Goodman gilman manual de farmacología y terapeutica 1 25

Goodman & Gilman

— Manual de — farmacologia y terapeutica

Laurence Brunton • Keith Parker

Donald Blum enthal • lain Buxton

M e

ftr

Goodman & Gilman

-Manual d e - farmacologia y terapéutica

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EDITORES

Laurence L. Brunton, PhDP ro fe sso r o f P h a rm aco lo g y & M e d ic in e U n iv ersity o f C a lifo rn ia , S an D iego L a Jo lla , C a lifo rn ia

Keith L. Parker, MD, PhDP ro fe sso r o f In te rn a l M e d ic in e & P h arm aco lo g y U n iv e rs ity o f T exas S o u th w este rn M e d ic a l S choo l D a lla s , T exas

EDITORES ASOCIADOS

Donald K. Blumenthal, PhDA sso c ia te P ro fe sso r o f P h a rm aco lo g y & T o x ico lo g y U n iv e rs ity o f U tah S a lt L a k e C ity , U tah

Iain L. O. Buxton, PharmD, FAHAP ro fe sso r o f P h a rm a c o lo g y an d O b s te tric s & G y n eco lo g y U n iv e rsity o f N ev ad a S ch o o l o f M ed ic in e R e n o , N ev ad a

R evisión técnica:

Dr. Marte Lorenzana JiménezMédico Cirujano. Maestro en Ciencias Biomédicas (Farmacología). Doctor en Ciencias Fisiológicas. Profesor de Farmacología. Profesor de Química y Farmacología de Plantas Medicinales en Posgrado de Ciencias. Investigador de Tiempo Completo, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Ex Investigador del Sistema Nacional de Investigadores (SNf), Secretaría de Educación Pública, Experto del comité de Inclusión de Medicamentos de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. Miembro activo de la Asociación Mexicana de Farmacología, A.C.Sociedad M exicana de Ciencias Fisiológicas, A.C.New York Academy of Sciences.International Society for Development Neurosciences

Dr. Guillermo Di GirolamoProfesor Titular de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Favaloro Profesor Adjunto de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires


Goodman & Gilman

— Manual de —farmacología y terapéutica

Traducción:Dr. Jorge Orizaga Samperio

Me Graw

MEXICO • BOGOTA • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO

A U C K L A N D « L O N D R E S • M IL Á N • M O N T R E A L • N U E V A D E L H I S A N F R A N C IS C O • S ID N E Y • S IN G A P U R • ST. L O U IS • T O R O N T O


D irector editorial: Javier de León Fraga Corrección de estilo: Penélope M artínezSupervisor de edición: Leonora Véliz Salazar, Norm a G arcía Carbajal Supervisora de producción: Á ngela Salas Cañada Composición y form ación: Arturo Rocha H ernández

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

GOODMAN & GILMAN: MANUAL DE FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

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DERECHOS RESERVADOS © 2009, respecto a la prim era edición en español por, McGRAW -HILL INTERAM ERICANA EDITORES, S.A. de C. V.A subsidiary o f the M cG raw-Hill Companies, Inc.

Prolongación Paseo de la Reform a 1015, Torre A, Piso 17 Col. Desarrollo Santa Fe,Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, M éxico, D. F.M iem bro de la Cám ara Nacional de la Industria Editorial M exicana, Reg. No. 736

ISBN 13: 978-970-10-6678-2 ISBN 10: 970-10-6678-2

Translated from the first English edition of:Goodm an & G ilm an’s M anual o f Pharm acology and Therapeutics Copyright © 2008 by M cGraw-Hill Companies, Inc.All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-144343-2 ISBN 10: 0-07-144343-6

2456789013 Printed in MexicoPrinted by Programas Educativos S.A. de C. V.

7890123456 Impreso en MéxicoImpreso por Program as Educativos S.A. de C.V.

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CONTENIDO

Prefacio ix

S E C C IÓ N !PR IN C IP IO S G EN ER A LES

1. Farmacocinética y farmacodinamia: 3. Metabolismo de fármacos 43dinámica de la absorción, distribución, 4. Farmacogenética 57acción y eliminación de fármacos 1 5. Ciencia de la farmacoterapia 71

2. Transportadores de membranay respuestas a los fármacos 26

SE C C IÓ N I IFÁ RM ACOS Q U E ACTÚAN EN LAS U N IO N ES

t : * ! ', SIN Á PTIC A S Y N EU R O E FEC T O R A S ; J f :

6 . Neurotransmisión: sistemas nervioso 9. Fármacos que actúan en la uniónautónomo y m otor somático 85 neuromuscular y en ganglios autónomos 135

7. Agonistas y antagonistas 10. Agonistas y antagonistas adrenérgicos 148de los receptores muscarínicos 114 11. 5-hidroxitriptamina (serotonina) 188

8 . Anticolinesterasas 126

SE C C IÓ N I I IFÁRM ACOS Q U E ACTÚAN E N E L SISTEM A N ER V IO SO C E N TR A L

12. Neurotransmisión y sistema

¡.

19. Farmacoterapia de las epilepsias 319nervioso central 203 20. Tratamiento de los trastornos

13. Anestésicos generales 2 2 1 degenerativos del sistema nervioso14. Anestésicos locales 241 central 33615. Gases terapéuticos: oxígeno, dióxido 21. Analgésicos opioides 349

de carbono, óxido nítrico y helio 253 22. Farmacología y toxicología del16. Hipnóticos y sedantes 262 alcohol (etanol) 37217. Farmacoterapia de la depresión 23. Drogadicción y abuso de drogas 385

y los trastornos de ansiedad 27818. Farmacoterapia de las psicosis y

las manías 299

SE C C IÓ N IVAUTACOIDES: FA RM A CO TER A PIA D E L A IN FLA M A C IÓ N ,>y

24. Histamina, bradicinina 26. Analgésicos antipiréticos yy sus antagonistas 401 antiinflamatorios; farmacoterapia

25. Autacoides derivados de lípidos: de la gota 428eicosanoides y factor activador 27. Farmacoterapia del asma 462de plaquetas 416

V


v i Contenido

SE C C IÓ N VFARM ACOS Q U E A FEC TA N LA S FU N C IO N ES REN A L

Y CARDIOVASCULAR

28. Diuréticos 47529. Vasopresina y otros fármacos que

afectan la concentración renal de agua 49930. Renina y angiotensina 51131. Tratamiento de la isquemia

del miocardio 528

32. Terapéutica de la hipertensión 54433. Farmacoterapia de la insuficiencia

cardiaca congestiva 56134. Antiarrítmicos 57835. Farmacoterapia de la

hipercolesterolemia y dislipidemia 603

. SE C C IÓ N VIM ED IC A M EN T O S Q U E AFECTAN LA FU N C IÓ N G A STR O IN TESTIN A L

36. Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad porreflujo gastroesofágico 621

37. Tratamiento de trastornos de la motilidad intestinal y el flujo de agua; antieméticos; fármacos utilizados en enfermedades biliares y pancreáticas 633

38. Farmacoterapia de las enfermedadesinflamatorias del intestino 653

SE C C IÓ N VIIQ U IM IO T ER A PIA DE IN FEC C IO N ES PARASITA RIAS

39. Quimioterapia de infeccionespor protozoarios: paludismo 661

40. Quimioterapia de infecciones protozoáricas: amebosis, giardiosis, tricomonosis, tripanosomosis, leishmaniosis y otras infecciones protozoáricas 681

41. Quimioterapia de lashelmintosis 695

SE C C IÓ N V IIIQ U IM IO T ER A PIA DE EN FERM ED A D ES M ICR O BIA N A S

42. Principios generales de la terapéutica antimicrobiana 707

43. Sulfonamidas, trimetoprim- sulfametoxazol, quinolonas y fármacospara infecciones de vías urinarias 716

44. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos lactámicos P 728

45. Aminoglucósidos 75146. Inhibidores de la síntesis de proteínas

y antibacterianos diversos 762

47. Quimioterapia de la tuberculosis, enfermedad por el complejo M ycobacterium avium y la lepra 784

48. Antimicóticos 79849. Antivíricos (no retrovíricos) 81250. Antirretrovíricos y tratamiento de la

infección por VIH 837

SE C C IÓ N IXQ U IM IO T ER A PIA DE LAS E N I ERM ED A D ES N E O PLA SIC A S

51. Fármacos antineoplásicos 853


Contenido v ii

SE C C IÓ N X IN M UNOM ODULADORKS

52. Inmunosupresores, tolerógenose inmunoestimulantes 909

SE C C IÓ N XI______________FÁRM ACOS ( ji'V . AC TÚAN EN LA SA N G R E

Y LO S ÓRG ANOS 11E M A TO PO Y ÉTÏC O S

53. Fármacos hematopoyéticos: factores de 54. Coagulación sanguínea y anticoagulantes,crecimiento, minerales y vitaminas 927 trombolíticos y antiplaquetarios 949

SE C C IÓ N X II__________H O R M O N AS Y SI S ANTAGONISTAS

55. Hormonas hipofisarias y sus hormonas liberadoras hipotalámicas 967

56. Fármacos tiroideos y antitiroideos 97957. Estrógenos y progestágenos 99358. Andrógenos 101259. Hormona adrenocorticotrópica;

corticoesteroides y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acción delas hormonas corticoesteroides 1023

60. Insulina, hipoglucemiantes orales y farmacología del páncreas endocrino 1037

61. Medicamentos que afectanla homeostasia de iones minerales y el recambio óseo 1059

SE C C IÓ N X II I D ER M A TO LO G ÍA

62. Farmacología dermatológica 1075

SE C C IÓ N X IV O FTA LM O LO G ÍA

63. Farmacología oftálmica 1095

SE C C IÓ N X V TO X IC O LO G ÍA

64. Principios de toxicología y tratamientode intoxicaciones 1115

65. M etales pesados y sus antagonistas 1126

índice alfabético 1151



PREFACIO

Tal vez hubo una época en que casi todo el conocimiento farmacológico podía incluirse en un volumen pequeño, pero con seguridad esa época ya pasó. Incluso a medida que se ha eliminado el conocimiento activo, la suma de nuevos conocimientos ha originado la expansión de libros de texto de farmacología. Gracias a la publicación dinámica, la onceava edición de Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica es 5% más breve que su predecesora, y no obstante el volumen aún pesa 4 kg. Es un libro maravilloso, pero obviamente muy pesado para llevarlo consigo, y de ahí esta versión más corta y más manuable, Goodman & Gilman: M anual de farm acología y terapéutica. Los editores esperan que este Manual, proporcione los aspectos esenciales de la farmacología médica a una audiencia amplia. Se conservó el formato del texto original, pero los editores intentaron enfocarse en material central, contentos de saber que el texto completo de la onceava edición, con sus aspectos históricos, muchos detalles químicos y clínicos, figuras y referencias adicionales, se encuentra disponible en un texto impreso y asimismo en línea (en http://www.accessmedicine.com/), en donde también se publican las actualizaciones.

Los editores de este volumen agradecen a los colaboradores y editores de la onceava edición de Goodman & Gilman, que formaron la base de este manual. Agradecemos a nuestros editores en McGraw-Hill, James Shanahan y Christie Naglieri, al gerente de proyecto Arushi Chawla y a todos los colaboradores y editores que participaron en Goodman & Gilman desde su publicación original en 1941. Es un tributo a Alfred Gilman y Louis Goodman que su libro esté vivo y renovado después de 6 6 años.

Laurence Brunton San Diego, CA

Julio 1,2007

ix

http://www.accessmedicine.com/



SECCIÓN / PRINCIPIOS CENKRAÍKS

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

Dinámica de la absorción, distribución, acción y eliminación de los fármacosFACTORES FISICOQUÍMICOS EN LA TRANSFERENCIA DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS

La absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fárm aco incluyen su paso a través de las membranas celulares (figura 1-1).

La membrana plasmática está form ada p o r una doble capa de lípidos anfipáticos, con sus cadenas hidrocarbonadas orientadas hacia el centro de la doble capa para form ar una fa se hidrófoba continua y sus cabezas hidrófilos dirigidas al exterior. Las moléculas de lípidos individuales en la doble capa varían con la membrana en particular y pueden moverse hacia los lados y organizarse con colesterol (p. ej., esfingolípidos) y conferir a sí a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas polares. Las proteínas de la membrana que están incluidas en la capa doble sirven como receptores, canales de iones o transportadores para la transducción de vías de señalización eléctricas o químicas; muchas de estas proteínas son blancos para medicamentos. Las membranas celulares son permeables al agua y este importante flujo de agua puede llevar consigo moléculas de fárm acos pequeñas (<200 Da). E l transporte paracelular, a través de los espacios intercelulares, es tan considerable que el desplazamiento en la mayor parte de los capilares es limitado p o r el flujo sanguíneo (p. ej., filtración glomerular). Los capilares del sistema nervioso central (SNC) y una gran variedad de tejidos epiteliales tienen uniones intercelulares estrechas que limitan el transporte paracelular.

T R A N SPO R TE PASIV O A TRAVÉS D E LA M EM BRANAEn el transporte pasivo, la molécula del fárm aco suele penetrar p o r difusión a lo largo de un gradiente de concentración gracias a su solubilidad en la capa doble de lípidos. Esta tratisferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a través de la membrana, a l coeficiente de reparto entre lípidos y agua del fárm aco y a la de superficie de la membrana expuesta al fármaco, lina vez que se alcanza un estado estable (equilibrio), la concentración del fárm aco libre es la misma en ambos lados de la membrana siempre y cuando el fárm aco no sea un electrólito. En los compuestos iónicos, las concentraciones estables dependen del gradiente electroquímico del ion y las diferencias en el p H a través de la membrana, que modifican el estado de ionización de la molécula de manera desigual en ambos lados de la membrana.

E LE C TR Ó LITO S D É B IL E S E IN F L U E N C IA D E L p H Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución en su form a no ionizada liposoluble y difusible, y la especie ionizada lipoinso- luble no difusible. En consecuencia, la distribución transmembrana de un electrólito débil está determinada por su pKa (pH al que se encuentra ionizado el 50%) y el gradiente de pH a través de la membrana (véase figura 1-2). La relación entre los fármacos no ionizado e ionizado en cada valor de pH se calcula con facilidad mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

(Fotmaprotonada) = ^ _ pH ( M )(Foima no protonada)

Esta ecuación correlaciona el pH del medio que rodea al fármaco y la constante de disociación ácida (pKfl de esta últim a con la relación entre las formas protonada (HA o BH+) y no protonada (A" o B), en la que HA —> A- + H+ (K = [A“][H+]/[HA]) describe la disociación de un ácido y BH+ —» B + H+ (Ka = [B][H+]/[BH+]) indica la disociación de la form a protonada de una base. En equilibrio, un fármaco ácido se acumulará en el lado más básico de la m em brana y uno básico en el lado más ácido — fenómeno denominado atrapamiento iónico.

ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOSAbsorción es el movimiento de un fármaco desde su sitio de administración al compartimiento central (figura 1-1) y el grado en que este proceso ocutre. En las formas posológicas sólidas, primero es necesario

1


2 SECCIÓN I Principios generales

FIGURA 1-1 Interrelación de la absorción, distribución, unión, metabolismo y excreción de un fármaco y su concentración en los sitios de acción. No se muestran la posible distribución y unión de metabolitos en relación con sus acciones potenciales en los receptores.

que se disuelva la tableta o cápsula, liberando así el fármaco para que se absorba hacia la circulación local desde la cual se distribuirá a los sitios en que actúa. Biodisponibilidad indica qué fracción de la dosis de un fármaco llega a su sitio de acción, tomando en cuenta, por ejemplo, los efectos del metabolismo hepático y la excreción biliar q u e ocurren antes de la llegada a la circulación sistèmica de un fármaco administrado por vía oral. Si la eliminación hepática del fármaco es grande, se reducirá sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado efecto de prim er paso). Esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio anatómico en donde ocurre la absorción; otros factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden influir en la biodisponibilidad (véase más adelante), por lo que la selección de la vía de administración debe basarse en el conocimiento de estas situaciones.

A D M IN ISTR A C IÓ N O R A LLa absorción en el tracto gastrointestinal está regida por factores como el área de superficie para absorción, la. corriente sanguínea en el sitio de absorción, e l estado físico del fárm aco (forma posológica en solución, suspensión o sólida), hidrosolubilidad y concentración en el sitio en que se absorbe. En

[1] [1000] 1001 = [HA] + [A‘]

[1] [0.001] 1.001 = [HA] + [Al

H A ^ = ^ A '+ H+

Ácido débil HA < > A + H+ pKa = 4.4no ionizado ionizado

FIGURA 1-2 Influencia del pH en el coeficiente de reparto de un ácido débil (pKa = 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el jugo gástrico (pH = 1.4) separado por una barrera lípida. La mucosa gástrica se comporta como una barrera lípida permeable sólo a la forma liposoluble no ionizada del ácido. La relación del fármaco no ionizado con el ionizado para cada pH se calcula con facilidad mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch que relaciona el pH del medio y la constante de disociación del fármaco (pK J con la proporción entre las formas protonada (HA) y no protonada (A-). Se aplican los mismos principios a fármacos que son bases débiles (BH+ ^ B+H+).


CAPÍTULO 1 Farmacorinética y farmacodinamia 3

medicamentos que se administran en form a sólida, la rapidez de disolución puede ser el fac tor limitante de su absorción. Debido a que la mayor parte de los fárm acos se absorbe en el tracto gastrointestinal p o r difusión pasiva, la absorción se favorece cuando el fárm aco se encuentra en la form a no ionizada y más lipofílica. E l epitelio del estómago está recubierto con una capa gruesa de moco y su área de superficie es pequeña; en contraste, las vellosidades del intestino delgado proporcionan una superficie muy grande (~200 m2). Por esa razón, la fracción absorbida de un fárm aco será mayor en el intestino que en e l estómago incluso cuando el agente se encuentre predominantemente ionizado en el intestino y altamente no ionizado en el estómago. En consecuencia, es probable que cualquier fac to r que acelere el vaciamiento gástrico incremente el índice de absorción de un medicamento, en tanto que cabe esperar que todo fac to r que lo retrase tenga el efecto opuesto. E l vaciamiento del estómago es muy variable y está influenciado p o r numerosos factores.

Los fárm acos que se destruyen po r las secreciones gástricas o que irritan el estómago se administran en ocasiones en presentaciones con una capa entérica que impide que se disuelvan en el contenido gástrico ácido. Es útil emplear capas entéricas en medicamentos como la aspirina que pueden causar irritación gástrica importante.

Preparados de liberación controladaLos preparados de liberación controlada, extendida, sostenida y de acción prolongada, diseñados para producir una absorción lenta y uniforme del medicamento durante 8 o más horas, se basan en un ritmo de disolución lenta del fárm aco en los líquidos gastrointestinales. Estos preparados existen en todas las principales categorías de medicamentos. Sus ventajas potenciales incluyen menor frecuencia de administración del fárm aco comparada con las form as posológicas convencionales (tal vez con m ejor adaptabilidad del paciente al tratamiento), mantenimiento del efecto terapéutico durante la noche, menor incidencia y/o intensidad de ambos efectos indeseables (porque se eliminan los picos en la concentración del fárm aco) y niveles sanguíneos no terapéuticos del medicamento (al evitar las concentraciones mínimas), que ocurren cuando se administran preparados de liberación inmediata. Si bien son más caras las form as posológicas de liberación controlada, son más apropiadas para fárm acos con vida media í'» ) corta ( <4 h) en los que la fa lta de cumplimiento del paciente determina el fracaso terapéutico.

A D M IN ISTR A C IÓ N SUBLIN GUALE l drenaje venoso de la boca desemboca en la vena cava superior, lo que protege a los medicamentos muy solubles, como la nitroglicerina, del metabolismo hepático rápido de prim er paso. Si se ingiriera una tableta de nitroglicerina, sería suficiente el metabolismo hepático concurrente para evitar la presencia de nitroglicerina activa en la circulación sistèmica.

A B SO R C IÓ N TR A N SD ÉR M IC ALa absorción de fárm acos que penetran la p ie l intacta depende de la superficie sobre la que se aplican y de su liposolubilidad (véase cap. 63). La dermis es perm eable a muchos solutos y en consecuencia los fárm acos se absorben con mucha m ayor facilidad a la circulación sistèmica a través de p ie l inflamada, excoriada, quemada o denudada. La absorción cutánea de sustancias m uy liposolubles (p. ej., un insecticida liposoluble en un solvente orgánico) puede causar efectos indeseables. Es posible aum entar la absorción transdérmica suspendiendo el fárm aco en un vehículo oleoso y frotando el preparado en la piel. La hidratación de la p iel con un apósito oclusivo puede facilitar la absorción.

A D M IN ISTR A C IÓ N R EC TA LAunque la vía rectal es menos predecible, puede utilizarse cuando no es posible la administración oral porque el paciente está inconsciente o con vómito. Casi 50% del fárm aco que se absorbe p o r el recto evitará el pasaje p o r e l hígado, reduciendo a sí el efecto hepático de prim er paso.

IN Y EC C IÓ N PA R EN TER A L Vía intravenosaLa inyección intravenosa de fárm acos evita factores importantes para la absorción porque la biodisponibilidad es rápida y completa. Asimismo, se controla el aporte del medicamento, y puede ajustarse a la respuesta del paciente que se obtiene con una precisión y rapidez que no son posibles con ningún otro procedimiento. Las soluciones irritantes sólo pueden administrarse en esta form a, porque si se inyecta el fárm aco con lentitud la sangre lo diluye bastante. En ocasiones, se inyecta directamente un m edicamento en una arteria para que su efecto sea local. A veces se aplican p o r esta vía agentes diagnósticos (p. ej., albúmina sérica humana marcada con tecnecio).

Cuando se obtienen concentraciones altas pasajeras de un fárm aco o su vehículo en el plasm a y los tejidos pueden ocurrir reacciones desfavorables. En algunas circunstancias terapéuticas es conveniente administrar un medicamento mediante inyección en bolo (p. ej., activador del plasminógeno hístico) y en otros casos es aconsejable inyectar un fárm aco con lentitud (p. ej., antibióticos).



SubcutáneaUn fárm aco sólo se inyecta en un sitio subcutáneo cuando no irrita los tejidos; de ¡o contrario, pueden ocurrir dolor intenso, necrosis y esfacelo hístico. Después de una inyección subcutánea, el ritmo de absorción del fárm aco suele ser suficientemente constante y lento para proporcionar un efecto prolongado. M ás aún, es posible alterar de manera intencional el periodo de absorción de un medicamento, como se logra con la insulina mediante el tamaño de la partícula, complejos proteínicos y el pH. Un fárm aco implantado bajo la p iel en form a de tableta sólida se absorbe con lentitud durante un periodo de semanas o meses; algunas hormonas (p. ej., anticonceptivos) se administran con eficacia de esta manera.

In tram uscularLos fárm acos en solución acuosa se absorben con rapidez después de su inyección intramuscular según el índice del flujo sanguíneo y la composición de grasa comparada con la muscular en el sitio en que se inyecta. Ello puede regularse en cierto grado mediante calor o masaje local, o ejercicio. Generalmente la velocidad de absorción de un preparado acuoso es más rápida si se inyecta en el deltoides o el vasto externo que cuando se aplica en el glúteo mayor. En mujeres, el ritmo es particularmente lento cuando se inyecta en este último músculo. Un fárm aco puede absorberse de manera lenta y constante del sitio intramuscular cuando se inyecta en solución oleosa, o en varios otros vehículos de depósito.

Vía intrarraquídeaLas barreras hematoencefálica (BHE) y la que separa la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR) impiden o retardan con frecuencia la penetración de fárm acos en el sistema nervioso central (SNC). Por esta razón, cuando se desea obtener efectos locales y rápidos en las meninges o el eje cefalorraquídeo, se inyectan en ocasiones los fárm acos directamente en el espacio raquídeo subaracnoideo. Los tumores encefálicos pueden tratarse mediante la administración intraventricular directa de medicamentos.

A B SO R C IÓ N PU LM O N A RLos fárm acos gaseosos y volátiles pueden inhalarse y absorberse a través del epitelio pulm onar y las mucosas de las vías respiratorias. Por este medio, es rápido el acceso a la circulación debido a que la superficie pulm onar es grande (~140 m 2) y se evita el metabolismo de prim er paso. En los capítulos 13 y 15 se exponen los principios que rigen la absorción y excreción de los anestésicos y otros gases terapéuticos.

A PLIC A C IÓ N TÓ PIC AM ucosasSe aplican fárm acos en las mucosas conjuntival, nasofaríngea, bucofaríngea, vaginal, de colon, uretra y vejiga principalmente por sus efectos locales.

OjoSe utilizan fárm acos oftálmicos de aplicación tópica por sus efectos locales (véase cap. 63), que requieren la absorción del medicamento a través de la córnea; en consecuencia, las infecciones o los traumatismos corneales pueden acelerar la absorción. Son útiles sistemas de liberación oftálmica que determinan una prolongada duración de acción (p. ej., suspensiones y ungüentos), a s í como insertos oculares que liberan continuamente el fármaco.

B IO EQ U IV A LEN CIALos medicamentos se consideran como equivalentes farm acéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y son idénticas su potencia o concentración, presentación y vía de administración. D os productos farmacéuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes cuando las velocidades y grados de biodisponibilidad del principio activo en ambos productos no difieren significativamente en condiciones de prueba adecuadas.

DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOSDespués de su absorción o administración sistèmica en el torrente sanguíneo, un fármaco se distribuye en los líquidos intersticial e intracelular según sus propiedades fisicoquímicas particulares. El gasto cardiaco, el flujo sanguíneo regional, la permeabilidad capilar y el volumen de tejido determinan velocidad de “llegada” y la posible cantidad de medicamento que se distribuye en los tejidos. Al inicio, la mayor parte del fármaco la reciben el hígado, riñones, encéfalo y otros órganos altamente perfundidos, en tanto que el aporte es mucho más lento a la mayor parte de las visceras, la piel y la grasa. Esta segunda fase de distribución quizá requiera minutos a varias horas antes que se equilibre la concentración del fármaco en el tejido con la de la sangre. La segunda fase incluye una fracción mucho más grande de la masa corporal que la fase inicial y suele corresponder a la mayor parte de la distribución extravascular del medicamento. Con excepciones como el encéfalo, el fármaco se difunde con rapidez en el líquido intersticial. En consecuencia, la distribución en los tejidos depende del reparto del fármaco entre la sangre y el tejido particular.


CAPÍTULO 1 Farmacocinética y farmacodinamia 5

PRO TE ÍN AS P LA SM Á T IC A S M uchos fármacos circulan en el torrente sanguíneo unidos de m anera reversible a proteínas del plasma. La albúmina es un transportador importante para fármacos ácidos; la glucoproteína ácida <x¡ une fármacos básicos. El enlace inespecífico a otras proteínas plasmáticas suele ser mucho menos frecuente. Además, ciertos fármacos pueden unirse a proteínas que funcionan como proteínas transportadoras de hormonas específicas, por ejemplo, la unión de hormona tiroidea a la globulina de unión de tiroxina.

La fracción del fármaco total en plasma que se unirá está determinada por su concentración, la afinidad de los sitios de unión para el fármaco y el número de estos últimos. En la mayor parte de los medicamentos, el rango de concentraciones terapéuticas es limitado; en consecuencia, la magnitud de la unión y de la fracción libre son relativamente constantes. El grado de unión a las proteínas plasmáticas puede afectarse por factores relacionados con enfermedades (p. ej., hipoalbuminemia). Las afecciones que causan una respuesta de fase aguda (p. ej., cáncer, artritis, infarto del miocardio y enfermedad de Crohn) aumentan las concentraciones de glucoproteína ácida a , e incrementan la unión de fármacos básicos.

M uchos medicamentos con características fisicoquímicas similares pueden competir entre s í y con sustancias endógenas p o r la unión a proteínas. Para la mayoría de los agentes terapéuticos la toxicidad basada en la competencia p o r sitios de unión, no es clínicamente relevante. Las concentraciones en estado estacionario (en equilibrio) de la fracción libre del fárm aco cambiarán significativamente sólo cuando se modifica el ingreso del fárm aco (velocidad de administración) o la depuración del fárm aco libre [véase ecuación (1-2)]. En consecuencia, las concentraciones en estado estacionario del fá rm a co libre son independientes del grado de unión a las proteínas. Sin embargo, en medicamentos con un índice terapéutico reducido, habría que tener en cuenta el cambio pasajero de las concentraciones libres que ocurren inmediatamente después de administrar una dosis de un fárm aco que establece competencia con los sitios de unión, como se observa con e l anticoagulante warfarina.

Es importante comentar que la unión de un fárm aco a proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en su sitio de acción porque sólo el fárm aco libre se encuentra en equilibrio a través de las membranas. Por consiguiente, una vez que se logra una distribución equilibrada, la concentración de fárm aco libre activo en el agua intracelular es igual a la del plasma, excepto cuando se lleva a cabo el transporte p o r medio de transportadores. La unión de un fárm aco con proteínas plasmáticas también limita su filtración glomerular porque este proceso no cambia inmediatamente la concentración de fárm aco libre en el plasm a (también se filtra agua). E l transporte y metabolismo de un fárm aco también está Im itado p o r la unión a proteínas plasmáticas, excepto cuando éstos son especialmente eficientes, y la depuración del fárm aco, calculada sobre la base del fárm aco libre, excede al flu jo plasm ático del órgano.

F IJA C IÓ N H ÍST IC A M uchos medicamentos se acumulan en los tejidos en concentraciones mayores que en los líquidos extracelulares y la sangre. La unión de fármacos a los tejidos suele llevarse a cabo con componentes celulares como proteínas, fosfolípidos o proteínas nucleares y por lo general es reversible. Una fracción importante del fármaco en el organismo puede unirse en esta forma y servir como un reservorio que prolonga su acción en el mismo tejido o en un sitio distante a través de la circulación. Esta unión y acumulación hística también puede causar toxicidad local.

La grasa como depósitoM uchos fárm acos liposolubles se almacenan p o r solución física en la grasa neutra. En personas obesas, e l contenido de grasa del cuerpo puede ser tan alto como del 50%, e incluso en las magras constituye el 10% del peso corporal; p o r consiguiente, la grasa puede servir como un reservorio para fárm acos liposolubles. L a grasa es un reservorio bastante estable debido a su flu jo sanguíneo relativamente bajo.

R E D IST R IB U C IÓ N La terminación del efecto de un fármaco después de suprimirlo puede resultar de su redistribución desde su sitio de acción hacia otros tejidos o sitios. La redistribución es un factor importante cuando se adm inistra rápidamente, mediante inyección intravenosa o inhalación, un fármaco altamente liposoluble que actúa en el encéfalo o el sistema cardiovascular. El medicamento altamente liposoluble alcanza su concentración m áxima en el encéfalo en el transcurso de segundos de su inyección intravenosa; a continuación disminuye su concentración plasmática a m edida que se difunde a otros tejidos, com o el músculo. La concentración del fármaco en el encéfalo es similar a la del plasm a debido a su escasa unión a los componentes encefálicos. Por esta razón, su acción se inicia de inmediato, term ina con rapidez, y se relaciona directamente con la concentración del medicamento en el encéfalo.

S IST E M A N E R V IO SO C E N T R A L (SN C ) Y L ÍQ U ID O CEFALO RRAQ U ÍD EO (LC R) Las células del endotelio capilar del encéfalo tienen uniones estrechas continuas; en consecuencia, la penetración de un fármaco en este órgano depende más del transporte transcelular que del paracelular. Las características únicas de las células del endotelio capilar del encéfalo y las células gliales pericapilares constituyen la barrera hematoencefálica. En el plexo coroideo, se encuentra una barrera similar entre la sangre y el LCR, pero aquí



intervienen uniones estrechas de células epiteliales. En consecuencia, la liposolubilidad de las formas no ionizadas y la fracción libre de un fármaco es un determinante importante de su captación por el encéfalo; es decir, cuanto más lipofílico sea, más fácilmente cruzará la barrera hematoencefálica. Los fármacos pueden penetrar en el SNC por transportadores de captación específicos (cap. 2).

T R A N SF E R E N C IA P IA C E N T A R IA D E L O S FÁRM ACO S La transferencia de fármacos a través de la placenta tiene una importancia crítica porque los medicamentos pueden causar anomalías en el feto en desarrollo. La liposolubilidad, la magnitud de la unión a las proteínas plasmáticas y el grado de ionización de ácidos y bases débiles son determinantes generales importantes en la transferencia de fármacos a través de la placenta. El plasma fetal es ligeramente más ácido que el materno (pH 7.0-7.2 comparado con 7.4), de tal manera que los fármacos básicos sufren atrapamiento iónico. El concepto de que la placenta es una barrera absoluta para los fármacos es erróneo, en parte porque también existen varios transportadores de entrada. Hasta cierto grado, el feto está expuesto a todos los medicamentos que consume la madre.

EXCRECIÓN DE FÁRMACOSLos fármacos se eliminan del organismo sin cambios mediante el proceso de excreción o son transformados en metabolites (véanse caps. 2 y 3). Con exclusión del pulmón, los órganos excretorios eliminan con mayor eficiencia compuestos polares que sustancias con alta liposolubilidad. En consecuencia, los medicamentos liposolubles no se excretan con facilidad hasta que no se metabolicen en compuestos más polares.

Los riñones son los órganos más importantes para la excreción de fármacos y sus metabolites. Las sustancias que se eliminan por las heces son medicamentos administrados por vía oral que no se absorbieron o metabolites de fármacos excretados por la bilis o secretados directamente al intestino y que no se resorbieron. La excreción de medicamentos por la leche materna es importante no por las cantidades eliminadas, sino porque tendrán efectos farmacológicos indeseables en el lactante en amamantamiento. La excreción pulm onar es importante para la eliminación de gases anestésicos (véase cap. 13).

E X C R E C IÓ N R E N A L La excreción de fármacos y metabolites en la orina comprende tres procesos diferentes: filtración glomerular, secreción tubular activa y resorción tubular pasiva. Los cambios en la función global de los riñones suelen afectar los tres procesos en un grado similar. En neonatos, la función renal es baja comparada con la masa corporal, pero madura con rapidez en el transcurso de los primeros meses después dei nacimiento. Durante la vida adulta, hay una declinación lenta de la función renal, de alrededor de 1 % por año, de tal manera que en pacientes de edad avanzada puede haber un grado importante de deterioro funcional.

La cantidad de fármaco que penetra en la luz de los túbulos por filtración depende del índice de filtración glpmerular y el grado de unión plasmática del medicamento; sólo se filtra el fármaco libre. En el tùbulo renal proximal, la secreción tubular activa mediada por portador también puede añadir fármaco al líquido tubular. Los transportadores como la glucoproteína P y la proteina tipo 2 asociada con la resistencia a múltiples fármacos (MRP2), localizados en la membrana del borde en cepillo apical, son los que permiten la secreción de aniones anfipáticos y metabolitos conjugados (p. ej., glucurónidos, sulfates y aductos de glutatión), respectivamente (caps. 2 y 3). Los transportadores de “casete” que unen trifosfato de adenosina (ATP) (ATP-binding cassette, ABC) que son más selectivos para fármacos catiónicos orgánicos intervienen en la secreción de bases orgánicas. Los transportadores de membrana, situados principalmente en el tùbulo renal distal, son responsables de cualquier resorción activa del medicamento desde la luz tubular hacia la circulación sistèmica.

En los túbulos proximal y distal, las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles se someten a resorción pasiva neta. El gradiente de concentración para la resorción retrógrada es creado por la resorción de agua con Na+ y otros iones inorgánicos. Debido a que las células tubulares son menos permeables a las formas ionizadas de electrólitos débiles, la resorción pasiva de estas sustancias depende del pH. Cuando la orina tubular se tom a más alcalina, aumenta la fracción ionizada de los ácidos débiles que se excretan más rápido y en mayor grado. Cuando la orina tubular se torna más àcida, la fracción ionizada de la droga se reduce y su excreción también disminuye. La alcalinización y acidificación de la orina tienen efectos opuestos en la eliminación de bases débiles. En el tratamiento de la intoxicación por medicamentos, es posible acelerar la excreción de ciertos fármacos mediante la alcalinización o acidificación apropiada de la orina (véase cap. 64).

METABOLISMO DE FÁRMACOSLa excreción renal de un fármaco no modificado tiene una importancia limitada en la eliminación global de la mayoría de agentes terapéuticos porque los compuestos lipofílicos que se filtran a través del glomérulo se reabsorben en su mayor parte hacia la circulación sistèmica durante su paso por los túbulos renales. A fin de que los fármacos y otros xenobióticos se eliminen del organismo, y así terminen sus actividades biológica y farmacológica, es esencial que se metabolicen en metabolitos más hidrófilos. En general, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos más polares que se eliminan con facilidad del cuerpo. Sin embargo, en algunos casos, se producen metabolitos con potente actividad biológica o con propiedades tóxicas.



El metabolismo de los fárm acos o reacciones de biotransformación se clasifican en reacciones de fu n - cionalización de fa se 1 o reacciones biosintéticas (conjugación) de fa se 2. Los sistemas enzimáticos que intervienen en la biotransformación de medicamentos se encuentran principalmente en e l hígado; sin embargo, todos los tejidos estudiados tienen cierta actividad metabòlica (en e l cap. 3 se comenta en form a detallada el metabolismo de fármacos).

FARMACOCINÉTICA CLÍNICALa farmacocinética clínica se basa en la relación que existe entre los efectos farmacológicos de un medicamento y su concentración medible (p. ej., en sangre o plasma). En algunos fármacos no se ha encontrado una relación clara o simple entre el efecto farmacológico y su concentración plasmática, en tanto que en otros no es práctico medirlos de manera sistemática como parte de la vigilancia terapéutica. En la mayor parte de los casos, la concentración de un fármaco en sus sitios de acción se relacionará con sus valores en la circulación general. El efecto farmacológico resultante puede ser la acción clínica deseada o un efecto adverso o tóxico. La farmacocinética clínica proporciona un marco de referencia dentro del cual pueden ajustarse las dosis del medicamento.

El cálculo de la dosis apropiada para cada paciente depende de diversas variables fisiológicas y fisipatológi- cas que modifican los parámetros farmacocinéticos del medicamento. Los cuatro parámetros más importantes que rigen la disposición de los fármacos son la depuración, que mide la eficiencia del organismo para eliminar el medicamento; volumen de distribución, una medida del espacio aparente disponible en el cuerpo para contener el fármaco; la vida media (t:/i) de eliminación, que mide rapidez de eliminación del fármaco del organismo, y la biodisponibilidad, que es la fracción del fármaco absorbido que llega a la circulación sistèmica.

DepuraciónLa depuración (CL) constituye el concepto más importante que debe considerarse cuando se planea un esquema racional para administrar un medicamento durante un tiempo prolongado. Por lo general, el médico desea conservar concentraciones estables de un fármaco dentro de una ventana terapéutica que se asocia con la eficacia terapéutica y una toxicidad mínima para un medicamento determinado. Suponiendo que la biodisponibilidad es completa, la concentración estable del fármaco en el organismo se obtendrá cuando la velocidad de eliminación sea igual a la de administración del fármaco. Por consiguiente:

Dosificación = CL • Css (1-2)

donde CL es la depuración del fármaco desde la circulación general y Css su concentración estable o en equilibrio (estado estacionario).

Las enzimas metabolizantes y los transportadores (véanse caps. 2 y 3) no suelen saturarse y en consecuencia la velocidad absoluta de eliminación del fárm aco es esencialmente una función lineal (prim er orden) de su concentración en el plasma, en donde se elimina del organismo una fracción constante por unidad de tiempo. Cuando se saturan los mecanismos de eliminación de un determinado medicamento la cinética se aproxima al orden cero, en la que se elimina una cantidad constante del fárm aco p o r unidad de tiempo. La depuración de un medicamento es la velocidad de eliminación p o r todas las vías norm alizada para su concentración en algún líquido biológico en el que puede medirse:

CL = velocidad de eliminación/C (1-3)

Por consiguiente, cuando la depuración es constante, la velocidad de eliminación del fárm aco es directamente proporcional a su concentración. Depuración es el volumen de líquido biológico, como sangre o plasma, del cual tendría que removerse p o r completo el medicamento para que correspondiera a la depuración (p. ej., ml/min/kg). La depuración puede definirse adicionalmente como depuración sanguínea ( CLb) o depuración plasmática (CLp) según donde se efectué la medición (Cv Cp).

La depuración de un fárm aco p o r varios órganos es aditiva. La eliminación de un fárm aco puede ocurrir como resultado de procesos que se llevan a cabo en e l aparato digestivo, riñones, hígado y otros órganos. La división de la velocidad de eliminación de cada órgano p o r la concentración del fárm aco (p. ej., concentración plasmática) proporcionará la depuración respectiva p o r ese órgano. La suma de estas depuraciones separadas equivaldrá a la depuración sistèmica:

CL , + CL. ... + CL = CL (1-4)renal hepática otras x }

La depuración sistèmica puede determinarse en estado estacionario utilizando la ecuación 1-2. Para una dosis única de un fárm aco con biodisponibilidad completa y cinética de eliminación de prim erorden, la depuración sistèmica puede determinarse p o r balance de masa y la integración de la ecuación1-3 en función del tiempo:

CL = Dosis/AÍ/C (1-5)



donde AU C es el área total bajo la curva que describe la concentración medida delfárm aco en la circulación general en junción del tiempo (desde cero hasta el infinito) como en la figura 1-5.

D EPU R A C IÓ N H EPÁ TICACuando un fárm aco es removido eficientemente de la sangre p o r procesos hepáticos (metabolismo, excreción o ambos, del fárm aco hacia la bilis), su concentración en la sangre que sale del hígado será baja, la tasa de extracción se aproximará a la unidad y su depuración de la sangre será dependiente del flu jo sanguíneo hepático (p. ej., fárm acos con depuraciones sistémicas >6 ml/min/kg).

D EPU R A C IÓ N R EN A LLa depuración renal de un fárm aco determina su presencia en la orina. La velocidad de filtración de un medicamento depende del volumen de líquido que se filtra en el glomérulo y de su concentración libre en e l plasm a porque e l fárm aco unido a proteínas no se filtra. La velocidad de secreción renal de un medicamento dependerá de la depuración intrínseca del fárm aco p o r acción de los transportadores que intervienen en la secreción activa, modificada p o r la unión del medicamento a proteínas plasmáticas, el grado de saturación de estos transportadores y la rapidez de llegada del fárm aco a l sitio secretor. A demás, deben considerarse los procesos que intervienen en la resorción del medicamento desde e l líquido tubular. Estos factores se alteran en las enfermedades renales.

DISTRIBUCIÓNVO LU M E N D E D IST R IB U C IÓ N El volumen de distribución (V) relaciona la cantidad de medica

mento en el organismo con su concentración (C) sanguínea. Este volumen no necesariamente se refiere a un volumen fisiológico identificable, sino al volumen de líquido que se requeriría para contener todo el fármaco en el cuerpo a la misma concentración m edida en la sangre:

Cantidad de fármaco en el cuerpo / V = C, o V = cantidad de fármaco en el cuerpo / C (1-6)

Por consiguiente, el volumen de distribución de un fármaco refleja la extensión en la cual aparece en tejidos extravasculares y no en el plasma. El volumen plasmático de un varón típico de 70 kg es de 3 L, el volumen sanguíneo alrededor de 5.5 L, el volumen de líquido extracelular fuera del plasma de 12 L, y el volumen de agua total del cuerpo alrededor de 42 L.

M uchos fárntacos tienen volúmenes de distribución mucho mayores que estas cifras (véase Apéndice II en la onceava edición del tratado). En medicamentos que se unen en form a extensa a las proteínas plasmáticas, pero no a componentes hísticos, el volumen de distribución se aproximará al volumen plasmático porque es factib le medir el fárm aco unido a las proteínas plasmáticas. En contraste, algunos medicamentos tienen volúmenes de distribución altos aunque el fárm aco en la circulación esté unido a la albúmina porque estos medicamentos son también “secuestrados” en otros sitios.

El volumen de distribución puede variar ampliamente según los grados relativos de unión a sitios receptores de alta afinidad, las proteínas plasmáticas e hísticas, el coeficiente de partición del fárm aco en la grasa y la acumulación en tejidos pobremente petfundidos. El volumen de distribución de un medicamento determinado puede variar según la edad del paciente, el sexo, la composición corporal y la presencia de alguna enfermedad. Por ejemplo, el agua total del cuerpo de lactantes menores de un año es 75 a 80% del peso corporal, en tanto que el de varones adultos es 60% y el de mujeres adultas 55%.

E l volumen de distribución que se define en la ecuación 1-6 considera el organismo como un solo compartimiento homogéneo. En este modelo unicompartimental, todo el fárm aco administrado pasa directamente al compartimiento central y su distribución es instantánea en todo el volumen (V). La depuración del fárm aco de este compartimiento ocurre con una cinética de prim er orden; es decir, la cantidad de fárm aco eliminado p o r unidad de tiempo depende de su cantidad (concentración) en el compartimiento corporal. En la figura 1-3A y la ecuación 1-7 se describe la disminución de la concentración plasmática con el tiempo de un fárm aco introducido en este compartimiento central:

C = (dosis/V) • exp (-kt) (1-7)

donde k es la constante de velocidad de eliminación que refleja la fracción de fárm aco que es removido del compartimiento, p o r unidad de tiempo. Esta constante de velocidad guarda una relación inversa con la t^ del medicamento (k = 0.693/t^).

E l modelo unicompartimental " ideal” no describe toda la evolución cronológica que sigue la concentración plasmática a lo largo del tiempo. Es decir, habrá que distinguir entre ciertos reservorios hísticos y el compartimiento central, p o r lo que la concentración del fárm aco parece disminuir de una manera que podría describirse en términos exponenciales múltiples (figura 1-3B). No obstante, el modelo unicompartimental es suficiente para aplicarse a casi todas las situaciones clínicas para la mayor parte de los medicamentos y la t,A en el compartimiento central determina el intervalo posológico del fármaco.



s

n3 3Q-O

1 1

zoo

TIEMPO (h) TIEMPO (h)

FIGURA 1-3 Curvas de concentración plasmática, tiempo después de la administración intravenosa de un fármaco (500 mg) a un paciente de 70 kg de peso. A. Se midieron las concentraciones del fármaco en plasma cada 2 h después de administrarlo. La gráfica semilogarítmica de concentración plasmática (Cp) en función del tiempo indica al parecer que el fármaco se elimina de un solo compartimiento mediante un proceso de primer orden (ecuación 1-7) con una vida media de 4 h (k = 0.693/t,^) = 0.173 h 1). El volumen de distribución (V) puede determinarse a partir del valor de Cp obtenido por extrapolación a t = 0 (C p= 16 pg/ml). El volumen de distribución (ecuación 1-6) para el modelo de un solo compartimiento es de 31.3 L o 0.45 L/kg (V = dosis/C£). La depuración del fármaco es de 90 ml/min, para el modelo monocompartimental, CL = kV. B. El muestreo antes de 2 h índica que, de hecho, el fármaco sigue cinéticas multiexponenciales. La vida medía de la disposición terminal es de 4 h, la depuración de 84 ml/min (ecuación 1-5), de 29 L (ecuación 1-7) y Vss de 26.8 L. El volumen de distribución inicial o "central” del fármaco (Vj = dosis/Cp) es de 16.1L. El ejemplo seleccionado indica que cuando el muestreo no se efectúa en los tiempos iniciales pueden pasarse por alto cinéticas multicompartimentales. En este caso particular, sólo hay un 10% de error en la estimación de la depuración cuando se ignoran las características multicompartimentales. En muchos fármacos pueden observarse cinéticas multicompartimentales que se extienden por periodos significativos de tiempo, y el no considerar la fase de distribución puede conducir a errores importantes en las estimaciones de la depuración y en las predicciones de las dosis apropiadas. Asimismo, cuando se decide una estrategia de dosis de saturación, es importante la diferencia entre el volumen de distribución “central” y otros términos que indican una distribución más amplia. El modelo multicompartimental de disposición de uri fármaco puede considerarse como si la sangre y los órganos magros altamente perfundidos como corazón, cerebro, hígado, pulmón y riñones se agruparan en un compartimiento central único, en tanto que los tejidos con menor perfusión como músculo, piel, grasa y hueso constituyen el compartimiento final (es decir, el compartimiento hístico o periférico). Cuando cambia la relación del flujo sanguíneo a varios tejidos, en una persona o difiere entre individuos, se modificarán los índices de distribución hística del fármaco. Los cambios en el flujo sanguíneo pueden determinar que algunos tejidos que se encontraban originalmente en el volumen “central” se equilibren con tanta lentitud que sólo aparezcan en el volumen “final”. Ello significa que, al parecer, los volúmenes centrales variarán con estados patológicos que alteran el flujo sanguíneo regional (p. ej., cirrosis hepática). Después de una dosis de saturación intravenosa, puede ser más alta la concentración plasmática del fármaco en personas con baja perfusión de tejidos periféricos (p. ej., choque). A su vez, estas concentraciones sistémicas más elevadas pueden causar concentraciones más altas (y mayores efectos) en tejidos con mayor perfusión como cerebro y corazón. En consecuencia, el efecto de un fármaco puede variar en los distintos sitios de acción según su grado de perfusión.

Velocidad de distribución del fárm acoEn muchos casos, grupos de tejidos con tasas similares de perfusión-partición se equilibran prácticamente con la misma rapidez de tal manera que se observa sólo una fa se de distribución aparente (disminución inicial rápida de la concentración del fárm aco inyectado po r vía intravenosa, como se ve en la figura 1-3B). Es como si el fárm aco comenzara en un volumen “central” (figura 1-1), que incluye los reservónos plasmático e hístico en los que el medicamento se equilibra rápidamente y se distribuyera hasta llegar a un volumen “fin a l”, a partir del cual las concentraciones plasmáticas disminuyen en una form a logarítmica lineal con una constante de velocidad k (figura 1-3B).

El volumen de distribución en estado estable o estacionario (Vs$) representa el volumen en el que un fárm aco se distribuiría aparentemente durante el estado estable si se encontrara en todo ese volumen a la misma concentración que está en el líquido medido (plasma o sangre). E l Vss también puede apreciarse como se muestra en la ecuación 1-8, en la que Vc es el volumen de distribución del fárm aco en el compartimiento central y VT es el mismo volumen del fárm aco en el compartimiento hístico:


1 0 SECCIÓN I Principios generales

Vida mediaLa vida media (t,A) es el tiempo que necesita la concentración plasmática o la cantidad del medicamento en el organismo para disminuir a la mitad (en un 50%). En el caso más sencillo, que es el del modelo unicompartimental (figura 1-3A), es posible determinar con facilidad la l,Á mediante inspección de la curva y utilizarla para decidir la dosificación del fármaco (posología). Sin embargo, con frecuencia, la concentración del medicamento en el plasma sigue un patrón de disminución multiexponencial (véase figura 1-3B); en consecuencia, pueden calcularse dos o más tiempos de tw Estas vidas medias prolongadas pueden representar la eliminación de fármaco de sitios de depósito o espacios hísticos pobremente perfundidos y relacionarse con la toxicidad del medicamento.

Una relación clínicamente importante entre la vida media, la depuración y el volumen de distribución en estado estacionario la proporciona:

t,A = 0.693 ■ VSS/C L (1-9)

A medida que disminuye la depuración de un fármaco, debido a un proceso patológico, por ejemplo, cabría esperar que aumentara la vida media en tanto no se modifique el volumen de distribución. Sin embargo, incrementos de la vida media resultan de modificaciones en el volumen de distribución, por ejemplo en los casos en que los cambios en la unión a proteínas de un fármaco afectan su depuración y conducen a modificaciones impredecibles de la vida media. Esta última es un buen indicador del tiempo necesario para alcanzar el estado estable después de iniciar o cambiar un esquema posológico (p. ej., son necesarias cuatro vidas medias para alcanzar aproximadamente el 94% de un nuevo estado estable), así como para conocer el tiempo necesario para que se elimine el fármaco del organismo y además un medio para estim ar el intervalo adecuado entre una dosis y otra (intervalo interdosis) (véase más adelante).

E STAD O E STA B L E La ecuación 1-2 indica que al final se alcanzará una concentración de estado estable si el fármaco se adminstra a un ritmo constante. (Dosificación = CL ■ Css.) En este punto, la eliminación del fármaco será igual a su fracción biodisponible. Este concepto se extiende también a la dosificación intermitente regular (p. ej., 250 mg de medicamento cada 8 h). Durante cada intervalo entre las dosis, aumenta la concentración del fármaco con la absorción y disminuye por eliminación. En estado estable, se repite el ciclo de manera idéntica en cada intervalo (véase figura 1-4). La ecuación 1-2 se aplica aun para dosis intermitentes, pero ahora describe la concentración estable promedio (Css) del fármaco durante el intervalo entre las dosis.

Grado y tasa'de biodisponibilidadB IO D ISP O N IB ILID A D Es importante diferenciar entre tasa (velocidad) y grado de absorción de un

fármaco, y la cantidad del mismo que llega finalmente a la circulación general. Esto no sólo depende de la dosis administrada sino también de la fracción de la dosis (F) que se absorbe y escapa a cualquier eliminación de primer paso. Esta fracción es la biodisponibilidad del fármaco.

Cuando la depuración sanguínea hepática del fárm aco es considerable en relación con el flujo de sangre del hígado, el grado de disponibilidad será bajo si se administra el medicamento por vía oral (p. ej., lidocaína o propranolol). Esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio fisiológico en que se lleva a cabo la absorción, y ninguna modificación en fo rm a farm acéutica mejorará la disponibilidad bajo condiciones de cinética lineal. La absorción o el metabolismo intestinal (o ambos) incompletos después de la administración oral reducirán, en la práctica, el valor máximo previsto de F. Cuando se administran fárm acos p o r una vía que está sujeta a una extracción de prim er paso, las ecuaciones que se presentaron anteriormente que incluyen los términos dosis o dosificación deben incluir también el término de biodisponibilidad F. Por ejemplo, la ecuación 1 -2 cambia a:

F ■ dosificación = CL ■ Css (1-10)

donde el valor de F está entre Oy 1. El valor de F varía ampliamente para fárm acos que se administran p o r vía oral y aún es posible alcanzar éxito terapéutico con algunos medicamentos con valores de F tan bajos como 0.03 (p. ej., etidronato).

VELOCIDAD D E A B SO R C IÓ N Aunque, en general, la velocidad de absorción de un fármaco no influye en la concentración estable promedio del medicamento en el plasma, puede afectar la farmacoterapia. Si un fármaco se absorbe con rapidez (p. ej., una dosis administrada en un bolo intravenoso) y tiene un volumen “central” pequeño la concentración del medicamento será alta al inicio. A continuación disminuirá a medida que se distribuye el fármaco hasta su volumen “final” (mayor) (figura 1-3B). Si el mismo medicamento se absorbe más lentamente (p. ej., por venoclisis lenta) se distribuirá durante su administración y las concentraciones máximas serán más bajas y se producirán más tarde. Los preparados de liberación controlada están diseñados para que la absorción sea lenta y sostenida y así producir una concentración plasmática/perfil cronológico menos fluctuante durante el intervalo entre una y otra dosis, en comparación con las formulaciones de liberación más inmediata. Debido a que los efectos favorables, no tóxicos, de los medicamentos se basan en alcanzar un rango de concentración plasmática ideal o deseado, el mantenimiento de este rango evitando grandes cambios entre las concentraciones máximas y mínimas puede mejorar el resultado terapéutico final.



Estado estable - Se alcanza aproximadamente luego de unas cuatro vidas medias • Tiempo para alcanzar el estado estable independiente de la dosis

Concentraciones en estado estable ■■ Proporcional a la dosis/intervalo entre dosis■ Proporcional a F/CL

Fluctuaciones-------------------------------------------------■ Proporcional al intervalo entre dosis /vida media • Amortiguadas por la absorción lenta

T

TIEMPO (múltiplos de vida media de eliminación)

FIGURA 1-4 Relaciones farmacocinéticas fundamentales en la administración repetida de fármacos. La línea gris es el perfil de acumulación de un fármaco durante su administración repetida a intervalos iguales a su vida media de eliminación cuando su absorción es 10 veces más lápida que la eliminación.

A medida que aumenta la velocidad de absorción, la concentración máxima se aproxima a 2 y la mínima a 1 durante el estado estable. La línea sólida indica el perfil plasmático durante la administración de una dosis equivalente por venoclisis continua. Las curvas corresponden a un modelo de un solo compartimiento. La concentración promedio (C J cuando se alcanza el estado estable o estacionario durante la administración intermitente del fármaco es

- F ■ dosisC„ = -

CL Tdonde F es la fracción biodisponible de la dosis y T el intervalo de administración entre dosis (tiempo). Si se sustituye la velocidad de infusión por F ■ dosis/r la fórmula es equivalente a la ecuación 1-2 y proporciona la concentración que se mantiene en el estado estable durante la infusión intravenosa continua.

Farmacocinética no linealEn farmacocinética, la fa lta de linealidad (es decir, cambios en parámetros como depuración, volumen de distribución y vida media en función de la dosis o la concentración de fárm acos) suele deberse a la saturación de la unión a proteínas, el metabolismo hepático o el transporte activo del medicamento a nivel renal.

UNIÓN SATURABLE A PROTEÍNASA medida que aumenta la concentración de un medicamento, se incrementará finalm ente la fracción libre (al saturarse todos los sitios de unión, si bien esto suele ocurrir sólo cuando las concentraciones plasmáticas del fárm aco alcanzan órdenes de decenas [10] o centenas [100] de ptg/ml). Cuando un medicamento es metabolizado p o r el hígado con una proporción de depuración intrínseca/extracción baja, la saturación de la unión a proteínas plasmáticas hará que V y CL aumenten; p o r consiguiente, la vida media ( t,^ puede perm anecer constante (ecuación 1-9). En el caso de este fárm aco, la Cs s no aumentará de manera lineal conforme lo haga el ritmo de administración del medicamento. S i los fá r macos son depurados con índices de depuración intrínseca/extracción elevados, la Css puede perm anecer linealmente (directamente) proporcional al ritmo de administración del medicamento. En este caso la depuración hepática no cambiará y el incremento de V aumentará la t¡^ al disminuir la fracción del fárm aco total en el organismo que llega al hígado p o r unidad de tiempo. Casi todos los medicamentos se encuentran entre estos dos extremos.

ELIMINACIÓN SATURABLESin duda, todos los procesos activos son saturables, pero parecerán lineales si las concentraciones del fárm aco que se encuentran en la práctica son mucho menores que el Km. Cuando las concentraciones del fárm aco exceden el Km se observan cinéticas no lineales. Las principales consecuencias de la saturación del metabolismo o el transporte son opuestas a las de la saturación de la unión a proteínas. La saturación del metabolismo o el transporte puede dism inuir la depuración (CL). E l metabolismo saturable determina que el metabolismo de prim er paso oral sea menor del esperado (F mayor) y hay un



incremento fraccional m ayor en la Css que el que correspondería a l aumento fracciona! en la velocidad de administración del medicamento.

dosificación •C 5 o = ---------------------- — ( 1 - 1 1 )

Vm - dosificación

Conforme la dosificación se aproxima a la velocidad máxima de eliminación (Vm), el denominador se acerca a cero y Css aumenta de numera desproporcionada. Como la saturación del metabolismo no tiene efecto alguno en el volumen de distribución, la depuración y la velocidad relativa de eliminación del fárm aco disminuyen conforme aumenta la concentración. Por tal motivo la curva logaritmo de la Cp tiempo es cóncava y decreciente hasta que e l metabolismo se desatura suficientemente y aparece la eliminación de prim er orden. Por consiguiente, e l concepto de vida m edia constante no es aplicable al metabolismo no lineal que ocurre en los límites usuales de las concentraciones clínicas. En consecuencia, es impredecible cambiar el ritmo de dosificación de un fárm aco con metabolismo no lineal porque el estado estable que resulta se alcanza con mayor lentitud y, como hecho importante, e l efecto no guarda proporción con la modificación del ritmo de administración.

Diseño y optimización de los esquemas posológicosLa intensidad del efecto de un fárm aco depende de que sus niveles plasmáticos estén p o r arriba de la concentración efectiva mínima, en tanto que la duración de esta acción refleja e l tiempo que permanece el nivel del medicamento p o r arriba de esta concentración (figura 1-5). En general, estas considera-

FIGURA 1-5 Características temporales del efecto de un fármaco y su relación con la ventana terapéutica (p. ej., dosis única, administración oral). Antes que la concentración plasmática de un fármaco (Cp) supere a la concentración efectiva mínima (MEC) para el efecto deseado hay un periodo de retraso. Después que se inicia la respuesta, aumenta la intensidad del efecto a medida que el medicamento continúa absoibíéndose y distribuyéndose. Éste llega a un máximo después del cual su eliminación resulta en una declinación de la Cp y de la intensidad del efecto. El efecto desaparece cuando la concentración del fármaco es menor que la MEC. En consecuencia, la duración de la acción de un medicamento está determinada por el periodo en el cual la concentración excede la MEC. Hay una MEC para cada respuesta adversa y si la concentración del fáimaco la excede se presentará toxicidad. El objetivo terapéutico es obtener y conservar concentraciones dentro de la ventana terapéutica para la respuesta deseada con mínima toxicidad. La respuesta al fármaco por debajo de la MEC para el efecto deseado será sub- terapéutica; mientras que por arriba de la MEC para un efecto adverso, aumentará la probabilidad de toxicidad. El incremento o la disminución de la dosis del medicamento desplaza la curva de respuesta hacia arriba o abajo de la escala de intensidad y se utiliza para modular el efecto del fármaco. El incremento de la dosis también prolonga la duración de acción del medicamento pero aumentando la probabilidad de efectos adversos. A menos que el fármaco no sea tóxico (p. ej., penicilinas), el incremento dé la dosis no es una estrategia útil para prolongar la duración de la acción. En lugar de ello, debe administrarse otra dosis del medicamento, programada para mantener las concentraciones dentro de la ventana terapéutica. Puede utilizarse el área bajo la curva de concentración sanguínea-tiempo (área bajo la curva, o ABC, indicada en tono gris) a fin de calcular la depuración (véase ecuación 1-5) para una eliminación de primer orden. El ABC también se utiliza como una medida de la biodisponibilidad (definida como 100% para un medicamento administrado por vía intravenosa). La biodisponibilidad será <100% en fármacos que se administran por vía oral, debido principalmente a la absorción incompleta, el metabolismo de primer paso y la eliminación. En consecuencia, el objetivo terapéutico es conservar las concentraciones estables del fármaco dentro de la ventana terapéutica. Es útil efectuar el monitoreo farmacocinético durante el tratamiento con medicamentos con índice- terapéutico estrecho, ya que el éxito del tratamiento se relaciona con un nivel sanguíneo en el sitio blanco en el estado estable.



don es se aplican a los efectos deseables e indeseables (adversos) y, como resultado, existe una ventana terapéutica que indica los límites de concentración eficaces sin toxicidad inaceptable. Se aplican consideraciones similares después de las dosis múltiples que son características de los tratamientos prolongados y determinan la cantidad y frecuencia de administración del medicamento a fin de lograr un efecto terapéutico óptimo. En general, e l límite inferior del terapéutico es casi igual a la concentración del fárm aco que produce alrededor de la m itad del m ayor efecto terapéutico posible y el límite superior del margen terapéutico es tal que no m ás de 5 a 10% de los pacientes tendrá un efecto tóxico. Para algunos medicamentos, esto significa que el límite superior de este margen no supere dos veces el límite inferior. Por supuesto, estas cifras pueden ser m uy variables y es posible que algunos pacientes se beneficien mucho con concentraciones de fárm acos que exceden los márgenes terapéuticos, en tanto que otros pueden presentar toxicidad importante con valores mucho m ás bajos (p. ej., digoxina).

En un número limitado de medicamentos es posible m edir con facilidad algún efecto del fárm aco (p. ej., presión arterial, glucemia) y ello puede utilizarse para optim izar la dosificación utilizando un método de “tanteo”. Incluso en un caso ideal, surgen ciertos problemas cuantitativos, como la frecuencia con que deben cambiarse las dosis y el grado de estas modificaciones. E llo suele determinarse con reglas empíricas sencillas basadas en los principios comentados (p. ej., no cambiar la dosificación más de 50% y con una frecuencia no mayor de cada tres a cuatro vidas medias). D e manera alternativa, algunos fárm acos tienen muy poca toxicidad relacionada con la dosis y suele ser conveniente una eficacia máxima. Con estos medicamentos, dosis mucho mayores del prom edio necesario asegurarán la eficacia (si es posible) y prolongarán la acción farmacológica. Esta estrategia de “dosis m áxim a” se utiliza típicamente para las penicilinas.

Sin embargo, en muchos medicamentos, es difícil m edir los efectos (o éste se administra con fines profilácticos), hay peligro potencial de toxicidad e ineficacia o el índice terapéutico es estrecho. En estas circunstancias, las dosis deben ajustarse cuidadosamente y la posología del medicamento se limita p o r la toxicidad más que p o r la eficacia.

D O SIS DE M A N TE N IM IEN T OEn casi todas las situaciones clínicas, los medicamentos se administran en una serie de dosis repetidas o por venoclisis continuas a fin de conservar una concentración estable del fárm aco dentro de la ventana terapéutica. Un objetivo fundam ental es calcular la dosis de mantenimiento apropiada. A fin de conservar el estado estable o la concentración blanco seleccionada, se ajusta e l ritmo de administración del medicamento de tal manera que la velocidad de ingreso sea igual a la velocidad de egreso o pérdida. Esta relación se expresa aqu í en términos de la concentración blanco deseada:

Frecuencia de dosificación = Cp blanco • C U F (1-12)

Si el médico elige la concentración plasmática del fárm aco deseada y conoce la depuración y biodisponibilidad de ese medicamento eri un paciente particular, pueden calcularse la dosis y e l intervalo de administración apropiados.

Intervalo de administración para dosis intermitentes.En general, no son convenientes grandes fluctuaciones en las concentraciones de un medicamento entre las dosis. Si la absorción y distribución fueran instantáneas, las fluctuaciones en las concentraciones de un fárm aco entre las dosis dependerían p o r completo de la vida media de eliminación del medicamento. Si se eligiera un intervalo T entre las dosis igual a la vida media (tyJ, entonces se duplicaría la fluctuación total; esta opción suele ser una variación tolerable.

Ciertas consideraciones farmacodinámicas modifican la situación anterior. En medicamentos con un margen terapéutico reducido, puede ser importante estim ar las concentraciones máximas y mínimas que ocurrirán en un intervalo de administración particular. Es posible determinar la concentración mínima en estado estable Q s m in utilizando la ecuación 1-13:

F - d o sis /V S SSS, m in = - . ---------------— • exp (~kT ) (1-13)

1 - exp ( -k T )

donde k es igual a 0 .693 dividido p o r la t,/2 plasm ática clínicam ente relevante y T es e l intervalo entre dosis. D e hecho, e l término exp(-kT) es la fracción de la última dosis (corregida para la biodisponibilidad) que perm anece en el organismo a l fina l de dicho intervalo de administración.

D O SIS D E SATU RACIÓN (“ CA RG A ” )Una dosis de saturación o “dosis de carga” es una dosis o una serie de ellas que se administra a l inicio del tratamiento con el fin de obtener con rapidez la concentración deseada. La magnitud apropiada de la dosis de saturación es

D osis de saturación = Cp deseada en el sitio blanco • Vss/F (1-14)



Una dosis de saturación suele ser conveniente cuando el tiempo necesario para alcanzar el estado estable (y la eficacia) con la administración del fárm aco a un ritmo constante (deben transcurrir al menos cuatro vidas medias) es prolongado en relación con las exigencias del padecimiento que se trata, como ocurre con la terapéutica de arritmias o la insuficiencia cardiaca.

E l uso de una dosis de saturación también tiene desventajas importantes. E l paciente puede exponerse súbitamente a una concentración tóxica de un fárm aco que quizá disminuya en un tiempo prolongado (es decir, t,A larga). Las dosis de saturación tienden a ser grandes y con frecuencia se administran por vía parenteral y con rapidez; ello puede ser particularmente peligroso si ocurren efectos tóxicos como resultado de las acciones del medicamento en sitios que se encuentran en equilibrio rápido con la concentración alta en plasma. Por esta razón, suele ser aconsejable dividir la dosis de saturación en varias dosis menores fraccionadas administradas en un lapso de tiempo dado, o administrarla por venoclisis continua durante un tiempo utilizando bombas de infusión computarizadas.

Monitoreo terapéutico de medicamentosLa mayor utilidad de medir las concentraciones de los fármacos (en estado estable) es “para afinar” el cálculo de CL/F de un paciente en tratamiento (utilizando la ecuación 1-10 reordenada que se indica a continuación):

C L /F ( paciente) = dosisficación /C ss (medida) (1-15)

La nueva estimación de C L /F puede utilizarse en la ecuación 1-12 para ajustar la dosis de mantenimiento a fin de lograr la concentración blanco deseada.

FARMACODINAMIA

MECANISMOS DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA Y RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO Y SU EFECTOFarmacodinamia es: el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción y suele proporcionar la base para el uso terapéutico racional de un medicamento y el diseño de sustancias terapéuticas nuevas y superiores.

Mecanismos de acción de los fármacosLos efectos de casi todos los fármacos resultan de su interacción con componentes macromoleculares del organismo. Estas interacciones modifican la función dei componente pertinente y en consecuencia inician los cambios bioquímicos y fisiológicos característicos de la respuesta al medicamento. El término receptor indica el componente del organismo con el que se supone que interactúa el fármaco.

Receptores farmacológicosLas proteínas constituyen cuantitativamente la clase más importante de receptores de fármacos. Los ejem plos incluyen los receptores para hormonas, factores de crecimiento, factores de transcripción y neurotransmisores; las enzimas de vías metabólicas o reguladoras cruciales (p. ej., reductasa de dihidrofolato, acetilcoiinesterasa y fosfodiesterasas de nucieótidos cíclicos); proteínas que participan en procesos de transporte (como Na+, K+-ATPasa); glucoproteínas secretadas (p. ej., W nts), y proteínas estructurales (como tubulina). También es posible aprovechar con propósitos terapéuticos propiedades de unión específicas de otros constituyentes celulares. Así, los ácidos nucleicos son receptores farmacológicos importantes, en particular de quimioterapéuticos antineoplásicos.

Un grupo de receptores de fármacos importante consiste en proteínas que normalmente sirven como receptores para ligandos reguladores endógenos. M uchos fármacos actúan en esos receptores fisiológicos y con frecuencia son particularmente selectivos porque estas estructuras están especializadas para reconocer y responder con gran selectividad a moléculas de señalización individuales. Los fármacos que se unen a receptores fisiológicos y remedan los efectos reguladores de los compuestos endógenos de señalización se denominan agonistas. Otros fármacos, llamados antagonistas, se unen a receptores sin efecto regulador, pero su unión bloquea la unión del agonista endógeno. Los compuestos que sólo son parcialmente eficaces como agonistas prescindiendo de la dosis utilizada se denominan agonistas parciales; los que estabilizan el receptor en su conformación inactiva se llaman agonistas inversos (figura 1 -6 ).

La fuerza de la interacción reversible entre un fármaco y su receptor, medida por su constante de disociación, se define como afinidad de uno para el otro. Tanto la afinidad de un fármaco por su receptor como su actividad intrínseca están determinados por su estructura química.

S IT IO S D E A C C IÓ N D E LO S FÁRM ACO S E N L A S C É LU LA S Los medicamentos actúan alterando las actividades de sus receptores. Los sitios en que actúan los fármacos y el grado de esta acción están determinados por la localización y capacidad funcional de los receptores. Por consiguiente, la localización



DAgonista completo R¡ ^*~DRa

DAgonista parcial DR¡ -***>~DRa

DCompuesto inactivo DR¡ D Rg

DAgonista inverso D R i ^ Fia

Log (fármaco)

FIGURA 1-6 Regulación de la actividad de un receptor por fármacos con selectividad configurativa. La ordenada corresponde a cierta actividad del receptor producida por Ra, que es la conformación activa del receptor (p. ej., estimulación de adenilciclasa). Si se une un fármaco D de manera selectiva a /?a, producirá una respuesta máxima. Si D tiene la misma afinidad por R¡ y no alterará el equilibrio entre ambas ni tendrá efecto en la actividad neta; D aparecería como un compuesto inactivo. Si el fármaco se une de manera selectiva a Rt, disminuirá entonces la cantidad neta de R&. Si D puede unirse al receptor en una conformación activa R pero también se une al receptor inactivo Ri con menor afinidad, el fármaco producirá una respuesta parcial y D será un agonista parcial. Si el nivel de f?a es suficiente para producir una respuesta basal elevada en ausencia de ligando (actividad constitutiva independiente de ligando), cuando un fármaco se une a R¡ reducirá la actividad; en este caso D será un agonista inverso. Estos últimos se unen de manera selectiva a la forma inactiva del receptor y desplazan el equilibrio conformacional hacia el estado inactivo. En sistemas que carecen de actividad constitutiva, los agonistas inversos se comportarán como antagonistas competitivos. Los receptores que tienen actividad constitutiva y son sensibles a agonistas inversos incluyen a benzodiacepinas, histamina, opiáceos, canabinoides, dopamina, adrenérgicos j), calcitonina, bradicinina y adenosina.

selectiva de la acción del medicamento dentro de un organismo no necesariamente depende de su distribución selectiva. Si un fármaco actúa en un receptor que tiene funciones comunes a la mayor parte de las células, sus efectos serán amplios y diversos. Si media una función vital, puede ser particularmente difícil o peligroso utilizar este medicamento. No obstante, es posible que este fármaco tenga importancia clínica.

Cuando un fármaco interactúa con receptores que se presentan sólo de unas cuantas células diferenciadas, sus efectos son más específicos. Hipotéticamente un fármaco ideal debería producir su efecto terapéutico por esta acción discreta. Se reducirían al mínimo los efectos secundarios, pero tal vez no la toxicidad. Si la función diferenciada fuera vital, este tipo de medicamento también podría ser muy peligroso. Incluso cuando la principal acción de un fármaco es localizada, sus efectos fisiológicos consiguientes pueden ser diseminados.

Receptores para moléculas reguladoras fisiológicasLa postulación de dos funciones de un receptor, unión de ligando y propagación de m ensaje (es decir, señalización), sugiere la existencia de dominios funcionales dentro del receptor: un dominio de unión de ligando y un dominio efector. Con frecuencia es posible deducir la estructura y función de estos “dominios” basándose en estructuras de alta resolución de proteínas del receptor y analizando el comportamiento de receptores mutados intencionalmente.

Las acciones reguladoras de un receptor pueden ejercerse de m anera directa sobre su blanco celular, proteínas efectoras, o conducirse mediante moléculas intermediaras de señalización celular llamadas transductores. El receptor, su blanco celular y cualquier molécula intermediaria se denominan sistemo de receptor-efector o vía de señal-transducción. Con frecuencia, la proteína del efector celular proximal no es el “blanco” fisiológico final sino más bien una enzima o proteína de transporte que crea, desplaza o degrada un metabolito pequeño (p. ej., un nucleótido cíclico o trifosfato de inositol) o un ion (p. ej., Ca2+) conocido como segundo mensajero. Estos últimos pueden difundir cerca de sus sitios de unión y llevar información a una gran variedad de “blancos” que suelen responder simultáneamente a la activación de un solo receptor al que se unió una sola molécula agonista. Aunque en un principio se pensaba que estos segundos mensajeros eran moléculas que se difundían libremente dentro de la célula, su difusión y sus acciones intracelulares están restringidos por compartimentalización, que es la localización selectiva de complejos



de receptor-transductor-efector-term inación de la señal, establecidas por interacciones: proteínas-lípidos y proteínas-proteínas.

Los receptores y sus proteínas efectoras y transductoras asociadas también actúan como integradores de información porque coordinan señales de múltiples ligandos, tanto entre s í como con las actividades metabólicas de la célula. Una propiedad importante de los receptores fisiológicos que también los tom a en “blancos ” excelentes para medicamentos es que actúan de manera catalítica. La naturaleza catalítica de los receptores es obvia cuando el receptor en s í mismo es una enzima, pero todos los receptores conocidos son, formalmente, catalizadores. Por ejemplo, cuando una molécula agonista aislada se une a un receptor que es un canal de iones, fluyen cada segundo cientos a miles de millones de ellos a través del canal. De manera similar, una molécula de una hormona esteroidea se une a su receptor e inicia la transcripción de muchas copias de mRNA específicos, que, a su vez, pueden originar copias múltiples de una sola proteína.

R E C E P TO R E S FISIO LÓ G IC O S: FA M IL IA S E STR U C TU R ALE S ¥ FU N C IO N A LES Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas pertenecen a relativamente pocas familias funcionales cuyos miembros tienen en común mecanismos de acción y estructuras moleculares similares (figura 1-7). En la actualidad, de cada superfamilia de receptores existe un contexto para comprender las estructuras de los dominios de unión de ligando y los dominios efectores, así como la forma en que la unión de agonistas influye en la actividad reguladora del receptor. Es fundamental el número pequeño de mecanismos bioquímicos y formatos estructurales utilizados en la señalización celular, en las cuales las células “blanco” integran señales de múltiples receptores a fin de producir respuestas aditivas, secuenciales, sinérgicas o mutuamente inhibidoras.

Receptores com o enzimas: cinasas de proteína receptoras y guanililciclasasUn grupo grande de receptores con actividad enzimática intrínseca incluye a cinasas de proteína de la superficie celular, que ejercen sus efectos reguladores fosforilando diversas proteínas efectoras en la cara interna de la membrana plasmática. La fosforilación de proteínas es un mecanismo común para modificar las actividades bioquímicas de un efector o sus interacciones con otras proteínas. Casi todos los receptores que son cinasas de proteínas fosforilan residuos de tirosina en sus sustratos. Unas pocas proteincinasas receptoras fosforilan residuos de serina o treonina. Las proteincinasas receptoras con estructura más sencilla están constituidas p o r un dominio de unión de agonistas en la superficie extracelular de la membrana plasmática, un único dominio transmenbrana y un dominio de proteínci- nasa en la cara interna de la membrana. Existen muchas variaciones de esta arquitectura básica, que incluyen el ensamble de múltiples subunidades en el receptor maduro, oligomerización obligada del receptor ligado, y la adición de múltiples dominios reguladores o de unión de proteínas, al dominio de proteincinasa intracelular que permiten la asociación del receptor ligado con moléculas efectoras adicionales y sustratos.

Otra fam ilia de receptores, los “asociados con proteincinasa", carecen de dominios enzimáticos intracelulares pero, en respuesta a agonistas, se ligan o activan proteincinasas precisas en la cara cito- plásmica de la membrana plasmática.

En los receptores que unen péptidos natriuréticos auriculares y péptidos guanilina y uroguanilina, el dominio intracelular no es una proteincinasa sino una guanililciclasa que sintetiza el segundo mensajero monofosfato de guanosina cíclico (GMP cíclico), que activa una proteincinasa dependiente de GM P cíclico (PKG) y puede modular las actividades de varias fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos, entre otros efectores.

Señalización de receptores activados p o r proteasasLas proteasas que están fijadas a la membrana plasmática o son solubles en el líquido extracelular (p. ej., trombina) pueden clivar ligandos o receptores en la superficie de las células a fin de iniciar o terminar la transducción de señales. Los agonistas peptídicos suelen procesarse mediante proteólisis a fin de que se tornen activos en sus receptores. El enfoque de nuevos fárm acos dirigidos a ejercer su acción sobre los mecanismos de regulación proteolítica de receptores ha originado estrategias terapéuticas satisfactorias, como el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en el tratamiento de la hipertensión (véanse caps. 30 y 32) y la generación de nuevos anticoagulantes dirigidos a la acción de la trombina (véase cap. 54).

Canales iónicosLos receptores de varios neurotransmisores form an canales regulados p o r agonistas y con selectividad iónica en la membrana plasmática, que se han denominado canales iónicos controlados por ligando o canales operados por receptor, que llevan a cabo su señalización modificando el potencial de membrana o la composición iónica de las células. Este grupo incluye el receptor colinérgico nicotínico, el de ácido y-aminobutírico A (GABAa) y los receptores para glutamato, aspartato y glicina (véanse caps. 9,12 y 16). Son proteínas con múltiples subunidades, cada una de las cuales presenta varios dominios transmembrana. L a asociación simétrica de las subunidades permite que cada una form e un segmento de la pared del canal, o poro, y controlar cooperativamente la abertura y el cierre del canal. En ocasiones


CA

PÍTU

LO

1 Farm

acocinética y farmacodinam

ia 17



el agonista se une a una subunidadparticular que puede estar repetida más de una vez en el multíme- ro ensamblado (p. ej., el receptor de acetilcolina nicotínico) o puede unirse a una subunidad aislada separada del canal ensamblado, como sucede con el receptor de sulfonilurea (SUR) que se asocia con un canal del K + (Kirg2) a fin de regular el canal del K + dependiente de ATP (KATP) (véase cap. 60). Se utilizan fárm acos que abren el mismo canal (minoxidilj como relajantes del músculo liso vascular. Los canales operados p o r receptor también son regulados p o r otros eventos mediados p o r receptor, como la activación de la cinasa de proteína dependiente de la activación de receptores acoplados a proteína G (GPCR) (véase más adelante). La fosforilación de la pro teína del canal en una o más de sus subunidades puede conferir activación e inactivación según el canal y la naturaleza de la fosforilación.

Receptores acoplados a proteína GUna gran supe/fam ilia de receptores, que incluye muchos “blancos” de fárm acos conocidos, interactúa con proteínas reguladoras heterotriméricas particulares que unen GTP conocidas como proteínas G. Las proteínas G son transductoras de señales que conducen información del receptor (luego de su unión al agonista) a una o más proteínas efectoras. Los GPCR incluyen los de varias aminas biógenas, eicosanoides y otras moléculas de señalización lipídica, hormonas peptídicas, opioides, aminoácidos como GABA y muchos otros péptidos y ligandos proteínicos. Los efectores regulados por proteína G incluyen enzimas como adenilciclasa, fosfolipasa C, fosfodiesterasas y canales iónicos de la membrana plasmática selectivos para Ca2+ y K + (figura 1-7). Debido a su número e importancia fisiológica, los GPCR son “blancos" para muchos fárm acos; tal vez la mitad de todos los medicamentos de prescripción no antibióticos están dirigidos a estos receptores que constituyen la tercera fam ilia más grande de genes en humanos.

Los GPCR presentan siete dominios (hélices a ) transmenbrana. Las proteínas G están form adas por una subunidad a que une GTP, que le confiere el reconocimiento específico p o r el receptor y efector, y un dímero relacionado de subunidades [} y y que participan en la localización de la proteína G en la membrana (p. ej., mediante miristolación), intervienen en la señalización de canales del K* rectificadores internos (GIRK) y son sitios de unión para cinasas de receptores acoplados a proteína G (GRK). Se unen a la cara citoplásmica de los receptores promoviendo la unión de GTP a la subunidad a de la proteína G. E l GTP activa la proteína G y le perm ite que, a su vez, active la proteína efectora. La proteína G permanece activa hasta que hidroliza el GTP unido en GDP. La activación de la subunidad Ga p o r GTP le perm ite regular una proteína efectora y conducir a la liberación de subunidades G^ que también pueden regular efectores (p. ej., canales del K +), que finalm ente se re asociarán otra vez con Ga ligada con GDP, regresando el sistema al estado basal.

Un elemento central para el efecto de muchos GPCR es la liberación de Ca2+ de depósitos intracelulares. Por ejemplo, los receptores alfa para noradrenalina activan Gq específica que lleva a la activación de fosfolipasa Cp. La fosfolipasa Cp (PLCp) es una enzima unida a la membrana que hidroliza un fosfolípido de la misma, 4,5-difosfato de fosfatidilinositol, para generar 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y el lípido diacilglicerol (DAG). El IP3 se une a receptores en canales que liberan Ca2* en los depósitos de Ca2* sensibles a IP3 del retículo endoplásmico, estimulando la liberación de Ca2* y aumentándolo rápidamente [Ca2+]r El incremento de este último es pasajero debido a su recaptación ávida hacia los depósitos. E l Ca2* puede unirse a canales iónicos y regularlos directamente (p. ej., canales del K* activados por Ca2* de gran conductancia). E l Ca2* puede unirse también a la calmodulina; el complejo de Ca2*-calmodulina resultante puede modular a continuación una variedad de efectores, incluyendo canales iónicos (p. ej., canales del K* activados por Ca2* de baja conductancia) y enzimas celulares (p. ej., la proteincinasa dependiente de Ca2*-calmodulina y fosfodiesterasas (PDE).

Las interacciones ligando-receptor aisladas no regulan toda la señalización de los GPCR. En la actualidad se sabe que los GPCR sufren homodimerización y heterodimerización y tal vez oligodimerización. La heterodimerización puede dar por resultado unidades receptoras con farmacología modificada comparada con cualquier receptor individual. Cada vez hay más pruebas que indican que la dimerización de receptores puede regular la afinidad y especificidad del complejo para la proteína G y regular la sensibilidad del receptora la fosforilación p o r cinasas de receptor y la unión de la arrestina, que son fenómenos importantes en la terminación de la acción de agonistas y en la remoción de receptores de la superficie celular. La dimerización también puede perm itir la unión de receptores a otras proteínas reguladoras como los factores de transcripción. En consecuencia, los sistemas receptor-proteína G-efector son redes complejas de interacciones convergentes y divergentes que incluyen el acoplamiento receptor-receptor y receptor-proteína G, que permiten una regulación extraordinariamente versátil de la función celular.

Factores de transcripciónLos receptores de hormonas esteroideas, hormona tiroidea, vitamina D y los retinoides son proteínas fijadoras de DNA soluble que regulan la transcripción de genes específicos. Estos receptores actúan como heterodímeros y homodímeros con proteínas celulares homólogos, pero pueden ser regulados por oligomerización de orden superior con otros moduladores. Frecuentemente están unidos a estas proteínas moduladoras en el citoplasma, manteniéndolos en un estado inactivo. Los sitios reguladores en el DNA en donde se unen los agonistas son específicos de receptor: la secuencia de un "elemento de



respuesta a glucocorticoides”, que con una variación mínima se asocia con cada gen de respuesta a glucocorticoides, en tanto que un “elemento de respuesta tiroidea ” confiere especificidad a las acciones del receptor nuclear de hormona tiroidea.

SEGU NDOS M EN SA JER O S C IT O PL Á SM IC O SLa unión de un agonista a un receptor proporciona el prim er mensaje en la transducción de la señal desde el receptor a l efector para modificar la fisiología celular. E l prim er mensajero promueve la producción o el desplazamiento celular de un segundo mensajero, que inicia la señalización celular a través de una vía bioquímica específica. Las señales fisiológicas se integran dentro de la célula como resultado de interacciones entre vías de segundos mensajeros. En comparación con el número de receptores y proteínas de señalización citosólicas, se han identificado relativamente pocos segundos mensajeros citoplásm icos. Sin embargo, su síntesis o liberación y degradación o excreción reflejan las activ idades de muchas vías. Los segundos mensajeros que se han estudiado bien incluyen AMPc, GMPc y ADP-ribosa cíclica, Ca2*, fosfatos de inositol, diacilglicerol y óxido nítrico (NO). Los segundos mensajeros se influyen entre s í tanto de manera directa, alterando el metabolismo de los otros, como indirecta, compartiendo “blancos ” intracelulares. Este patrón de vías reguladoras permite que la célula responda a agonistas, de manera aislada o en combinación, con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplasmáticas.

A M P cíclicoEl AM P cíclico, el segundo mensajero prototipo, es sintetizado por la adenilciclasa bajo el control de varios GPCR; la estimulación es mediada por Gs y la inhibición p o r G¡. H ay nueve isoformas de adenilciclasa (AC) unidas a lo membrana. Estas A C son glucoproteínas de 120 kDa con seis hélices transmembrana, y dos extensos dominios citoplásmicos. Las A C unidas a la membrana muestran actividad enzimática basal que es modulada p o r la unión de subunidades a ligadas a GTP de proteínas G estimuladoras e inhibidoras (GSy G¡). Las AC se catalogan basándose en su homología estructural y su regulación particular p o r subunidades a y Py de la proteína G, Ca2*, cinasas de proteína y las acciones del diterpeno forskolina. Debido a que cada isoforma d eA C tiene una distribución hística y propiedades reguladoras propias, diferentes tipos de células responden de manera distinta a estímulos similares.

La función de los fárm acos que interactúan con los GPCR como agonistas es acelerar el intercambio de GDP p o r GTP en las subunidaes a de estas proteínas G. Una vez activadas por a s-GTP, la A C permanece activada hasta que a s hidroliza la unión GTP en GDP, que retorna el sistema a su estado basal. La activación de una sola AC produce muchas moléculas de AM P cíclico, que, a su vez, puede activar la PKA. E l A M P cíclico se elimina p o r una combinación de hidrólisis catalizada p o r fosfodiesterasas de nucleótido cíclico y extrusión por varias proteínas de transporte de la membrana plasmática.

FosfodiesterasaLas fosfodiesterasas (PDE) son reguladas p o r transcripción controlada, a sí como p o r segundos mensajeros (nucleótidos cíclicos y Ca2*) e interacciones con otras proteínas de señalización como la arrestina P y cinasas de proteína. Las PD E se encargan de hidrolizar el enlace 3'',5'-fosfodiéster que se encuentra en el AM P y GMP cíclicos. Las PD E comprenden una superfamilia con 11 subfamilias que se distinguen basándose en la secuencia de aminoácidos, la especificidad de sustrato, propiedades farm acológicas y regulación alostérica. Las especificidades de sustrato de las PDE incluyen enzimas que son específicas para el AM P y GMP cíclicos o ambos. Las PD E juegan un papel importante, altamente regulado para controlar las concentraciones intracelulares de AM P y GMP cíclicos. La importancia de las PD E como reguladores de la señalización es evidente p o r ser “blanco terapéutico” del desarrollo de fárm acos en afecciones como el asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, afecciones cardiovasculares como insuficiencia cardiaca y arteriopatía periférica ateroesclerótica, trastornos neurológicos y disfunción eréctil.

G M P cíclicoEl GMP cíclico es generado po r dos form as distintas de ciclasa de guanililo (GC). El NO estimula la ciclasa de guanililo soluble (sGC), y los péptidos natriuréticos, las guanilinas y la enterotoxina ter- moestable de Escherichia coli estimulan a miembros de las ciclasas de guanililo transmenbrana (p. ej., GC particulada).

Acciones de los nucleótidos cíclicosEn casi todos los casos, el AM P cíclico funciona activando las isoformas de proteincinasa (PKA) dependiente de AM P cíclico y el GMP cíclico activa una PKG. En fecha reciente se describieron varias acciones adicionales de los nucleótidos cíclicos, todas ellas de importancia farmacológica.

Cinasas de proteína dependientes de nucleótidos cíclicosLa holoenzima PKA consiste en dos subunidades catalíticas (C) unidas de manera reversible a un díme- ro de subunidad reguladora (R). La holoenzima es inactiva. La unión de cuatro moléculas de AM P cícli-



co, dos a cada subunidad R, disocia la holoenzima liberando dos subunidades C activas catalíticamente que fosforilan residuos de serina y treonina en proteínas de sustratos específicos.

La diversidad de PKA se basa en sus subunidades R y C. La clonación molecular reveló isoformas a y P de las subunidades reguladoras de PKA descritas clásicamente (R I y RII), a sí como tres isoformas de la subunidad C: Ca, CP y Cy. Las subunidades R muestran diferentes afinidades de unión al AM P cíclico, que dan lugar a holoenzimas de PKA con diferentes umbrales de activación. Además de la expresión diferencial de las isoformas R y C en diversas células y tejidos, la función de PKA es modulada por localización subcelular mediada p o r proteínas de anclaje de cinasa A (AKAP).

La PKA puede fosforilar blancos fisiológicoas finales (enzimas metabólicas o proteínas de transporte) y numerosas proteincinasas y otras proteínas reguladoras en múltiples vías de señalización. Este último grupo incluye factores de transcripción que permiten que el AM P cíclico regule la expresión génica además de intervenir en eventos celulares más agudos.

El GMP cíclico activa una proteincinasa, denominada PKG, que fosforila varios de los mismos sustratos que la PKA y algunos que son específicos de PKG. A diferencia de PKA, PKG no se disocia cuando une e l GMP cíclico. Se han identificado dos form as homólogos de PKG. La PKGI, con una terminal N acetilada, se localiza en el citoplasma, y se han descrito dos isoformas ( la y /|3) que se originan p o r empalme alternado y la PKGII, con una terminal miristilada, está asociada a la membrana y puede ser compartimentada por proteínas de anclaje de PKG en form a sim ilar a la descrita para la PKA. Los efectos farm acológicos importantes del incremento de GMP cíclico incluyen modulación de la actividad plaquetaria y regulación de la contracción de músculo liso.

Canales controlados p o r nucleótidos cíclicosAdemás de activar proteincinasas, el A M P y GMP cíclicos se unen también a canales catiónicos de la membrana plasmática, regulando directamente su actividad, por lo que se denominan canales controlados p o r nucleótidos cíclicos (CNG). Los canales iónicos CNG se han encontrado en riñones, testículos, corazón y sistema nervioso central. Estos canales se abren en respuesta a la unión directa de nucleótidos cíclicos intracelulares y contribuyen al control celular del potencial de membrana y las concentraciones intracelulares de Ca2*. Los canales iónicos CNG form an canales con poros de subunidades múltiples que comparten similitudes estructurales con los canales del K * controlados p o r voltaje.

CalcioLa entrada de Ca2* en el citoplasma es mediada por diversos mecanismos: canales de la membrana plasmática regulados p o r proteínas G, potencial de membrana, directamente por K* o Ca2* y p o r canales en regiones especializadas del retículo endoplásmico que responden a IPr En células excitables, la despolarización de la membrana induce ingreso de Ca2* según el estado del canal que lleva subsecuentemente a la liberación de Ca2* de sus depósitos por el retículo sarcoplásmico. El Ca2* intracelular es removido por extrusión hacia el extracelular (intercambiador de Na*-Ca2* y Ca2* ATPasa) y recaptación hacia el retículo endoplásmico (bombas SERCA). El Ca2* propaga sus señales a través de una diversidad de proteínas mucho más amplia que el AM P cíclico, incluyendo enzimas metabólicas, proteincinasas y proteínas reguladoras que unen Ca2* (p. ej-, calmodulina) que modulan aun otros efectores finales e intermedios que regulan procesos celulares tan diversos como exocitosis de neurotransmisores y la contracción muscular. Fármacos como la clorpromacina (un medicamento antipsicótico) inhiben la calmodulina.

Regulación de receptoresLos receptores no sólo inician la regulación de eventos bioquímicos y funciones fisiológicas, sino que también están sujetos a muchos controles de regulación y homeostáticos, que incluyen regulación de la síntesis y degradación del receptor por múltiples mecanismos, modificación covalente, asociación con otras proteínas reguladoras y/o relocalización dentro de la célula. Se regulan de manera similar las proteínas transductoras y efectoras. Las señales modulatorias pueden provenir de otros receptores en forma directa o indirecta, y casi siempre los receptores están sujetos a modulación mediante retroalimentación por el envío de señales propias.

La estimulación constante de las células con agonistas suele dar por resultado un estado de desensibilización (llamado también adaptación, refractariedad que en su fa se fina l lleva a la disminución del número de receptores) de tal m anera que disminuye el efecto observado luego de la exposición continua o persistente a la misma concentración del fármaco. Cuando este fenómeno ocurre con rapidez, se denomina taquifilaxia, que es importante en la terapéutica; un ejemplo es la respuesta atenuada por el uso repetido de agonistas del receptor (3, como broncodilatadores, para el tratamiento del asma (véanse caps. 10 y 27).

La desensibilización puede resultar de fa lta de acceso temporal del receptor al agonista o de pocos receptores sintetizados y disponibles en la superficie celular (p. ej., disminución del número de receptores). La fosforilación del receptor p o r cinasas GPCR específicas (GRK) juega un papel fundam ental para desencadenar la desensibilización rápida. La fosforilación de GPCR ocupados po r agonistas mediante GRK, facilita la unión de proteínas citosólicas, llamadas arrestinas, al receptor, lo que lleva



al desacoplamiento de la proteína G del receptor. Las arrestinas p se fijan a proteínas como PDE4 (que limita la señalización delA M P cíclico) y otras como clatrina y adaptina p2 que promueven el secuestro de receptores de la membrana (intemalización) y proporcionan un “andamio " que perm ite pasos adicionales de señalización.

Como cabe predecir, luego de la disminución crónica de la estimulación del receptor ocurre con frecuencia la supersensibilidad a agonistas. Estas situaciones pueden presentarse, por ejemplo, después de suprimir un bloqueo prolongado del receptor (p. ej., la administración a largo plazo de antagonistas del receptor p como el propranolol) (véase cap. JO) o en los casos en que la desnervación crónica de una fibra preganglionar induce un incremento de la liberación del neurotransmisor por pulso, condición que indica supersensibilidad neuronal posganglionar. La supersensibilidad también puede resultar de la respuesta de los tejidos a estados patológicos, como sucede en la isquemia cardiaca, y se debe a la síntesis e incorporación de nuevos receptores en la superficie del miocíto.

E N F E R M E D A D E S PO R D ISFU N C IÓ N D E R E C E P TO R E S La alteración de los receptores o de los sistemas de señalización receptor-efector puede ser causa de enfermedades. La pérdida de un receptor en un sistema de señalización muy especializado puede originar un trastorno fenotípico relativamente limitado, aunque notable (p. ej., deficiencia de receptores a andrógenos y síndrome de insensibilidad a andrógenos; véase cap. 58). Las deficiencias de vías de señalización conllevan un espectro de efectos más amplio, como se observa en la m iastenia grave y ciertas formas de diabetes mellitus resistente a insulina, que resultan de la pérdida autoinmunitaria de receptores colinérgicos nicotínicos (véase cap. 9) o de receptores de insulina (véase cap. 60), respectivamente.

La expresión de receptores, efectores o proteínas de acoplamiento aberrantes o ectópicas puede originar supersensibilidad, subsensibilidad o bien otras respuestas desconocidas. Uno de los eventos más importantes es la aparición de receptores aberrantes como productos de oncogenes que transforman células normales en células malignas. Virtualmente, cualquier tipo de sistema de señalización puede tener potencial oncogénico (cap. 51).

IM PO R TA N C IA D E L O S SU B TIPO S D E R E C E P T O R E SLa clonación molecular apresuró el descubrimiento de nuevos subtipos de receptores, y su expresión como proteínas recombinantes facilitó el descubrimiento de fárm acos selectivos de subtipos. Receptores distintos pero relacionados pueden, o no, mostrar patrones precisos de selectividad entre ligandos agonistas y antagonistas. Cuando no se conocen ligandos selectivos, los receptores suelen denominarse isoformas en lugar de subtipos. Sin embargo, la distinción entre clases y subtipos de receptores suele ser arbitraria o histórica. Los receptores a... a 2 y P difieren entre s í en la selectividad del ligando entre fárm acos y en el acoplamiento a proteínas G (G g Gp y G s, respectivamente) y, no obstante, C ty fise consideran clases de receptor y a¡ y a 2 subtipos. Las isoformas de receptores a IA, a ¡B y a lc difieren poco en sus propiedades bioquímicas, aunque sus distribuciones en los tejidos son distintas. Los subtipos de receptores adrenérgicos p ; P2 y p3 muestran diferencias tanto en su distribución celular como en su fosforilación por GRK o PKA.

Las diferencias farm acológicas entre los subtipos de receptores se aprovechan en terapéutica para el desarrollo y uso de fárm acos selectivos de receptor. Estos medicamentos pueden utilizarse para producir diferentes respuestas en un tejido determinado cuando los subtipos de receptores inician distintas señales intracelulares o pueden servir para modular diferencialmente distintas células o tejidos que expresan uno u otro subtipo de receptor. E l incremento de la selectividad de un fárm aco entre tejidos o de las respuestas originadas de un tejido en particular, puede determinar que los beneficios terapéuticos sean mayores que los efectos indeseables.

Acciones de los fármacos no mediadas por receptoresAlgunos efectos de los medicamentos no ocurren a través de receptores macromoleculares, tal es el caso de la neutralización terapéutica de la acidez gástrica por una base (antiácido). Fármacos como el manitol actúan por sus propiedades coligativas, incrementando la osmolaridad de varios líquidos corporales y originando cambios en la distribución del agua a fin de promover diuresis, catarsis, expansión del volumen circulante en el compartimiento vascular o reducción del edema cerebral (véase cap. 28). Es posible utilizar la administración oral de sustancias que unen colesterol (p. ej., la resina colestiramind) para disminuir la absorción del colesterol de la dieta.

CUANTIFICACIÓN DE LAS INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS Y RECEPTORES Y SUS EFECTOS Farmacología de los receptoresLa teoría de ocupación de los receptores, en la que se asum e que la respuesta se origina por la ocupación de un receptor por el fármaco, se basa en la ley de la acción de masas. La expresión básica del estudio farma-



FIGURA 1-8 Respuestas graduadas expresadas en función de la concentración del fármaco A a nivel del receptor. La forma hiperbólica de la curva en la gráfica A se toma sigmoidea cuando se gráfica en forma semilogarítmica, como se muestra en la gráfica B. La concentración del fármaco que produce 50% de la respuesta máxima cuantifica su actividad y se denomina EC50 (concentración efectiva para una respuesta del 50%). El rango de concentraciones necesarias para mostrar de manera adecuada la relación de dosis-respuesta (~3 unidades logarítmicas de base 10) es muy amplio para ser representado en el formato lineal de la figura 1-8A; en consecuencia, en casi todas las curvas de dosis-respuesta se utiliza el log[D] en la abscisa (figura 1-8B). Las curvas de dosis-respuesta que se representan de esta manera son de forma sigmoidea y tienen tres propiedades básicas: umbral, pendiente y respuesta máxima asíntota. Estos parámetros caracterizan y cuantifican la actividad del fármaco. La curva sigmoidea también cumple la ley de acción de masas como se expresa en la ecuación 1-16.

cológico de los receptores es la curva de dosis-respuesta, una representación gráfica del efecto observado de un fármaco en función de su concentración en el compartimiento del receptor. La figura 1-8A muestra una curva típica de dosis-respuesta que alcanza un valor asintótico máximo, cuando el fármaco ocupa todos los sitios receptores.

Ciertos fárm acos inducen una respuesta a dosis bajas y la inhiben a dosis altas. Se dice que estas relaciones en form a de U para algunos sistemas receptores muestran hormesis. Varios sistemas de receptores de fárm acos pueden exhibir esta propiedad (p. ej., prostaglandinas, endotelina y agonistas purinérgicos y serotoninérgicos, entre otros), que es probable que sea la causa de su toxicidad farmacológica.

Potencia y eficacia relativaEn general, la interacción entre fármaco y receptor se caracteriza primero por la unión del medicamento al receptor y segundo, por la generación de una respuesta en un sistema biológico. La primera función está regida por la propiedad química de afinidad , interviniendo fuerzas químicas que llevan a que el fármaco se asocie de manera reversible con el receptor.

*■D + R DR -» Respuesta (1-16)

Esta sencilla relación permite apreciar la seguridad de la interacción del fármaco (D) con el receptor (R), tanto en sentido anterógrado o de velocidad de asociación (Je,) como en sentido inverso o de velocidad de disociación (k2). En determinado momento, la concentración del complejo agonista-receptor [DR] es igual al producto de [D][R] menos el producto £2 [DR], En equilibrio (es decir, cuando 8 [DR]/8 t = 0), &,[D][R] = &2 [DR]. La constante de disociación en equilibrio (KD) se describe entonces por la relación o cociente entre la velocidad de disociación y la velocidad de asociación (k2A l).

[D lfRl KEn equilibrio, K D = - ^ - = f - (1-17)

La constante de afinidad es la inversa de la constante de disociación en equilibrio (constante de afinidad = Kd =1/Ka). Por eso inferimos que cuando la afinidad es alta la KD es baja. Desde el punto de vista práctico, la afinidad de un fármaco está influenciada m ás por cambios en su velocidad de disociación (k2) que por los de su velocidad de asociación (fc(). Aunque en este análisis se asumen varias suposiciones, suele ser ótil para considerar las interacciones de los fármacos con sus receptores. El uso de este modelo sencillo de la ecuación 1-17 nos permite obtener una expresión de la ocupación fraccional (/) de receptores por agonistas:

j. _ [complejos de fármaco-receptor] [DR][total de receptores] [R] + [DR]


CAPÍTULO X Farmacocinética y farmacodinamia 2 3

Lo anterior puede expresarse en términos de KA (o KD) y [D]:

, ^ [D ] [D]/ = — -------- = — . (1-19)

l + ATJD] [D] + K d u

En consecuencia, cuando [D] = KD, un fármaco ocupará 50% de los receptores disponibles. Los m edicamentos potentes son los que, a concentraciones bajas, originan una respuesta uniéndose a un número crítico de un tipo particular de receptor (afinidad alta), en comparación con otros fármacos que actúan en el mismo sistema y tienen una afinidad más baja y en consecuencia requieren que se una más fármaco al mismo número de receptores.

La generación de una respuesta por el complejo fármaco-receptor se rige p o r una propiedad denominada eficacia En tanto que agonismo es la información “codificada" en la estructura química de un fá r maco que determina que cambíe la conformación del receptor para producir una respuesta fisiológica o bioquímica, cuando se une el fármaco, eficacia es la propiedad intrínseca de un fárm aco particular que define qué tan “buen" agonista es. Históricamente, la eficacia se ha considerado como una constante de proporcionalidad que cuantifica el grado de cambio funcional que sufre un sistema de respuesta mediada por un receptor cuando se une el fárm aco. En consecuencia, un medicamento con elevada eficacia puede ser un agonista total que, a cierta concentración, origina una respuesta completa, en tanto que otro con una eficacia más baja en el mismo receptor tal vez no desencadene una respuesta completa con ninguna dosis. Cuando es posible establecer la eficacia relativa de los fárm acos en un receptor particular, un medicamento con una eficacia intrínseca baja será un agonista parcial.

CU A N TIFIC A C IÓ N D E L A G O N ISM O Cuando se mide en el m ismo sistema biológico la potencia relativa de dos agonistas de igual eficacia, con iguales eventos de señalización “corriente abajo” para ambos fármacos, la comparación proporciona una medida relativa de la afinidad y eficacia de los dos agonistas (figura 1-9A). Es conveniente describir la respuesta del agonista determinando la concentración efectiva que induce la mitad (el 50%) de una respuesta máxima (EC50) determinada. En consecuencia, la medición de la potencia agonista comparando los valores de EC J 0 es un método para determinar la capacidad de diferentes agonistas para inducir una respuesta en un sistema de prueba y predecir la actividad comparable en otro. Otro método para estimar la actividad agonista y su eficacia relativa es comparar las asíntotas máximas en sistemas en que los agonistas no producen una respuesta máxima (figura 1-9B). La ventaja de utilizar la respuesta m áxima es que esta propiedad sólo depende de la eficacia, en tanto que la potencia es una función mixta de afinidad y eficacia.

C U A N TIFIC A C IÓ N D E L A N TAG O N ISM O Los patrones característicos de antagonismo se asocian con ciertos mecanismos de bloqueo de receptores. Uno de ellos es el antagonismo competitivo directo mediante el cual un fármaco que carece de eficacia intrínseca pero conserva su afinidad compite con el agonista por el sitio en el receptor. El patrón distintivo de este antagonismo es el desplazamiento paralelo, concentración dependiente de la curva de dosis-respuesta del agonista a la derecha, sin modificación de la respuesta m áxima (figura 1-10A). La magnitud del corrimiento de la curva del agonista a la derecha depende de la concentración del antagonista y su afinidad por el receptor.

FIGURA 1-9 Dos formas para cuantificar el agonismo. A. La potencia relativa de dos agonistas (fármaco x, línea discontinua; fármaco y , línea sólida) obtenida en el mismo tejido es función de sus afinidades y eficacias intrínsecas relativas. El 50% del efecto máximo (HCMI) de la sustancia x se produce a una concentración de una décima parte de la concentración efectiva 50% del fármaco y . En consecuencia, el fármaco x es más potente que el y . B. En sistemas en que los dos fármacos no producen la respuesta máxima característica del tejido, la respuesta máxima observada es una función no lineal de sus eficacias intrínsecas relativas. El fármaco x es más eficaz que el y; sus respuestas fracciónales asintóñcas son 100% (fármaco X) y 50% (fármaco y).



CompetitivoA I

Antagonismo competitivo

L L' L" Log {A]

SeudoirreversibleA

Log [A]

Log [A]

FIGURA 1-10 Mecanismos de antagonismo de receptor\ A. Ocurre antagonismo competitivo cuando el agonista A y el antagonista I compiten por el mismo sitio de unión en el receptor. Las curvas de respuesta ai agonista se desplazan a la derecha en función de la concentración del antagonista utilizado; de tal manera que la EC^ del agonista aumenta (L comparada con V , L" y L'") con la concentración del antagonista. B. Si el antagonista se une al mismo sitio que el agonista pero no de manera irreversible o seudoirreversible (disociación lenta pero unión no covalente), produce un desplazamiento a la derecha de la curva de dosis-respuesta, con una disminución adicional de la respuesta máxima. Ocurren efectos alostéricos cuando se une el ligando I a un sitio diferente en el receptor para inhibir la respuesta (véase dibujo C) o potenciarla (véase dibujo D). Este efecto es saturable; la inhibición alcanza un valor “límite” cuando se ocupa por completo el sitio alostérico.


CAPÍTULO 1 Farmacocinética y farmacodinamia 2 5

Un agonista parcial puede competir de manera sim ilar con un agonista “com pleto” p o r la unión al receptor. Sin embargo, concentraciones crecientes del agonista parcial inhibirán la respuesta del agonista completo a un nivel finito característico de la eficacia intrínseca del fárm aco (del agonista parcial); un antagonista competitivo disminuirá la respuesta a cero. Por consiguiente, es posible utilizar terapéuticamente agonistas parciales a fin de amortiguar una respuesta inhibiendo la estimulación indeseable sin suprim ir p o r completo el estímulo del receptor.

Es posible que un antagonista se disocie del receptor con tanta lentitud que su acción sea considerada irreversible. En estas circunstancias, se deprimirá la respuesta m áxima al agonista con ciertas concentraciones del antagonista (figura 1-10B). Desde el punto de vista operacional, este fenómeno se denomina antagonismo no competitivo, aunque en realidad no es posible deducir el mecanismo molecular de manera inequívoca a partir del efecto. Un antagonista reversible que compite por el mismo sitio de unión que el agonista también puede producir el patrón de antagonismo que se muestra en la figura 1-10B.

El antagonismo no competitivo puede producirlo otro tipo de fárm acos, denominados antagonistas.atos- téricos. Este tipo de medicamento produce su efecto uniéndose a l receptor en un sitio distinto del que lo hace el agonista cambiando en consecuencia la afinidad del receptor p o r el agonista. En e l caso de un antagonista alostérico, el antagonista disminuye la afinidad del receptor p o r el agonista (figura 1-10C). En contraste, algunos efectos alostéricos potenciarían los efectos de agonistas (figura 1-10D).

Para una lista completa de la bibliografia, véase Goodman & Gilman: Las betses farmacológicas de la terapéutica, undécima edición.


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TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y RESPUESTAS A LOS FÁRMACOSLos transportadores son proteínas de membrana que controlan el ingreso de nutrimentos, iones esenciales y el eflujo de desechos celulares, toxinas ambientales y otros xenobióticos. Alrededor de 6 % de los genes del genoma humano codifica transportadores o proteínas relacionadas con ellos. Las proteínas transportadoras de fármacos participan tanto en los efectos terapéuticos como adversos de fármacos (figura 2 - 1 ).

En el área de transportadores de fármacos predominan dos superfamilias mayores: casete de unión de ATP (ABC) y transportadores acarreadores de solutos (SLC). Casi todas las proteínas ABC son transportadores activos primarios, que dependen de la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) para bombear activamente sus sustratos a través de las membranas. Los 49 genes conocidos para las proteínas ABC están agrupados en siete subclases o familias (ABCA a ABCG). Los ejemplos que se han estudiado bien son la glucoproteína P (codificada por ABCB1) y el regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, codificado por ABCC7). La superfamilia SLC incluye genes que codifican transportadores facilitados y transportadores activos secundarios acoplados a iones, 43 familias SLC con casi 300 transportadores. Muchos median la absorción y disposición de medicamentos. Los transportadores SLC más importantes incluyen el transportador de serotonina (SERT, codificado por SLC6A4) y el transportador de dopamina (DAT, codificado por SLC6A3).

TRANSPORTADORES d e m e m b r a n a e n l a s r e sp u e st a s TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS

FARM ACO C IN ÉTIC A Importantes transportadores, localizados en el epitelio intestinal, renal y hepático actúan de m anera asociada con el metabolismo de los fármacos en la absorción y en la eliminación selectiva de sustancias endógenas y medicamentos (figura 2-2). Además, los transportadores median la distribución específica de fármacos hacia determinados tejidos (blanco farmacológico); por el contrario, también pueden servir como barreras protectoras en órganos y tipos de células particulares, controlando la distribución hística, así como la absorción y eliminación de medicamentos.

FARM AC O D IN AM IA: LO S TRAN SPO RTAD O RES COM O B LA N C O S D E M E D IC A M E N TO S Los transportadores de membrana son blanco terapéutico de muchos fármacos; por ejemplo, los trans-

' portadores de medicamentos utilizados en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas. El SERT (SLC6A4) es un blanco de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), el grupo más importante de medicamentos antidepresivos. Otros transportadores de recaptación de neurotransmisores sirven de blanco farmacológico para antidepresivos tricíclicos, anfetaminas (incluyendo los fármacos similares a anfetamina, que se utilizan en el tratamiento del trastorno de déficit de la atención en niños) y anticonvulsivos. Estos transportadores también pueden participar en la patogénesis de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Los transportadores no neuronales pueden ser blancos farmacológicos potenciales (p. ej., transportadores de colesterol en afecciones cardiovasculares, de nucleósidos en neoplasias, o de glucosa en síndromes metabólicos y antiportadores de Na+-H+ en la hipertensión).

R E SIST E N C IA FARM ACO LÓ G ICA Los transportadores de membrana juegan un papel crítico en el desarrollo de la resistencia a fármacos antineoplásicos, antivirales y anticonvulsivantes. La glucoproteína P, que extruye muchos quimioterapéuticos de las células, se sobreexpresa en células tumorales después de su exposición a medicamentos antineoplásicos. Otros transportadores (p. ej., la proteína de resistencia del cáncer de mama [BCRP]), transportadores de aniones orgánicos y varios transportadores de nucleósidos también se han relacionado con la resistencia a fármacos antineoplásicos.

TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOSA través de mecanismos de incorporación y de extrusión, los transportadores controlan finalmente la exposición de las células a carcinógenos químicos, toxinas ambientales y fármacos, y en consecuencia tienen influencias críticas en las toxicidades celulares de estas sustancias. Las reacciones adversas mediadas por transportadores se clasifican generalmente en tres categorías (figura 2-3).

- Los transportadores que se expresan en el hígado y los riñones — así como las enzimas metabólicas— son determinantes fundamentales de la exposición a fármacos (figura 2-3, dibujo superior) porque controlan su depuración total y en consecuencia influyen en los perfiles de concentración plasmática y la exposición subsecuente de blancos toxicológicos.

Los transportadores que se expresan en tejidos que pueden ser blancos de toxicidad farmacológica (p. ej., encéfalo) o en las barreras de los mismos (como la barrera hematoencefálica [BHE]) donde pueden controlar muy estrechamente las concentraciones locales de fármacos y en consecuencia determinar la exposición de estos tejidos a los medicamentos (figura 2-3, dibujo central). En ocasiones, la toxicidad inducida por fármacos se debe a una modificación en la distribución por concentración hística, mediada por transportadores que incorporan el fármaco.

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Education

Goodman gilman manual de farmacología y terapeutica 1 25