarios de la patente original. El lapso largo de desarrollo
galnico de un frmaco, que por lo comn es mayor de 10 aos (figura
1-1), acorta el tiempo durante el cual acta la proteccin por medio
de la patente. En Estados Unidos el Acta de Restauracin del Lapso
de Patente y Competencia de Precios de Frmacos de 1984 (Acta de
Hatch- Waxman) permite al propietario de una patente solicitar una
extensin del lapso de vigencia para com- pensar los retrasos en la
comercializacin causados por los trmites de aprobacin de la FDA;
sin embargo, el nuevo frmaco promedio que se introduce en el
mercado slo tiene unos 10 a 12 aos de proteccin gracias a la
patente. Algunas personas sostienen que la proteccin de frmacos por
medio de patentes debe acortarse, para que la competencia por los
genricos disminuya los costos de atencin de salud. El argumento
contrario es que los nuevos frmacos tendran que ser vendidos a
precios mucho ms altos para compensar de manera adecuada a las
compaas por un lapso ms breve de tiempo bajo proteccin. En caso de
ser cierto lo anterior, la prolongacin de la proteccin por patente
en realidad permitira precios menores. No hay que olvidar que la
proteccin por medio de patente tiene poco valor en caso de que se
invente y sea introducido al mercado un mejor producto competitivo.
El Acta de Bayh-Dole (35 U.S.C. 200) expedida en 1980 cre
incentivos poderosos para los cientficos en centros mdicos
acadmicos, para que se encargaran de la invencin medicamentosa con
un espritu empresarial. El Acta transfiri los derechos de propiedad
intelectual a los investigadores y sus instituciones respectivas,
para organizar sociedades colectivas con los industriales que
permitiran la distribucin comercial de nuevos productos para bene-
ficio de grandes masas; esta apertura a la colaboracin entre la
investigacin privada-pblica ha despertado preocu- pacin en cuanto a
conflictos de intereses por parte de cientficos y
universidades.
18. 10 principiosgeneralessecCini PUBLICIDAD DE FRMACOS En un
mundo ideal, los mdicos aprenderan de las publicaciones mdicas lo
que necesitan saber de fr- macos, y los buenos frmacos se venderan
por s mismos. En vez de ello, contamos con publicidad impresa y
visitas de representantes dirigidas a los mdicos y una amplia
propaganda dirigida al pblico consumidor (en la prensa impresa, en
la radio y especialmente en la televisin). En Estados Unidos se
sabe que hay unos cien mil representantes farmacuticos que visitan
aproximadamente 10 veces esa cifra de mdicos. Se ha observado que
los grupos de lderes de opinin en universidades constituyen
elementos atractivos para reclutar esta fuerza de ventas. El dinero
dedicado a la propaganda de frmacos se acerca o quiz rebasa al
gastado en investigacin y desarrollo galnico. Las compaas
farmacuticas son espe- cialmente vulnerables a crticas en lo que se
refiere a sus prcticas de mercadeo o mercadotecnia. Los materiales
publicitarios utilizados por las compaas farmacuticas no deben
diferir de la informacin que aporta el propio fabricante (en el
envase del frmaco). Adems, debe haber un equilibrio aceptable entre
la presentacin de las afirmaciones teraputicas de un producto y los
comentarios de sus efectos adversos. A pesar de lo expuesto, la
publicidad directa al consumidor respecto a frmacos sigue siendo un
punto controvertido y est permitido nica- mente en Estados Unidos y
Nueva Zelanda. Los mdicos a menudo acceden con recelo a peticiones
de pacientes por frmacos especficos recomendados en la promocin
publicitaria. El argumento contrario es que los enfermos reci- ben
enseanza de tales intentos de mercadotecnia y en muchos casos
solicitarn la atencin del mdico, particu- larmente en enfermedades
que han sido tal vez negadas (como la depresin). La crtica
principal a la mercadotecnia de medicamentos abarca algunas de las
estrategias deshonrosas utilizadas para influir en el
comportamiento del facultativo. En la actualidad se prohbe regalar
objetos de valor (como boletos para encuentros deportivos), pero
son amplias las sesiones de comida en que se presentan datos de
receta de frmacos. Se paga a un gran nmero de mdi- cos como
consultores para hacer presentaciones en tales reuniones. En muchos
centros mdicos acadmicos y por ley en algunos estados de Estados
Unidos est prohibida la aceptacin por los mdicos de cualquier
regalo, por pe- queo que sea, por parte de una compaa farmacutica.
La junta de directores de Investigacin Farmacutica de Fabricantes
de Estados Unidos ha adoptado un cdigo ms estricto sobre las
relaciones con los profesionales asisten- ciales estadounidenses,
que prohbe la distribucin de objetos no educativos; tambin prohbe
que los representantes de ventas de compaas obsequien comidas en
restaurantes a los profesionales asistenciales y exige a las
compaas asegurar que sus representantes conozcan leyes y normas que
rigen las interacciones con dicho tipo de profesio- nales.
ExploTACIN O IMPERIALISMO MDICO Existe preocupacin respecto al
grado en que las leyes de proteccin de patentes en Estados Unidos y
Europa han restringido el acceso a frmacos que pueden salvar la
vida en pases en vas de desarrollo. El desarrollo galnico de nuevos
frmacos es una tarea costosa y por ello las inversiones del sector
privado en la innovacin farmacutica se han orientado naturalmente a
productos que tienen mercados lucrativos en pases ricos como
Estados Unidos, que combinan la proteccin de patentes con una eco-
noma de libre mercado. Para disminuir costos, las compaas cada vez
ms frecuentemente prueban sus medicamentos experimentales fuera de
Estados Unidos y de la Unin Europea, en pases como China, India y
Mxico, en que hay menor normatividad y un acceso ms fcil a gran
nmero de pacien- tes. Si se logra que un frmaco obtenga la
aprobacin de mercadotecnia, los consumidores en tales pases a
menudo no podrn pagar el costo de los frmacos. Algunas personas con
responsabilidad tica han argumentado que tal prctica viola el
principio de justicia expresado organizadamente en el Informe
Belmont (1979) que declara que la investigacin no debe incluir
indebidamente a personas de grupos que posiblemente no se
encuentren entre los beneficiarios de aplicaciones ulteriores de la
inves- tigacin. Por el contrario, hacer estas investigaciones en
pases en desarrollo a menudo pone al descubierto la atencin mdica
necesaria a poblaciones con deficiencias asistenciales.
RESPONSABILIDAD LEGAL Las leyes de responsabilidad legal de
productos tienen como fin proteger a los consumidores de frmacos
defectuosos. Las compaas farmacuticas pueden ser demandadas por
algn diseo o elaboracin defec- tuosa, prcticas propagandsticas
engaosas, violacin de exigencias normativas y el hecho de no
advertir a los consumidores los riesgos conocidos. Las demandas de
la falta de advertencia precautoria se pueden hacer contra
fabricantes de frmacos, incluso si los productos fueron aprobados
por la FDA. Con frecuen- cia cada vez mayor, los tribunales han
fallado que las compaas que venden frmacos con receta directa-
mente a los consumidores, son las responsables cuando estas
propagandas no sealan de manera adecuada las precauciones de
posibles efectos adversos. Los pacientes lesionados tienen el
derecho de buscar reparaciones legales, pero los efectos negativos
de demandas sobre culpabilidad respecto a productos contra compaas
farmacuticas, pueden ser considerables. En primer lugar, el temor
de culpabilidad puede hacer que las compaas farmacuticas sean
demasiado cautas en cuanto a pruebas, lo
19. 11 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica cual
retrasara el acceso al frmaco. En segundo lugar, el costo de los
medicamentos aumenta para los consumidores si las compaas
farmacuticas prolongan la duracin y el nmero de pruebas que
realizan para identificar incluso los riesgos de menor cuanta, y
cuando los organismos normativos incrementan el nmero o la
intensidad de revisiones reguladoras. En tercer lugar, los costos
excesivos de responsabilidad legal desincentivan la obtencin de
frmacos sin inters comercial, es decir, productos que benefician a
un corto nmero de pacientes. Cabra preguntarse si las com- paas
farmacuticas son culpables de no advertir anticipadamente a los
consumidores despus de que se cumplieron todas las normas y la FDA
aprob el producto, pero no se detectaron los efectos adversos
porque fueron raros o por la presencia de otro factor de confusin.
La nica forma de detectar todos los efectos adversos que pudiera
tener un frmaco es distribuirlo comercialmente, es decir, realizar
un estudio de fase IV en seres humanos, o por observacin de los
pacientes tratados. Esta friccin bsica entre los pacientes y el
riesgo pecuniario de obtencin y perfecciona- miento de un frmaco al
parecer no se resolver pronto, salvo sobre bases individuales, es
decir, caso por caso. En Estados Unidos, la Suprema Corte recrudeci
todava ms estos problemas espinosos en 2009 con el litigio Wyeth vs
Levine. Un paciente (Levine) present gangrena de un brazo despus de
la administracin arterial inadvertida del frmaco prometazina. El
personal sanitario haba intentado administrar el medicamento por
bolo intravenoso. Las ins- trucciones precautorias aprobadas por la
FDA respecto al frmaco no recomendaban la administracin por bolo
intra- venoso, pero no la prohiban. Los tribunales estatales y
despus la Suprema Corte sostuvieron que el personal sanitario y la
compaa fueron culpables de daos. La aprobacin de las instrucciones
del fabricante por parte de la FDA al parecer no protege a una
compaa de demandas de culpabilidad, ni impide que estados
individuales impongan normas ms estrictas que las exigidas por el
gobierno federal. COMPARACIN ENTRE FRMACOS DE IMITACIN Y LOS DE
INNOVACIN VERDADERA: EL RITMO DE DESARROLLO DE FRMACOS NUEVOS Los
frmacos por imitacin comprenden los productos con estructura
similar a otro medicamento pre- sente en el mercado. Se les ha dado
otros nombres coloquiales como derivados, modificaciones molecu-
lares y complementarios. En algunos casos un frmaco imitativo est
hecho de una molcula diferente obtenida deliberadamente por una
compaa competidora, para compartir el mercado de la compaa que ya
tena frmacos en l. Si el mercado de una clase de medicamentos es
particularmente grande, algunas compaas lo pueden compartir y
recibir ganancias. Otros frmacos imitativos son resultado de
coinci- dencias de varias compaas que obtienen y refinan productos
simultneamente, desconocedoras de aque- llos que sern aprobados
para su venta. Algunos frmacos imitativos son presentaciones con
modificaciones mnimas del frmaco propio de la compaa, envasados y
anunciados como si realmente se tratara de un producto nuevo.
Ejemplo de ello es de frmacos contra pirosis como el esomeprazol,
distribuido por la misma compaa que fabrica el omeprazol. Este
ltimo es una mez- cla de dos estereoismeros; el esomeprazol
contiene solamente uno de los ismeros y se elimina con menor
rapidez. Figura 1-2 El costo de la invencin de medicamentos aumenta
en grado extraordinario en tanto que disminuye la produc- tividad.
El punto mximo a mediados del decenio de 1990 fue producto del
advenimiento de PDUFA (consltese el texto), que facilit la
eliminacin de trabajo atrasado. 1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994
1998 2002 2006 0 10 20 30 40 50 60 70 NmerodeNMEaprobados()
Gastosdeinvestigacinydesarrollogalnico
(enmilesdemillonesdedlares).()
20. 12 principiosgeneralessecCini La obtencin del esomeprazol
gener un nuevo periodo de exclusividad de mercadotecnia, a pesar de
que se distri- buan las versiones genricas del omeprazol, como
congneres comerciales de omeprazol/esomeprazol. Se han planteado
crticas vlidas contra los frmacos de imitacin. En primer lugar, el
nfasis excesivo en las ganan- cias puede ahogar las innovaciones
verdaderas. De los 487 productos aprobados por la FDA entre 1998 y
2003, slo 67 de ellos (14%) fueron considerados por parte de la FDA
como nuevas entidades moleculares. En segundo lugar, algunos
productos de imitacin son ms caros que las versiones originales que
buscan sustituir, lo cual incrementa el costo de la atencin clnica
sin generar el beneficio correspondiente a los pacientes. A pesar
de ello, en el caso de algunos enfermos, los productos de imitacin
pueden tener mayor eficacia o menos efectos adversos o estimular el
cumplimiento con el rgimen teraputico. Por ejemplo, el frmaco de
imitacin que puede ser administrado una vez al da y no con mayor
frecuencia, situacin que es de uso ms fcil y alienta el
cumplimiento de las rdenes mdicas. Algunos frmacos de imitacin
tienen gran valor adicional desde el punto de vista de negocios y
mdicos. La ator- vastatina fue el sptimo estatnico introducido en
el mercado; ms tarde se torn el frmaco ms vendido en el mundo. En
la actualidad se cuenta con versiones farmacolgicas o comunes de la
sinvastatina y han disminuido las ventas de la atorvastatina. Si en
vez de la atorvastatina de nombre registrado se usara la
sinvastatina con nombre comn se ahorraran miles de millones de
dlares quiz con poca prdida del beneficio haciendo ajustes
adecuados de dosis. Los crticos argumentan que las compaas
farmacuticas no son innovadoras y no asumen riesgos y que, todava
ms, el progreso mdico en realidad se retrasa porque se concentran
excesivamente en productos de imitacin. La figura 1-2 resume
algunos de los hechos que estn en la base de este argumento y otros
ms. Sin duda, en los ltimos diez aos hubo un nmero cada vez menor
de nuevas entidades moleculares que fueron aprobadas por la FDA, a
pesar de la inversin enorme de la industria farmacutica en
investigaciones y desarrollo galnico de productos; esta diferencia
de intereses se produjo en una fecha en que floreca la qumica por
combinacin, se estableca la secuencia del genoma humano, se
desarrollaban tcnicas altamente automatizadas de deteccin
sistemtica, y las nuevas tcni- cas de biologa molecular y gentica
aportaban nuevos conocimientos sobre la fisiopatologa de
enfermedades huma- nas. A pesar de sus innovaciones y resultados
excelentes (por ej., insulina, hormona de crecimiento,
eritropoyetina y anticuerpos monoclonales contra molculas blanco
extracelulares), las compaas de biotecnologa, en la compara- cin
final, no han sido ms eficientes a nivel de la invencin y el
descubrimiento de frmacos que las grandes com- paas farmacuticas
tradicionales. Es necesario revertir las tendencias que se observan
en la figura 1-2. La ruta actual no se orienta a favor de las com-
paas existentes, que enfrentan una ola de expiracin de patentes en
los prximos aos. Se han planteado argumen- tos, algunos casi
contrarios a la intuicin, que la obtencin de muchos frmacos ms
dirigidos e individualizados con base en una nueva generacin de
tcnicas de diagnstico molecular y mayores conocimientos de la
enfermedad en pacientes individuales, mejorara la asistencia mdica
y la supervivencia de compaas farmacuticas. Por ltimo, siguen
siendo nuevos muchos de los progresos en gentica y biologa
molecular, particularmente cuando se miden en el esquema cronolgico
necesario para el desarrollo galnico. Cabe esperar que la moderna
medicina molecular incluir la creacin de tratamientos ms eficaces y
especficos para un conjunto cada vez ms amplio de enfermeda- des
humanas. Vase Goodman & Gilman: Las bases farmacolgicas de la
teraputica, 12a. edicin, para revisin bibliogrfica o Goodman &
Gilman en lnea en www.AccessMedicine.com.
21. La absorcin, distribucin, metabolismo (biotransformacin) y
eliminacin (ADME) de los frmacos son los procesos de la
farmacocintica (figura 2-1). La comprensin y el uso de los
principios farmacocinti- cos incrementan la probabilidad de xito
teraputico y reducen la incidencia de efectos farmacolgicos
secundarios en el cuerpo. FACTORES FISICOQUMICOS EN LA
TRANSFERENCIA DE LOS FRMACOS A TRAVS DE LAS MEMBRANAS La absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin de un frmaco incluyen su paso a
travs de las membranas celulares. Los mecanismos por los que los
frmacos cruzan las membranas y las propiedades fisicoqumicas de las
molculas y membranas que influyen en esta transferencia son
cruciales para com- prender la disposicin de los frmacos en el
cuerpo humano. Las caractersticas de un compuesto que predicen su
desplazamiento y disponibilidad en los sitios de accin son su peso
molecular; caractersticas estructurales; el grado de ionizacin; la
solubilidad relativa en lpidos de sus formas ionizada y no ioni-
zada, y su unin con protenas sricas e hsticas. Aunque las barreras
al movimiento de los frmacos pueden ser una capa sencilla de clulas
(p. ej., epitelio intestinal) o varias capas de clulas y la protena
extracelular relacionada (p. ej., piel), la membrana plasmtica es
la barrera frecuente a la distribucin del frmaco. La membrana
plasmtica est formada por una doble capa de lpidos anfipticos, con
sus cadenas hidrocarbonadas orientadas hacia el centro de la doble
capa para formar una fase hidrfoba continua, con sus cabezas
hidrfilas di- rigidas al exterior. Las molculas de lpidos
individuales en la doble capa varan con la membrana en particular y
pueden moverse hacia los lados y organizarse con colesterol (p.
ej., esfingolpidos) y conferir as a la membrana pro- piedades como
fluidez, flexibilidad, gran resistencia elctrica e impermeabilidad
relativa a molculas polares. Las protenas de la membrana
incrustadas en la bicapa sirven como anclas estructurales,
receptores, conductos inicos o transportadores para comunicarse con
las vas de sealizacin elctrica o qumica y proporcionar blancos
selectivos para las acciones farmacolgicas. Las membranas son
estructuras muy ordenadas y divididas en compartimientos. En
[FRMACO LIBRE] EXCRECIN ELIMINACINDOSIS DEL FRMACO SITIO DE LA
ACCIN TERAPUTICA Receptores unidos libres SITIO DE ACCIN NO DESEADO
unido libre DEPSITOS HSTICOS unidos libres LIBERACIN ABSORCIN
COMPARTIMIENTO CENTRAL BIOTRANSFORMACIN Frmaco unido a protenas
Metabolitos Figura 2-1 Interrelacin de la absorcin, distribucin,
unin, metabolismo y excrecin de un frmaco y su concentracin en los
sitios de accin. No se muestran la posible distribucin y unin de
metabolitos en relacin con sus acciones potenciales en los
receptores. Farmacocintica: la dinmica de la absorcin, distribucin,
metabolismo y eliminacin de frmacos2captulo
22. 14 principiosgeneralessecCini ocasiones, las protenas de la
membrana se vinculan con caveolina y quedan atrapadas en caveolas,
se excluyen de las caveolas o se organizan en dominios de
sealizacin ricos en colesterol y esfingolpido que no contienen
caveolina ni otras protenas del andamiaje (o sea, balsas lipdicas).
Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, ya
sea por difusin o por el flujo impulsado por diferencias
hidrostticas u osmticas a ambos lados de la membrana; el flujo neto
del agua puede llevar consigo frmacos de molcula pequea (< 200
Da). El paso paracelular por los espacios intercelulares es lo
bastante grande como para que la transferencia a travs del
endotelio capilar est limitada por el flujo sanguneo (figura 2-2).
Los capilares del sistema nervioso central (CNS, central nervous
system) y diversos tejidos epiteliales tienen uniones hermticas. La
transferencia por flujo es limitada cuando la masa mo- lecular del
soluto es mayor de 100-200 Da. Por consiguiente, la mayora de los
frmacos lipfilos debe pasar por la membrana celular misma (figura
2-2) mediante procesos pasivos y activos. TRANSPORTE PASIVO A TRAVS
DE LA MEMBRANA. En el transporte pasivo, la molcula del frmaco
suele penetrar por difusin a lo largo de un gradiente de
concentracin gracias a su solubilidad en la bicapa lipdica. Esta
transferen- cia es directamente proporcional a la magnitud del
gradiente de concentracin a travs de la membrana, al coeficiente de
reparto entre lpidos y agua del frmaco y a la de superficie de la
membrana expuesta al frmaco. Una vez que se alcanza un estado
estable (equilibrio), la concentracin del frmaco libre es la misma
en ambos lados de la membrana siempre y cuando el frmaco no sea un
electrlito. En los compuestos inicos, las concentraciones estables
dependen del gradiente electroqumico del ion y las diferencias en
el pH a travs de la membrana, que modifican el estado de ionizacin
de la molcula de manera desigual en ambos lados de la membrana.
ELECTRLITOS DBILES E INFLUENCIA DEL pH. Casi todos los frmacos son
cidos o bases dbiles que estn en solucin en su forma no ionizada
liposoluble y difusible, y la especie ionizada lipoinsoluble no
difusible. La distribucin transmembrana de un electrlito dbil
depende de su pKa y el gradiente de pH a travs de la membrana. El
pKa es el pH en el que la mitad del frmaco (cido dbil o electrlito
base) se encuentra en su forma ionizada. La proporcin entre el
frmaco no ionizado y el ionizado en cualquier pH determinado puede
calcularse con la ecuacin de Henderson-Hasselbalch: log [forma
protonada] [forma no protonada] = pHpKa(ecuacin 2-1) La ecuacin 2-1
correlaciona el pH del medio que rodea al frmaco y la constante de
disociacin cida (pKa ) de esta ltima con la relacin entre las
formas protonada (HA o BH+ ) y no protonada (A- o B), en la que HA
A- + H+ (Ka = [A- ][H+ ]/[HA]) describe la disociacin de un cido y
BH+ B + H+ (Ka = [B] [H+ ]/[BH+ ]) indica la disociacin de la forma
protonada de una base. En equilibrio, un frmaco cido se acumula en
el lado ms bsico de la membrana y uno bsico en el lado ms cido.
Este fenmeno, cono- cido como atrapamiento inico, es un proceso
importante en la distribucin de frmacos (figura 2-3). Figura 2-2
Variedad de las formas en que los frmacos se desplazan a travs de
las barreras celulares por todo el cuerpo. Vanse los detalles en la
figura 5-4. TRANSPORTE PASIVO Transporte paracelular Difusin
Difusin facilitada TRANSPORTE ACTIVO Transportadores ABC
23. 15
CAPTULO2Farmacocintica:ladinmicadelaabsorcin,distribucin,metabolismo
TRANSPORTE DE MEMBRANA MEDIADO POR TRANSPORTADOR.El transporte
activo y la difusin facilitada son procesos mediados por un
transportador. Los transportadores con importancia farmacolgica
median la captacin o la salida del compuesto y a menudo facilitan
el transporte vectorial a travs de clulas polarizadas. Un
transporta- dor de salida importante es la glucoprotena P,
codificada por el gen de resistencia a mltiples frmacos-1 (MDR1)
(cuadro 5-4). La glucoprotena P localizada en los enterocitos
limita la absorcin de algunos frmacos administrados por va oral
porque exporta compuestos hacia la luz del tubo digestivo despus de
su absorcin. La glucoprotena P tambin puede conferir resistencia a
algunos frmacos quimioteraputicos contra el cncer (captulos 60-63).
En el captulo 5 se describen con detalle los transportadores y su
funcin en la accin farmacolgica. ABSORCIN, BIODISPONIBILIDAD Y VAS
DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS Absorcin es el movimiento de un
frmaco desde su sitio de administracin al compartimiento central
(figura 2-1). En las formas posolgicas slidas, primero es necesario
que se disuelva la tableta o cpsula, liberando as el frmaco. El
mdico considera sobre todo la biodisponibilidad, no la absorcin. La
biodis- ponibilidad describe la fraccin del frmaco que llega a su
sitio de accin o a un lquido corporal del cual el medicamento tenga
acceso a su sitio de accin. Por ejemplo, un frmaco administrado por
va oral debe absorberse primero del tubo digestivo, pero es posible
que la absorcin neta est limitada por las caractersticas de la
forma de administracin, las propiedades fisicoqumicas de la
sustancia, el metabolismo intestinal y por la exportacin hacia la
luz intestinal. A continuacin, el frmaco absorbido pasa por el
hgado, donde puede haber metabolismo y excrecin biliar antes que el
compuesto llegue a la circulacin sistmica. Por tanto, es posible
que una parte del frmaco administrado y absorbido se inactive o
desve en el intestino y el hgado antes que pueda llegar a la
circulacin general para distribuirse a sus sitios de accin. Si la
capacidad metablica o excretora del hgado y el intestino para el
frmaco es grande, la biodisponibilidad se reduce de manera
sustancial (efecto de primer paso). Esta disminucin de la
disponibilidad est en funcin del sitio anatmico en donde ocurre la
absorcin; otros factores anatmicos, fisiolgicos y patolgicos pueden
influir en la biodisponibilidad (vase ms adelante), por lo que la
seleccin de la va de administracin debe basarse en el cono-
cimiento de tales situaciones. ADMINISTRACIN ORAL (ENTERAL) Y
ADMINISTRACIN PARENTERAL. En el cuadro 2-1 se comparan algunas
caractersticas de las principales vas usadas para obtener un efecto
sistmico del frmaco. La ingestin oral es el mtodo ms frecuente para
administrar un frmaco. Tambin es el ms seguro, ms conve- niente y
ms econmico. Sus desventajas incluyen la absorcin limitada de
algunos frmacos por sus caractersticas fsicas (p. ej., baja
solubilidad en agua o escasa permeabilidad de la membrana), vmito
causado por la irritacin de la mucosa gastrointestinal, destruccin
de algunos frmacos por las enzimas digestivas o el pH gstrico bajo,
irregu- laridades en la absorcin o propulsin en presencia de
alimento u otros frmacos y la necesidad de cooperacin por parte del
paciente. Adems, es posible que en el tubo digestivo los frmacos se
metabolicen por accin de enzimas de la flora intestinal, la mucosa
o el hgado antes de llegar a la circulacin general. La inyeccin
parenteral de frmacos tiene ventajas distintivas sobre la
administracin oral. En algunos casos, la administracin parenteral
es esencial para suministrar el frmaco en su forma activa, como en
el caso de los anti- cuerpos monoclonales. Por lo regular, la
disponibilidad es ms rpida, extensa y predecible cuando un
compuesto HA HA pKa = 4.4 A + H+ A + H+ Barrera lipdica de la
mucosa Plasma pH = 7.4 Jugo gstrico pH = 1.4 [1] [1] [1000] [0.001]
1001 = [HA] + [A] 1.001 = [HA] + [A] Figura 2-3 Influencia del pH
en la distribucin de un cido dbil (pKa = 4.4) entre el plasma y el
jugo gstrico separados por una barrera lipdica. La disociacin del
cido dbil en el plasma (pH 7.4) y el cido gstrico (pH 1.4). La
forma sin carga, HA, se equilibra a travs de la membrana. Los
nmeros azules entre corchetes muestran las concentraciones
relativas de HA y A- calculadas con la ecuacin 2-1.
24. 16 principiosgeneralessecCini se administra por inyeccin;
puede administrarse la dosis efectiva con ms exactitud. La
administracin parenteral puede ser necesaria en el tratamiento
urgente y cuando el sujeto est inconsciente, no coopera o no puede
retener nada administrado por va oral; aunque tambin tiene
desventajas: debe mantenerse la asepsia, sobre todo cuando se
administran frmacos durante cierto tiempo (p. ej., administracin
intravenosa o intratecal); la inyeccin puede causar dolor; y a
veces es difcil que los pacientes se apliquen por s solos las
inyecciones cuando es necesaria la automedicacin. ADMINISTRACIN
ORAL. La absorcin en el tubo digestivo est regida por factores como
el rea de superficie para absorcin, la corriente sangunea en el
sitio de absorcin, el estado fsico del frmaco (forma posolgica en
solucin, suspensin o slida), hidrosolubilidad y concentracin en el
sitio en que se absorbe. En frmacos que se administran en forma
slida, la rapidez de disolucin puede ser el factor limitante de su
absorcin. Como la mayor parte de los frmacos se absorbe en el tubo
digestivo por difusin pasiva, la absorcin se favorece cuando el
frmaco se encuentra en la forma no ionizada y ms lipfila. Con base
en el concepto de particin por pH (figura 2-3) se prevera que los
frmacos que son cidos dbiles se absorberan mejor en el estmago (pH
1-2) que en la parte proximal del intestino (pH 3-6), y viceversa
para las bases dbiles. Sin embargo, el epitelio gstrico est
recubierto con una gruesa capa de moco y su superficie es pequea;
en cambio, las vellosidades de la parte proximal del intestino
conforman una superficie enorme (~ 200 m2 ). Por esa razn, la
fraccin absorbida de un frmaco ser mayor en el intestino que en el
estmago incluso cuando el agente se encuentre predominantemente
ionizado en el intestino y altamente no ionizado en el estmago. En
consecuencia, es probable que cualquier factor que acelere el
vaciamiento gstrico incremente el ndice de absorcin de un
medicamento, en tanto que cabe esperar que todo factor que lo
retrase tenga el efecto opuesto. El ritmo del vaciamiento gstrico
depende de muchos factores, que incluyen el contenido calrico de
los alimentos; volumen, osmolalidad, temperatura y pH del lquido
ingerido; variacin diurna e interpersonal; estado metablico (reposo
o ejercicio), y la temperatura ambiental. En las mujeres el
vaciamiento gstrico tambin se modi- fica por los efectos del
estrgeno (en comparacin con los varones es ms lento en las mujeres
premenopusicas y las que toman tratamiento de reemplazo
estrognico). Los frmacos que se destruyen con las secreciones
gstricas y el pH bajo, o que causan irritacin gstrica, a veces se
administran en formas con cubierta entrica que impide su disolucin
en el contenido gstrico cido. Las cubiertas Cuadro 2-1 Algunas
caractersticas de las vas frecuentes de administracin
farmacolgica.a VA PATRN DE ABSORCIN UTILIDAD ESPECIAL LIMITACIONES
Y PRECAUCIONES Intravenosa Evita la absorcin. Posibles efectos
inmediatos. Adecuada para volmenes grandes o mezclas complejas.
Valiosa para uso urgente. Permite titular la dosis. Casi siempre es
necesario para frmacos con MW alto (pptidos, protenas). Mayor
riesgo de efectos secundarios. Como regla, deben inyectarse
despacio las soluciones. No adecuada para soluciones oleosas o
sustancias poco solubles. Subcutnea Pronta para solucin acuosa.
Lenta y sostenida con preparaciones de depsito. Adecuada para
algunas suspensiones poco solubles e implantes de liberacin lenta.
No adecuada para volmenes grandes. Posibilidad de dolor o necrosis
por irritantes. Intramuscular Pronta para solucin acuosa. Lenta y
sostenida con preparaciones de depsito. Adecuada para volmenes
moderados, vehculos oleosos y algunos irritantes. Adecuada para
autoaplicacin (p. ej., insulina). Contraindicada si se usan
anticoagulantes. Puede interferir con la interpretacin de ciertas
pruebas diagnsticas (p. ej., creatina cinasa). Oral Variable,
depende de muchos factores (vase el texto). La ms conveniente y
econmica; casi siempre es ms segura. Requiere observancia del
paciente. Posibilidad de biodisponibilidad errtica e incompleta. a
Vase el texto respecto a la revisin y otras vas.
25. 17
CAPTULO2Farmacocintica:ladinmicadelaabsorcin,distribucin,metabolismo
entricas son tiles para frmacos como el cido acetilsaliclico, que
puede causar irritacin gstrica, y para llevar un frmaco como la
mesalamina hasta los sitios de accin en el leon y el colon (figura
47-4). Preparaciones de liberacin controlada.El ritmo de absorcin
de un frmaco administrado en forma de tableta u otra formulacin
slida oral depende en parte de su tasa de disolucin en los lquidos
gastrointestinales. Esta es la base para las preparaciones
farmacuticas de liberacin controlada, liberacin extendida,
liberacin sostenida y accin prolongada que se disean para permitir
la absorcin uniforme y lenta de un frmaco durante 8 h o ms. Las
ventajas potenciales de tales preparaciones son la reduccin en la
frecuencia de administracin con respecto a las formas de
administracin convencional (a menudo con mejor observancia del
paciente), mantenimiento del efecto teraputico durante la noche y
disminucin en la incidencia o intensidad de efectos indeseables (al
amortiguar los picos en la con- centracin farmacolgica) y las
concentraciones no teraputicas del compuesto (al eliminar los
descensos mximos en la concentracin) que ocurren a menudo con el
uso de formulaciones de liberacin inmediata. Las preparaciones de
liberacin controlada son las ms apropiadas para frmacos con
semivida corta (t4 h) o en grupos de pacien- tes especficos, como
los que reciben antiepilpticos. Administracin sublingual. El
drenaje venoso de la boca llega a la vena cava superior, evita el
paso por la circulacin portal, por lo que protege al frmaco del
metabolismo rpido intestinal y de primer paso en el hgado. Por
ejemplo, la nitroglicerina (captulo 27) es eficaz cuando se retiene
debajo de la lengua porque es un compuesto no aninico y con
liposolubilidad muy elevada. ABSORCIN TRANSDRMICA. La absorcin de
frmacos que penetran la piel intacta depende de la superficie sobre
la que se aplican y de su liposolubilidad (vase captulo 65). La
absorcin sistmica de los frma