Convalida di un processo di granulazione in un granulatore ad alta velocità

Fabiana MazzaraFacoltà di Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

Camerino

Sommario1 Convalida

Definizione Linee guida

2 Documenti di convalida Validation Master Plan Protocollo di convalida Le qualifiche

3 Processo di granulazione Design of Experiment ( Fase di screening ; Fase di Ottimizzazione)

4 Estrusione dei granuli

5 Essiccamento dei granuli

6 Analisi dei risultati

7 Riconvalida

8 Conclusioni

“Convalidare un processo significa stabilire una evidenza documentale che fornisca un elevato grado di assicurazione che un processo specifico produrrà in modo consistente un

prodotto conforme alle sue predeterminate specifiche e caratteristiche di qualità”.

(da: “Validation Guidelines” della FDA - maggio 1987).

Convalida

Convalida

GMP (par. 21, annex 15)

La convalida di processo dovrebbe essere normalmente completata prima della distribuzione e della vendita del medicinale (convalida prospettiva).

In casi eccezionali in cui ciò non sia possibile, può essere necessario convalidare i processi durante la produzione di routine (convalida concomitante).

I processi consolidati, in uso da tempo, dovrebbero anch'essi essere convalidati (convalida retrospettiva).

Linee guida

Guidelines on general principles of Process Validation

(FDA - Maggio 1987)

Guidance for industryProcess validation: general principles and practices

Novembre 2008Current Good Manifacturing Practices (cGMP)

EU Directive 2001/83/EC6 November 2001

(ex Directive 65/65 -> D.Lgs. 178/91)

Good Manufacturing Practice (GMP)

EU Directive

2003/94/EC

GMP Annex15Validation

GMP Annex 16

QP release

Linee guida

UNI EN ISO 9001:2000Prevede un approccio globale e completo di certificazione per cui non è possibile escludere alcuni settori o processi aziendali, se presenti nell'organizzazione, necessari a soddisfare i "clienti".

Avviso ai richiedenti (G.U. 191) del 1989Istruzioni sulla utilizzazione delle procedure comunitarie di autorizzazione all'immissione in commercio di specialità medicinali, nonché sulle documentazioni tecnico-scientifiche da presentare a corredo di ogni domanda di autorizzazione, anche secondo la procedura nazionale.

Linee guida

In caso di Convalide Prospettivel’approccio suggerito da FDA è quello difar coincidere la convalida di Processo equella di Prodotto in modo da garantire

che quest’ultimo risulti conforme airequisiti tramite l’applicazione dei

processi di Routine.

Linee guida

Fac - Simile

Documenti di convalidaValidation Master Plan

Lo scopo del processo di granulazione è finalizzato alla produzione di granuli di “Brexin” (P.A. Piroxicam) utilizzando tra gli eccipienti il Lattosio (materiale moderatamente coesivo).L’ambito applicativo riguarda la produzione.I criteri generali di accettazione incontrano le GMP.I programmi critici di supporto prevedono: la manutenzione; il controllo dei cambiamenti; il training del personale e il programma di riconvalida periodica.

“ Tale documento è stato concordato con la direzione aziendale e approvato formalmente dalle figure responsabili.”

Oggetto: granulazione per la produzione di granuli di “Brexin”.

Scopo: ottenere granuli di “Brexin” (P.A. = Piroxicam) usando il Lattosio come eccipiente (moderatamente coesivo).

Attrezzature impiegate: - Granulatore ad alta velocità Niro-Fielder PMA 25 liter; - Vaglio Fieldmaster; - Essiccatore a letto fluido SWENSON.

Documentazione relative: concordate con la direzione aziendale e approvate dalle figure responsabili.

Documenti di convalidaProtocollo di convalida

Documenti di convalidaRapporto di convalida

Risultati e prove

Conclusioni e approvazioni

Criteri di riconvalida

Dati ottenuti a fine convalida

Documenti di convalidaLe qualifiche

Qualifiche Caratteristiche Contenuti

InstallationQualification

IQ Verifica documentata che gli impianti sono corrispondenti alle specifiche del progetto, installati correttamente e con documentazione tecnica esauriente.

OperationQualification

OQ Verifica documentata che gli impianti funzionano in accordo alle specifiche funzionali e assicurano il controllo dei parametri operativi.

ProcessQualification

PQ Verifica documentata che il sistema è in grado di operare in modo continuo e riproducibile in conformità alle specifiche previste dal processo.

DoEOptimizationConfirmation

ProcessValidation

PV Esecuzione di una serie di prove documentate atte a garantire che un processo sia in grado di produrre in modo ripetibile un prodotto che soddisfi le caratteristiche di qualità richieste.

Confirmation

Documenti di convalidaSpecifiche del prodotto finale

Particle size: 250 µmAspetto del granulato: sferico e compattoDensità: 1,56 g/cm3 FriabilitàComprimibilità elevataPorositàQuantità d’acqua asportata per mc d’aria (essiccamento): 16g

La granulazione ad umido

Documenti di convalidaDesign of Experiment

DoE

Definisce la robustezza del processoe i parameri di lavoro ideali

Fase di screening Fase diottimizzazione

Documenti di convalidaDoE – Fase di screening

1° Step - Identificazione dei fattori che possono influenzare il processo:

a) Velocità impeller (effetto marcato per materiali coesivi)b) Modalità di addizione del liquido di granulazionec) Quantitativo di liquido da impiegare

2° Step - Preparazione del piano di prova

Considero i tre fattori da valutare e realizzo una tabella in cui “+1” e “-1” sono rispettivamente il valorepiù alto e più basso di ogni fattore.

a b c

600 rpm

50 rpm atomizzazione

scorrimento 25ml 10ml

Documenti di convalidaDoE – Fase di screening

3° step – Esecuzione prove

Prova Fattori Risposta

A B C

1 -1 -1 -1 -

2 -1 -1 +1 -

3 -1 +1 -1 -

4 -1 +1 +1 +

5 +1 -1 -1 -

6 +1 -1 +1 +

7 +1 +1 -1 +

8 +1 +1 +1 +

Si effettuano 2n prove ed infine si confrontano le risposte per individuare in

che modo agisce ogni singolo fattore.

Effetto di a: (risposte con a=+1) – (risposte con a=-1)Effetto di b: (risposte con b=+1) – (risposte con b=-1)Effetto di c: (risposte con c=+1) – (risposte con c=-1)

Sostituendo si è riscontrato che i valori delle medie sono:a = 550b = 2c = 25

N.B. Il fattore è tanto più significativo quanto più tale differenza è elevata.

Documenti di convalidaDoE – Fase di ottimizzazione

Al termine di ogni prova si analizza il granulato ottenuto secondo i parametri preimpostati.Alla fine si valuta la combinazione di lavoro che ha dato il risultato migliore, mediante l’uso di software specifici e si effettuano tre repliche della “lavorazione” migliore: a = +1; b = +1; c = +1.Se il risultato è sempre riproducibile, la convalida relativa al processo di granulazione è completata.

Documenti di convalidaEstrusione dei granuli

Successivamente al processo di granulazione la massa umida viene fatta passare attraverso il vaglio Fieldmaster, avente una maglia con

diametro impostato a 300 µm.

A questo punto riveste un ruolo fondamentale il processo di essiccamento, deputato ad ottenere i granuli finali.

Documenti di convalidaEssiccamento dei granuli

Al granulatore ad alta velocità viene associato l’essiccatore a letto fluido Swenson.

Granulazione – Essiccamento a letto fluido

Essiccamento per convezione

Segmento A-B: periodo d’induzione

Segmento B-C: periodo a velocità costante – STEADY STATE(la T non dev’essere troppo alta ed il gas troppo secco)

Punto C: contenuto critico d’umidità

Segmento C-D: periodo con diminuizione di velocità e temperatura

Punto D: contenuto d’umidità all’equilibrio

N.B. Durante il processo l’umidità diminuisce nel tempo.

La determinazione dell’umidità all’equilibrio può essere realizzata mediante pesata dei campioni condizionati, fino al raggiungimento del peso all’equilibrio.

DoE – Fase di screening

Documenti di convalida

Anche per il processo di essiccamento è necessario mettere a punto un Design of Experiment per evidenziare ed analizzare le variabili che potrebbero influenzare il processo in questione.

1° Step - Identificazione dei fattori che possono influenzare il processo:

a) Temperatura del gas essiccante in entrata (controcorrente)b) Tempo di essiccamento

2° Step - Preparazione del piano di prova

Considero i due fattori da valutare e realizzo una tabella in cui “+1” e “-1” sono rispettivamente il valorepiù alto e più basso di ogni fattore.

a b

60°C

30°C 60 min

20 min

Documenti di convalidaDoE – Fase di screening

3° step – Esecuzione prove

Prova Fattori Risposta

a b

1 +1 -1 -

2 +1 +1 +

3 -1 +1 -

4 -1 -1 -

Si effettuano 2n prove ed infine si confrontano le risposte per individuare in che modo agisce

ogni singolo fattore.

Effetto di a: (risposte con a=+1) – (risposte con a=-1)Effetto di b: (risposte con b=+1) – (risposte con b=-1)

Sostituendo si è riscontrato che i valori delle medie sono:a = 30b = 40

N.B. Il fattore è tanto più significativo quanto più tale differenza è elevata.

Documenti di convalidaDoE – Fase di ottimizzazione

Anche in questo caso si effettua un’analisi del granulato, secondo i parametri preimpostati, e si valuta la combinazione di lavoro che, anche qui, ha dato il risultato migliore. Infine si effettuano tre repliche della “lavorazione” migliore: a = +1; b = +1.

Se il risultato è sempre riproducibile, i granuli ottenuti vengono sottoposti alla vagliatura finale (Diametro vaglio: 250 µm) e raccolti.

A questo punto, la convalida relativa all’intero processo è completata.

Riconvalida

Nel Piano di convalida deve essere definita la periodicità del riesame dellaconvalida. Gli impianti, le apparecchiature ed i processi di produzione, devono essere periodicamente riesaminati per verificare la necessità di una riconvalida. Nel caso non siano state apportate modifiche al processo, è sufficiente fornire evidenza del fatto che vengono ancora soddisfatti i requisiti precedentemente definiti.

Conclusioni

Non è possibile definire una convalida standard.

Ogni impianto è diverso dall’altro (apparecchiature, personale, etc.).

La convalida del Processo Produttivo include i software che hanno influenza sull’andamento della produzione e sulla qualità del prodotto.

Lo scopo è accertare con la dovuta oggettività che la produzione sistematica del medicinale avvenga con sufficiente confidenza di garanzia di qualità e sicurezza per il Paziente.

Ringraziamenti

Dott. Luca Donati – Angelini (Ancona)